專(zhuān)利名稱(chēng)：：S-泮托拉唑及鹽的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體的說(shuō)涉及一種s-泮托拉唑及鹽的新制備方法。
背景技術(shù)：
：泮托拉唑(pantoprazole)美國(guó)FDA于2000年2月2日批準(zhǔn)上市的質(zhì)子泵抑制劑，用于治療食道反流等。其化學(xué)名為5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑，由于在分子中亞砜基團(tuán)的硫原子是一個(gè)手性中心，因而存在一對(duì)光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體。與其結(jié)構(gòu)類(lèi)似的質(zhì)子泵抑制劑還有奧美拉啤、蘭索拉哞、雷貝拉啐等。上述亞砜類(lèi)化合物通常采用氧化相應(yīng)的硫醚化合物來(lái)制備，得到的是外消旋混合物，現(xiàn)有研究表明，采用S-(-)的單一光學(xué)異構(gòu)體給藥，療效優(yōu)于消旋體形式給藥，并可降低用藥劑量和副作用。制備單一光學(xué)異構(gòu)體，可以采用兩種方法，即消旋體拆分法和前體硫醚手性氧化法，可獲得單一對(duì)映體或富含對(duì)映體形式的產(chǎn)物?，F(xiàn)有技術(shù)中采用消旋體拆分法的報(bào)道分述如下德國(guó)專(zhuān)利DE4035455(W092/08716)首次描述了一種將[(吡啶基-甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑分離成單一對(duì)映體的方法，該方法采用化學(xué)方法在分子中引入一手性基團(tuán)，使原外消旋體產(chǎn)生立體差異，再進(jìn)行分離純化，然后將引入的手性基團(tuán)解離，得到單一對(duì)映體的亞礬類(lèi)手性質(zhì)子泵抑制劑，在實(shí)施例中，給出了化合物(+)-和(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑[(+)-和(-)-或R-和S-奧美拉唑],(+)-和(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2_吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑[(+)-和(_)-或R-和S-泮托拉唑)，并提到這些單一對(duì)映體化合物可用于與胃酸分泌過(guò)多有關(guān)的消化性潰瘍病的治療。W091/12221描述了一種使用纖維素酶分離對(duì)映異構(gòu)體的方法。W094/27988(對(duì)應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利94190335.4)，描述了借助手性助劑將外消旋體的亞砜類(lèi)化合物分子中引入一手性?；鶊F(tuán)，使原外消旋體產(chǎn)生立體差異，再進(jìn)行分離純化，然后將引入的手性基團(tuán)解離，得到單一對(duì)映體拆分成單一對(duì)映體的方法。上述兩個(gè)專(zhuān)利均特別提到將奧美拉唑拆分成單一對(duì)映。申請(qǐng)?zhí)枮?8124029.l的中國(guó)專(zhuān)利，描述了光學(xué)純的苯并咪唑類(lèi)杭消化性潰瘍藥物的包結(jié)拆分制備方法。申請(qǐng)?zhí)枮?0113036.6的中國(guó)專(zhuān)利描述了采用包結(jié)拆分法制備光學(xué)純蘭索拉唑的方法。申請(qǐng)?zhí)枮?3135164的中國(guó)專(zhuān)利描述了獲得固體光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉啤的制備方法。申請(qǐng)?zhí)枮?00510049387的中國(guó)專(zhuān)利給出了一種奧美拉唑?qū)τ丑w的模擬移動(dòng)床色譜分離方法。現(xiàn)有技術(shù)中采用前體硫醚手性氧化法的報(bào)道分述如下W096/17076和W096/17077描述了使用微生物進(jìn)行選擇性氧化硫醚或選擇性還原砜類(lèi)化合物，來(lái)獲得單一對(duì)映體的亞礬類(lèi)化合物的方法。中國(guó)專(zhuān)利95194956.X(W096/02535，US5948789)的描述了一種在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和異丙醇鈦(IV)存在下，選擇性氧化硫醚合成亞砜類(lèi)對(duì)映體的方法，尤其給出了(+)-和(_)-或R-和S-奧美拉唑、(+)-和(-)-或R-和S-蘭索拉唑、(+)和(-)_或R-和S-泮托拉唑、(+)-和(_)-或R-和S-雷貝拉唑的合成方法。中國(guó)專(zhuān)利01808706.X(W02001/08743)的描述了在過(guò)量氧化劑和不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)效應(yīng)催化劑存在下反應(yīng)，選擇性氧化硫醚合成亞砜類(lèi)對(duì)映體的方法。申請(qǐng)?zhí)枮?00380104409.8(W02004/052881)的中國(guó)專(zhuān)利描述了使用手性鋯絡(luò)合物或手性鉿絡(luò)合物制備S-泮托拉唑的方法。該方法是在(+)-或(_)-酒石酸衍生物和烷氧基鋯(IV)或垸氧基鉿(IV)存在下，選擇性氧化硫醚合成S-泮托拉唑。申請(qǐng)?zhí)枮?00610023955的中國(guó)專(zhuān)利描述了一種使用金屬鈦和手性二醇配體原位生成含鈦催化劑，制備S-奧美拉唑的方法，該專(zhuān)利申請(qǐng)未涉及泮托拉唑。