專利名稱：芳基乙烯基氮雜環(huán)烷化合物以及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及混有能影響煙堿乙酰膽堿能受體(nAChRs)的化合物例 如作為特定煙堿受體亞型的調(diào)節(jié)劑的化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療各種情況和病癥，特別是那些與中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)的機能 障礙有關(guān)的情況和病癥的方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)提出煙堿具有許多藥理學(xué)作用。見，例如，Pullan等人，iV, Ai^A /. #eA 330: 811-815 (1994)。這些作用中的某些作用可能涉 及對神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。已經(jīng)報道了在使用煙堿時乙酰膽堿、多巴 胺、去甲腎上腺素、血清素和谷氨酸鹽的釋放(Rowell等人，/. jVei7Toc力eiz/. 43:1593 (1984); Rapier 等人，/. jVeuroc力e瓜 50:1123 (1988); Sandor等人，^/"es. 567:313 (1991)和Vizi， 化/. cc /. 47: 765 (1973); Hall等人，"/oc力e邁.co入21:1829 (1972); Hery 等人，M 力sr應(yīng)o加.7%er. 296: 91 (1977);和Toth等人，腸roc力e邁k. 17:265 (1992))。確定 的報道和另外的最新研究已經(jīng)包括了谷氨酸鹽、 一氧化氮、GABA、 takykinins、細胞因子和肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的調(diào)節(jié)(Brioni等 人在v^/r戶力"邁a"/. 37: 153 (1997)中進行了綜述)。此外，據(jù)報道， 煙堿還加強了用于治療某些病癥的某些藥物組合物的藥理學(xué)行為。見， 侈ij:i口， Sanberg等人，戶Aar/z7flco/. "/oc力e邁.《Ae力a7/c^46: 303 (1993); Harsing等人，/. ^ewroc力e瓜59:48 (1993) and Hughes, /Voceed//^ /Vo邁&加/7.S40 (1994)。此外，已經(jīng)提出了煙堿的神經(jīng) 保護作用，見，例如，Sjak-shie等人，"ra/z i es. 624:295 (1993)。還已經(jīng)提出了各種其它有益的藥理學(xué)作用。見，例如，Decina等人， 脅/.戶，力/"r/28: 502 (1990); Wagner等人，戶力ar層o/7，力/"r/ 21: 301 (1988); Pomerleau等人，超/"/re Ae力肝/o" 9: 265 (1984); 0naivi等人，"尸e 54 (3): 193 (1994); Tripathi等人，/.尸力a飾co/. A早7%er. 221: 91 (1982)和Hamon， 7>e/7&// 戶/ ar鵬co/. b. 15: 36 (1994)。。已經(jīng)報道了耙向于nAChRs的用于治療許多情況和病癥的各種化 合物。見，例如，Williams等人，ZW《尸7 (4): 205 (1994); Arneric 等人，C:/g紐1 (1): 1 (1995); Arneric等人，f早 Z r^ 5 (1): 79 (1996); Bencherif等人，/. 加.r力er.279: 1413 (1996); Lippiello等人，/,戶力ar咖co/.7T e幾 279:1422 (1996);Damaj 等人，/.戶力ar/z flco/. fjrp. 291:390 (1999); Chiari等人，細"力es/。/， 91: 1447 (1999); Lavand，homme and Eisenbach， J/ze"Aes2*o7<^F 91: 1455 (1999); Holladay等人，/. 40 (28): 4169 (1997); Bannon等人，Sc/e/2ce 279: 77 (1998); PCT W0 94/08992、 PCT WO 96/31475、 PCT WO 96/40682、和US 5， 583， 140 (Bencherif等人)、US 5， 597， 919 (Dul 1 等人)、US 5， 604， 231 (Smith等人)和US 5， 852， 041 (Cosford等人)。 據(jù)報道，煙堿化合物對于許多CNS病癥的治療特別有用。實際上，已 經(jīng)報道了許多煙堿化合物具有治療性質(zhì)。見，例如，Bencherif和 Schmitt， Ci/rre/7f "ri/g 7^i^e".' fl"(/iVewro7c^7ca/s "/son/ers 1 (4): 349-357 (2002)， Levin和Rezvani， Ci/rre/zt腸g 7^e".'面 a/K/腸ro/c^/cah飾orf/e" 1 (4): 423-431 (2002)， O，Neill，等人， Cwrre/7f i r"g Zgrge".. C51 a/7d jVei/ro7o^7ca7s / /soT^rs 1(4): 399-411 (2002)、 US 5, 1871， 166 (Kikuchi等人)、US 5,672, 601 (Cignarella) 、 PCT W0 99/21834和PCT W0 97/40049、 UK專利申請 GB 2295387和歐洲專利申請297， 858。CNS病癥是一類神經(jīng)病學(xué)上的病癥。CNS病癥可能是藥物誘導(dǎo)的； 可能歸因于遺傳素因、感染或創(chuàng)傷；或者可能是未知的病原學(xué)。CNS病癥包括神經(jīng)精神病學(xué)病癥、神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神疾病，并且包括神經(jīng)變性疾病、行為失常、認知障礙和認知情感病癥。有一些CNS 病癥的臨床表現(xiàn)已經(jīng)被歸因于CNS機能障礙(即，由不適當(dāng)水平的神經(jīng) 遞質(zhì)釋放、神經(jīng)遞質(zhì)受體不適當(dāng)?shù)男再|(zhì)、和/或神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)受 體之間不適當(dāng)?shù)南嗷プ饔盟鶎?dǎo)致的病癥)。一些CNS病癥可能被歸因于 乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素和/或血清素不足。相對常見的CNS病癥包括早老性癡呆(較早發(fā)作的阿耳茨海默氏 病)、老年癡呆(阿耳茨海默型癡呆)、小梗塞性癡呆、與AIDS有關(guān)的 癡呆、血管性癡呆、Creutzfeld-Jakob病、皮克氏病、包括帕金森氏 病在內(nèi)的帕金森氏綜合征、Lewy體癡呆、漸進性核上性麻痹、亨廷頓 氏病、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、癲癇、躁狂、注意力缺陷病癥、 焦慮、誦讀困難、精神分裂癥、抑郁、強迫觀念與行為病癥和圖雷特 氏綜合征。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都存在nAChR s的亞型，但是這 些亞型的分布是不均勻的。例如，在脊推動物的腦中占主導(dǎo)地位的亞 型是ct4p2、 oc7、和oc3p2,而在自主神經(jīng)節(jié)中占主導(dǎo)地位的這些亞型 是a3p4并且在神經(jīng)肌肉接點中占主導(dǎo)地位的這些亞型是alplSy和 aipi8s(見例如Dwoskin等人，f;r;7. @//7. 戶We"〃 10:1561 (2000)以及Schmitt和Bencher if ，Ae,"層.C/ e瓜 35: 41 (2000))。 一些煙堿化合物的缺點是其激發(fā)了許多不希望出現(xiàn)的 藥理學(xué)作用，這是因為其與外周組織中nAChRs之間的相互作用所造成 的(例如，通過刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)nAChR亞型而產(chǎn)生的)。需要一些可 預(yù)防和/或治療各種情況或病癥(例如CNS病癥)(包括緩解這些病癥的 癥狀)的化合物、組合物和方法，這些化合物表現(xiàn)出對CNSnAChRs(例 如對該CNS的功能)具有有益作用但是沒有與其對外周nAChRs的作用 有關(guān)的顯著作用的煙堿藥理學(xué)(對CNS nAChRs有特異性的化合物)。更 希望提供一些可以影響CNS功能而不會影響可能會誘導(dǎo)不希望的副作 用(例如，在心血管和骨骼肌部位可感知的活性)的這些受體亞型的化 合物、組合物和方法。本發(fā)明提供了該類化合物、組合物和方法。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及式(I)的乙烯基氮雜環(huán)烷烴化合物:<formula>formula see original document page 12</formula>式I其中波浪線表示雙鍵可變化的幾何學(xué)(E或Z); X是氮或C-R2;當(dāng)X是C-R2時，R'是氫、Cw-烷基、囟素、-OR4、 -NR4R5、或-SR4 和當(dāng)X是氮時，W是氫、C,—6烷基、-0R4、或-冊41(5;R2是氫、CH-烷基、芳基、芳基-Cw-烷基、CH-烷基-芳基、雜芳 基、雜芳基-C卜6-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、-OR6、 -NR6R7、 -SR6、 -SOR6、或-S02R6，其各自可以任選地被一個或多個選自 卣素、-CN、 -N02、 -NH2、 -0H、 -OR6、 -COOH、 -C(O)OR6、 -O-C(O)R6、 -NR6R7、 -NHC(O)R6、 -C(0)NR6R7、 -SR6、 -S(O)R6、 -S02R6、 -NHS02R6、 -S02NR6R6、 -C(S)NR6R6、 -NHC(S)R6、 -0-S02R6、芳基、雜芳基、甲?；?、 三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟曱氧基和CH烷基的取代基所取代；W是氫、Cw-烷基、芳基-d—6-烷基、雜芳基d—6-烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)烷基、環(huán)烷基或多環(huán)烷基；m是1和4之間jn是l和3之間sR4和R5獨立地是氬或Cw-烷基；R6和R7獨立地是氫、d-6-烷基、芳基、芳基-C1—6-烷基、雜芳基、 雜芳基-Cw-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基或多環(huán)烷基，其各自 可任選地被一個或多個選自由卣素，Cw烷基、d-6烷氧基、-CN、 -N02、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -C00-d-6烷基、-CONH2、甲?；?、三氟甲基和三氟 甲氧基組成的組的取代基所取代，其中Cw-烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基可以被1-6個選自由F、 Cl、 Br、 I、 R8、 -NR8R9、 -CF3、 -CN、 -N02、 -C2R8、 -N3、 -S02CH3、 -OR8、 -SR8、 -C(-0)NR8R9、 -NR8C(=0)R8、 -C(=0)R8、 -C(=0)0R8、 -(CH2)qOR8、 -OC (=0) R8、 -0C (=0)服8119和-NR8C H)) 0118組成的組的取代基所取代，其中R8和R'各自是氫或低級烷基(例如，d-C6烷基，優(yōu)選甲基、 乙基、異丙基或異丁基)、包含芳族基團的種類或包含被取代的芳族基 團的種類(被一個或多個上面的取代基所取代)。R6和R7或R8和R9也可 以形成一種C卜ie環(huán)烷基官能度(例如，環(huán)丙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基和金剛烷基(adamantyl))。典型的包含芳族基團的種類包 括吡啶基、喹啉基、嗜啶基、苯基、和節(jié)基(上述基團的任何一種可以 適宜地被至少一種上面所定義的取代基，特定地包括低級烷基、卣素、 和/或氨基取代基所取代)。Gibson等人在/. 39: 4065 (1996)中對其它典型的芳族環(huán)系進行了敘述。本發(fā)明還包括這些化合物的異構(gòu)體、包括外消旋混合物在內(nèi)的混 合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體以及其可藥用的鹽。本發(fā)明更特定地涉及其中雙鍵的幾何學(xué)是E;X是N或C-R2;W是氫； R2是-0R6;R3是氫； n是l; m是2;和W是烷基、芳基或雜環(huán)基 的式(I)的衍生物；和其異構(gòu)體、其包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物、其對映異構(gòu)體、 非對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體、以及其可藥用的鹽，并且還涉及其用作 nAChRs配體的用途。可以用式(I)的化合物以及其可藥用的鹽來制備用于預(yù)防所說病癥或治療與nAChRs機能障礙有關(guān)的疾病，尤其是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃 腸系統(tǒng)內(nèi)的nAChRs機能障礙有關(guān)的疾病的藥物組合物和/或藥物。術(shù) 語"治療，，覆蓋對所考慮情況的癥狀和/或進程的有益作用。
