專利名稱：1-芳基-5-(三氟甲基)-1h-四唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-芳基-5-(三氟曱基)-lH-四唑及其生產(chǎn)中間體即 N-芳基-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯的制備方法。1-芳基-5-(三氟甲基) -lH-四喳是多種藥物的重要中間體。
背景技術(shù)：
制備四喳化合物的公知方法是在200。C或更高溫度下，將疊氮化 氫氣體^X亞氨酰氯(imidoyl chloride)化合物中(/ 爿附.C7^附.5V c" vol. 80， 1958， P.4647 )。其他公知方法包括利用疊氮化鈉在水性溶劑 中進行反應(yīng)(/ 0^. C7^附"vol. 23， 1958， p.l卯9 );利用非質(zhì)子極性溶 劑諸如DMF、乙腈等進行>^應(yīng)(Sy"幼.C^附附"""vol. 1， 1971， p.l; / C7^附.，vol. 19, 1979， p.3281; /. F/"on7ie C7^附.,vol. 99， 1999, p.83);以及類似方法。
但是，在200。C或更高溫度下^疊氮化氫氣體的方法會使得有 毒的疊氮化氫可以逸出反應(yīng)體系，并因此給工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)帶來重大 安全隱患。在采用諸如DMF、乙腈或類似溶劑的反應(yīng)中，當需要加熱 時，疊氮化鈉會與溶劑反應(yīng)。而且，由于這些溶劑是可與水混溶的， 因此在后處理過程中，大量反應(yīng)產(chǎn)物溶解在水相中。此外，當使用DMF 或類似的高沸點溶劑時，如果反應(yīng)產(chǎn)物是液態(tài)的，溶劑將難以去除。 因此，這些現(xiàn)有的制備方法并不是工業(yè)上有利的。
亞氨酰氯化合物的常規(guī)制備方法的實例是用三氯氧化磷、五氯化 磷、亞硫酰氯或類似的氯化劑，將酰胺化合物轉(zhuǎn)化為亞氨酰氯化合物。 但是，當在該方法中采用具有強吸電子基團如三氟甲基的酰胺化合物 時，該反應(yīng)進行得非常慢，從而妨礙了亞氨酰氯化合物的高效生產(chǎn)。J.Org. Chem.,vol. 58， 1993， p.32教導了一種高效生產(chǎn)含強吸電子 的三氟甲基的亞氨酰氯化合物的方法，該方法采用大大過量的四氯化 碳作為氯化劑。但是，這種方法會帶來環(huán)境問題，因為四氯化碳毒性 很高，而且由于其可能消耗臭氧，因而是受控物質(zhì)。
不采用四氯化碳的公知制備方法是采用三氯乙酸乙酯。這種方法 生產(chǎn)例如N-(4-甲氧苯基)-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯，其產(chǎn)率為76% (日 本未審查專利公開2003-321431 )。但是這種方法產(chǎn)生兩倍或更多倍于 目標產(chǎn)物重量的固體氧化三苯膦，并且難以除去。而且，由于產(chǎn)率只 有76%，因此該方法在工業(yè)上并不是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供用于安全而高效地制備1-芳基-5-(三氟 甲基)-l樂四唑及其生產(chǎn)中間體即N-芳基-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯的 方法。
本發(fā)明的其他目的和特征將通過下文公開的內(nèi)容而變得明顯。
為了達到上述目的，本發(fā)明人進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)l-芳基-5-(三 氟甲基)-l樂四唑可以通過如下方法安全而高效地制備，所述方法是 在胺鹽存在的條件下，在芳香烴溶劑中使N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙 酰氯與疊氮化物進行反應(yīng)，本發(fā)明人因此而部分地完成了本發(fā)明。此 外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯可以通過如下方 法安全而高效地制備，所述方法是將2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺、M 和至少一種選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的物質(zhì)在有機溶劑中反 應(yīng)，本發(fā)明人由此完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明提供用于安全而高效地制備l-芳基-5-(三氟甲基) -l樂四唑及其生產(chǎn)中間體即N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的方法， 如下所述。
1. 一種制備由通式(2)表示的N-芳基-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯的 方法，
<formula>formula see original document page 4</formula> 式中，R是芳基，任選地含有一個取代基；所述方法包括在有機溶劑中使M、由通式(1)表示的2,2，2-三氟-N-芳基乙酰胺和至少一種選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的物質(zhì)進行反 應(yīng)的步驟，<formula>formula see original document page 5</formula>(1)式中，R的定義同上。2. 根據(jù)第1項的方法，其中R是苯基、甲基苯基、曱氧苯基、 氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、； ^^苯基或^^基。3. 根據(jù)第1或2項的方法，其中M是三乙胺。4. 