申請(qǐng)?zhí)枮?00710010273.4的中國(guó)專(zhuān)利描述了制備手性亞礬類(lèi)化合物(-)或_S-奧美拉唑、(-)或-S-蘭索拉唑、(-)或-S-泮托拉唑、(-)或-S-雷貝拉唑和(-)或-S-泰妥拉唑的一種新方法，所述方法為在手性氨基醇及其衍生物和垸氧基鈦(IV)或烷氧基鋯(IV)化合物存在下，選擇性氧化相應(yīng)的硫醚化合物得到單一對(duì)映體或?qū)τ丑w富集形式的手性亞砜類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑。WO2007/074099,公開(kāi)了一種制備S-奧美拉唑的方法，使用手性拆分試劑S-1,1，2-三苯基-1,2-乙二醇，與消旋奧美拉唑在合適的溶劑中反應(yīng)，過(guò)濾生成的S-奧美拉唑與S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇的復(fù)合物沉淀，如果必要可以重結(jié)晶該復(fù)合物，再將該復(fù)合物用堿解離，除去S-1，1，2-三苯基-1,2-乙二醇后再用酸中和，過(guò)濾得到中性的S-奧美拉唑。該專(zhuān)利申請(qǐng)未涉及泮托拉唑?，F(xiàn)有技術(shù)中，手性氧化法近些年來(lái)成為主要研究方向，但是所使用的手性試劑的制備工藝復(fù)雜、價(jià)格高昂，而且氧化后的產(chǎn)物對(duì)映體選擇性一般只有92-99Xee，依舊含有部分R異構(gòu)體，很難滿足制藥工業(yè)單一對(duì)映體大于99%的要求，往往還需要進(jìn)行進(jìn)一步的拆分純化后才能藥用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種新的制備S-泮托拉唑及鹽的方法，即使用新的手性拆分試劑S-l,1，2-三苯基-1，2-乙二醇來(lái)拆分泮托拉唑，具有對(duì)映體選擇性高、原料利用率高、成本低、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。所述手性拆分試劑S-(_)1，1，2-三苯基-12，2-乙二醇，結(jié)構(gòu)式如下，該拆分試齊U的制備可以參考OrganicPr印arationsandProceduresInt.23(2)，173-180(1991).本發(fā)明的采用的技術(shù)方案如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(1)將手性拆分試劑S-l，l,2-三苯基-l，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在拆分溶劑中反應(yīng)，過(guò)濾生成的S-泮托拉唑和S-l,1,2-三苯基-1,2-乙二醇的復(fù)合物沉淀；(2)如果必要，可以使用重結(jié)晶的方法來(lái)純化該復(fù)合物；(3)將該復(fù)合物用堿解離，除去S-1,1,2-三苯基-l,2-乙二醇后再用酸中和，過(guò)濾得到中性的S-泮托拉唑。(4)如果需要進(jìn)一歩制備S-泮托拉唑的鹽，可以將上述步驟(3)制備的S-泮托拉唑在合適的溶劑中，與相應(yīng)的堿反應(yīng)，得到s-泮托拉唑的鹽。在上述歩驟(1)的起始原料消旋泮托拉唑，可以用價(jià)廉易得的市售消旋泮托拉唑鹽(如鈉鹽)來(lái)制備，具體制備方法可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，優(yōu)選但不限于如下方法將洋托拉唑鈉溶于適當(dāng)體積的水中，加入NaH2P04的飽和水溶液，調(diào)節(jié)pH值至6-7，然后加入適當(dāng)體積的不溶于水但溶解泮托拉唑的有機(jī)溶劑萃取，分液，水相再用適當(dāng)體積的同種有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，加干燥劑如無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑后，真空濃縮除去有機(jī)溶劑，得到消旋泮托拉唑。上述消旋泮托拉唑制備工藝中所述"適當(dāng)體積的水"，一般為5-IO倍，所述倍數(shù)為體積重量比(V/W)，即水的體積(ml)/泮托拉唑重量(g)。所述"適當(dāng)體積的不溶于水但溶解泮托拉唑的有機(jī)溶劑"，包括但不限于二氯甲垸、三氯甲烷、乙酸乙酯等溶劑，優(yōu)選二氯甲垸；每次萃取的用量一般為3-5倍，所述倍數(shù)為體積重量比，即有機(jī)溶劑的體積(ml)/泮托拉唑重量(g)。由于泮托拉唑在堿性環(huán)境下穩(wěn)定，而在中性及酸性不穩(wěn)定，溫度高時(shí)更不穩(wěn)定，因此上述操作一般在室溫或低于室溫的溫度下操作，尤其是真空濃縮時(shí)的溫度不得超過(guò)3(TC。上述歩驟(1)的一般性操作如下將手性拆分試劑S-1，1,2-三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在合適的拆分溶劑和溫度中反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻到結(jié)晶溫度，結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的復(fù)合物沉淀，真空干燥。