可以被治療的病癥類型的實例包括神經(jīng)變性病癥，包括中樞神經(jīng) 系統(tǒng)病癥如阿耳茨海默氏病和其它癡呆、運動病癥如帕金森氏病、藥 物成癮性，行為失常和胃腸系統(tǒng)中的炎性病癥。本發(fā)明的化合物還可 作為鎮(zhèn)痛劑，例如可用于治療急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛。
本發(fā)明的詳細描述
參考下面的優(yōu)選實施方案可以更好地理解這里所述的化合物、組 合物和方法。在對本發(fā)明的范圍進行定義時將使用下面的定義。
這里所用的"芳族的"指的是3至10，優(yōu)選5和6-元環(huán)芳族環(huán)和 雜芳族環(huán)。
這里所用的"包含芳族基團的種類"指的是是芳族基團或包含芳 族基團的部分。因此，因為苯基和節(jié)基部分都是芳族基團或包含芳族 基團，所以這種定義包括苯基和千基部分。
這里所用的d-6烷基(低級烷基)在一種直鏈或支鏈中包含1至6 個碳原子，并且也包括Cw壞坑基部分和包含Ch環(huán)烷基部分的烷基。
這里所用的d-6烷氧基在一種直鏈或支鏈中包含1至6個碳原子， 并且也包括d6環(huán)烷基和包含Cw環(huán)烷基部分的烷氧基。
這里所用的芳基選自苯基、萘基和茚基。
這里所用的雜芳基包含3至10個，優(yōu)選5或6個成員并包括一個 或多個選自氧、硫和氮的雜原子。適宜的5元環(huán)雜芳基部分的實例包 括吹喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗯唑基、噻唑基、噻吩基、四 唑基、和吡唑基。適宜的6元環(huán)雜芳基部分的實例包括吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基，其中優(yōu)選吡啶基和嘧啶基。
這里所用的面素是氯、碘、氟或溴。
這里所用的多環(huán)烷基是稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。典型的多環(huán)烷基非限制性 地包括金剛烷基、莰烷基、降冰片烷基、水片烯基和降水片烯基。多環(huán)烷基還可以包含一個或多個雜原子，如N、 0或S。
這里所用的雜環(huán)基包含3至10個成員，其中包括一個或多個選自 氧、硫和氮的雜原子。適宜雜環(huán)基部分的實例非限制性地包括哌啶基、 嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、 異噁唑烷基、卩惡唑烷基、哌嗪基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。
這里所用的環(huán)烷基包含3至8個碳原子。適宜環(huán)烷基的實例非限 制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
適宜可藥用鹽的實例包括無機酸加成鹽如氯化物、溴化物、硫酸 鹽、磷酸鹽、和硝酸鹽；有機酸加成鹽如醋酸鹽、粘酸鹽、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬 來酸鹽、延胡索酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、和抗壞血酸鹽；與 酸性氨基酸形成的鹽如天門冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽如鈉鹽和 鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽和釣鹽；銨鹽；有機堿鹽如三甲胺鹽、三乙 胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、和N，『-二千基乙二胺 鹽；和與堿性氨基酸形成的鹽如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽在一些 情況中可以是水合物或乙醇溶劑化物。如在US專利5， 597, 919 (Dul1 等人)、US 5， 616, 716(Dull等人)和US 5， 663， 356 (Ruecrof t等人) 中所述提供了典型的鹽。
這里所用的"激動劑"指的是刺激其結(jié)合伴侶，通常是受體的物 質(zhì)。在特定試驗的上下文中對興奮進行了定義，其或者在這里所討論 的文獻中是顯而易見的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的那樣，其是在基 本相同的條件下與公認是特定結(jié)合伴侶的"激動劑"或"拮抗劑"的 因素或物質(zhì)進行的比較。刺激可以在由激動劑或部分激動劑與結(jié)合伴 侶的相互作用所誘導(dǎo)的特定作用或功能的增加方面進行定義并且可包 括變構(gòu)效應(yīng)。
這里所用的"拮抗劑"是抑制其結(jié)合伴侶，通常是受體的物質(zhì)。 在特定試驗的上下文中對抑制進行了定義，其或者在這里所討論的文 獻中是顯而易見的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的那樣，其是在基本相 同的條件下與公認是特定結(jié)合伴侶的"激動劑"或"拮抗劑"的因素或物質(zhì)進行的比較。抑制可以在由拮抗劑與結(jié)合伴侶的相互作用所誘 導(dǎo)的特定作用或功能的降低方面進行定義并且可包括變構(gòu)效應(yīng)。
這里所用的"部分激動劑"是提供了位于由任何公認的激動劑活
合伴倡的刺激水平的物質(zhì)。因此，應(yīng)當(dāng)清楚的是，抑制作用實質(zhì)上是 對被定義為激動劑、拮抗劑、或部分激動劑的任何物質(zhì)或物質(zhì)種類進 行定義的。這里所用的"固有活性"或"功效"指的是該結(jié)合伴侶復(fù) 合體生物學(xué)功效的一些度量。就受體藥理學(xué)而言，其中應(yīng)對固有活性
或功效進行定義的背景(context)將取決于該結(jié)合伴侶(例如，受體/ 配體)復(fù)合體的背景(context)并考慮與特定生物學(xué)結(jié)果有關(guān)的活性。 例如，在一些情況中，固有活性可隨著所涉及的特定第二信號系統(tǒng)而 變化。見 Hoyer, D.和Boddeke， H. ， rre*戶力s簡co/ 14 (7): 270-5 (1993)。該類特定前后關(guān)系評估的情況在哪里涉及以及其見的。
這里所用的其釋放由這里所述的化合物所介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)非限制 性地包括乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、血清素和谷氨酸，并且 這里所述的化合物對一種或多種CNS nAChRs發(fā)揮激動劑或部分激動劑 的作用。
I.化合物
該式(I)的化合物具有一個或多個不對稱碳，因此其可以以異構(gòu) 體、外消旋混合物、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式存在。認為這 些個別的化合物以及其混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 下面是有代表性的式(I)的化合物
(R)-和(S) -3- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基) 吡咬
(R)-和(S) -5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶
(R)-和(S) -2-氯-5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)吡啶(R)-和(S) -3-異丙氧基-5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -3-異丙氧基-5- ((E) -2- (1-甲基吡咯烷-3-基)乙烯基)吡
啶
(R)-和(S) -3-環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -5- ((E) -2- (1-甲基吡咯烷-3-基)乙烯基)嘧啶
(R)-和(S) -2-氯-5- ((E) -2- (l-甲基吡咯烷-3-基)乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -3-環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2- (1-甲基吡咯烷-3-基)乙烯基)
吡咬
(R)-和(S) -5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)嘧啶
(R)-和(S) -5- ((E) -2- (1-甲基哌啶-3-基)乙烯基)嘧啶
(R)-和(S) -2-氯-5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -2-氯-5- ((E) -2- (l-甲基哌啶-3-基)乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -3-環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -3-環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2- (l-曱基哌啶-3-基)乙烯基)
吡咬
5- ( (E) -2-哌啶-4-基乙烯基)嘧啶 5-((E)-2-(l-曱基哌啶-4-基)乙烯基)嘧啶 2-氯-5- ((E) -2-哌啶-4-基乙烯基)吡啶
2- 氯-5- ((E) -2- (l-曱基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶
3- 環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2-哌啶-4-基乙烯基)吡啶
3-環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2- (l-甲基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶
5- ( (E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)嘧啶
5-((E)-2-(l-曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙烯基)嘧啶
5- ( (E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)-2-氯吡啶
5- ( (E) -2- (1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙烯基)-2-氯吡啶
3- ((E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)-5-環(huán)丙基甲氧基吡啶
3-((E)-2-(l-曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙烯基)-5-環(huán)丙基甲氧基吡啶
(R)-和(S) -3-苯氧基-5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)吡啶
(R)-和(S) -3-苯氧基-5- ((E) -2- (l-甲基哌啶-3-基)乙烯基)吡啶3-苯氧基-5- ((E) -2-哌啶-4-基乙烯基)吡啶 3-苯氧基-5- ((E) -2- (1-甲基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶 3-苯氧基-5- ((E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)吡啶和 3-苯氧基-5- ((E) -2- (l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙烯基)吡啶.
