專利名稱：季碳上帶有三氟甲基的有機(jī)化合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種季碳原子上帶有三氟甲基的有機(jī)化合物的制備方法。特別是可作為合成藥物和液晶產(chǎn)品的中間體的所述有機(jī)化合物。
技術(shù)背景
雖然制備在1°碳或2°碳上帶有三氟甲基的化糊的方法相對(duì)而 言較為容易，但是在季碳上引入CF3基團(tuán)仍是有機(jī)合成領(lǐng)域的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，并且 只有幾種方法能夠?qū)崿F(xiàn)這種轉(zhuǎn)化。這些方g括在多步驟方法中使用含有三氟 甲基的構(gòu)造單元或相對(duì)昂貴的三氟甲,試劑。McBee等人描述了一種2-甲基 -3，3,3-三氟丙烯與各種二烯反應(yīng)制備l-三氟甲募l，-甲,己烯的狄爾斯一阿爾 德反應(yīng)("Diels-Alder Reactions with Fluorine-containing Olefins."J. Am. Chem. Soc. 1955,77,915)。 Hanzawa等人也報(bào)告了相似反應(yīng)，其中使用2-烷,基l-三氟丙 烯與二烯反應(yīng)制備l-三氟甲基-l，-乙氧羰環(huán)己烯("Constrution of Trifluoromethylated Quaternary Caibons via Diels-Alder Reactions of 2-(Trifluoromethyl)propenoic Acid Derivatives:卸plication to the Synthesis of 16,16，16-Trifluororetinal "J.Org. Chem.1991,56，1718)。 Ruppert，s試劑，三氟甲基三 甲基砝院，已經(jīng)被用于Mil其與酮，在有機(jī)化合物中引入三氟甲基基團(tuán)，這 是制備在季碳原子上帶有CF3基團(tuán)化合物的第一步，參見Blazejewski等人， '^Radical allylation of trifUoromethylated xanthates:use of DEAD for removing theallyltributyltin excess " Tett.Lett.2001 ，42,859。其它在有機(jī)化合物的季碳原子上弓l入 CF3基團(tuán)的方,括將烷基胺與CF3N02反應(yīng)(Golitz等,"A New Method for the Introducton of Trifluoromethyl Groups"Chem. Int,Ed.Eng.l977,16,12，854)，將負(fù)碳離 子與S"(三氟甲基)二苯并噻吩爭(zhēng)i鹽(dibenzothiophenium salts)反應(yīng)(Umemoto 等，'"New Method for Trifluoromethyl of Enolate Anions and Applications to RegjoJDiastereoand Enantioselective Trifluoromethylation. " J.Org.Chem. 1994,59,5692)以及將三氟甲基碘化物與烯胺反應(yīng)產(chǎn)生a-三氟甲基酮，隨后在帶 有CF3基團(tuán)的碳原子上皿化(Balko等,"Total synthesis of (±>8-trifluoromelhyl abscisic acid " Tett.Lett.l999,40,6347)。
—種更加直接的合鵬季碳原子上帶有CF3基團(tuán)的化合物的方法是 將BrF3與二硫代碳酸酯在羧酸酯基團(tuán)的a位置發(fā)生反應(yīng)，參見Rozen等人， "a-Trifluoromethylation of Secondary and Sterically Hindered Caibo ^lates with Use of BrF3 "J. Org. Chem. 2004,69,7241。 Dmowski等人描述了一種將l,l-環(huán)己烷二 羧酸與SF4反應(yīng)制備l-氟甲,l-三氟甲S^烷烴和l-三氟甲晷l(wèi)-環(huán)己烷繊 的方法("Selective reactions of 1 ，1 "Cycloalkanedicarboxylic acids with SF4. A route to l,l畫bis(trifluoromethyl)cycloa!kanes, 1-fluoroformyl-l- (trifluoromethyl) cycloalkanes and 1 "(trifluoromethyl)"l"Cycloalkanecarboxylic acids "J. FT Chem. 2000,102,141 )。