在上述歩驟(1)中所述"拆分溶劑"，選擇的原則是能夠溶解消旋泮托拉唑和手性拆分試劑S-1,1，2-三苯基-1，2-乙二醇，同時(shí)將生成的復(fù)合物沉淀下來(lái)的溶劑，可以選自Qrc』勺芳烴，c「c;的垸烴，c,-c.;的醇類(lèi)，c:,-c;的酮類(lèi)，c,《的垸基醚類(lèi)，c7-c;的芳基醚類(lèi)，d-Cg的鹵代烷烴或芳烴，乙腈，或者上述溶劑的混合物，包括但不限于異丙醇、甲基異丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚烷混合物、乙醇、二氯甲烷、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈等，優(yōu)選乙腈；拆分溶劑用量為5-40倍，優(yōu)選5-20倍，所述倍數(shù)為體積重量比，即有機(jī)溶劑的體積(ml)/泮托拉唑重量(g)。在上述歩驟(1)中所使用的手性拆分試劑S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，用量為消旋泮托拉唑的0.5-2.0倍(摩爾比)，優(yōu)選為1.0-2.0倍(摩爾比)，進(jìn)一步優(yōu)選為1.2-1.8倍(摩爾比)，最優(yōu)選為1.4-1.6倍。在上述步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)溫度為略低于所用溶劑的沸點(diǎn)，例如，當(dāng)溶劑為二氯甲烷時(shí)反應(yīng)溫度優(yōu)選為25-3CTC，當(dāng)溶劑為乙腈時(shí)反應(yīng)溫度優(yōu)選為5CTC。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-l小時(shí)，或者是手性拆分試劑全溶后再攪拌5-30分鐘。然后，停止加熱，冷卻到室溫后于0-15'C下低溫析晶，優(yōu)選O-5'C，析晶時(shí)間可以為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜。在上述步驟(1)中，過(guò)濾生成的復(fù)合物沉淀時(shí)，可以用l-3倍(體積重量比)的有機(jī)溶劑洗滌濾餅，有機(jī)溶劑與可以是與反應(yīng)溶劑相同的溶劑。上述歩驟(2)的一般性操作將復(fù)合物與重結(jié)晶溶劑混合，加熱使溶解，冷卻析晶，過(guò)濾得產(chǎn)物。在上述歩驟(2)中，所述"如果必要"，指的是如果復(fù)合物的對(duì)映體選擇性小于98y。ee時(shí)，為了保證終產(chǎn)品的對(duì)映體選擇性而進(jìn)行的重結(jié)晶純化操作。所用的重結(jié)晶溶劑，可選范圍與上述歩驟(1)中反應(yīng)溶劑相同，選自G-Cg的芳烴，C5-G的烷烴，d-Cs的醇類(lèi)，c:「c;的酮類(lèi)，c「c^的烷基醚類(lèi)，c「"的芳基醚類(lèi)，c,-C9的鹵代垸烴或芳烴，乙腈，或者上述溶劑的混合物，包括異丙醇、甲基異丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚垸混合物、乙醇、二氯甲垸、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈；溶解溫度可以從室溫到溶劑回流的溫度，冷卻析晶的溫度可以從0-5'C到室溫，析晶時(shí)間可以為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜。重結(jié)晶后的復(fù)合物的對(duì)映體選擇性大于98%ee，可高達(dá)99%ee或以上。在上述歩驟(1)或(2)的產(chǎn)物，一般采用真空干燥，并注意溫度不超過(guò)5(TC，優(yōu)選25-4(TC，以防止泮托拉唑分解。干燥時(shí)間選取產(chǎn)品達(dá)到基本恒重即可，過(guò)長(zhǎng)也會(huì)導(dǎo)致泮托拉唑分解。上述歩驟(3)的一般性操作如下將復(fù)合物加水、適量的堿、有機(jī)溶劑，加熱回流至無(wú)固體，放冷分液，有機(jī)相加等體積的水、和適量的堿，加熱回流0.5-l小時(shí)，分液，合并兩次分液的相，加入等體積的有機(jī)溶劑，攪拌下加入酸的水溶液，調(diào)節(jié)水相pH值至6-7，分液，有機(jī)相加干燥劑干燥，過(guò)濾除去干燥劑后，真空濃縮除去有機(jī)溶劑，得到S-泮托拉唑。在上述歩驟(3)的一般性操作中，用于解離的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，用量一般為復(fù)合物摩爾數(shù)的1.0-1.2倍，優(yōu)選1.05-1.1倍；所述有機(jī)溶劑為不溶于水但溶解泮托拉唑的有機(jī)溶劑，包括甲苯、甲基異丁基酮或二氯甲垸，優(yōu)選二氯甲垸；第一次解離所用的水和有機(jī)溶劑的體積為復(fù)合物的8-15倍(體積重量比)，優(yōu)選10倍左右。所述酸的水溶液，包括鹽酸、硫酸、磷酸的水溶液以及酸式鹽的水溶液，優(yōu)選NaH2P0d水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選NaH2P04的飽和水溶液。操作中加入酸性水溶液來(lái)調(diào)節(jié)水相pH值至6-7，這是非常重要的歩驟，由于泮托拉唑遇酸易分解，因此使用鹽酸、硫酸、磷酸酸性水溶液，優(yōu)選稀溶液，并且加入速度要慢，當(dāng)使用NaH2P(^的飽和水溶液，由于可以形成緩沖體系，pH值變化波動(dòng)較小，因而操作更安全。同樣，上述歩驟(3)的產(chǎn)物，一般采用真空干燥，并注意溫度不超過(guò)5(TC，優(yōu)選25-4(TC，以防止泮托拉唑分解。干燥時(shí)間選取產(chǎn)品達(dá)到基本恒重即可，過(guò)長(zhǎng)也會(huì)導(dǎo)致泮托拉啤分解。在上述歩驟(4)中，如果需要進(jìn)一步制備S-泮托拉唑的鹽，可以將上述步驟(3)制備的S-泮托拉唑在合適的溶劑中與相應(yīng)的堿反應(yīng)，得到S-泮托拉唑的鹽，所述成鹽過(guò)程的具體操作，可以參考現(xiàn)有技術(shù)中己經(jīng)報(bào)道的泮托拉唑的成鹽工藝。