在這些化合物的各化合物中，其各異構(gòu)體、其包括外消旋混合物 在內(nèi)的混合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體、以及其 可藥用的鹽也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 II.化合物制備
雖然其它合成策略對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，但是其中 R3表示氫的式(I)的化合物可以根據(jù)下面的一般性合成方案由通式(II) 的化合物獲得
所說的 一般性合成方案如下
a) 將通式(II)的醛與正膦內(nèi)鏡鹽(III)反應(yīng)；
b) 將通式(IV)的乙烯基氮雜環(huán)烷與通式(V,其中Y-鹵素)的雜芳 基卣進行反應(yīng)；
c) 將該叔-丁氧基羰基從通式(VI)的化合物上除去；
和將該產(chǎn)物分離出來并任選地將其轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
通式(I I)的醛和正膦內(nèi)徵鹽(I11)之間的反應(yīng)(a)有利地是在惰性氣氛下(例如在氮氣下或在氬氣下)在惰性溶劑如四氫呋喃中在-io。c
至該反應(yīng)混合物的沸點溫度下，優(yōu)選在約-5。C至約22°C的溫度下進 行的。
通式(IV)的乙烯基氮雜環(huán)烷和適宜的通式(V)的雜芳基閨之間的 反應(yīng)(b)有利地是在惰性氣氛下在存在催化劑如醋酸鈀、堿如二異丙基 乙基胺和無機鹽如氯化鋰的情況下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中在 20°C至反應(yīng)混合物的沸點溫度下進行的。該反應(yīng)的溫度理想地是在約 110°C的區(qū)域內(nèi)。
在另一個實施方案中，通式(IV)的乙烯基氮雜環(huán)烷和適宜的通式
或在氬氣下)在存在催化劑如醋酸鈀和膦如三苯基膦的情況下在堿性 介質(zhì)例如在存在堿如三乙胺的情況下，在20°C至該反應(yīng)混合物的沸點 溫度下，優(yōu)選在110°C的溫度區(qū)域內(nèi)進行的。
反應(yīng)(c)通常是根據(jù)不會對該分子的剩余部分產(chǎn)生不利影響的常 規(guī)方法進行的，特別是用T.W. Greene和P. G. M. Wuts，有機合成中的 保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)(第2版)， A. Wiley — Interscience出版(199D中所述的方法進行的。例如， 從通式(VI)上消除叔-丁氧基羰基的反應(yīng)(c)優(yōu)選地是在惰性氣氛下 (例如在氮氣或氬氣下)在存在酸如三氟乙酸的情況下在惰性溶劑如二 氯甲烷中在-10。C至該反應(yīng)混合物的沸點溫度下，優(yōu)選-5°C至22。C的 溫度區(qū)域中進行的。
或者，從通式(VI)的化合物上消除該叔-丁氧基羰基的反應(yīng)(c)可 以優(yōu)選地在惰性氣氛下(例如在氮氣或氬氣下)在惰性溶劑如二氯甲烷 中在-l 0。C至該反應(yīng)混合物的沸點溫度下通過三甲基甲硅烷基碘化物 的作用來進行，其優(yōu)選地是在22°C的溫度區(qū)域內(nèi)進行的。
其中W不表示氫的通式(I)的衍生物可以由其中113表示氫原子的 通式(I)的化合物根據(jù)不會對該分子的剩余部分產(chǎn)生不利影響的胺烷 基化常規(guī)方法來獲得，特別是通過用R.C. Larock，有機轉(zhuǎn)化綜述 (Comprehensive Organic Transformations)，出版者為VCH(1989)所
19述的方法荻得的。
或者，其中W表示甲基的通式(I)的衍生物可以通過將其中113表 示氫的通式(I)的化合物與曱醛在甲酸中的溶液在22。C至該反應(yīng)混 合物的沸點溫度下進行反應(yīng)來獲得。
不能通過商業(yè)途徑獲得的通式(II)的化合物可以通過應(yīng)用 PeschkeB.等人，^/r. /. 34: 363-380 (1999)所述的方
法或?qū)υ摲椒ㄟM行了修改的方法來獲得，該參考資料的內(nèi)容在這里被 引入作為參考。
不能通過商業(yè)途徑獲得的通式(V)的化合物可以通過應(yīng)用PCT W0 00/75110所述的方法或者對該方法進行了修改的方法來獲得，該專 利申請的內(nèi)容在這里被引入作為參考。或者，其中
X是OR2;
R2是-OR6;和
W是Cw烷基、芳基-d—6—烷基、雜芳基-d+烷基、雜環(huán)基、雜環(huán) 基烷基、環(huán)烷基或多環(huán)烷基，這些基團可任選地被l或多個選自卣素， d-6烷基、CH烷氧基、-CN、 -N02、 -肌、-0H、 -C00H、 -C0O-Cw烷基、 -C0NH2、甲?；?、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代，通式(V)的 化合物可以由其中Y是囟素和r的定義如前所述的通式(VII)的雜芳 基閨和其中R6的定義如前所述的通式(VIII)的醇根據(jù)下面的一般性合 成方案來獲得
通式(VII)的雜芳基醇和適宜的通式(VIII)的醇之間的反應(yīng)(d)優(yōu) 選地是在惰性氣氛下在存在二氮烯如偶氮基二甲酸二乙酯和膦如三苯 基膦的情況下在惰性溶劑如甲苯中在0。C至該反應(yīng)混合物的沸點溫度 下，優(yōu)選在22。C至該溶劑的沸點溫度的溫度區(qū)域中進行的。
可以將通式(I)的化合物分離出來，并用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知 的方法對其進行純化，所說的方法包括例如結(jié)晶、色鐠法和/或萃取。在上述方案中，當(dāng)任何一個或多個R-基是或包含在所說的反應(yīng)條 件下可能會發(fā)生反應(yīng)的反應(yīng)性基團例如-0H、 -SH、-冊2或-0)211時，適宜的"保護基團，，以阻斷該R-基團的反應(yīng)性。可以根據(jù)T. W. Greene 和P.G，M. Wuts(有機合成中的保護基團(第2版)，A. Wiley -Interscience出版(1991))來對這些"保護"基團進行選擇、引入這 些基團并對其進行裂解。外消旋^進行分離(即，對:異構(gòu)體的拆分)^通過使用光學(xué)純的起始 材料而以光學(xué)純的形式獲得。式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成加成鹽，所說的適宜溶劑例如有機溶劑如醇、酮、 醚或氯化溶劑。這些鹽同樣構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。典型的可藥用鹽非限制性地包括苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、枸 櫞酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、碘酸鹽、馬來酸鹽、 羥乙基磺酸鹽、甲磺酸鹽、亞甲基二(P-羥萘甲酸鹽)、硝酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、 theophyllinacetate、對-曱苯磺酸鹽、半粘酸鹽和粘酸鹽。III.藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包括純態(tài)或其中混有任何其它藥學(xué)可相容產(chǎn) 品的組合物形式的式(I)的化合物或其鹽，所說的任何其它藥學(xué)可相容 的產(chǎn)品可以是惰性的或生理學(xué)活性的。該類組合物可以被例如口服、 胃腸外、直腸或局部給藥。用于口服給藥的固體組合物的實例非限制性地包括片劑、丸劑、 粉劑(明膠膠嚢、扁嚢劑)和顆粒劑。在這些組合物中，將活性化合物 與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混 合，理想地在惰性氣流如氬氣下進行混合。該組合物還可以包括除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉、著色劑、包衣衣料(包衣片)或涂劑。用于口服給藥的液體組合物的實例非限制性地包括可藥用的并且 一般包含惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或液體石蠟的溶液、 混懸液、乳劑、糖漿和酏劑。這些組合物可包含除稀釋劑之外的物質(zhì) 例如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑和穩(wěn)定劑。用于胃腸外給藥的無菌組合物可包括例如水性或非水性溶液、混 懸液和乳劑。適宜溶劑和載體的實例非限制性地包括水溶液，優(yōu)選被 緩沖的水溶液、丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄欖油、可注射的有機酯例如油酸乙酯、和其它適宜的有機溶劑。這些組合物還可以 包括助劑，尤其是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑?？梢?用許多方法4吏該類無菌組合物無菌，例如，可以通過滅菌過濾、通過 向該組合物中混入滅菌劑、通過輻射或通過加熱來使其無菌。其還可 以被制備成在使用時用無菌的水或任何其它可注射的無菌介質(zhì)溶解的 無菌固體組合物的形式。直腸給藥組合物的實例非限制性地包括栓劑和直腸膠囊，其除活 性產(chǎn)物外，還可以包括賦形劑如可可脂、半合成甘油酯和聚乙二醇。局部給藥的組合物可以是例如乳骨、洗劑、洗眼水、漱口劑、滴 鼻劑或氣霧劑。這些藥物組合物還可以包括各種作為添加劑或助劑的其它組分。 在相關(guān)情況中可以使用的可藥用組分或助劑的實例包括抗氧化劑、自 由基清除劑、肽、生長因子、抗生素、制菌劑、免疫抑制劑、抗凝劑、 緩沖劑、抗炎劑、退熱劑、定時釋放粘合劑、麻醉劑、甾族化合物和 皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)。該類組分可以提供另外的治療益處、影響藥物組 合物的治療作用、或者預(yù)防任何潛在的由于使用所說的藥物組合物而 造成的副作用。在某些情況中，可以用本發(fā)明的化合物作為伴有用于 預(yù)防或治療特定病癥的其它化合物的藥物組合物的一部分。IV.治療方法用這里所述的化合物來治療已經(jīng)提出用其它類型的煙堿化合物來22對其進行治療的那些類型的情況和病癥。見，例如，Williams等人， /W》/7 7 (4): 205-227 (1994)， Arneric 等人，CW^ 1 (1): 1-26 (1995)， Arneric等人，^r; . 。p//7. /"m". Z^i/gs 5 (1): 79-100 (1996)， Bencherif等人，/.戶力ar鵬co/. ^rp. 7%er. 279:1413 (1996)， Lippiello等人，/,尸力ar鵬co厶 ^rp. 7%er. 279:1422 (1996)， Damaj等人，腸，c/e腳,7) ， Holladay等人, /.C力e邁.40(28): 4169-4194 (1997)， Bannon等人，5W'e/ ce 279: 77-80 (1998)、 PCT W0 94/08992 、 PCT 96/31475 、和US專利 5， 583， 140 (Bencherif等人)、US專利5， 597， 919 (Dul 1等人)、和US 專利5， 604， 231 (Smith等人)。還可以將該化合物作為輔助療法與控制上述類型疾病和病癥的現(xiàn) 有療法聯(lián)用。在該類情況中，其優(yōu)選地將所說的活性成分以將其對 nAChR亞型如與肌肉和神經(jīng)節(jié)有關(guān)的那些亞型的作用最小化的方式進 行給藥。其可以通過把向藥物傳遞和/或通過調(diào)節(jié)劑量從而使得可以獲 得所需的作用而不會滿足達到顯著副作用所需的劑量閾值來實現(xiàn)?？?以用這些藥物組合物來改善與這些情況、疾病和病癥有關(guān)的任何癥狀?？梢赃M行治療的情況和病癥的實例包括神經(jīng)病學(xué)病癥、神經(jīng)變性 病癥，特別是CNS病癥、和炎性病癥。CNS病癥可能是被藥物誘導(dǎo)的； 可能被歸因于遺傳素因、感染或創(chuàng)傷；或者可能是未知的病原學(xué)。CNS 病癥包括神經(jīng)精神病性病癥、神經(jīng)病學(xué)疾病和精神疾病，并且包括神 經(jīng)變性疾病、行為失常、認知障礙和認知情感病癥。 一些CNS病癥的 臨床表現(xiàn)已經(jīng)被歸因于CNS機能障礙(即，由不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)遞質(zhì)釋放水 平、不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)遞質(zhì)受體性質(zhì)、和/或神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)受體之間 不適當(dāng)?shù)南嗷プ饔盟鶎?dǎo)致的病癥)。 一些CNS病癥可被歸因于膽堿、多 巴胺、去曱腎上腺素和/或血清素不足?？