專利名稱：3-取代水楊酰胺化合物、及其制法和藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I所示的3-取代水楊酰胺衍生物，其可藥用鹽，其水合物和 溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含 有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關(guān)的疾病 如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
背景技術(shù)：
糖是有機(jī)體重要的能源和碳源。糖分解產(chǎn)生能量，可以供給有機(jī)體生命活動(dòng) 的需要，糖代謝的中間產(chǎn)物又可以轉(zhuǎn)變成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、 核苷等。糖代謝可分為糖的分解與糖的合成兩方面。糖的分解代謝包括糖酵解， 即糖的共同分解途徑；和三羧酸循環(huán)，即糖的最后氧化途徑。酵解是酶將葡萄糖 降解成丙酮酸并伴隨著生成ATP的過(guò)程。它是動(dòng)物、植物、微生物細(xì)胞中葡萄糖 分解產(chǎn)生能量的共同代謝途徑。在耗氧有機(jī)體中，酵解生成的丙酮酸進(jìn)入線粒體， 經(jīng)三羧酸循環(huán)被徹底氧化成C02和水；酵解生成的NADH經(jīng)呼吸鏈氧化而產(chǎn)生ATP 和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳 動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一 [Cofowick， S. P. The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.)Academic Press, New York, N丫.1—48頁(yè)，1973],是糖酵解途徑 中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，它可以在ATP存在的條件下，將葡萄糖磷酸化而成為6-磷酸 葡萄糖，進(jìn)入下游的代謝過(guò)程。因此，此步是整個(gè)糖代謝過(guò)程的第一個(gè)限速步驟， GK為糖代謝過(guò)程中的第一個(gè)限速酶，起到重要的生物學(xué)作用。
GK的細(xì)胞分布有限，主要見(jiàn)于胰e-細(xì)胞和肝組織細(xì)胞。另外，GK在控制血 糖平衡和代謝中扮演著重要角色， 一方面調(diào)節(jié)肝糖代謝，當(dāng)空腹或血糖低時(shí)，GK 活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供應(yīng)；餐后或血糖高時(shí)，GK活 性增強(qiáng)，從而促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩(wěn)態(tài)。另一方面作 為葡萄糖的感受器調(diào)控胰島素的分泌。當(dāng)體內(nèi)血糖濃度高于正常值時(shí)，血液中的 葡萄糖由葡萄糖運(yùn)載體2 (GLUT2)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胰島e細(xì)胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代謝使ATP/ADP比值增大，K+離子通道關(guān)閉， 膜去極化，電壓感受性Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，胰島素存儲(chǔ)囊泡與質(zhì)膜融合， 使胰島素釋放進(jìn)入血液，并隨血液循環(huán)進(jìn)入肝臟、脂肪和肌肉細(xì)胞參與血糖的調(diào) 節(jié)。肝臟中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化為-6磷酸葡萄糖，然后在胰島素作用下 合成肝糖原。在脂肪和肌肉細(xì)胞，胰島素觸發(fā)葡萄糖運(yùn)載體4 (GLUT4)從細(xì)胞內(nèi) 存儲(chǔ)囊泡遷移至質(zhì)膜促進(jìn)葡萄糖的攝取和代謝。GK通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素釋放和肝糖代 謝雙重作用機(jī)制降低血糖，在維持血糖穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[A1-Hasani H; Tschopl M H. Mol Interv， 2003， 3 (7) ， 367-370] 。
[Chipkin， S. R. ， Kelly, K. L.和 Ruderr翻，N.B.見(jiàn)于Joslin 'Diabetes (C. R. Khan和G. C. Wier編)，Lea和 Febiger， Philadelphia, PA，第97-115頁(yè)，1994]。
青年型早發(fā)糖尿病(MODY)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人 體中也起葡萄糖傳感器的作用Liang, Y， Kesavan， P. ， Wang， L.等人，Biochem. J. 309， 167-173,1995)。除M0DY夕卜， 一般糖尿病個(gè)體中也普遍存在GK活性下降。 對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗 機(jī)制，導(dǎo)致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。所以尋找能夠增加GK活 性的藥物以阻止或延緩疾病的發(fā)展，有可能為早期預(yù)防和治療糖尿病開(kāi)辟一條新 途徑。