一種制備由通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-lH-四唑 的方法，<formula>formula see original document page 5</formula>(4)式中，R是芳基，任選地含有一個取代基，所述方法包括在芳香烴溶劑中在胺鹽的存在下使通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯和通式(3)表示的疊氮化物進行反應(yīng)的步驟；<formula>formula see original document page 5</formula> (2)式中R的定義如上所述；<formula>formula see original document page 5</formula> (3 )式中，M是堿金屬或堿土金屬，n是l或2。5. 根據(jù)第4項的方法，其中R是苯基、甲基苯基、曱氧苯基、 氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、^f戈苯基或萘基。6. 根據(jù)第4或5項的方法，其中疊氮化物是疊氮化鈉。7. 根據(jù)第4-6項中任一項的方法，其中胺鹽是鹽酸三乙胺。8. 根據(jù)第4-7項中任一項的方法，其中芳香烴溶劑是選自曱苯和二曱苯的至少一種。N-芳基-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯的制備方法和1-芳基-5-(三氟甲 基)-l樂四唑的制備方法在下面加以詳述。[N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的制備由通式(2 )表示的N-芳基-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯可以通過在有 機溶劑中使通式(1)表示的2，2,2-三氟-N-芳基乙酰胺、叔胺和選自三 氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的至少 一種進行反應(yīng)來制備。通式(1)和(2)中的"R"是任選地含有一個取代基的芳基，優(yōu) 選為任選地含有一個取代基的苯基或萘基。萘基可為1-萘基或2-萘基. 取4m的位置不限。取代基的實例為烷基、烷SJ^和卣原子。所述烷基可為線型的或含支鏈的。當其為含支鏈的時，支鏈的數(shù) 量和位置不限。為^f^應(yīng)平穩(wěn)進行，所述烷基優(yōu)選含有1 - 10個^^、 子，更優(yōu)選含有1-4個碳原子。優(yōu)選和具體的例子為甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和類似基團。所迷烷氡基的烷基部分可為線型的或含支鏈的。當其為含支鏈的 時，支鏈的數(shù)量和位置不限。為使反應(yīng)平穩(wěn)進行，所述烷基部分優(yōu)選 含有1 - 10個碳原子，更優(yōu)選含有1 - 4個碳原子。所述烷氡基的優(yōu)選 和具體例子為曱氣基、乙氡基、正丙氡基、異丙氡基、正丁氡基、丁 -2- L&、 2-甲基丙-l-fL^、 2-甲基丙-2-ft^和類4以基團'所述卣原子可以為氟、氯、溴或碘。通式(1)和(2)中R的特別優(yōu)選實例為苯基、甲基^t基、曱氧 苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、^f戈苯基和萘基。在本發(fā)明中，2，2,2-三氟-N-芳基乙酰胺可根據(jù)任何方法制備。優(yōu) 選和具體的例子為2,2，2-三氟-N-苯基乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-甲基苯 基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-甲基苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-甲基苯 基)乙酰胺、2,2，2-三氟-N-(2-甲氧苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-甲氧苯 基)乙酰胺、2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-氟代苯 基)乙酰胺、2,2,2-三氟畫N國(3國氟代苯基)乙酰胺、2，2,2畫三氟-N-(4國氟代苯 基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-氯代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-氯代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-氯代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-溴代苯 基)乙酰胺、2,2，2-三氟-N-(3-溴代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-溴代苯 基)乙酰胺、2,2，2畫三氟-N-(2-碘代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N畫(3畫碘代苯 基)乙酰胺、2,2，2-三氟-N-(4-;^R苯基)乙酰胺、2,2，2-三氟-N-dl-基) 乙酖胺和2，2，2-三氟-N-d2-基)乙酰胺。本發(fā)明中三氯氧化磷的用量相對于lmol 2,2,2-三氟-N-芳基乙酰 胺優(yōu)選為0.6-3.0mol，更優(yōu)選為0.7-2.0mol。氯磷酸二苯酯的用量 相對于lmol 2,2,2-三氟-N-芳基乙酰胺優(yōu)選為1.0-3.0mol，更優(yōu)選為 1.5 — 2.5mol。三氯氧化磷和氯磷二苯酸酯可單獨使用或組合使用?？捎糜诒景l(fā)明的叔胺種類不限。優(yōu)選和具體的例子為三甲胺、三 乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、三戊胺(tripentylamine)、三 戊胺(triamylamine )、三己胺、三辛胺、三烯丙基胺、吡啶、2-曱基 吡啶、3-甲基吡啶、4-曱基吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二曱基環(huán)己胺、 N,N-二甲基苯胺、N，N，N，，N，-四甲基乙二胺、4-二甲基^Jj，比啶，N-甲 基咪唑、1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4,0H"—碳-7-烯等。