梢杂檬?I)的化合物以及其可藥用的鹽以及包含這些化合物的 藥物組合物治療的CNS病癥的實例包括早老性癡呆(較早發(fā)作的阿耳 茨海默氏病)、老年癡呆(阿耳茨海默型癡呆)、Lewy體癡呆、小梗塞 性癡呆、與AIDS有關(guān)的癡呆、HIV-癡呆、多發(fā)性腦梗死、包括帕金森氏病在內(nèi)的帕金森氏綜合征、皮克氏病、漸進性核上性麻痹、亨廷頓 氏病、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、癲癇、躁狂、注意力缺陷病癥、 焦慮、抑郁、誦讀困難、精神分裂癥、抑郁、強迫癥、圖雷特氏綜合征、輕度認知損害(MCI)、與年齡有關(guān)的記憶缺損(AAMI)、與年齡有關(guān) 的或由于醇中毒或者免疫缺陷綜合征而導(dǎo)致的、或者與血管病癥有關(guān)、 與遺傳變化(如例如，三體性21)有關(guān)或者與注意力缺陷或?qū)W習(xí)缺陷 有關(guān)的過早的健忘和認知障礙、急性或慢性神經(jīng)變性情況如肌萎縮性 側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、外周神經(jīng)營養(yǎng)、和腦或脊柱創(chuàng)傷。此外，還 可用這些化合物來治療煙堿成癮和/或與導(dǎo)致依賴性的物質(zhì)(例如醇、 可卡因、海洛因和鴉片制劑、神經(jīng)興奮劑、苯并二氮罩類和巴比妥類 藥物)有關(guān)的其它行為失常。還可以用這些化合物來治療在胃腸系統(tǒng)中 表現(xiàn)出炎性特征的病變?nèi)缈肆_恩氏病、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸 炎、以及腹瀉?？梢愿淖冞@些化合物的給藥方式。這些化合物可以通過吸入(例 如，鼻或使用US 4， 922， 901 (Brooks等人)所述類型傳遞物品的氣霧劑 形式)被給藥；被局部給藥(例如，以洗劑形式進行給藥)；口服給藥(例 如，以位于溶劑如水性或非水性液體中或者位于固體載體中的液體形 式進行給藥)；靜脈內(nèi)給藥(例如，位于葡萄糖或鹽水溶液中)；或者以 輸入或注射的形式被給藥(例如，以位于可藥用的液體或液體混合物中 的混懸液或乳劑形式進行給藥)；鞘內(nèi)給藥；腦室內(nèi)給藥；或經(jīng)皮給藥 (例如，使用經(jīng)皮貼劑)。雖然可以將這些化合物以散裝活性化學(xué)品的 形式進行給藥，但是優(yōu)選地使各化合物以用于有效率和有效應(yīng)給藥的 藥物組合物或藥物制劑的形式存在。用于將該類化合物進行給藥的方 法的實例對普通技術(shù)人員而言將是顯而易見的。例如，這些化合物可 以以片劑、硬明膠膠嚢或定時釋放膠嚢的形式被給藥。作為另一個實 例，可以用得自Novartis and Alza Corporation的貼劑才支術(shù)類型將 這些化合物經(jīng)皮傳遞。本發(fā)明藥物組合物的給藥可以是間歇式的，或 者可以以漸增的、連續(xù)的、恒定的或受控的速率將其傳遞給溫血動物 (例如，哺乳動物如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、牛、或猴)；但是有利地是優(yōu)選地給藥于人。此外，可以改變該藥物制劑進行給藥的時 刻和次數(shù)。給藥優(yōu)選地是使該藥物制劑的活性成分與個體體內(nèi)的受體部位相互作用從而影響CNS或胃腸(GI)道的功能的該類方式。更特定 地，在CNS病癥的治療中，給藥優(yōu)選地是將這些對CNS的功能有作用 的相關(guān)受體亞型的作用最優(yōu)化，同時將對肌肉型受體亞型的作用最小 化的給藥。在US專利5， 604， 231 (Smith等人)中對用于將本發(fā)明化合 物進行給藥的其它適宜方法進行了描述，其公開內(nèi)容在這里被全部引 入作為參考。所述化合物的適宜劑量是可有效預(yù)防病癥癥狀的發(fā)生或者可有效 對患者所患病癥的一些癥狀進行治療的數(shù)量。"有效量"、"治療量" 或"有效劑量"指的是足以引起所需的藥理學(xué)或治療作用，從而有效 預(yù)防或治療所說病癥的數(shù)量。因此，當(dāng)對CNS病癥進行治療時，化合 物的有效量是足以穿過個體的血腦屏障、與個體腦中相關(guān)受體部位結(jié) 合、以及活化相關(guān)煙堿受體亞型(例如，提供神經(jīng)遞質(zhì)分泌作用，從而 有效量預(yù)防或治療了所說的病癥)的數(shù)量。病癥的預(yù)防是通過延遲所說 病癥癥狀的發(fā)作而表現(xiàn)出來的。病癥的治療是通過與所說病癥有關(guān)的 癥狀的降低或?qū)υ摬“Y癥狀復(fù)發(fā)的改善而表現(xiàn)出來的。該有效量劑量可以根據(jù)諸如患者的情況、病癥癥狀的嚴重程度、 和組合物的給藥方式之類的因素而變化。對于人類患者而言，典型化 合物的有效劑量通常需要將化合物以足以活化相關(guān)受體以影響神經(jīng)遞 質(zhì)(例如，多巴胺)釋放但是不足以誘導(dǎo)任何顯著程度的對骨骼肌和神 經(jīng)節(jié)的作用的數(shù)量進行給藥?；衔锏挠行┝慨?dāng)然將隨著患者的不 同而不同，但是通常包括可引發(fā)發(fā)生CNS作用或其它所需的治療作用 的起始數(shù)量，但是低于觀察到肌肉作用所需數(shù)量。該劑量取決于所需的作用、治療的持續(xù)時間和所用的給藥途徑；對成人而言的口服劑量通常為每天0. 05 mg至100 mg活性物質(zhì)。一般說來，醫(yī)生將根據(jù)患者的年齡、體重和對于患者而言具有特異性的所有其它因素來確定適宜的劑量。該化合物優(yōu)選地具有通過患者的血腦屏障的能力。因此，該類化合物具有進入患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力。在實施本發(fā)明時可以使用的典型化合物的logP值通常高于約0，常常高于約O. 5，并且優(yōu)選地高 于約1。該類典型化合物的log P值一般小于約3.5，常常小于約3， 并且有時小于約2. 5。 LogP值為化合物穿過擴散屏障，如生物膜的能 力提供了一種度量。見，Hansch，等人，/. 11:1 (1968)。在大多數(shù)情況中，所說的化合物具有與患者腦的nAChRs(例如， 如這些調(diào)節(jié)多巴胺釋放的受體)相結(jié)合并使其活化的能力。因此，該類 化合物具有表達煙堿藥理學(xué)，并且特別是作為煙堿激動劑或部分激動 劑的能力。在本發(fā)明的實施中有用的典型化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般 超過約0. 1 nM，常常超過約1 nM，并且常常超過約10 nM。該類典型 化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般小于約1 juM，常常小于約100 nM，并且 常常小于約50 nM。受體結(jié)合常數(shù)為化合物與患者某些腦細胞中一半 相關(guān)受體部位進行結(jié)合的能力提供了一種度量。見，Cheng，等人， A/oc力e邁.戶力ai7Z^co/. 22: 3099 (1973)。本發(fā)明方法所用的化合物具有通過有效引起離子流通過神經(jīng)末端 制劑(例如，丘腦或紋狀體突觸小體)和/或神經(jīng)遞質(zhì)由其進行分泌而表 現(xiàn)出煙堿功能的能力。因此，該類化合物具有使相關(guān)神經(jīng)元活化和使 之釋放或分泌乙酰膽堿、多巴胺、或其它神經(jīng)遞質(zhì)的能力。 一般而言， 在本發(fā)明的實施中所用的典型化合物可以有效使相關(guān)受體活化，其使 相關(guān)受體活化的數(shù)量為(S)-(-)-煙堿所提供最大活化量的至少約30 %，常常至少約50%，和常常至少約75%。 一般而言，在本發(fā)明的實 施中所用的典型化合物在引發(fā)相關(guān)受體活化方面比(S)-(-)-煙堿更有 效。 一般而言，在本發(fā)明的實施中所用的典型化合物有效提供了多巴 胺分泌作用，其作用為(S)-(-)-煙堿所提供最大作用的至少約50%， 常常為至少約75%，并且常常為至少約100%。本發(fā)明的某些化合物 所提供的多巴胺分泌作用超過了 (S)-(-)-煙堿所提供的最大作用。一 般而言，在本發(fā)明的實施中所用的典型化合物在引發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)分泌如 多巴胺分泌方面的效力低于(S)-(-)-煙堿。當(dāng)以本發(fā)明的方法的有效量使用時，本發(fā)明的化合物不會對人肌肉的nAChRs產(chǎn)生任何顯著程度的活化。就這一點來講，本發(fā)明的化合 物在表達肌肉型煙堿乙酰膽堿受體的細胞制劑中使得同位素銣離子通 過nAChRs流出的能力差。因此，該類化合物表現(xiàn)出十分高(即高于約 1 OO叢M)的受體活化常數(shù)或ECs。值(即，其提供了將患者骨骼肌的相關(guān)受 體部位活化一半所需化合物濃度的度量)。 一般而言，在本發(fā)明的實施 中所用的典型的優(yōu)選化合物對同位素銣離子流量的活化小于(S)-煙堿 所提供最大作用的10%，通常小于5%。當(dāng)以本發(fā)明的方法的有效量使用時，本發(fā)明的化合物不會對人神 經(jīng)節(jié)的nAChRs產(chǎn)生任何顯著程度的活化。這些化合物缺乏活化腎上腺 嗜鉻組織煙堿功能的能力證明了本發(fā)明化合物對產(chǎn)生心血管副作用的 這些nAChRs的這種選擇性。因此，該類化合物在得自腎上腺的細胞 制劑中引起同位素銣離子通過nAChRs進行流通的能力差。 一般而言， 用于實施本發(fā)明的典型的優(yōu)選化合物活化同位素銣離子流通的最大作 用小于S(-)煙堿所提供的最大作用的10%,常常小于5%。所說的化合物可有效提供一定程度的預(yù)防CNS病癥進展、緩解CNS 病癥癥狀、和在一定程度上緩解CNS病癥的復(fù)發(fā)的作用。但是，正如降低所證明的那樣，這些化合物的該類有效量不足以引發(fā)任何可察覺 的不希望的煙堿作用。因此，本發(fā)明化合物的給藥提供了一種在其中 為某些CNS病癥提供了治療作用并且避免了不希望的外周的煙堿作用 /副作用的治療窗。即，本發(fā)明化合物的有效劑量足以提供所需的對 CNS的作用，但是不足以提供不希望的副作用(即位于不足夠高的水 平)。在使用小于足以造成任何顯著程度副作用的數(shù)量的1/3,常常小 于1/5，并且常常小于1/10的數(shù)量時發(fā)生了對CNS病癥產(chǎn)生治療作用 的本發(fā)明化合物的有效給藥。合成實施例用下面的合成實施例來對本發(fā)明進行說明，不能將其看成是對本 發(fā)明進行的限制。在這些實施例中，除非特別說明，否則所有的份數(shù)和百分比都是重量份數(shù)和重量百分比。反應(yīng)收率是以摩爾百分比為單 位的。實施例1: 外消旋的3-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)-5-(四氫吡喃 -4-基氧基)吡啶半粘酸鹽將三氟乙酸(O. 91 cm3， 11. 7 mmol)滴加到0. 44 g(l. 17 mmol)夕卜消 旋的3-{(E)-2-[5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡咬-3-基]乙烯基)吡咯烷 -l-甲酸叔-丁酯在4. 5 cm3 二氯甲烷中的溶液中，其在氬氣下進行并 冷卻至Q。C。將該反應(yīng)混合物在這種溫度下攪拌0. 5 h，然后將其在22°C 區(qū)域的溫度攪拌20 h并將其在減壓下(2. 7 kPa)濃縮至干燥。將油狀 殘余物用5 cm3水吸收并將通過加入28%的氨水溶液使所得溶液為堿 性(pH-8)，然后將其用25 ci^二氯甲烷萃取三次。將所合并的有機相 擁25cm3水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將其在減壓下(2. 7kPa)濃縮 至千燥，得到0.225 g橙色油狀物，將其用硅膠色譜純化[洗脫劑二 氯曱烷/甲醇(9/1，然后8/2體積)]。將這些級分在減壓下(2.7 kPa) 濃縮，得到0. 1 g(O. 36 mmol)橙色油狀物。向已經(jīng)向其中加入了0.5 cm3水的這種油狀物在2cm3甲醇中的溶液中加入粘酸(0. 038 g， 0. 18 mmol)。將這種混合物回流，然后將其冷卻至22°C區(qū)域并通過過 濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液在減壓下(2. 7 kPa)濃縮至干燥并將該油狀 殘余物用2 cm3乙醇吸收。將沉淀出來的固體濾出，用2cW乙酸異丙 酯和2 cm3二異丙醚洗滌，然后將其在40。C下真空(2. 7kPa)干燥，得 到0. 088 g米色固體形式的外消旋的3-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯 基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶半粘酸鹽。質(zhì)譜(EI): m/z 274 (M+)， m/z 232.丄H纖鐠(300 MHz，具有幾滴CD3COOD d4的(CD》2S0 d6， S(ppm)): 1.61(m: 2H); 1. 82 (m: 1H); 1.98(m: 2H); 2.17(m: 1H); 2. 96(dd， J = 10. 5和8. 5 Hz: 1H); 3. 07 (m: 1H);從3. 10至3. 40 (m: 2H); 3. 41(dd， J = 10. 5和7. 5 Hz: 1H); 3. 50(ddd, J = 12 — 9. 5 和3Hz: 2H); 3. 79(s: 1H); 3. 87 (dt， J = 12和4. 5 Hz: 2H); 4. 24(s: 1H); 4. 69(m: 1H); 6. 43(dd， J - 16和7 Hz: 1H); 6. 56(d, J = 16Hz: 1H); 7.49 (m: 1H); 8.20(m: 2H)?？