近年來(lái)了解到胰臟e型葡糖激酶局限在大鼠的腦、其中特別是攝食中樞 (下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、VMH )中表達(dá)。VMH中的約兩成的神經(jīng)細(xì)胞被稱作葡萄糖 反應(yīng)性神經(jīng)元(glucose — responsive neutrons )，以往被認(rèn)為在控制體重 方面發(fā)揮重要作用。向大鼠的腦內(nèi)給予葡萄糖，則攝食量降低，而如果腦內(nèi)給予 葡萄糖的類似物一葡糖胺來(lái)抑制葡萄糖代謝，則發(fā)生多食。電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明 葡萄糖反應(yīng)性神經(jīng)元與生理性葡萄糖濃度變化(5 — 20raM )相對(duì)應(yīng)地被活化， 但通過(guò)葡糖胺等抑制葡萄糖代謝，則其活性受到抑制?？梢酝贫╒HM的葡萄糖濃 度感知系統(tǒng)與胰臟e細(xì)胞的胰島素分泌同樣是經(jīng)由葡糖激酶的機(jī)理。因此，除肝 臟、胰臟e細(xì)胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物質(zhì)不僅具有調(diào)節(jié)血糖的效果， 還可能調(diào)節(jié)很多2型糖尿病患者苦惱的肥胖。由上述記載可知，具有葡糖激酶活 化作用的化合物可用作糖尿病的治療藥和/或預(yù)防藥，或者視網(wǎng)膜病、腎病、神 經(jīng)官能癥、局部缺血性心臟病、動(dòng)脈硬化等糖尿病的慢性并發(fā)癥的治療和/或預(yù) 防藥，進(jìn)一步可用作肥胖的治療和/或預(yù)防藥。
14人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多GK小分子活化劑，具有不同的結(jié)構(gòu)特征如取代的苯乙酰
胺類(W00058293 WO0185706 W00208209 W00185707 WO0183465 W00246173 W02004072066 W00246173 )，取代的乙內(nèi)酰脲類(W00183478)，取代吡咯類 (W02006112549),取代卩引哚類(US0067939 W0031179),異卩引哚啉取代的丙酰胺 類(W00248106)，取代的鄰氨基苯甲酰胺類(W003080585)，取代的a苯基丙烯酰 胺類(W00214312)等，其中苯乙酰胺類是研究做多的一類。雖然上述GK活化劑 研究對(duì)本領(lǐng)域作出了很大貢獻(xiàn)，但為改進(jìn)化合物結(jié)構(gòu)及GK活化劑活性，本領(lǐng)域仍 在繼續(xù)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的作為葡萄糖激酶活化劑新的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn) 單的3-取代水楊酰胺衍生物，包括其可藥用鹽，其溶劑化物，其前藥，其多晶或 共晶。
本發(fā)明要解決的又一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備3—取代水楊酰胺衍生物的方法。
本發(fā)明要解決的再一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這種化合物的藥 物組合物。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種該類化合物在糖尿病、糖尿病并 發(fā)癥、肥胖癥及與GK有關(guān)疾病的藥物中的用途。
為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案
R3
(I)
Rl選自氫、烷基、芳垸基、雜芳基、垸氧基、芳垸氧基、雜芳氧基、烷氨基，
芳烷氨基、雜芳氨基、烷巰基，芳烷巰基或雜芳硫基；
其中，烷基為取代或不取代C1-C12的直鏈或支鏈烷基，包括碳環(huán)或含有l(wèi)一3個(gè)氧、氮、硫雜原子的雜脂環(huán)；
烷基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、 酰氨基、羧基、酯基、垸氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基；
芳基、雜芳基上的取代基選自Cl-8的垸基、Cl-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、 羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、 羧基、酯基、Cl-8垸酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的雜環(huán) 或芳雜環(huán)基、取代或不取代的雜環(huán)或芳雜環(huán)烷基。
Rl更優(yōu)選為芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、烷氨基、芳烷氨基、烷巰基或芳烷 巰基，包括取代的或不取代的。
Rl特優(yōu)選為芳烷氧基、垸氧基、芳烷氨基或芳垸巰基，包括取代的或不取代的。
Rl最優(yōu)選為芳烷氧基或芳烷氨基，包括取代的或不取代的。
R2選自為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè) 選自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基與含有5-6個(gè)環(huán)原子且 環(huán)中有1或2個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環(huán)稠合的含有6 - 10個(gè)環(huán)碳 原子的芳基；或者飽和的5-6元環(huán)雜垸基環(huán)，其含有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜 原子；或具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；所述雜芳環(huán)或雜脂環(huán)為無(wú)取代、單取 代或多取代的，