在上述例子中，特別優(yōu)選三乙胺。叔胺的用量相對于lmol 2,2,2-三氟-N-芳基乙跣胺優(yōu)選為1.0 - 3.0mol，更優(yōu)選為1.1 - 2.0mol。反應(yīng)溶劑不限，只要其不與反應(yīng)成分反應(yīng)即可。具體的例子是戊 烷、己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、辛烷和類似的烴類溶劑；苯、 甲苯、二曱苯、1,3，5-三曱基苯、乙苯、氯苯、硝基苯、異丙基苯、氯 甲苯、苯甲醚和類似的芳香族溶劑；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、叔 丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃和類似的醚類 溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二氯丙烷和類似的卣化溶劑；乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和類似的酯基溶劑；以及乙 腈和類似的極性溶劑。在這些溶劑中，優(yōu)選極性溶劑，特別優(yōu)選乙腈。 反應(yīng)溶劑的用量相對于每克通式(1)表示的2,2，2-三氟-N-芳基乙酰胺 優(yōu)選為l-15ml，更優(yōu)選為3-10ml。本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下將通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙 酰胺、叔胺和選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的至少一種加入到有機 溶劑中，然后加熱。反應(yīng)溫度過低會降4^^應(yīng)速率；反應(yīng)溫度過高會 產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。因此，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-150'C，更優(yōu)選為20-85'C。反應(yīng)時間優(yōu)選為1-100小時，更優(yōu)選為5-50小時。反應(yīng)后，蒸發(fā)掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。隨后通過結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、柱層析法等進行純化，得到通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞 氨代乙跣氯。根據(jù)本發(fā)明，可以安全而高效地制備N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙耽氣。[1-芳基-5-(三氟曱基)-l樂四唑的制備通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-lH-四唑可以通過在胺 鹽存在的條件下使通式(2 )表示的N-芳基-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯和 通式(3)表示的疊氮化物在芳香烴溶劑中Jl應(yīng)來得到。通式(2)和(4)中的"R"是任選含有一個取代基的芳基、優(yōu)選 為任選含有一個取^Pt基的苯基或萘基。萘基可為1-萘基或2-萘基。取 代基的位置不限。取4義基的實例為烷基、烷氧基和卣原子。所述烷基可為線型的或含支鏈的。當其為含支鏈的時，支鏈的數(shù) 量和位置不限。為4吏^^應(yīng)平穩(wěn)進行，所i^基優(yōu)選含有1 - 10個^^ 子，更優(yōu)選含有1-4個碳原子。優(yōu)選和具體的例子為甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和類似基團。所述烷氡基的烷基部分可為線型的或含支鏈的。當其為含支鏈的 時，支鏈的數(shù)量和位置不限。為使反應(yīng)平穩(wěn)進行，所述烷基部分優(yōu)選 含有1 - 10個碳原子，更優(yōu)選含有1 - 4個碳原子。所述烷氧基的優(yōu)選 和具體的例子為甲氡基、乙氡基、正丙氡基、異丙氡基、正丁lL基、 丁-2-氡基、2-甲基丙-l-氡基、2-甲基丙-2-氡基和類似基團。所述卣原子可以為氟、氯、溴或碘。通式(2)和(4)中R的特別優(yōu)選實例為苯基、甲基苯基、甲氧 苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、；^R苯基和萘基。N-芳基-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯的優(yōu)選和具體的例子為N-苯基 -2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-甲基苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯、 N-(3-曱基苯基)畫2,2，2畫三氟亞氨代乙酰氯、N畫(4畫甲基苯基)-2,2，2國三氟亞 氨代乙酰氯、N-(2-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-甲氧苯 基)-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-曱氧苯基)-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-氟代苯基)-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-氟代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-氟代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代 乙酰氯、N-(4-氯代苯基)-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-溴代苯 基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-溴代苯基)-2,2，2-三氟亞氨代乙酰 氯、N-(4-溴代苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-碘代苯基)-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-碘代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-^R苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(萘-l-基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰 氯和N-(參2-基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯。通式(3)表示的疊氮化物的實例為疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化 鋰和類似的磁^金屬的疊氮化物；以及疊氮化鈣、疊氮化鎂和類似的堿 土金屬的疊氮化物。優(yōu)選為堿金屬疊氮化物，特別優(yōu)選疊氮化鈉。疊 氮化物的用量相對于lmol通式(2 )表示的N-芳基-2，2,2-三氟亞氨代 乙酰氯優(yōu)選為1.0 — 3.0mol，更優(yōu)選為1.1 — 2.0mol?？捎糜诒景l(fā)明的胺鹽是由胺和酸形成的。所述胺包括伯、仲和叔 胺，特別優(yōu)選脂肪胺。胺鹽的具體例子是但不限于是甲胺鹽、乙胺鹽、 丙胺鹽、丁胺鹽、戊胺鹽、己胺鹽、環(huán)己胺鹽、庚胺鹽、辛胺鹽、烯 丙基胺鹽、節(jié)胺鹽、a-苯乙胺鹽、p-苯乙胺鹽和類似的伯胺鹽；二甲 胺鹽、二乙胺鹽、二丙胺鹽、二丁胺鹽、二戊胺鹽、二己胺鹽、二環(huán) 己胺鹽、二烯丙基胺鹽、嗎啉鹽、艱咬鹽、六亞曱基亞胺鹽和類似的 仲胺鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、三丙胺鹽、三丁胺鹽、三戊胺鹽、三 己胺鹽、三烯丙基胺鹽、吡咬鹽、三乙醇胺鹽、N-曱基嗎啉鹽、N,N-二曱基環(huán)己胺鹽、N,N-二甲基苯胺鹽、N,N，N',N'-四甲基乙二胺鹽、4-二甲基氨基吡啶鹽和類似的叔胺鹽；等等。所述胺鹽可以兩種或更多 種組合^f吏用。此處可用于形成鹽的酸為通常是與胺形成鹽的那些酸。 具體例子是但不限于是鹽酸、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、疊 氮化氫、氯酸、碳酸、硫化氫和類似的無機酸；以及曱酸、乙酸、三 氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、M酸、甲苯磺酸和類似的有機酸。 優(yōu)選的酸是鹽酸、溴化氫、硫酸、疊氮化氫、乙酸和三氟乙酸。在上 述由胺和酸形成的胺鹽中，特別優(yōu)選鹽酸三乙胺。所述胺鹽的用量相 對于lmol通式(2)表示的N-芳基-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯優(yōu)選為 0.1-1.5mol，更優(yōu)選為0.3-1.0mo1?？捎糜诒景l(fā)明的芳香烴溶劑的優(yōu)選和具體的例子為苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯、氯苯、硝基苯、異丙基苯、氯甲苯等， 特別優(yōu)選甲苯和二甲苯。所述芳香烴溶劑可以兩種或更多種組合使用。 所述溶劑的用量相對于每克通式(2 )表示的N-芳基-2,2,2-三氟亞氨代 乙酰氯為l-15ml，更優(yōu)選為3-10ml。本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下將通式(2 )表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞 氨代乙酰氯、通式(3)表示的疊氮化物和胺鹽加入到芳香烴溶劑中， 然后加熱。反應(yīng)溫度過低，會降^^應(yīng)速率；反應(yīng)溫度過高，會產(chǎn)生 大量副產(chǎn)物。因此，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-150'C，更優(yōu)選為50-100°C。 >^應(yīng)時間優(yōu)選為5-50小時，更優(yōu)選為12-30小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，隨后用水洗滌。然后將有;M目 干燥，蒸發(fā)掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。隨后通過結(jié)晶、重結(jié)晶、柱層析法 等進行純化，得到通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟曱基)-lK-四唑。根據(jù)本發(fā)明，可以安全而高效地制備1-芳基-5-(三氟甲基)-l樂 四哇。
具體實施方式
以下實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明的范圍并不限 于這些實施例。實施例1N-苯基-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯將7g (37.0 mmol) 2，2,2誦三氟-N隱苯基乙酰胺、19.84g (74.0 mmol) 氯磷酸二苯酯、7.44g (74.0mmo1)三乙胺和28ml乙腈加入到100ml 的燒瓶中及JL 15小時同時回流(82'C )。反應(yīng)后，將>^應(yīng)溶液冷卻到 室溫，向其中加入28ml乙酸乙酯，隨后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸 發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己烷=3 : 7) 純化，得到6.2化]\-苯基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率 81.2%)。