盡管有JJ^展，仍需要提供制備在季碳原子上帶有三氟甲基的有 機(jī)化，的新的方法。
所有在此弓間的參考文獻(xiàn)不僅包括參考文獻(xiàn)本身，還包職些參考 文^^f引用的文獻(xiàn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第三個(gè)方面包括一種制備在季碳原子上帶有三氟甲基的分子的方法，該方法可用下述反應(yīng)式^/5:<formula>formula see original document page 6</formula>其中(i) R,是吸電子基團(tuán)，該吸電子基團(tuán)選自(a)羧酸酯，COOR',其中R'^W ^[ 基、取代烷基、未取代芳基或1一20個(gè)碳原子的取代芳基；(b)NQz; (c)SO民其中R是烷基或芳基；(d) SOz民其中R是織或芳基；(e) POOR3， 其中R是烷基或芳基；(f) PR3，其中R是烷基或芳基；和(g)CN,以及(ii) R3、 R4是具有3 —8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者(w) R3和R4^^自棘^^基、取f^S、 ^^代芳基或l—20個(gè)碳原子的取代芳基。
我們記載了一種制備CF3取代的彌的新方法。本發(fā)明的該方法用在溶劑中的SF4與帶有吸電子基團(tuán)的羧酸反應(yīng)。在反應(yīng)Mf呈中，以好的 收率得到三氟甲基取代的產(chǎn)物，該產(chǎn)物帶有可進(jìn)一步被修飾的取代基以制備多 種可潛在用作藥物或液晶化合物的產(chǎn)物。
下述反應(yīng)式總結(jié)了本發(fā)明獲得在季碳原子上帶有三氟甲基基團(tuán)的化合物的實(shí) "案<formula>formula see original document page 6</formula>其中R^ R3和R4定義如下。[OOU]R!雌是吸電子基團(tuán)，更雌地是羧酸酯，COOR'，其中R'是有或 沒有取代基的烷基或1一20個(gè)碳原子的芳基，包括雜原子，如O、 N或S。在 ^JH^的實(shí)施方案中，R不是吸電子基團(tuán)。當(dāng)R,不是吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)品的 產(chǎn)量很低。例如，當(dāng)R3、 R4是"4'丙,BS)環(huán)己烷，且R不是吸電子基 團(tuán)時(shí)，包含CF3基團(tuán)的產(chǎn)品的產(chǎn)量是5X，而當(dāng)R！是COOCH3時(shí)，包含CF3基 團(tuán)的產(chǎn)品的產(chǎn)量是50%。
其它的合適的吸電子基團(tuán)的非P蹄勝實(shí)例包括N02、 SOR(其中R 是^S或芳萄、S02R(其中R是麟或芳萄、POOR3(其中R是織或芳基)、 PR《其中R是烷基或芳萄和CNo
在某些實(shí)施方案中，R3、 R4是具有烷基、芳 0/或環(huán)脂族取代基的 具有3—8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。這些基團(tuán)可進(jìn)一步被例如但不限^有或不含有 雜原子取代凝卩鹵素的織、芳基、環(huán)驢(3-8個(gè)碳)和^S^烷^M館 所取代，雜原子例如但取^S^限于0、 S、 N，鹵素如C1、 F、 Br、 I。
在某些實(shí)施方案中，R3是含有或不含有雜原子取f^和鹵素的^S (至多20個(gè)碳原子)、芳基(至多20個(gè)碳原子)，其中雜原子取^S例如但不 限于O、 S、 N和卣素例如C1、 F、 Br、 I。