梢匀缦履菢又苽渫庀?-{(E)-2-[5-(四氫吡喃-4-基氧基) 吡啶-3-基]乙烯基}吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯將醋酸鈀(O. 117g， 0. 52mmo1)、 0. 678 g (16 mmol)氯化鋰和 7. 25 cm3 (42 mmol) 乙基二異丙基胺在氬氣下連續(xù)加入到 1.33g(5. 17mmol)3-溴-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡啶和1.2 g(5. 17mmol)外消旋的3-乙烯基吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯在15 cn^二曱 基甲酰胺中的溶液中。在將其在攪拌的情況下在110。C下加熱3小時 后，將該反應(yīng)混合物在22°C區(qū)域攪拌2小時，然后將其在減壓下濃 縮至干燥(2. 7kPa)。將該油狀殘余物用50cn^乙酸乙酯吸收并將所得 的溶液連續(xù)用25cm3水洗滌2次、用25 cm3飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、 用25cm'水洗滌兩次和用25 cm3飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂 干燥，過濾并將其在減壓下(2. 7kPa)濃縮至干燥，得到1.4g褐色油 狀物。將這種殘余物用硅膠色語純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(8/2 體積)]。將這些級分在減壓下(2. 7 kPa)濃縮，得到0.44 g黃色油狀 物，將其不進行進一步純化地用于該合成的剩余部分?？梢匀缦履菢又苽?-溴-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡咬將偶氮基二曱酸二乙酯(7. 1 cm3， 45 mmol)在氬氣下滴加到 5. 22 g(30 mmol) 5-溴他咬-3-醇、4. 69 g(45 mmol)四氫他喃-4-醇 (45mmol)和11. 8 g (45 mmol)三苯基膦在150 cm3甲苯中的溶液中。在 將其在回流下加熱攪拌20小時后，將該反應(yīng)混合物帶至22°C區(qū)域， 然后將其相繼用75cn^水洗滌兩次、用75 cm3飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 兩次、用75 cm3水和75013飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，然后將這些有機 溶液用硫酸鎂干燥，過濾并將其在減壓下(2. 7kPa)濃縮至干燥，得到 一種橙色油狀物。將這種殘余物與100 cn^二異丙醚混合并將所形成的 固體濾出，用25 cm3 二異丙醚洗滌兩次。將濾液在減壓下(2. 7 kPa) 濃縮至干燥，得到10 g橙色油狀物。將這種殘余物用硅膠色譜純化[洗 脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(8/2體積)]。將這些級分在減壓下(2. 7 kPa) 濃縮，得到7. 3g黃色油狀物形式的3-溴-5-(四氫吡喃-4-基氧基)吡淀。'H NMR傳(300 MHz， (CD3)2SO d6， S(ppm)): 1.59(m: 2H); 1. 99 (m: 2H); 3. 49(ddd， J = 12. 5 - 9. 5和3 Hz: 2H); 3.87(dt， J - 12. 5 和4. 5Hz: 2H); 4. 75 (m: 1H); 7. 82 (dd， J - 2. 5和2 Hz: 1H); 8. 28 (d， J = 2 Hz: 1H); 8. 33(d， J = 2. 5 Hz: 1H)?？梢匀缦履菢又苽渫庀?-乙烯基吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯 將位于己烷中的jH - TJ^遂 (44 cm3 1. 6 N溶液)滴加到 25. 5 g(71 mmol)溴化三苯基曱基鑄在300 cm3四氫呋喃中的混懸液 中，將其在氬氣下冷卻至0°C。將該反應(yīng)混合物在0。C下攪拌0. 5h, 然后將其與7. 1 g(35. 6mmo1)外消旋的3-甲酰基吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯在100 cn^四氫呋喃中的溶液進行混合。在使其在22°C區(qū)域的溫 度下反應(yīng)2. 5小時后，將該混合物傾倒到600 cm3飽和氯化銨水溶液中。 在加入乙酸乙酯后，通過傾渴取出有機相，用水和飽和氯化鈉溶液洗 滌兩次，然后將其用硫酸鎂干燥并將其在減壓下濃縮至干燥 (2. 7kPa)。將所得的油狀物用硅膠色i普純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸 乙酯(95/5,然后9/1體積)]。將這些級分在減壓下(2. 7 kPa)濃縮， 得到6. 3 g無色油狀物形式的外消旋的3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔-丁 酯。質(zhì)語(ES): m/z 198(MH+)， m/z=142。實施例2: 外消旋的5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶半粘酸鹽 將三氟乙酸(l. 2 cm3， 15. 6mmol)滴加到0. 43 g (1. 56 mmol)夕卜消 旋的3-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯在6 cn^二氯 甲烷中的溶液中，將其在氬氣下冷卻至0°C。將該反應(yīng)混合物在這種 溫度下攪拌0. 5 h，然后將其在22°C區(qū)域下攪拌20小時并將其在減壓 下濃縮至干燥(2. 7 kPa)。將該油狀殘余物用5cm3水吸收并通過加入 28。/。氨水溶液使所得的溶液為堿性(pH-8)，然后將其用25 cm3二氯甲烷 萃取三次。將所合并的有機相用25cm3水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾 并將其在減壓下(2. 7 kPa)濃縮至干燥，得到0. 126g橙色油狀物， 將其用硅膠色謙純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(9/l，然后8/2體積)]。 將這些級分在減壓下(2. 7 kPa)濃縮，得到0. 1 g(O. 57 mmol)橙色油 狀物。向已經(jīng)向其中加入了 0. 5 cifl3水的這種油狀物在2 cW甲醇中的30O. 06 g， 0. 28mmol)。將這種混合物回流，然后將其 冷卻至22。C區(qū)域內(nèi)并通過過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液在減壓下(2.7 kPa)濃縮至干燥并將該油狀殘余物用2 cm3乙醇吸收。將沉淀出來的固 體濾出，用2 cm3乙酸異丙酯和2 cnj3二異丙醚洗滌兩次，然后將其在 40°C下真空(2. 7 kPa)干燥，得到0.1 g赭色固體形式的外消旋的 5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶半粘酸鹽。質(zhì)鐠(DCI): m/z 176(MH+)。力NMR傳(300匪z，具有幾滴CD3C00D d4的(CD》2S0 d6, 5(ppm)): 1.82(m: 1H); 2.18(m: 1H); 2. 98 (dd， J = 11和8. 5 Hz: 1H); 3.10(m: 1H); 3.20(m: 1H); 3.33(m: 1H); 3， 42 (dd， J - 11 和7.5Hz: 1H); 3.79(s: 1H); 4. 24 (s: 1H); 6， 55 (1 imit AB: 2H); 8.87(s: 2H); 9. 04(s: 1H)?？梢匀缦履菢又苽渫庀?-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基)吡咯烷 -l-甲酸叔-丁酯將醋酸鈀(0. 117 g， 0. 52 mmol) 、 0. 678 g(16 mmol)氯化鋰和 7. 25 cm3 (42 mmol)乙基二異丙基胺在氬氣下連續(xù)加入到 0. 822 g (5.17 mmol)5-溴嘧咬和1. 2 g (5. 17 mmol)外消旋的3-乙烯基 吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯在15 cii^二甲基甲酰胺中的溶液中。在將其在 攪拌的情況下在110。C下加熱3小時后，將該反應(yīng)混合物在22°C區(qū)域 的溫度下攪拌2小時，然后將其在減壓下濃縮至干燥(2. 7kPa)。將該 油狀殘余物用50 cm3乙酸乙酯吸收并將所得的溶液相繼用25ci^水洗 滌兩次、用25 cn^飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、用25cm3水洗滌兩次和用 25 cm3飽和氯化鈉溶液洗滌，然后，將其用硫酸鎂干燥，過濾并將其 在減壓下(2. 7kPa)濃縮至干燥，得到l.lg褐色油狀物。將這種殘余 物用硅膠色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(8/2體積)]。將這些 級分在減壓下(2. 7 kPa)濃縮，得到0.43 g油狀物形式的外消旋的 3-((E)-2-嘧咬-5-基乙烯基)吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯。力NMR譜(300 MHz， (CD3)2SOd6， S(ppm)): 1.42(s: 9H); 1. 78 (m: 1H); 2. 05 (m: 1H); 從2.90至3. 15(m: 2H);從3. 15至3. 60 (m: 3H); 6. 51(d， J - 16. 5 Hz: 1H); 6. 64 (dd， J - 16. 5和7 Hz: 1H); 8. 89(s: 2H); 9. 04 (s:1H)。實施例3: (+) -5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶粘酸鹽將三甲基曱硅烷基碘化物(O. 2cm3， 1.4mmol)在22°C區(qū)域溫度 下，在氬氣下加入到0. 26 g (0. 944 mmol) (+) -3- ((E) -2-嘧啶-5-基乙 烯基)吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯在10 cm3 二氯甲烷中的溶液中。在將其在 該溫度下攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物與15 cm3 5%氨水溶液混合并 將其在22。C區(qū)域溫度下攪拌l小時，然后使其靜置。將水相分離出來 并用二氯甲烷萃取。將所合并的有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌 兩次，然后將其用硫酸鎂干燥，過濾并將其在減壓下(2. 7kPa)濃縮至 干燥，得到0. 06g橙色油狀物。向其中已經(jīng)加入了 0. 6co^水的這種 油狀物在6 cm3甲醇中的溶液中加入粘酸(O. 035 g， 0.16咖o1)。將這 種混合物回流，冷卻至22°C區(qū)域中的溫度并將其在減壓下濃縮至干燥 (2. 7kPa)。將該油狀殘余物在存在5 ci^二異丙醚的情況下進行研磨 并將所形成的固體濾出，然后將其在45。C下真空(2. 7 kPa)干燥，得 到0. 072 g黃色固體形式的(+)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶 粘酸鹽。質(zhì)譜(DCI): m/z - 176(MH+)。 4 NMR鐠(300 MHz，具有幾滴 CD3COOD d4的(CD》2S0 d6， S(ppm)): 1. 81 (m: 1H); 2.19(m: 1H); 2.98(dd， J-ll和9Hz: 1H); 3. 10(m: 1H); 3. 21(m: 1H); 3. 33(m: 1H); 3. 43(dd， J = 11和8 Hz: 1H); 3. 79(s: 2H); 4.25(s: 2H); 6.56(limit AB: 2H); 8. 88 (s: 2H); 9. 05 (s: 1H)?？梢匀缦履菢又苽?+) -3- ((E) -2-嘧啶-5-基乙烯基)吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯將3- ((E) -2-嘧啶-5-基乙烯基)吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯(0. 5 g)的 外消旋混合物分成兩份注射到8 cm直徑的包含1.2 kg手性固定相 Chiralpak AS 20 的柱中[流速130 ml/min，洗脫劑庚烷/甲 醇/乙醇(98/1/1體積)]。將這些級分在減壓下(2， 7 kPa)濃縮，得到 0.24 g of (+)-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基)吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯和 0.27 g (-)-((E)-2-嘧咬-5-基乙烯基)吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯。 (+) - ((E) -2-嘧咬-5-基乙烯基)吡咯烷-1_甲酸叔-丁酯在直徑為4. 6mm和長度為250 nim的Chiralpak AS20 inm柱上保留時間為14.2 分鐘的第二位置中被洗脫下來[流速1 ml/min，洗脫劑庚烷/甲醇/ 乙醇(98/1/1體積)]。1HNMR鐠(300 MHz， (CD3)2SOd6， S(ppm)): 1.43(s: 9H); 1.79(m: 1H); 2. 06(m: 1H);從2. 95至3. 15 (m: 2H);從3. 20 至3. 35(m: 1H); 3. 44 (ddd， J = 11 — 8. 5和3 Hz: 1H); 3. 53(寬 dd, J = 10和7.5 Hz: 1H); 6. 52 (d， J - 16. 5 Hz: 1H); 6. 63(dd， J = 16.5和7 Hz: 1H); 8.89(s: 2H); 9.04(s: 1H) 。 (-)-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基)吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯在直徑為4.6 mm和長度為 250 mm的Chiralpak AS20 pm柱上保留時間為17分鐘的第二位 置中被洗脫下來[流速lml/min，洗脫劑庚烷/甲醇/乙醇(98/1/1 體積)〗。'H腿鐠(300 MHz， (CD3)2SO d6， S(ppm)): 1.43(s: 9H); 1.79(m: 1H); 2. 06 (m: 1H);從2. 95至3. 15 (m: 2H);從3. 20至3， 35 (m: 1H); 3.44(ddd， J = 11 — 8. 5和3 Hz: 1H); 3. 53(寬dd， J = 10 和7,5 Hz: 1H); 6. 52 (d， J = 16. 5 Hz: 1H); 6. 63(dd， J = 16. 5 和7 Hz: 1H); 8. 89(s: 2H); 9. 04 (s: 1H)。實施例4: (-)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶粘酸鹽將三甲基甲砝烷基碟化物(O. 2 cm3， 1. 4 mmol)在22。C區(qū)域的溫度 下在氬氣下加入到0. 29 g (1.053 mmol) (-)-3-( (E)-2-嘧啶-5-基乙烯 基)吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯在10cn^二氯甲烷中的溶液中。在將其在該 溫度下攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物與15 cm、。/。氨水溶液進行混合， 將其在22。C區(qū)域的溫度下攪拌l小時并使之靜置。將水相分離出來并 用二氯甲烷萃取。將所合并的有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌兩 次，然后將其用硫酸鎂干燥，過濾并將其在減壓下(2. 7kPa)濃縮至干 燥，得到0. lg橙色油狀物。向已經(jīng)向其中加入了 1 cm3水的這種油 狀物在10 cm3甲醇中的溶液中加入粘酸(O. 06 g， 0. 28mmol)。將這種 混合物回流，冷卻至22°C區(qū)域的溫度并將其在減壓下濃縮至干燥 (2. 7 kPa)。將該油狀殘余物在存在5 cm3 二異丙醚的情況下進行研磨 并將所形成的固體濾出，然后將其在45°C下在真空(2. 7 kPa)下干燥，得到0.094 g黃色固體形式的(-)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧 啶粘酸鹽。質(zhì)鐠(DCI): in/z - 176(MH+)。力NMR語(300 MHz,具有幾 滴CD3C00D d4的(CD3)2SO d6， S(卯m)): 1.82(m: 1H); 2. 19(m: 1H); 2. 98(dd， J-ll和9Hz: 1H); 3. 10(m: 1H); 3. 21 (m: 1H); 3. 32 (m: 1H); 3. 43(dd， J = 11和7. 5 Hz: 1H); 3.79(s: 2H); 4. 24 (s: 2H); 6. 57(limit AB: 2H); 8.88(s: 2H); 9. 05 (s: 1H)?？梢匀鐚嵤├?所述那樣制備(-)-3-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基) 吡咯烷-l-曱酸叔-丁酯。實施例5: Log P值的測定已經(jīng)用其來對化合物通過血腦屏障的能力進行評估(Hansch，等 人，/. #et/. C力e邁.ii:l(1968))的Log P值是用Molecular Simulations, Inc.的Cerius2軟件包(3. 5版)來進行計算的。實施例6:對典型化合物的各種性質(zhì)進行的評估用下面的試驗來對這里所述的某些化合物的親合力和其它藥理學(xué) 性質(zhì)進行測定，并且普遍可以用其來對這里所述的其它化合物進行評 估。放射性配體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)n-乙酰膽堿受體(CNS nAChR)的結(jié)合 a4|32亞型將體重為150-250 g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在一種 12小時的光/暗循環(huán)下并使其自由進食水和由PMI Nutrition International, Inc提供的食物。將動物用70% C02麻醉，然后將其 斬首。除去其腦并將其放到一個水冷的平臺上。取出大腦皮層并將其 放到20體積(重量體積)冰冷的制備緩沖劑(NaCl， 137 mM; KCl， 10.7 mM; KH2P04， 5.8 mM; Na2HP04， 8 mM; HEPES(游離酸)，20 mM;碘代 乙酰胺，5 mM; EDTA， 1.6 mM; pH 7.4)中；向其中加入溶解于甲醇中至100 pM的終濃度的PMSF并將該混懸液用Polytron勻化。將該 勻漿在18，000 x g下在4°C下離心20分鐘并將所得的小丸重新混懸 于20體積冰冷的水中。在將其在水上培養(yǎng)60分鐘后，通過將其在 18， 000 x g下在4°C下離心20分鐘收集新的小丸。將該最后獲得的 小丸重新混懸于10體積緩沖劑中并將其儲存在-20。C下。在試驗的當(dāng) 天，將組織解凍，將其在18，000 x g下離心20分鐘，然后將其重新 混懸于冰冷的PBS(Dulbecco，s磷酸鹽緩沖的鹽水，NaCl， 138 mM; KC1， 2. 67mM; KH2P04， 1. 47 mM; Na2HP04， 8. 1 mM; CaCl2， 0. 9 mM; MgCl2， 0.5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7.4)中至大約4 mg蛋白/mL的終濃 度。用牛血清白蛋白作為標準品，用Lowry等人，/, 5/o/. C力e邁.193: 265-275 (1951)所述的方法對蛋白進行測定。用Romano等人，Science 210: 647-650 (1980) and Marks等人， 尸力sr邁flco人30: 427-436 (1986)方法的變型對[3H]煙堿的結(jié)合進 行測量。所說的。H]煙堿(比活度- 81. 5 Ci/mmol)得自腿Research Products。使用將其在4°C下培養(yǎng)3小時的方法來測量[3H]煙堿的結(jié) 合。這些培養(yǎng)是在48-孔^t量滴定板中進行的并且在300 jiL的最終培 養(yǎng)體積中每孔包含約400 pg蛋白。培養(yǎng)緩沖劑是PBS并且。H]煙堿的 終濃度為5 nM。通過用Brandel Tissue Harvester在4。C下將包含 結(jié)合配體的蛋白過濾到玻璃纖維濾器(GF/B， Brandel)上來終止該結(jié) 合反應(yīng)。將濾器浸泡在包含0. 33 %聚乙烯亞胺的去離子水中以降低非 特異性結(jié)合。將各濾器用lmL冰冷的緩沖劑洗滌3次。通過在所選擇 的孔中包含IO nM無放射活性的L-煙堿(Acros Organics)來對非特異 性結(jié)合進行測定。含七種不同濃度的試驗化合物來進行測定的。各濃度都是一式三份平 行測定的。IC5。值被估算為將特異性[3H]煙堿結(jié)合抑制了 50%的化合 物濃度。以nM為單位進行報告的抑制常數(shù)(Ki值)是用Cheng等人， 戶力謹歸厶22: 3099-3108 (1973)的方法由該ICs。值計算出來的。a7亞型將體重為150-250 g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在一種 12小時的光/暗循環(huán)下并使其自由進食水和由PMI Nutrition International, Inc提供的食物。將動物用70% 0)2麻醉，然后將其 斬首。除去其腦并將其放到一個冰冷的平臺上。取出海馬并將其放到 IO體積(重量體積)冰冷的制備緩沖劑(NaCl， 137 mM; KC1， 10. 7mM; KH2P04， 5.8 mM; Na2HP04， 8 niM; HEPES(游離酸)，20 mM;碘^乙酰 胺，5 mM; EDTA， 1.6 mM; pH 7.4)中；向其中加入溶解于曱醇中至 100pM的終濃度的PMSF并將該組織混懸液用Polytron勻化。將該勻 漿在18，000 x g下在4°C下離心20分鐘并將所得的小丸重新混懸于 10體積冰冷的水中。在將其在冰上培養(yǎng)60分鐘后，通過將其在18,000 x g下在4。C下離心20分鐘收集新的小丸。將該最后獲得的小丸重新 混懸于10體積緩沖劑中并將其儲存在-20。C下。在試驗的當(dāng)天，將組 織解凍，將其在18，000 x g下離心20分鐘，然后將其重新混懸于冰 冷的PBS(Dulbecco，s磷酸鹽緩沖的鹽水，NaCl, 138 mM; KC1， 2.67 mM; KH2PO" 1.47 mM; Na2HP04， 8.1 mM; CaCl2， 0.9 mM; MgCl2， 0.5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7. 4)中至大約2 mg蛋白/mL的終濃度。 用牛血清白蛋白作為標準品，用Lowry等人，/. i /o厶C力e瓜1": 265-275 (1951)所述的方法對蛋白進行測定。用Davies等人，iVeuro; / ar邁aco/. 38: 679-690， 1999)方法的 變型對PH]MLA的結(jié)合進行測量。所說的PH]MLA(比活度- 25-35 Ci/mmol)得自Tocris。使用將其在21°C下培養(yǎng)2小時的方法來測量 [3H]MLA的結(jié)合。這些培養(yǎng)是在48-孔微量滴定板中進行的并且在300口 約200 nL的最終培養(yǎng)體積中每孔包含 g蛋白。培養(yǎng)緩沖劑是PBS 并且fH]MLA的終濃度為5 nM。通過用Brandel Tissue Harvester在 室溫下將包含結(jié)合配體的蛋白過濾到玻璃纖維濾器(GF/B， Brandel) 上來終止該結(jié)合反應(yīng)。將濾器浸泡在包含O. 33%聚乙烯亞胺的去離子 水中以降低非特異性結(jié)合。將各濾器在室溫下用1 mL PBS洗滌3次。 通過在所選擇的孔中包含50 無放射活性的MLA來對非特異性結(jié)合進行測定。試驗化合物對卩H]MLA結(jié)合的抑制作用是通過在所選擇的孔中包 含七種不同濃度的試驗化合物來進行測定的。各濃度都是一式三份平 行測定的。ICs。值被估算為將特異性[3H]MLA結(jié)合抑制了 50%的化合物 濃度。以nM為單位進行報告的抑制常數(shù)(Ki值)是用Cheng等人， Woc/ eiB.尸力ar鵬coi, 22: 3099-3108 (1973)的方法由該ICs。值計算出 來的。多巴胺釋放的測定多巴胺釋放是用得自大鼠腦的紋狀體小體，根據(jù)Rapier等人，/. Afewroc力e邁.54: 937-45 (1990)所述的操作進行測量的。將體重為 150-250 g的大鼠(雌性,Sprague-Dawley)維持在一種12小時的光/ 暗循環(huán)下并^f吏其自由進食水和由PMI Nutrition International, Inc 提供的食物。將動物用70% C02麻醉，然后將其斬首。迅速取出其腦 并迅速對紋狀體進行解剖。將2只大鼠的紋狀體組織匯集并將其用玻 璃/玻璃勻化器在5 ml冰冷的0. 32 M包含5 mM HEPES, pH 7. 4的蔗 糖中進行勻化。然后，將該組織在l， 000 xg下離心10分鐘。將小丸 棄去并將上清液在12,000 g下離心20分鐘。將所得的小丸重新混懸 于包含單胺氧化酶抑制劑的灌注緩沖劑(128 mM NaCl, 1. 2 mM KH2P04， 2. 4 mM KC1， 3. 2 mM CaCl2， 1， 2 niM MgS04， 25 mM HEPES， 1 mM抗 壞血酸，0.02 mM優(yōu)降寧HCl和lO mM葡萄糖，pH 7.4)中并將其在 25， 000g下離心15分鐘。將該最后獲得的小丸重新混懸于1. 4 ml灌 注緩沖劑中直接使用。將該突觸小體的混懸液在37。C下培養(yǎng)10分鐘以恢復(fù)代謝活性。 以0.1 fiM的終濃度向其中加入卩H]多巴胺(fH]DA，比活度=28.0 Ci/mmol， NEN Research Products)并將該混懸液在37。C下再培養(yǎng)10 分鐘。