IR(純，cm1): 1697, 1489， 1286， 1223， 1196， 1161, 947， 766， 725， 691工H國NMR(CDCl3): S7.41-7.24 (m， 3H), 7.08-7.05 (m， 2H)13C-NMR(CDC13): S143.47, 131.94 (q, J=42.8Hz)， 129.12， 127.40， 120.63， 116.86 (q, J=275.8Hz)將5g (24.1 mmol)實施例1中得到的N-苯基-2，2，2-三氟亞氨代 乙酰氯、2.83g (43.4mmo1)疊氮化鈉、1.66g (12.1mmo1)鹽酸三乙 胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80。C下反應(yīng)16.5小時。反 應(yīng)后，將>^應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30mlx3 )洗滌。將有;W目用無 7jO克酸鎂干燥l小時，過濾，然后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用柱 層析法(珪膠，乙酸乙酯己烷=3 : 7)純化，得到4.81g 1-苯基-5-(三氟曱基)-l^-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率93.2% )。IR(純，cm1): 3071, 1531， 1499， 1312， 1207， 1167， 1013, 766， 691力-匪R(CDCl3): 57.60-7.54 (m， 3H), 7.38 (d， J=8.7Hz， 2H), 7.06 (d, J=8.7Hz, 2H)， 3.89 (s， 3H)13C-NMR(CDC13): 6145.90 (q， J=42.0Hz)， 132.41， 131.59, 131.58， 129.79， 129.76， 125.05， 117.73 (q, J=270.0Hz)元素分析CsHsF3N4的計算值C， 44.87%; H， 2.35%; N， 26.16% 實測值:C， 44.27%; H, 2.24%; N, 25.95% 分解溫度(DSC): 2卯。C (1.17kJ/g)， 367。C (1.55kJ/g)實施例21-苯基-5-(三氟曱基)-lH-四唑?qū)嵤├?N-(4-甲基苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯^YN丫CF3將7g( 34.5 mmol )2,2，2-三氟-N-(4-甲基苯基)乙酖胺、18.49g( 68.9 mmol)氯褲酸二苯酯、6.97g (68.9 mmol)三乙胺和35ml乙腈加入 到100ml的燒瓶中反應(yīng)18小時同時回流(82°C )。 ^L后，將反應(yīng)溶 液冷卻到室溫，加入25ml乙酸乙酯，然后將沉淀物過濾除去。將濾液 蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己烷= 3:7)純化，得到6.77g N-(4-甲基苯基)-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯的黃 色液體(產(chǎn)率88.6% )。IR(純，cm1): 1684， 1506， 1286， 1223， 1196， 1159， 949， 934， 820力畫NMR(CDCl3): 87.26-7.22 (m， 2H )， 7.10-7.04 (m， 2H)， 2.39 (s, 3H)13C-NMR(CDC13): 6140.61， 137.85， 130.55 (q， J=42.8Hz)， 129.69， 121.23， 116.92 (q， J=275.0Hz)， 21.02實施例41_(4-甲基苯基)-5-三氟甲基-l樂四唑?qū)?g (22.6 mmol)實施例3中得到的N-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟 亞募/f戈乙酰氯、2.68g (40.7mmo1)疊氮4t鈉、1.57g (11.3mmo1)鹽 酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80t!下反應(yīng)23小時。 反應(yīng)后，將Jl應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30mlx3)洗滌。將有;W目用 無M酸鎂干燥1小時，過濾，然后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用 柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己烷=3 : 7)純化，得到5.01g l-(4-甲 基苯基)誦5畫(三氟甲基)-l樂四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率97.3% )。IR(純,cm1): 3045， 2930, 1531， 1514， 1312， 1205， 1167, 1034， 1011， 822， 756^誦醒R(CDCl3): S7.37-7.31 (m， 4H)， 2.42 (s， 3H)13C-NMR(CDC13): 6145.96 (q, J=41.2Hz)， 142.28， 130.33， 129.95， 124.83， 117.81 (q， J=270.9Hz)， 21.10元素分析(:9117^]\4的計算值C， 47.37%; H， 3.09%; N， 24.98% 實測值C， 46.89%; H， 2.63%; N, 24.64% 分解溫度(DSC): 2卯。C (1.09kJ/g)， 360。C (1.29kJ/g)實施例5N-(4-甲氧苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯將5g( 22.8 mmol )2,2，2-三氟國N-(4誦甲氧苯基)乙酰胺、12.26g( 45.6 mmol)氯磷酸二苯酯、4.62g (45.6 mmol)三乙胺和25ml乙腈加入 到100ml的燒瓶中反應(yīng)22小時同時回流(82。C )。 JMl后，將反應(yīng)溶 液冷卻到室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，然后將沉淀物過濾除去。 