在某些實(shí)施方案中，R4是含有或不含有雜原子取^S和鹵素的^S (皿至多20個(gè)碳原子)、或芳基(優(yōu)選至多20個(gè)碳原子)，其中雜原子取代 基例如但不限于O、 S、 N和鹵素例如C1、 F、 Br、 I。
翻'雌包含HF。其鵬宜的鋭抱括但不限于麟如二乙醚、 THF、烴類如己戯其組合。其艦宜的翻抱括但不限于碳氟化合物如氟利 昂113。,溶劑不與SF4發(fā)生反應(yīng)?！?018〗i^的反應(yīng)溫度范圍為-78。C至0(TC。
在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間從1辦中到5天，或者大約24小時(shí)。
任選池，帶有CF3基團(tuán)的碳上的吸電子取代基可M3i它們的化學(xué)反 應(yīng)活性被轉(zhuǎn)化成其它基團(tuán)。方案1—3說明了酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化戯它基團(tuán)的非限定性實(shí)例。 方案l
在方案1中，羧酸1被轉(zhuǎn)變^H氟甲S^生物2。然后酯2 ffl^ffi 氫化鋁鋰還原反應(yīng)和1°醇的氧化被轉(zhuǎn)化成醛3。醛上發(fā)生了維蒂希(wittig)反 應(yīng)后得到了乙烯,代的產(chǎn)物4 。
方案2給出了將酯, 其他基團(tuán)的可替代方法。 方案2[(X)24]羧酸1被轉(zhuǎn)^^i三氟甲基衍生物2。然后酯2 iliiffi氫化鋁鋰還原和用r醇的氧化被轉(zhuǎn)化成醛。醛3與ag^化鎂反應(yīng)形成醇6。
因此，在方案1和2中，本發(fā)明包括如下步驟(1)衝共一種包含 與酯基處于偕位的羧基的反應(yīng)物；(2)以三氟甲基取代羧基；(3)將酯轉(zhuǎn)化成 醛；以及(4)將醛轉(zhuǎn)頓乙烯魏代的或醇取代的中間體。
在方案3中，酯官能團(tuán)被轉(zhuǎn)變成酮基。酯水解成酸7，隨后轉(zhuǎn)， 相應(yīng)的?；?，8接下來與有機(jī)鎂或有機(jī)銅,試劑反應(yīng)生成酮9 。方案3
因此，在方案3中，本發(fā)明包括以下步驟(1)提供一種包含與酯 基處于偕位的羧基的反應(yīng)物；(2)以三氟甲 ^ 基；G)將酯轉(zhuǎn)變成酸；(4) 將酸轉(zhuǎn)變成酰基氯；(5)將?；扰c有m^屬試劑反應(yīng)生成酮。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
以下更詳細(xì)的實(shí)施例將進(jìn)一步證明本發(fā)明，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不 局限于所述實(shí)施例。實(shí)施例1:l-羧基l-甲酯^4(4'-丙,aS)環(huán)己烷與四氟化硫的氟化反應(yīng)
取4.2g l-羧S"l-甲酯基4(4，-丙,e^)環(huán)己烷置于75mL的M 有磁力攪拌棒的Hoke圓筒中，將其用T形接頭與減壓裝置、進(jìn)口閥相連接。將 Hoke圓筒抽真空并冷卻到一78'C。在真空狀態(tài)下將9.4g氟化氣和9.5摩爾當(dāng)量 的四氟化硫方j(luò)lX冷卻的圓筒中。關(guān)閉圓筒上的進(jìn)口閥，并將其加熱至室溫。在 室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。抽去Hoke圓筒中的揮發(fā)物，殘留物用二乙醚提取、 碳,鈉中和。過熗混，，鄉(xiāng)、艦繊短柱，用24%的乙酸乙酚己烷洗 脫(體粉體積)。GC-MS色譜分析顯示，具有四個(gè)產(chǎn)物峰，對(duì)應(yīng)四個(gè)直立的/ 平伏的異構(gòu)體，每個(gè)都具有肝離子峰(m/z^334)。蒸發(fā)翻lj后，反應(yīng)產(chǎn)物2.0g。實(shí)施例2:l-三氟甲募i-甲酯^K4'-丙餅a^)環(huán)己烷與氫化鋁鋰的還原反應(yīng)