將50 組織的等分試樣+ 100 jiL灌注緩沖劑加栽到Brandel Suprafusion System (series 2500， Gaithersburg, MD) 的 suprafusion室中。在8分鐘的清洗期內(nèi)，將灌注緩沖劑(室溫)以3m 1 /min的速度泵入到該室中。然后，在灌注流中使用試驗化合物(10 pM) 或煙堿(10nM) 40秒。在試驗期間，連續(xù)從各室中收集級分(各12秒) 以截獲基礎(chǔ)釋放、激動劑誘導(dǎo)的峰釋放和在使用激動劑后重建該基準。 將灌注液直接收集到閃爍瓶中，向其中加入閃爍液。用閃爍計數(shù)對所 釋放的。H]DA進行定量。對于各室而言，將峰的積分面積相對于其基 準而言歸一化。將釋放表示為用等濃度的L-煙堿所得釋放的百分比。在各試驗 中，各試驗化合物是用2-3個室平行測定的；將這些平行測定的結(jié)果 進行平均。當(dāng)適當(dāng)時，測定試驗化合物的劑量-響應(yīng)曲線。以L-煙堿 所誘導(dǎo)的最大活化的百分比的形式測定各試驗化合物的最大活化 (Emax)。還定義了產(chǎn)生最大活化特定離子流量一半的試驗化合物濃度 (EC5。)。對外周nAChRs的選擇性 與人肌肉亞型的相互作用肌肉型nAChR的活化是在得自胚胎性橫紋肌肉瘤(Stratton等人， Carc//7^e;7 10: 899-905， 1989)的人無性系TE671/RD的基礎(chǔ)上建立 的。這些細胞表達具有與肌肉型nAChR相似的藥理學(xué)(Lukas等人，/. 尸力ar露o/. 7"紋251: 175-182, 1989)、電生理學(xué)(Oswald等 人，96: 207-212; 1989)、和分子生物學(xué)性質(zhì)(Luther 等人，/. ^e"rosc/. 9: 1082—1096， 1989)的受體。根據(jù)常規(guī)方案(Bencherif等人，艇 Ce//.腸rc sc/. 2: 52-65 (1991)和Bencherif等人，/.戶力ar薦o/.加.r力er. 257: 946-953 (1991))將TE671/RD細胞維持在增生性生長期。將細胞在具有 10。/。馬血清(Gibco BRL)、 5%胎牛血清(HyClone， Logan UT) 、 lmM丙 酮酸鈉、4 mM L-谷酰胺、50， 000單位青霉素-鏈霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco，s改性的Eagle's介質(zhì)(Gibco/BRL)中進行培 養(yǎng)。當(dāng)細胞80%匯合時，將其涂鍍到6孔聚苯乙烯板(Costar)中。當(dāng) 這些細胞達到100%匯合時進行實驗。根據(jù)Lukas等人，Ji7a/. "/oc/ e瓜175: 212-218 (1988)所述的方法，用86Rb+外向通量對煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)功能進行分析。 在實驗的當(dāng)天，輕輕從孔中取出生長介質(zhì)并向各孔中加入包含氯化86 銣(106 Ci/ml)的生長介質(zhì)。將細胞在37。C下培養(yǎng)最少3小時。在該 加載期后，除去過量的"Rb并將這些細胞用不含標記物的Dulbecco，s 磷酸鹽緩沖的鹽水(NaCl， 138 mM; KC1， 2. 67 mM; KH2P04， 1. 47 mM; Na2HP04， 8. 1 mM; CaCl2， 0. 9 mM; MgCl2， 0. 5 mM; Invitrogen/Gibco， pH. 7. 4)洗滌兩次，注意不要擾亂這些細胞。接下來，使細胞與100 試驗化合物或100 ]iiM L-煙堿(Acros 0rganics)或僅與緩沖劑接觸4 分鐘。在該接觸期后，取出包含所釋放的86Rb的上清液并將其轉(zhuǎn)移到 閃爍瓶中。向其中加入閃爍液并通過液體閃爍計數(shù)對所釋放的放射性 進行測量。在各試驗中，各點有2次平行測定，其是均值。將"Rb的釋放數(shù) 量與陽性對照(100 L-煙堿)和陰性對照(僅使用緩沖劑)進行比較 以確定相對于L-煙堿的釋放而言的釋放百分比。當(dāng)適宜時，測定試驗化合物的劑量-響應(yīng)曲線。以L-煙堿所誘導(dǎo) 的最大活化的百分比的形式測定各試驗化合物的最大活化(Etnax)。還 定義了產(chǎn)生最大活化特定離子流量一半的試驗化合物濃度(EC5。)。與大鼠神經(jīng)節(jié)亞型的相互作用大鼠神經(jīng)節(jié)nAChR的活化是在嗜鉻細胞瘤無性系PC12的基礎(chǔ)上建 立的，所說的細胞系是得自大鼠腎上腺髓質(zhì)腫瘤的神經(jīng)峰區(qū)域的連續(xù) 細胞系。這些細胞表達神經(jīng)節(jié)樣神經(jīng)元nAChRs(see Whiting等人， #"i/re 327: 515-518 (1987); Lukas等人，/.尸力ar層o厶7T e二 251: 175—182 (1989); Whiting 等人，5ra//7 10: 61-70 (1990))。根據(jù)常規(guī)方案(Bencherif等人，Ce/人iVe"rosc/. 2: 52-65 (1991)和Bencherif等人，/.尸力a潔co厶r力er. 257: 946-953 (1991))將大鼠PC12細胞維持在增生性生長期。將細胞在具有 10。/。馬血清(Gibco BRL)、 5°/。胎牛血清(HyClone， Logan UT) 、 lmM丙 酮酸鈉、4 mM L-谷酰胺、50, 000單位青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的Dulbecco，s改性的Eagle，s介質(zhì)(Gibco/BRL)中進行培 養(yǎng)。當(dāng)細胞80%匯合時，將其涂鍍到用0. 03%聚-L-賴氨酸(Sigma,溶 解于10OmM硼酸中)進行了涂布的6孑L Nunc板(Nunc 1 on)中。當(dāng)這些細 胞達到80%匯合時進行實驗。根據(jù)Lukas等人，J/ a/. S/oc力e邁.175: 212-218 (1988)所述的 方法，用86Rb+外向通量對煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)功能進行分析。 在實驗的當(dāng)天，輕輕從孔中取出生長介質(zhì)并向各孔中加入包含氯化86 銣(106 Ci/ml)的生長介質(zhì)。將細胞在37°C下培養(yǎng)最少3小時。在該 加栽期后，除去過量的"Rb并將這些細胞用不含標記物的Dulbecco，s 磷酸鹽緩沖的鹽水(NaCl， 138 mM;KCl， 2. 67 mM; KH2P04， 1. 47 mM; Na2HP0" 8. 1 mM; CaCl2， 0. 9 mM; MgCl2， 0. 5 mM; Invitrogen/Gibco， pH. 7. 4)洗滌兩次，注意不要擾亂這些細胞。接下來，使細胞與100 nM 試驗化合物或100jaM煙堿或僅與緩沖劑接觸4分鐘。在該接觸期后， 取出包含所釋放的86Rb的上清液并將其轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中。向其中加入 閃爍液并通過液體閃爍計數(shù)對所釋放的放射性進行測量。在各試驗中，各點有2次平行測定，其是均值。將"Rb的釋放數(shù) 量與陽性對照(100 nM煙堿)和陰性對照(僅使用緩沖劑)進行比較以 確定相對于L-煙堿的釋放而言的釋放百分比。當(dāng)適宜時，測定試驗化合物的劑量-響應(yīng)曲線。以L-煙堿所誘導(dǎo) 的最大活化的百分比的形式測定各試驗化合物的最大活化(Emax)。還 定義了產(chǎn)生最大活化特定離子流量一半的試驗化合物濃度(EC5。)。與人神經(jīng)節(jié)亞型的相互作用細胞系SH-SY5Y是得自對親代細胞系SK-N-SH的順序亞克隆系， 所說的親代細胞系最初是由人外周成神經(jīng)細胞瘤獲得的。SH-SY5Y細 胞表達神經(jīng)節(jié)樣nAChR(Lukas等人，Mol. Cell. Neurosci. 4: 1-12， 1993)。根據(jù)常規(guī)方案(Bencherif等人，Ce//. iVe"rosc/. 2: 52-65 (1991)和Bencherif等人，/. 力謹歸厶77 er. 257:946-953 (1991))將人SHSY5Y細胞維持在增生性生長期。將細胞在具有 10。/。馬血清(Gibco BRL)、 5°/。胎牛血清(HyClone， Logan UT) 、 lmM丙 酮酸鈉、4 mM L-谷酰胺、50,000單位青霉素-鏈霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco，s改性的Eagle's介質(zhì)(Gibco/BRL)中進行培 養(yǎng)。當(dāng)細胞80。/。匯合時，將其涂鍍到6孔聚苯乙烯板(Costar)中。當(dāng) 這些細胞達到100%匯合時進行實驗。根據(jù)Lukas等人，j/ a/. S/oc力e瓜175: 212-218 (1988)所述的 方法，用86Rb+外向通量對煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)功能進行分析。 在實驗的當(dāng)天，輕輕從孔中取出生長介質(zhì)并向各孔中加入包含氯化86 銣(106 (check)Ci/ml)的生長介質(zhì)。將細胞在37°C下培養(yǎng)最少3小時。 在該加載期后，除去過量的86Rb并將這些細胞用不含標記物的 Dulbecco，s磷酸鹽緩沖的鹽水(NaCl， 138 mM; KC1， 2. 67 mM; KH2P04 1.47 mM; Na2HP04, 8.1 mM; CaCl2， 0， 9 mM; MgCh， 0.5 mM; Invitrogen/Gibco， pH. 7.4)洗滌兩次，注意不要擾亂這些細胞。接 下來，使細胞與100 jiM試驗化合物或100 煙堿或僅與緩沖劑接 觸4分鐘。在該接觸期后，取出包含所釋放的86Rb的上清液并將其轉(zhuǎn) 移到閃爍瓶中。向其中加入閃爍液并通過液體閃爍計數(shù)對所釋放的放 射性進行測量。在各試驗中，各點有2次平行測定，其是均值。將86Rb的釋放數(shù) 量與陽性對照(100 jiM煙堿)和陰性對照(僅使用緩沖劑)進行比較以 確定相對于L-煙堿的釋放而言的釋放百分比。當(dāng)適宜時，測定試驗化合物的劑量-響應(yīng)曲線。以L-煙堿所誘導(dǎo) 的最大活化的百分比的形式測定各試驗化合物的最大活化(Emax)。還 定義了產(chǎn)生最大活化特定離子流量一半的試驗化合物濃度(EC5。)。用這里所述的試驗對典型的化合物進行了評估。結(jié)果表明本發(fā)明 的化合物與a4p2 nAChRs選擇性結(jié)合并且因此引起了多巴胺釋放。與 a4p2結(jié)合的Ki值一般為1-10Q nM，并且多巴胺釋放的E隨值接近煙 堿所產(chǎn)生值的100%。相反，本發(fā)明的化合物不與這些具有外周神經(jīng)和 肌肉系統(tǒng)特性的nAChR亞型良好結(jié)合。因此，本發(fā)明的化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療中具有治療潛能并且不會產(chǎn)生與其與外周神經(jīng)系 統(tǒng)的相互作用有關(guān)的副作用。已經(jīng)對本發(fā)明的主題物質(zhì)進行了公開，顯而易見的是，可以根據(jù) 該公開對本發(fā)明進行許多改變、取代和變化。應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以用 除特定描述之外的方法來實施本發(fā)明。該類改變、取代和變化都在本 申請的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 式id="icf0001" file="S2008100917335C00011.gif" wi="80" he="26" top= "61" left = "70" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>的化合物以及其異構(gòu)體、混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、以及可藥用的鹽，其中波浪線表示雙鍵可變化的幾何學(xué)(E或Z)；X是C-R2；R1是氫、C1-6-烷基、鹵素、-OR4、或-NR4R5；R2是氫、C1-6-烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、茚基、取代的茚基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、取代的噻吩基、吡咯基、取代的吡咯基、咪唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噻吩基、取代的噻吩基、四唑基、取代的四唑基、吡唑基、取代的吡唑基、吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、OR6或-NR6R7；其中“取代的”意指帶有一個或多個選自鹵素、-NH2、-OR6、苯基、萘基、茚基、和C1-6烷基的取代基；R3是氫；m是1至4的整數(shù)；n是1至3的整數(shù)；R4和R5獨立地是氫或C1-6-烷基；R6和R7獨立地是氫、C1-6-烷基、苯基、萘基、茚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、四氫吡喃基或四氫呋喃基；其中所說的C1-6-烷基、苯基、萘基、茚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、四氫吡喃基或四氫呋喃基的每一個可被1-6個選自由F、Cl、Br、I、R8、-NR8R9、-CF3、-CN、-NO2、-C2R8、-N3、-SO2CH3、-OR8、-SR8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-(CH2)qOR8、-OC(＝O)R8、-OC(＝O)NR8R9和-NR8C(＝O)OR8組成的組的取代基所取代，其中q是1-6的整數(shù)；其中R8和R9各自是氫、C1-C6烷基、吡啶基、被取代的吡啶基、喹啉基、被取代的喹啉基、嘧啶基、被取代的嘧啶基、苯基、被取代的苯基、芐基、或被取代的芐基，被取代指被一個或多個選自由F、Cl、Br、I、R8、-NR8R9、-CF3、-CN、-NO2、-C2R8、-N3、-SO2CH3、-OR8、-SR8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-(CH2)qOR8、-OC(＝O)R8、-OC(＝O)NR8R9和-NR8C(＝O)OR8組成的組的取代基所取代，并且其中R6和R7或R8和R9可以與同它們相連的原子一起形成一種C3-10環(huán)。