將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法( ，乙酸乙酯 己烷=3 : 7)純化，得到4.53g N-(4-甲氧苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙醜 氯的黃色液體(產(chǎn)率83.6%)。IR(純，cm1): 1676， 1599， 1506, 1285， 1252， 1194， 1159， 1032， 943， 924， 833， 766力-匪R(CDCl3): 37.26-7.21 (m， 2H)， 700-6.91 (m, 2H)， 3.81 (s， 3H)13C-NMR(CDC13): 8159.37, 135.25, 127.93 (q， J=42.4Hz)， 124.20, 116.卯(q, J=274.0Hz)， 114.12， 55.45實施例6N-(4-甲氧苯基)-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯將5g (22.8 mmol) 2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、7.02g (45.6 mmol)三氯氧化磷、4.62g (45.6 mmol)三乙胺和25ml乙腈加入到 100ml的燒瓶中反應(yīng)22小時同時回流(82。C )。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液 冷卻到室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，將沉淀物過濾除去。將濾液 蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己烷= 3:7)純化，得到4.52g N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃 色液體(產(chǎn)率83.4% )。iH-匪R(CDCl3): 37.26-7.21 (m, 2H )， 7.00-6.91 (m， 2H)， 3.81 (s， 3H)13C-NMR(CDC13): 8159.37， 135.25， 127.93 (q， J=42.4Hz)， 124.20， 116.90 (q， J=274.0Hz)， 114.12， 55.45實施例7N-(4-甲氧苯基)-2,2，2-三氟亞氨代乙酰氯將10g(45.6mmol)2，2，2-三氟國N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、4.92g(32.0 mmol)三氯氧化褲、9.23g (91.2 mmol)三乙胺和50ml乙腈加入到 200ml的燒瓶中>11應(yīng)19小時同時回流(82°C )。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液 冷卻到室溫，向其中加入30ml乙酸乙酯，將沉淀物過濾除去。將濾液 蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(皿，乙酸乙S旨己烷= 3:7)純化，得到8.94g N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃 色液體(產(chǎn)率82.5% )。iH畫NMR(CDCl3): 67.26-7.21 (m， 2H)， 7.00-6.91 (m， 2H )， 3.81 (s， 3H)13C-NMR(CDC13): 6159.37, 135.25， 127.93 (q, J=42.4Hz), 124.20， 116.90 (q， J=274.0Hz), 114.12, 55.45實施例8l-(4-曱氧苯基)-5-三氟甲基-l樂四唑?qū)?g (21.0 mmol)實施例7中得到的N-(4-甲氧苯基)-2,2,2-三氟 亞氨代乙酰氯、2.46g (37.8 mmol)疊氮4匕鈉、1.45g (10.5 mmol)鹽 酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80。C下反應(yīng)15小時。 反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30mlx2)洗滌。將有:M目用 無^ML酸鎂干燥1小時，過濾，1^蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用 柱層析法( ，乙酸乙酯己烷=3 : 7)純化，得到5.05g l-(4-曱 氧苯基)-5-(三氟甲基)-l樂四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率98.3% )。IR(純，cm1): 1609， 1533， 1514, 1466， 1319, 1310, 1259， 1205， 1167， 1111， 1026， 837， 756， 542丄H-匪R(CDCl3): 87.38 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.06 U， J=8.7Hz， 2H)， 3.89 (s， 3H)13C-NMR(CDC13): S161.72, 146.03 (q， J=42.1Hz)， 126.51, 124.95， 117.81 (q， J=270.6Hz)， 114.87， 55.72元素分析C9H7F3N40的計算值C， 44.27%; H， 2.89%; N， 22.95% 實測值C, 43.81%; H, 2.81%; N， 22.15% 分解溫度(DSC): 286。C (1.58kJ/g)， 342。C (0.64kJ/g)實施例9N-(2-甲氧苯基)-2，2,2-三氟亞氨代乙酰氯<formula>formula see original document page 16</formula>