上述步驟(4)的一般性操作如下將歩驟(3)制備的S-泮托拉唑、溶劑、堿混合，攪拌反應(yīng)0.5-l小時(shí)，對(duì)于在溶劑中溶解度較小的鹽，例如鎂鹽、鈣鹽，可以在反應(yīng)完畢后直接過(guò)濾，用溶劑打漿洗滌除去未反應(yīng)的泮托拉唑，過(guò)濾，真空干燥得到產(chǎn)物；對(duì)于在溶劑中溶解度較大的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、有機(jī)胺鹽，可以將溶劑真空濃縮除去，殘余物用適當(dāng)溶劑洗滌，過(guò)濾，真空干燥得到產(chǎn)物。上述歩驟(4)的一般性操作中，所述反應(yīng)溶劑選自Cl-C4醇類(lèi)，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，最優(yōu)選甲醇；所述堿為堿金屬或堿土金屬或過(guò)渡金屬的氫氧化物或C1-C4醇化物，例如NaOH、KOH，CH:,ONa，C瞎，甲醇鎂、乙醇鎂、異丙醇鎂等。在上述操作中，所用拆分試劑S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇可以回收，具體操作是將歩驟(1)制備復(fù)合物的析晶母液、步驟(2)復(fù)合物重結(jié)晶的析晶母液、步驟(3)復(fù)合物的解離中分液后的有機(jī)相合并，加入濃度為10%的氫氧化鈉水溶液，使體系pH》14，回流30分鐘，分出有機(jī)相，濃縮至干，得到回收的手性拆分試劑S-l，l，2-三苯基-l,2-乙二醇，回收率80%以上。我們經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)操作流程中，步驟(1)是最關(guān)鍵的步驟，S-泮托拉唑與拆分試劑的復(fù)合鹽的析出情況，包括收率和單一光學(xué)異構(gòu)體的比例，決定了最終產(chǎn)物s-泮托拉唑或其鹽的收率及光學(xué)純度。在我們的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，參照最接近的
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)W02007/074099所述方法，來(lái)進(jìn)行歩驟(1)，可以進(jìn)行泮托拉唑的拆分，但是效果存在不足，或者收率不夠高，或者收率尚可但是單一光學(xué)異構(gòu)體的比例即光學(xué)純度不好，或者二者兼有，具體結(jié)果可見(jiàn)下述實(shí)施例l。我們推測(cè)產(chǎn)生這種情況原因，是因?yàn)閵W美拉唑和泮托拉唑的分子結(jié)構(gòu)不一樣，導(dǎo)致消旋體與拆分試劑的反應(yīng)性能和生成的復(fù)合鹽的溶解性能以及成鹽過(guò)程中的異構(gòu)體選擇性都不一樣，因而使用該文獻(xiàn)所述方法來(lái)制備s-泮托拉唑及其鹽還有待改進(jìn)。經(jīng)過(guò)反復(fù)多次的試驗(yàn)，我們意外地發(fā)現(xiàn)，如果選擇特定的拆分溶劑C,-G鹵代烷烴，包括二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙垸、l-氯丁烷等，尤其是WO2007/074099中沒(méi)有使用過(guò)的二氯甲垸，再結(jié)合特定的優(yōu)化過(guò)的操作條件，可以得到滿意的拆分效果，收率和單一光學(xué)異構(gòu)體的比例綜合起來(lái)很優(yōu)秀，而且操作簡(jiǎn)單，成本低廉。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，在上述歩驟(1)采用了如下的工藝將手性拆分試劑S-1,1,2-三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在5-20倍(V/W)的C「C,，鹵代院烴中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到回流，反應(yīng)時(shí)間一般為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-1小時(shí)，或者是手性拆分試劑全溶后再攪拌5-30分鐘。反應(yīng)完畢后冷卻，0-5'C下結(jié)晶，析品時(shí)間為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜。結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的S-泮托拉唑和S-1,1,2-三苯基-l，2-乙二醇的復(fù)合物沉淀，用l-3倍(V/W)的溶劑洗滌濾餅，濾餅抽干后真空干燥。干燥溫度不超過(guò)5(TC，優(yōu)選25-4(TC，干燥時(shí)間選取產(chǎn)品達(dá)到基本恒重。當(dāng)拆分溶劑為二氯甲垸時(shí)，優(yōu)選如下工藝將手性拆分試劑S-l,1,2-三苯基-1,2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在5-15倍(V/W)的二氯甲垸中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25-40°C，反應(yīng)時(shí)間一般為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-l小時(shí)。反應(yīng)完畢后冷卻，0-5'C下結(jié)晶，析晶時(shí)間為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜。結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1,2-乙二醇的復(fù)合物沉淀，用l-3倍(V/W)的溶劑洗滌濾餅，濾餅抽干后真空干燥。干燥溫度不超過(guò)5(TC，優(yōu)選25-4(TC，干燥時(shí)間選取產(chǎn)品達(dá)到基本恒重。由于后續(xù)的解離歩驟沒(méi)有光學(xué)異構(gòu)體的純化作用，終產(chǎn)品的對(duì)映體選擇性取決于復(fù)合物對(duì)映體選擇性，因此如果要求較高的對(duì)映體選擇性，可以加一步精制步驟，即上述步驟(2)。后續(xù)的歩驟(2)精制以及步驟(3)解離，可以按照現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行操作，例如W02007/074099中所述方法，優(yōu)選按照下述操作將復(fù)合物與重結(jié)晶溶劑混合，重結(jié)晶溶劑優(yōu)選步驟(1)的反應(yīng)溶劑即C,-C(i鹵代烷烴，優(yōu)選二氯甲垸，加熱使溶解，冷卻析晶，過(guò)濾得產(chǎn)物，真空干燥，溫度不超過(guò)5(TC。溶解溫度可以從室溫到溶劑回流的溫度，冷卻析晶的溫度可以從0-5'C到室溫，析晶時(shí)間可以為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜。重結(jié)晶后的復(fù)合物的對(duì)映體選擇性大于98。/。ee，可高達(dá)99%ee或以上。歩驟(1)所得復(fù)合物或者經(jīng)過(guò)歩驟(2)精制所得復(fù)合物，加水、適量的堿、有機(jī)溶劑，加熱回流至無(wú)固體，放冷分液，有機(jī)相加等體積的水、和適量的堿，加熱回流0.5-1小時(shí)，分液，合并兩次分液的水相，加入等體積的有機(jī)溶劑，攪拌下加入酸的水溶液，調(diào)節(jié)水相pH值至6-7，分液，有機(jī)相加干燥劑干燥，過(guò)濾除去干燥劑后，真空濃縮除去有機(jī)溶劑，得到S-泮托拉唑，摩爾收率90%以上，對(duì)映體選擇性大于98%ee，可高達(dá)99%ee或以上。在上述歩驟(3)的一般性操作中，用于解離的堿為氫氧化鈉和氫氧化鉀，用量一般為復(fù)合物摩爾數(shù)的1.0-1.2倍，優(yōu)選1.05-1.1倍；所述有機(jī)溶劑為不溶于水但溶解泮托拉唑的有機(jī)溶劑，例如甲苯、甲基異丁基酮或二氯甲垸，優(yōu)選二氯甲垸；第.一次解離所用的水和有機(jī)溶劑的體積為S-泮托拉唑S-1，1,2-三苯基-1，2-乙二醇復(fù)合物的8-15倍(體積重量比)，優(yōu)選10倍左右。所述酸的水溶液，包括鹽酸、硫酸、磷酸的水溶液以及酸式鹽的水溶液，例如NaH2P(^水溶液，優(yōu)選NaH2P(^的飽和水溶液。操作中加入酸性水溶液來(lái)調(diào)節(jié)水相pH值至6-7，這是非常重要的歩驟，由于泮托拉唑遇酸易分解，因此使用稀的鹽酸、硫酸、磷酸酸性水溶液，并且加入速度要慢，優(yōu)選NaH2P(^的飽和水溶液，這是因?yàn)榭梢孕纬删彌_體系，pH值變化波動(dòng)較小，因而操作更安全。如果需要進(jìn)一歩制備S-泮托拉嗖的鹽，可以將上述歩驟制備的S-泮托拉唑在合適的溶劑中與相應(yīng)的堿反應(yīng)，得到S-泮托拉唑的鹽，所述成鹽過(guò)程的具體操作，可以參考現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道的泮托拉唑的成鹽工藝。一般性操作如下將S-泮托拉唑、溶劑、堿混合，攪拌反應(yīng)0.5-l小時(shí)，對(duì)于在溶劑中溶解度較小的鹽，例如鎂鹽、鈣鹽，可以在反應(yīng)完畢后直接過(guò)濾，用溶劑打漿洗滌除去未反應(yīng)的泮托拉唑，過(guò)濾，真空干燥得到產(chǎn)物；對(duì)于在溶劑中溶解度較大的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、有機(jī)胺鹽，可以將溶劑真空濃縮除去，殘余物用適當(dāng)溶劑洗滌，過(guò)濾，真空干燥得到產(chǎn)物。上述操作中，所述反應(yīng)溶劑選自Cl-C4醇類(lèi)，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，最優(yōu)選甲醇；所述堿為堿金屬或堿土金屬或過(guò)渡金屬的氫氧化物或C1-C4醇化物，例如NaOH、K0H，CH:飾，CH30K，甲醇鎂、乙醇鎂、異丙醇鎂等。采用本發(fā)明的技術(shù)方案來(lái)制備S-泮托拉唑及其鹽，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有下述優(yōu)點(diǎn)1、產(chǎn)品對(duì)映體選擇性高，一般對(duì)映體選擇性大于98y。ee，可高達(dá)99。/。ee或以上。2、原料利用率高，拆分收率30%以上，也就是說(shuō)原料消旋體中60%以上的S-泮托拉唑均被拆分得到。3、成本低，拆分試劑本身價(jià)廉、容易制備，而且可以回收利用。4、操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備和人員的要求都不高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，目的在于解釋本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1制備S-泮托拉唑和S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇復(fù)合物參考W02007/074099所述方法，將手性拆分試劑S-1，1，2_三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻到結(jié)晶溫度，結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的S-泮托拉唑和S-1，1,2-三苯基-1,2-乙二醇的復(fù)合物沉淀，用2倍(V/W)的拆分溶劑洗滌濾餅，40。