在氮?dú)獯嬖诘那闆r下，將200mg氫化鋁lifi于千燥的lOOmL兩頸圓/^)f瓦中。將iOmL ^;K四都夫喃加入至'JM中，并將M^A冰7K浴中冷至(TC。取1.45gl-三氟甲晷l(wèi)-甲酯^4(4'-丙餅dS)環(huán)己烷溶解于6mL 四氫呋喃中，逐滴加入到反應(yīng)^)f瓦中。在(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后室溫反應(yīng)4 小時(shí)。用二乙 釋反應(yīng)混^,并慢慢依次加入0.25mL水、0.25mL15X的 NaOH水溶液、0.75mL水。攪拌混，過夜。過濾鋁鹽后，有機(jī)相用7jC冼滌兩 次，硫,千燥，過濾、濃縮，得到1.0g產(chǎn)物。GC-MS色譜分析顯示，具有3 個(gè)不同的峰(大概第四個(gè)峰被其他三個(gè)峰中的一個(gè)掩蓋了)，屬于直^平伏的異 構(gòu)體，每個(gè)都具有分子離子峰(m/z=306)。 實(shí)施例3:1 -三氟甲基l -羥甲S-4-(4'-丙餅BS)環(huán)己烷與鉻酸酐/吡啶的氧化鵬
在氮?dú)獯嬖诘那闆r下，取1.0g鉻酸酐置于干燥的兩頸圓底MS中。 加入10mL^7乂二氯甲烷，然后加入1.7mL^7K吡啶。在室溫下攪拌混合物40 併中。將1.0gl-三氟甲募l-羥甲3M"(4'-丙餅aS)環(huán)己烷加入6mL無7夂二氯 甲烷中， 拌過周末。反應(yīng)物用,釋，沉淀物用硅 :過濾。有機(jī)相用稀 鹽酸洗滌兩次，再分別用NaHCOs溶液和7K洗滌一次，硫酸軒燥，蒸發(fā)、總IJ 后得到產(chǎn)物0.59g。 GOMS色譜分析顯示，各峰都具有一個(gè)分子離子峰 (m/z=302)。 實(shí)施例4:l-三氟甲基l-甲S5tS"4"(4'-丙新aS)環(huán)己烷的維蒂希反應(yīng)
在氮?dú)獯嬖诘那闆r下，取6.25g BS溴化鐫置于干燥的兩頸圓， 瓶中。加入30mL ^;K四氫呋喃，y賴P至一7(TC。邊攪拌;i^g滴加入5,8mL的 2.5M正丁M己烷溶液，所有的鹽類均溶解形^fe溶液。辨P7K浴緩慢降溫， 將4.04gl-三氟甲募l-甲酰^K4，-丙餅BS)環(huán)己烷在lOmL四氣呋喃中的 溶液緩慢加入到M中，攪拌2小時(shí)。加入二乙醚，并且將反應(yīng)混糊先用稀 鹽酸溶液洗滌，隨后用飽和碳mM鈉溶液洗滌。濃縮有機(jī)相，用己烷研磨。將 該己烷溶液通過硅膠短柱，隨后再用己烷洗滌。蒸發(fā)合并的己烷溶液后得到 4.21g產(chǎn)物。GC-MS色譜分析顯示分子離子峰(m/z=372)。
盡管己經(jīng)參照特定的實(shí)施例詳盡地描述了本發(fā)明，但不脫離本發(fā)明 的精神和范圍對(duì)其進(jìn)行各種改變或修!W本領(lǐng)m^人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種制備在季碳原子上帶有三氟甲基的分子的方法，該方法包括提供包含帶有羧酸基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的季碳原子的反應(yīng)物；和將該反應(yīng)物與SF4在溶劑中發(fā)生反應(yīng)，以三氟甲基取代羧酸基團(tuán)，得到一種反應(yīng)產(chǎn)物混合物，該混合物包含在季碳原子上帶有三氟甲基的分子。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述吸電子基團(tuán)為酯。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的,抱括選自HF、醚類、THF、 烴和碳氟化，中的至少一種。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的翻抱括HF。