2.下式:<formula>formula see original document page 3</formula>的化合物以及其異構(gòu)體、混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、以及可藥用的鹽， 其中波浪線表示雙鍵可變化的幾何學(xué)(E或Z); X是C-R2;W是氫、d-6-烷基、卣素、-OR4或-NR4R5;112是-0116;R3是氫；m是l至4的整數(shù)； n是l至3的整數(shù)； R4和1(5獨立地是氬或Cw-烷基；W和IT獨立地是氫、C卜6-烷基、苯基、萘基、茚基、呋喃基、噻 吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、 吡唑烷基、異噢唑烷基、瘞唑烷基、異噁唑烷基、唾唑烷基、哌溱基、 四氫吡喃基或四氫呋喃基，其各自可任選地被一個或多個選自鹵素、 d—6烷基、Cw烷氧基、-CN、 -N02、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -COO-d—6烷基、 -C0NH2、甲?；⑷谆腿籽趸娜〈〈?，其中所說的d(烷基、苯基、萘基、茚基、呋喃基、噻吩基、吡 咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡溱基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、 異噻唑烷基、噻唑坑基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、四氫吡喃 基或四氫呋喃基可以被l-6個選自由F、 Cl、 Br、 I、 R8、 -NR8R9、 -CF3、 -CN、 -N02、 -C2R8、 -N3、 -S02CH3、 -OR8、 -SR8、 -C(=0)NR8R9、 -NR8C(-0)Rs、 -C (=0) R8 、 -C (=0) OR8 、 - (CH2) q0R8 、 -0C (=0) R8 、 -0C (-0) NR8R9和 -NR8C (=0) OR8組成的組的取代基所取代，其中R8和R'各自是氫、C「C6烷基、吡啶基、被取代的吡啶基、 會啉基、被取代的喹啉基、嘧啶基、被取代的嘧啶基、苯基、被取代 的苯基、爺基、或被取代的爺基，被取代指被一個或多個選自由F、 Cl、 Br、 I、 R8、 -NR8R9、 -CF3、 -CN、 -N02、 -C2R8、 -N3、 -S02CH3、 -0R8、 -SR8、 -C(=0)NR8R9、 -NR8C(=0)R8、 -C(-O)R8、 -C(-O)OR8、 -(CH2)qOR8、 -0C(-0)R8、 -OC(=0)NR8R9和-歐(-0)OR8組成的組的取代基所取代， 并且其中R6和R7或R8和R9可以與同它們相連的原子一起形成一種Cw。 環(huán)。
3. 如權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是氫。
4. 如權(quán)利要求1或2的化合物，其中n = 1。
5. 如權(quán)利要求1或2的化合物，其中m - 2。
6. 如權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是Cw-烷基。
7. 如權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是選自由哌啶基、嗎啉 基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁 唑烷基、噁唑烷基、哌溱基、四氫吡喃基和四氫呋喃基組成的組。
8. —種權(quán)利要求l的化合物，其選自由(R) -和(S) -3- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)-5-(四氫吡喃-4-基氧基) 吡啶，(R) -和(S) -2-氯-5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)吡啶，(R) -和(S) -3-異丙氧基-5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)吡啶，(R)-和(S) -3-環(huán)丙基曱氧基-5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)吡啶，(R)-和(S) -2-氯-5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)吡啶，(R)-和(S) -3-環(huán)丙基甲氧基-5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)吡啶，2- 氯-5- ((E) -2-哌啶-4-基乙烯基)吡啶，3- 環(huán)丙基曱氧基-5- ( (E) -2-哌啶-4-基乙烯基)吡啶， 5- ((E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)-2-氯吡啶，3- ((E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)-5-環(huán)丙基甲氧基吡啶， (R)-和(S) -3-苯氧基-5- ((E) -2-哌啶-3-基乙烯基)吡啶， 3-苯氧基-5- ((E) -2-哌啶-4-基乙烯基)吡啶和 3-苯氧基-5- ((E) -2-氮雜環(huán)丁烷-3-基乙烯基)吡啶 組成的組的化合物、其幾何異構(gòu)體、其包括外消旋混合物、對映異構(gòu) 體、和其互變異構(gòu)體在內(nèi)的混合物、以及其可藥用的鹽。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備治療神經(jīng)變性病癥的 藥物中的用途。
10. 如權(quán)利要求9的用途，其中所說的神經(jīng)變性病癥是由不適宜的 神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平、不適宜的神經(jīng)遞質(zhì)受體性質(zhì)、和/或神經(jīng)遞質(zhì)和神 經(jīng)遞質(zhì)受體之間不適宜的相互作用所產(chǎn)生的。
11. 如權(quán)利要求9的用途，其中所說的病癥是由乙酰膽堿、多巴胺、 去甲腎上腺素和/或血清素不足所產(chǎn)生的。
12. 如權(quán)利要求9的用途，其中所說的病癥選自早老性癡呆、老年 癡呆、與年齡有關(guān)的或者由于醇中毒而導(dǎo)致的過早的健忘和認知障礙、 小梗塞性癡呆和血管性癡呆、與AIDS有關(guān)的癡呆、克-雅綜合癥、皮 克氏病、帕金森氏病、盧伊體癡呆、漸進性核上性麻痹、亨廷頓氏病、 遲發(fā)性運動障礙、運動過度、躁狂、癲癇、注意力缺陷病癥、焦慮、 誦讀困難、精神分裂癥、抑郁、強迫觀念與行為病癥、圖雷特氏綜合 征、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、外周神經(jīng)營養(yǎng)、腦或脊柱損傷、 和藥物成癮性。
13. 權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備治療胃腸炎性病癥的 藥物中的用途。
14. 如權(quán)利要求13的用途，其中所說的炎性病癥選自腹瀉、克羅 恩氏病、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎組成的組。
15. —種制備式的化合物以及其異構(gòu)體、混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、以及可藥用的鹽的方法， 其中波浪線表示雙鍵可變化的幾何學(xué)(E或Z); X是C-R2;W是氫、d—6-烷基、鹵素、-OR4或-NR4R5;R2是氬、CH-烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、茚 基、取代的茚基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、取代的噻吩基、 吡咯基、取代的吡咯基、咪唑基、取代的咪唑基、噁唑基、取代的噁 唑基、噻唑基、取代的噻唑基、噻吩基、取代的噻吩基、四唑基、取代的四唑基、吡唑基、取代的吡唑基、吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基、0R6、 NR6R7，其中"取代 的，，意指帶有一個或多個選自離素、-冊2、 -OR6、芳基、和Cw烷基的 取代基；R3是氫；m是1至4的整數(shù)； n是1至3的整數(shù)； 114和W獨立地是氫或Cw-烷基；116和1T獨立地是氫、Ch-烷基、苯基、萘基、茚基、呋喃基、噻 吩基、吡咯基、咪唑基、鳴唑基、漆唑基、塞汾基、四唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡溱基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、 吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、 四氫p比喃基或四氫p夫喃基；其中所說的CH-烷基、苯基、萘基、茚基、呋喃基、噻吩基、吡 咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、 異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、四氫吡喃 基或四氫呋喃基的每一個可以被1-6個選自由F、 Cl、 Br、 I、 R8、 -NR8R9、 -CF3 、 -CN、 -N02 、 -C2R8 、 -N3、 -S02CH3 、 -OR8 、 -SR8 、 -C (=0) NR8R9 、 -NR8C (=0) Rs、 -C (=0) R8 、 -C (=0) 0R8 、 _ (CH2) qOR8 、 -0C (=0) R8 、 -0C (=0) NR8R9和 -NR8C (=0) OR8組成的組的取代基取代，其中q是l-6的整數(shù)；其中r8和R'各自是氫、d-C6烷基、吡啶基、被取代的吡啶基、 喹啉基、被取代的喹啉基、嘧啶基、被取代的嘧啶基、苯基、被取代 的苯基、千基、或被取代的千基，被取代指被一個或多個選自由F、 Cl、 Br、 I、 R8、 -NRSR9、 -CF3、 -CN、 -N02、 -C2R8、 -N3、 -S02CH3、 -OR8、 -SR8、 -C(=0)NR8R9、 -NR8C(=0)R8、 -C(=0)R8、 -C(-O)OR8、 - (CH2)qOR8、 -0C(-0)r8、 -oc(-o)nrsr9和-歐(=0) or8組成的組的取代基所取代， 并且其中R6和R7或R8和R'可以與同它們相連的原子一起形成一種。環(huán)，其包括a)將其中m是l至4整數(shù)和n是l至3整數(shù)的式:的醛與式PPh3=CH的正膦內(nèi)镥鹽反應(yīng)，得到式的乙烯基氮雜環(huán)烷b)將所得的乙烯基氮雜環(huán)烷與其中X和r的定義如上所述并且Y 是卣素的式的雜芳基卣反應(yīng)， 和c)除去任何殘留的保護基團。
全文摘要
公開了式(I)的新型乙烯基氮雜環(huán)烷化合物。該化合物是各種nAChRs的配體。這些化合物以及其可藥用的鹽可用于制備用來預(yù)防或治療與nAChRs功能障礙有關(guān)的病癥，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸系統(tǒng)中的病癥的藥物組合物和/或藥物。可以進行治療的病癥種類的實例包括神經(jīng)變性病癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如阿耳茨海默氏病、認知障礙、運動病癥如帕金森氏病、藥物成癮性、行為失常和胃腸系統(tǒng)中的炎性病癥。這些化合物還可用作急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛治療中的鎮(zhèn)痛劑。
文檔編號C07D401/06GK101255155SQ20081009173
公開日2008年9月3日 申請日期2004年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者A·戈尼沃斯-博爾拉, G·M·杜爾, J·D·施密特, M·卡派特, M·馳弗 申請人:塔加西普特公司