C真空干燥，具體操作條件和結(jié)果見(jiàn)表1.表1制備S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇復(fù)合物的操作條件和結(jié)果甲苯凍烷=84:16200ml6g(Q.015mo1)6.5g(0.0225mol)7015°C8h.lg70.6%92.5%甲苯250ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)70°C15°C8h3g73.4%91.4%甲苯150ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)15°C15°C48h.9g81.7%91.8%異丙醇傘傘100ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)冋流15°C8h甲基異丁基酮80ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)70'C15。C8h3.4g47%95.4%甲基異100ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)15。c15°C48h3.6g49.8%93.7%"香醚60ml6g(O.015mol)6.5g(0.0225mol)7015°C8h3.2g44.3%94.8%50ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)50。C158h4.2g58.2%93.40/0氯仿40ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)60。c158h4.359.6%95.2%乙醇^50ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)7015°C8h,醚100ml6g(0.015mol)6.5g(0.0225mol)15。C15°C48h3.1g42.9%94,4%注*:收率的計(jì)算方法為復(fù)合物摩爾數(shù)/(消旋泮托拉唑摩爾數(shù)/2)X100%沒(méi)有析出產(chǎn)物溶劑用:消旋泮托拉唑拆分試劑值率收合得復(fù)物量晶間吉寸結(jié)晶溫度反應(yīng)溫度13上述結(jié)果表明，參照文獻(xiàn)方法可以有拆分效果，但是效果存在不足，或者收率太低，或者收率尚可伹是單一光學(xué)異構(gòu)體的比例即光學(xué)純度不好，或者二者兼有。實(shí)施例2復(fù)合物的重結(jié)晶將ee值92"/。的復(fù)合物與重結(jié)晶溶劑混合，加熱使溶解，冷卻析晶，過(guò)濾得產(chǎn)物，具體操作條件見(jiàn)表2。表2復(fù)合物重結(jié)晶的具體操作條件和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注*:沒(méi)有析出產(chǎn)物實(shí)施例3以二氯甲烷為溶劑制備S-泮托拉唑和S-1，1,2-三苯基-1,2-乙二醇復(fù)合物將手性拆分試劑S-1,1，2-三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻到結(jié)晶溫度，結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的復(fù)合物沉淀，用2倍(V/W)的二氯甲垸洗滌濾餅，35'C真空干燥，具體操作條件和結(jié)果見(jiàn)表3.表3以二氯甲烷為溶劑制備S-泮托拉唑和S-1,1，2-三苯基-1，2-乙二醇復(fù)合物的操作條件和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例4使用二氯甲垸進(jìn)行復(fù)合物的重結(jié)晶將實(shí)施例3制備的復(fù)合物與二氯甲烷混合，加熱使溶解，冷卻析晶，過(guò)濾，35'C真空干燥得產(chǎn)物，具體操作條件見(jiàn)表4。表4使用二氯甲烷進(jìn)行復(fù)合物重結(jié)晶的具體操作條件和結(jié)果溶劑用量復(fù)合物溶解溫度結(jié)品溫度結(jié)晶時(shí)間產(chǎn)物得量收率ee值6ml39°C5。C16h0.89g89.0%99.3%8mllg39°C5°C16h0.81g81.0%99.4%實(shí)施例5復(fù)合物的解離復(fù)合物21.5g(0.022mol)溶于200ml二氯甲垸中，加入氫氧化鈉1.0g(0.025mol)溶于100ml水的溶液，回流攪拌30分鐘，靜置分液，有機(jī)相再加入等量上述氫氧化鈉溶液萃洗，靜置分液，合并兩次水相，加入200ml二氯甲烷，磷酸二氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)pH至6-7，靜置分液，分出有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾掉干燥劑，溶液濃縮至干，固體40'C真空干燥，得到S-泮托拉唑8.2g，收率96%，ee值99.30/。。實(shí)施例6S-泮托拉唑鈉的制備S-泮托拉唑10g(0.026mol，ee值99.20/。)，加入100ml甲醇，1.4g甲醇鈉(0.026mol)，室溫下攪拌3小時(shí)，溶液變的澄清透明。減壓濃縮至干，加入適量乙醚打漿，過(guò)濾，固體35。