5. 如權(quán)禾腰求1所述的方法，其中反應(yīng)物辛M自下述基團(tuán)的結(jié)構(gòu)^^:<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R'是CrQo烷基，且R"是d-Cs烷基。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包繊過重結(jié)晶、蒸餾和色譜法中 的至少一種從反應(yīng)產(chǎn)物混，中純化分子。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在反應(yīng)步驟之后，吸電子基團(tuán)被轉(zhuǎn)化 鵬自醛、醇、！5tS氯和烯烴的另一種基團(tuán)。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中吸電子基團(tuán)是酯，該酯被轉(zhuǎn)化成醛， 該醛被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成醇。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中吸電子基團(tuán)是酯，該酯被轉(zhuǎn)化成酸， 該酸被轉(zhuǎn)化成?；龋?氯被轉(zhuǎn)化成酮。
10. —種制備在季碳原子上帶有三氟甲基和烷基的分子的方法，所述方法包括下逾l,的步驟提供包含帶有羧酸基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的，原子的反應(yīng)物；將反應(yīng)物與SF4在溶劑中反應(yīng)，以三氟甲S^f^酸基團(tuán)；且以烷S^代酯基，提供在季碳原子上帶有三氟甲凝n烷基的肝。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法,其中所述的翻抱括選自HF、醚類、THF、 烴和碳氟化合物中的至少一種。
12. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的鋭抱括HF。
13. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中戶腿取代步驟包括將酯轉(zhuǎn)化鵬，將 醛轉(zhuǎn)化成乙烯基一取代的或醇一取代的中間體，和將中間,化。
14. 如權(quán)禾腰求10所述的方法，其中所述取代步驟包括將酯轉(zhuǎn)化成酸，將 酸轉(zhuǎn)化成?；龋瑢Ⅴ；扰c有機(jī)金屬試劑反應(yīng)生成酮，和將酮中的羰基還原 成亞甲基。
15. —種制備在季碳原子上帶有三氟甲基的肝的方法，所述方法由下列反應(yīng)式表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中(i) R是吸電子基團(tuán)，該吸電子基團(tuán)選自(a)羧酸酯，COOR'，其中R'^ 取f^基、取^^基、未取代芳基或1 -20個(gè)碳原子的取代芳基；(b)N02; (c)SO艮 其中R是烷基或芳基；(d) SQ2民其中R是烷基或芳基；(e) POOR3,其中R是 烷基或芳基；(f)PR3，其中R是烷基或芳基；和(g)CN，以及(ii) R3、 R4是3—8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，赫(iii) R3和R4 3拉選自^f^基、取代烷基、未取代芳基和1 一20個(gè)碳原子的取代芳基。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的翻抱括選自HF、醚類、THF、 烴和碳氟化，中的至少一種。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的翻抱括HF。
全文摘要
一種制備在季碳原子上帶有三氟甲基的分子的方法，包括提供包含帶有羧酸基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的季碳原子的反應(yīng)物；將該反應(yīng)物與SF₄在溶劑中發(fā)生反應(yīng)，以三氟甲基取代羧酸基團(tuán)，得到一種反應(yīng)產(chǎn)物混合物，該反應(yīng)產(chǎn)物混合物包含在季碳原子上帶有三氟甲基的分子。
文檔編號(hào)C07C67/307GK101239865SQ20081008566
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2008年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月6日
發(fā)明者G·S·拉爾, M·尤爾曼, W·J·小卡斯蒂爾 申請(qǐng)人:氣體產(chǎn)品與化學(xué)公司