將5g( 22.8 mmol )2，2，2-三氟畫N-(2-甲氧苯基)乙酰胺、12.24g( 45.6 mmol)氯磷酸二苯酯、4.64g (45.6mmo1)三乙胺和25ml乙腈加入到 100ml的燒瓶中反應(yīng)22.5小時同時回流(82。C )。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液 冷卻到室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，然后將沉淀物過濾除去。將 濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己 烷=3 : 7)純化，得到4.55g N-(2-甲氧苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯 的黃色液體(產(chǎn)率84.3% )。IR(純，cm1): 1699， 1595， 1495， 1292， 1252, 1196， 1161， 949, 750iH-NMR(CDCl3): 37.26-7.22 (m， 1H)， 7.02-6.91 (m， 3H)， 3.85 (s, 3H)13C-NMR(CDC13): 3149.18, 133.95 (q， J=42.8Hz), 133.09， 127.94， 120.54， 120.23， 116.81 (q， J=275.0Hz)， 111.78， 55.58實施例101-(2-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-l樂四唑
<formula>formula see original document page 16</formula>
將4g (16.8 mmol)實施例9中得到的N-(2-甲氧苯基)-2，2,2-三氟 亞JU戈乙酰氯、1.98g (30.2mmo1)疊氮化鈉、1.16g (8.42mmo1)鹽 酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80'C下反應(yīng)14小時。 反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30mlx2)洗滌。將有;M目用 無M酸鎂干燥1小時，過濾，1^蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用 柱層析法( ，乙酸乙酯己烷=3 : 7)純化，得到4.01g l-(2-甲 氧苯基)-5-(三氟甲基)-l樂四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率97.6% )。IR(純，cm1): 1601， 1563， 1506， 1470， 1441， 1315， 1288， 1258， 1169, 1124, 1107, 1013， 760， 683iH-NMR(CDCl3): 37.59 (ddd， J=7.8， 7.5， 1.7Hz, 1H)， 7.36 (dd， J=7.8, 1.7Hz, 1H)， 7.14-7.08 (m, 2H)， 3.79 (s, 3H)13C-NMR(CDC13): S153.55, 147.00 (q, J=41.5Hz)， 133.19, 127.22， 121.00, 120.59， 117.60 (q， J=270.4Hz)， 112.07, 55.76元素分析C9H7F3N40的計算值C， 44.27%; H， 2.89%; N， 22.95% 實測值C， 44.35%; H， 3.18%; N， 23.05% 分解溫度(DSC ): 283'C (1.08 kJ/g )， 353。C (0.60 kJ/g) 實施例llN-(4-氯代苯基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯將4g (17.9 mmol) 2，2,2-三氟-N-(4-氯代苯基)乙驗、9.61g (35.8 mmol)氯磷酸二苯酯、3.62g (35.8 mmol)三乙胺和20ml乙腈加入 到50ml的燒瓶中反應(yīng)16小時同時回流(82'C )。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液 冷卻到室溫，向其中加入16ml乙酸乙酯，隨后將沉淀物過濾除去。將 濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己 烷=3 : 7)純化，得到3.40g N-(4-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 的黃色液體(產(chǎn)率78.6% )。IR(純，cm1): 1701， 1487， 1286， 1225， 1196， 1163, 1097， 1015， 951， 833， 735tH國NMR(CDCl3): 67.42-7.38 (m， 2H)， 7.07-6.94 (m, 2H)13C-NMR(CDC13): 3141.66, 133.28， 132.52 (q， J=42.8Hz)， 129.30, 122.26， 116.75 (q， J=275.0Hz)實施例121-(4-氯代苯基)-5-(三氟甲基)-l樂四唑?qū)?g (12.4 mmol)實施例11中得到的N-(4-氯代苯基)-2，2，2-三氟 亞氨代乙酰氯、1.46g (22.3mmo1)疊氮化鈉、0.85g (6.20mmo1)鹽 酸三乙胺和30ml曱苯加入到100ml的燒瓶中，在80。C下及^應(yīng)24.5小 時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(20mlx2)洗滌。將有機 相用無M酸鎂干燥1小時，過濾，隨后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn) 物用柱層析法乙酸乙酯己烷=3 : 7)純化，得到2.84gl-(4-氯代苯基)-5-(三氟甲基)-lH-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率92.2% )。IR(純，cm1): 3101, 1531， 1497， 1313， 1207， 1167， 1096， 1009,iH國NMR(CDCl3): S7.60畫7.56 (m， 2H)， 7.47-7.43 (m， 2H)13C-NMR(CDC13): 5146.02 (q， J=42.0Hz), 138.13， 130.94， 130.25, 126.48， 117.75 (q， J=270.9Hz)元素分析<:8114<:^3]\4的計算值C， 38.65%; H， 1.62°/。； N， 22.93% 實測值C， 38.51%; H， 1.74°/。； N， 22.40% 分解溫度(DSC): 280 。C (0.97kJ/g)， 368。