C真空干燥，得到S-泮托拉唑鈉10.4g，收率98%,ee值99.4。/0。實(shí)施例7拆分劑的回收將制備復(fù)合物步驟中的析晶母液、復(fù)合物重結(jié)晶步驟中的析晶母液、復(fù)合物的解離步驟中分液后的有機(jī)相合并，加入濃度為10%的氫氧化鈉水溶液，使體系pH》14，回流30分鐘，分出有機(jī)相，濃縮至干，得到回收的手性拆分試劑S-l，l,2-三苯基-1，2-乙二醇，回收率80%以上。實(shí)施例8使用回收的拆分劑制備S-泮托拉唑和S-l，1,2-三苯基-1，2-乙二醇復(fù)合物使用回收的拆分劑，其他操作同實(shí)施例3，具體操作條件和結(jié)果見(jiàn)下表5:表5使用回收的拆分劑制備S-泮托拉唑和S-l，1，2-三苯基-1,2-乙二醇復(fù)合物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>從結(jié)果可知，使用回收的拆分劑制備S-泮托拉唑和S-l，1，2-三苯基-l，2-乙二醇復(fù)合物，效果無(wú)差別。權(quán)利要求1.一種S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征是包括如下步驟(1)將手性拆分試劑S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在拆分溶劑中反應(yīng)，過(guò)濾生成的復(fù)合物沉淀；如果必要，可以使用重結(jié)晶的方法來(lái)純化該復(fù)合物；(2)將該復(fù)合物用堿解離，除去S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇后再用酸中和，過(guò)濾得到中性的S-泮托拉唑。2.如權(quán)利要求1所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征是包括如下歩驟(1)將手性拆分試劑S-1,1，2-三苯基-1,2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在拆分溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻到結(jié)晶溫度，結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的復(fù)合物沉淀，真空干燥；(2)如果必要，將復(fù)合物與重結(jié)品溶劑混合，加熱使溶解，冷卻析晶，過(guò)濾得產(chǎn)物；(3)將復(fù)合物加水、適量的堿、有機(jī)溶劑，加熱回流至無(wú)固體，放冷分液，有機(jī)相加等體積的水、和適量的堿，加熱回流0.5-l小時(shí)，分液，合并兩次分液的水相，加入等體積的有機(jī)溶劑，攪拌下加入酸的水溶液，調(diào)節(jié)水相pH值至6-7，分液，有機(jī)相加干燥劑干燥，過(guò)濾除去干燥劑后，真空濃縮除去有機(jī)溶劑，得到s-泮托拉唑。3.如權(quán)利要求2所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征如下在歩驟(1)中所述拆分溶劑，為能夠溶解消旋泮托拉唑和手性拆分試劑S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，同時(shí)將生成的復(fù)合物沉淀下來(lái)的溶劑，選自C6-C9的芳烴，C「C3的烷烴，c「c』勺醇類(lèi)，c:,-c;的酮類(lèi)，c,-Cs的垸基醚類(lèi)，c7-(:8的芳基醚類(lèi)，c「G的卣代烷烴或芳烴，乙腈，或者上述溶劑的混合物，包括異丙醇、甲基異丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚烷混合物、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈；用量為5-40倍，優(yōu)選5-20倍，所述倍數(shù)為體積重量比；在歩驟(1)中所使用的手性拆分試劑S-l,l,2-三苯基-l，2-乙二醇，用量為消旋泮托拉唑的0.5-2.0倍，優(yōu)選為1.0-2.0倍，進(jìn)一步優(yōu)選為1.2-1.1.8倍，最優(yōu)選為1.4-1.6倍，所述倍數(shù)為摩爾比；在歩驟(1)中，反應(yīng)時(shí)溫度為略低于所用溶劑的沸點(diǎn)；反應(yīng)時(shí)間為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-l小時(shí)，或者是手性拆分試劑全溶后再攪袢5-30分鐘；然后，停止加熱，冷卻到室溫后于0-5'C下低溫析晶，析晶時(shí)間可以為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜；在歩驟(1)中，過(guò)濾生成的復(fù)合物沉淀時(shí)，可以用1-3倍的有機(jī)溶劑洗滌濾餅，有機(jī)溶劑與可以是與反應(yīng)溶劑相同的溶劑，所述倍數(shù)為體積重量比；歩驟(1)的產(chǎn)物采用真空干燥，溫度不超過(guò)5(TC，優(yōu)選25-40。C。4.如權(quán)利要求2所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征如下在歩驟(2)中，所用的重結(jié)晶溶劑，可選范圍與步驟(1)中反應(yīng)溶劑相同，選自C-C;,的芳烴，C「Q的垸烴，C,-G的醇類(lèi)，CfCe的酮類(lèi)，d-Cs的烷基醚類(lèi)，C「"的芳基醚類(lèi)，c,-c;,的鹵代垸烴或芳烴，乙腈，或者上述溶劑的混合物，包括異丙醇、甲基異丁基酮、甲苯、二甲苯、甲苯、庚垸混合物、乙醇、二氯甲垸、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈；溶解溫度從室溫到溶劑回流的溫度，冷卻析晶的溫度從0-5"C到室溫，析晶時(shí)間為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜；步驟(2)的產(chǎn)物采用真空干燥，溫度不超過(guò)50'C，優(yōu)選25-40'C;5.