專利名稱：用作蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b(ptp1b)抑制劑的取代萘丙氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有PTP1B抑制活性的萘丙氨酸衍生物及含有萘丙氨酸衍生物的藥用組合物 以及它們的制備方法和醫(yī)療用途，特別是與PTP1B抑制活性有關(guān)的用途。
背景技術(shù)：
II型糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，其特征是外周對胰島素產(chǎn)生抵抗作用，在分子 水平表現(xiàn)為胰島素與胰島素受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是細胞內(nèi)信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因素，它由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)和蛋白酪氨酸 磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)共同調(diào)控。近年研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶 IB可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負調(diào)控作用。敲除PTP1B 基因，或運用反義核苷酸(ASO)抑制體內(nèi)PTP1B蛋白及mRNA的表達,不僅可以顯著提高受試小 鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖癥的患病幾率。這些研究表明，PTP1B有可能成為 治療II型糖尿病的新靶點。因此,對小分子PTP1B抑制劑的研究已成為近年來胰島素增敏劑研 究的熱點之一。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在能夠發(fā)現(xiàn)一類高效、高選擇性的PTP1B抑制劑。經(jīng)多次體外蛋白酪氨酸磷酸 酯酶IB抑制實驗表明萘丙氨酸類化合物具有明顯的PTP1B抑制活性，且部分化合物活性優(yōu)于 已知陽性對照物RK-682。為進一步提高活性，篩選出更佳的PTP1B特異性抑制劑，設(shè)計合成 了通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物。<formula>formula see original document page 4</formula>
對于通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物，其中R,、 R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、
鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級垸基、烷基硫烷基、全氟低級垸基、全 氟低級垸氧基、芳基、硝基、低級烷?；?、垸?；⑼轷０被?、羧基、芳氧基、羧基烷基、 取代的烷基。
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽為與各種有機堿和無機堿形 成的鹽。
目標化合物的合成路線
<formula>formula see original document page 4</formula>通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物的制備方法6-羥甲基-2-萘酚與各種單取代的 氯節(jié)溶于適當?shù)娜軇┲谢亓鞯玫酵ㄊ?a)表示的化合物
通式(a)表示的化合物與三溴化磷于適當?shù)娜軇┲凶饔玫玫酵ㄊ?b)表示的化合物:
通式(b)表示的化合物與通式(c)表示的化合物于適當?shù)娜軇┲谢亓鞯玫酵ㄊ?d)表 示的化合物。
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物的藥理測試表明，上述化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽有很好的PTP1B抑制活性。
具體實施例方式
以2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙氨酸為例介紹此類化合物的合成通
法
在50mL圓底燒瓶中加入2-苯甲酰胺丙二酸二乙酯0.28g(lmmo1)， 2_溴甲基-6-(2-氟-苯甲氧基)-萘O. 35g(lmmo1)，無水碳酸鉀0. 207g(l. 5mmo1)，氫氧化鈉0. 02g(0. 5mmol)和乙
通式(d)表示的化合物經(jīng)過水解得到通式(e)表示的化合物。腈15mL，氮氣保護下，IO(TC回流。反應(yīng)畢，過濾，洗滌，減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分 離(石油醚乙酸乙酯=6: 1)，得白色固體2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸二乙酯O. 35g,收率65%。
將2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸二乙酯0. 35g(0. 6mmol)溶解于 10mL乙醇中，加入NaOH溶液，室溫攪拌。減壓蒸除大部分乙醇，用HC1溶液調(diào)PH值為2_3, 用乙酸乙酯萃取(3X10mL),合并有機相，無水硫酸鎂千燥，濃縮，得淺黃色固體2-苯甲酰 胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸乙酯，直接用于下一步反應(yīng)。
將上步得到的2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸乙酯溶于10mL 1， 4-二氧六環(huán)中，回流，蒸除溶劑，得2-苯甲酰胺-3-[6_(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙 酯。
將上步得到的2-苯甲酰胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙酯溶于5mL四氫呋
喃中，加入NaOH溶液，室溫攪拌。用HC1溶液調(diào)ra值為2-3，蒸除大部分四氫呋喃，用乙
酸乙酯萃取(3 X 10mL)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得黃色固體2-苯甲酰胺-3- [6- (2-
氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸0.23 g, m.p. 167.8-169. 1 。C ,產(chǎn)率81%。
力-NMR(300MHz， acetone-d6) S 7. 84-7. 78(tn, 5H), 7. 50-7. 39(m, 7H), 7. 24-7.15(m， 3H) ， 5. 28
(s, 2H)， 5. 03-5. OO(t， 1H， J"=8. lHz), 3. 50-3. 46(m， 1H), 3. 36-3. 32(m， 1H)。 通式(1)、 (II)和(III)化合物均可按上法合成。
權(quán)利要求
1、通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1、R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級烷基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷?；?、烷酰基、烷酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
2、通式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R1、R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧 基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級垸基、全氟低級垸氧基、芳基、硝基、低級烷 ?；?、垸酰基、垸酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
3、通式(III)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R:、 R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、垸氧 基、羥基低級烷基、垸基硫垸基、全氟低級垸基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷 ?；?、烷?；③０被?、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
4、 通式(I), (II)， (III)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5、 通式(I), (II), (III)所表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在臨床上的用途，尤其是用于作 為與PTP1B抑制作用有關(guān)的用途。
6、 通式(I), (11)， (III)的化合物的制備方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)(II)(III)的萘丙氨酸衍生物，其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如本說明書和權(quán)利要求中所定義，這些化合物用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，特別是PTP1B，且用于制備治療各種糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥藥物中應(yīng)用。
文檔編號C07C235/20GK101519363SQ20081008242
公開日2009年9月2日 申請日期2008年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月1日
發(fā)明者全哲山, 孫良鵬, 樸虎日, 樸虹花 申請人:延邊大學(xué)