C (0.42kJ/g)實施例13N-(萘-l-基)-2,2，2-三氟亞殺/R乙酰氯將5g (20.9 mmol) 2,2,2國三氟-N-(秦l國基)乙酖胺、11.23g (41.8 mmol)氯磷酸二苯酯、4.22g (41.8 mmol)三乙胺和20ml乙腈加入 到50ml的燒瓶中反應(yīng)15小時同時回流(82。C )。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液 冷卻到室溫，向其中加入15ml乙酸乙酯，隨后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯己烷=3 : 7)純化，得到4.65gN-(萘-l-基)-2,2,2-三氟亞氨代乙酰氯的黃 色油狀物(產(chǎn)率86.2% )。IR(純，cm1): 1686， 1593， 1393, 1286， 1211， 1161, 943， 799， 772， 754， 702iH國匪R(CDCl3): 57.89-7.86 (m， 1H), 7.82-7.79 (m， 2H)， 7.56-7.48 (m， 3H)， 7.18 (d， J=7.4Hz， 1H)13C-NMR(CDC13): 3139.67， 133.94， 132.90 (q， J=42.8Hz), 128.07， 127.65， 126.85， 126.73, 126.23， 125.11， 122.69， U6.9(q， J=275.0Hz)， 115.07實施例141-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-lH-四唑<formula>formula see original document page 19</formula>將4g (15.5 mmol)實施例13中得到的N-(秦l-基)-2,2，2-三氟亞 氨4戈乙酰氯、1.84g (27.9mmo1)疊氮化鈉、1.08g (7.76mmo1)鹽酸 三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80。C下及^應(yīng)14小時。 反應(yīng)后，將Jl應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30mlx2)洗滌。將有;W目用 無水硫酸鎂干燥l小時，過濾，1^蒸發(fā)除去溶劑。在用水浴冷卻的 同時，將得到的粗產(chǎn)物在18ml正己烷中沉淀1小時，隨后過濾并干燥， 由此得到3.86g l-(參l-基)-5-(三氟甲基)-l樂四唑的白色粉末(產(chǎn)率 94.1 % )。熔點107.7-108.4。CIR(KBr， cm1): 3067， 1599， 1531, 1510， 1470， 1448, 1393, 1306， 1215, 1204， 1167， 1153， 1117, 1040, 802, 770, 754, 743, 665丄H-匪R(CDCl3): 38.11 U， J=8.3Hz， 1H)7.96(d， J=8.3Hz， 1H)， 7.62-7.50 (m, 4H)， 7.02 (d， J=8.3Hz， 1H)13C-NMR(CDC13): 3147.68 (q, J=42.0Hz)， 133.91， 132.55， 128.81，128.73, 128.46, 128.40, 127.64， 125.10, 124.63, 120.74， 117.74 (q， J=270.9Hz)元素分析<:1211^3]\4的計算值C， 54.55%; H， 2.67%; N， 21.21% 實測值C， 54.27%; H， 2.66%; N， 21.21% 分解溫度(DSC): 272°C (0.67kJ/g)， 311'C (0.20kJ/g)
權(quán)利要求
1.一種制備通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的方法，id="icf0001" file="S200810089381XC00011.gif" wi="33" he="17" top= "53" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R是任選地含有一個取代基的芳基，所述方法包括在芳香烴溶劑中在胺鹽的存在下使通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯和通式(3)表示的疊氮化物進行反應(yīng)的步驟id="icf0002" file="S200810089381XC00012.gif" wi="34" he="12" top= "111" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R的定義如上所述；M(N3)n(3)式中，M是堿金屬或堿土金屬，n是1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R是苯基、曱基苯基、甲 氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、^^R^t基或^:基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中疊氮化物是疊氮化鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中胺鹽是鹽酸三乙胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中芳香烴溶劑是選自曱苯和二 甲苯的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在芳香烴溶劑中在胺鹽的存在下使通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯與疊氮化物進行反應(yīng)來制備由通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的方法。
文檔編號C07C257/02GK101270097SQ20081008938
公開日2008年9月24日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者佐藤安浩, 光井順, 小黑清人, 萩谷一剛 申請人:東洋化成工業(yè)株式會社