如權(quán)利要求2所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征如下在步驟(3)的操作中，用于解離的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，用量為復(fù)合物摩爾數(shù)的1.0-1.2倍，優(yōu)選1.05-1.1倍；所述有機(jī)溶劑為不溶于水但溶解泮托拉唑的有機(jī)溶劑，包括甲苯、甲基異丁基酮或二氯甲垸，優(yōu)選二氯甲烷；第一次解離所用的水和有機(jī)溶劑的體積為復(fù)合物的8-15倍，優(yōu)選10倍左右，所述倍數(shù)為體積重量比；所述酸的水溶液，包括鹽酸、硫酸、磷酸的水溶液以及酸式鹽的水溶液，優(yōu)選NaH2P(X水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選NaH2P0,的飽和水溶液；歩驟(3)的產(chǎn)物采用真空干燥，溫度不超過(guò)50。C，優(yōu)選25-4(TC。6.如權(quán)利要求l、2或3所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征是所述步驟(1)中的拆分溶劑為d-Ce鹵代烷烴。7.如權(quán)利要求6所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征是在所述步驟(1)采用了如下的工藝將手性拆分試劑S-l，1,2-三苯基-1,2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在5-20倍的C,-C6鹵代垸烴中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到回流，反應(yīng)時(shí)間為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-l小時(shí)，或者是手性拆分試劑全溶后再攪拌5-30分鐘；反應(yīng)完畢后冷卻，0-5"C下結(jié)晶，析晶時(shí)間為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜;結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇的復(fù)合物沉淀，用1-3倍的溶劑洗滌濾餅，濾餅抽干后真空干燥，干燥溫度不超過(guò)50'C，優(yōu)選25-4(TC，所述倍數(shù)為體積重量比。8.如權(quán)利要求7所述S-泮托拉唑的及鹽制備方法，其特征是所述步驟(1)中的拆分溶劑為二氯甲垸。9.如權(quán)利要求8所述S-泮托拉唑及鹽的制備方法，其特征是在所述步驟(1)采用了如下的工藝將手性拆分試劑S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在5-15倍的二氯甲垸中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25-40°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-1小時(shí)；反應(yīng)完畢后冷卻，0-5"C下結(jié)晶，析晶時(shí)間為4-12小時(shí)，或者放置過(guò)夜；結(jié)晶完畢后過(guò)濾生成的S-泮托拉唑和S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇的復(fù)合物沉淀，用l-3倍的溶劑洗滌濾餅，濾餅抽干后真空干燥，干燥溫度25-4(TC，所述倍數(shù)為體積重量比。10.如權(quán)利要求1或2所述制備S-泮托拉唑鹽的方法，其特征是還包括下述歩驟(4)將S-泮托拉唑在溶劑中與相應(yīng)的堿反應(yīng)，得到S-泮托拉唑的鹽。11.如權(quán)利要求io所述制備s-泮托拉唑鹽的方法，其特征是所述S-泮托拉唑鹽為S-泮托拉唑鈉。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種S-泮托拉唑及鹽的新制備方法，采用將手性拆分試劑S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，與消旋泮托拉唑在合適的溶劑中反應(yīng)，過(guò)濾生成的S-泮托拉唑·S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇復(fù)合物沉淀；將該復(fù)合物用堿解離，除去S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇后再用酸中和，過(guò)濾得到中性的S-泮托拉唑；如果需要進(jìn)一步制備S-泮托拉唑的鹽，可以將上述步驟(3)制備的S-泮托拉唑在合適的溶劑中，與相應(yīng)的堿反應(yīng)，得到S-泮托拉唑的鹽。該方法收率高，產(chǎn)品單一異構(gòu)體比例高，工藝簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D401/00GK101597277SQ20081011044公開(kāi)日2009年12月9日申請(qǐng)日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司