取代基選自鹵素、低級(jí)垸基、全氟低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、 氨基、垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟低級(jí)垸基磺酰基、 低級(jí)烷基亞磺?；⑷〈姆蓟螂s芳基。
R2更優(yōu)選為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2 個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基與含有5-6個(gè)環(huán)原子 且環(huán)中有1或2個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環(huán)稠合的含有6 - 10個(gè)環(huán) 碳原子的芳基；所述雜芳環(huán)或雜脂環(huán)為無(wú)取代、單取代或多取代的，
取代基選自鹵素、低級(jí)垸基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、氨基、烷基氨基、 亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、低級(jí)烷基亞磺?；?、取代的芳基或雜芳 基。R2特優(yōu)選為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2 個(gè)選自氧，氮的雜原子；所述雜芳環(huán)或雜脂環(huán)為無(wú)取代、單取代或多取代的，
R2最優(yōu)選為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2 個(gè)選自氧，氮的雜原子，其氮原子位于雜環(huán)中其環(huán)碳原子的鄰位；所述雜芳環(huán)為 無(wú)取代、單取代或多取代的。
R3選自氫、烷基、芳基、芳垸基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的。 其中，烷基為取代或不取代CI-C12的直鏈或支鏈垸基，包括碳環(huán)或含有l(wèi)一3
個(gè)氧、氮、硫雜原子的雜脂環(huán)；
垸基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、
酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基；
芳基、雜芳基上的取代基選自Cl-8的垸基、Cl-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、
羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8垸氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、
羧基、酯基、Cl-8垸酰氧基、咪唑、C1-8垸基取代的咪唑、取代或不取代的雜環(huán)
或芳雜環(huán)基、取代或不取代的雜環(huán)或芳雜環(huán)烷基。
R3更優(yōu)選為氫、垸基、芳垸基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的。 R3特優(yōu)選自氫、烷基或芳烷基，包括取代的或不取代的。 R3最優(yōu)選自氫或芳烷基，包括取代的或不取代的。
本發(fā)明中的烷基是指C1-12的烷基。 本發(fā)明中的低級(jí)烷基是指Cl-8的烷基。
Cl-8的垸基是指具有l(wèi)-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、辛基等。
C1-8烷氧基是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新 戊氧基、己氧基、辛氧基等。
Cl-8垸硫基是指具有l(wèi)-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的垸硫基，例如甲硫基、乙硫 基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新 戊硫基、己硫基、辛硫基等。Cl-8烷氨基是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的垸氨基，例如甲氨基、乙氨 基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基、戊氨基、新 戊氨基、己氨基、辛氨基等。
Cl-4的烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等。
Cl-4烷氧基是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧
基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
Cl-4烷硫基是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的垸硫基，例如甲硫基、乙硫
基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基等。
C1-4烷氨基是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氨基，例如甲氨基、乙氨
基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基等。
鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯、溴原子。
芳基包括含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，例如苯基、萘基；優(yōu)選的芳基是苯
基；
雜芳基中，優(yōu)選的含有l(wèi)-3個(gè)選自N、 O或S的雜原子的雜芳基，例如喹啉基、 異喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、噻 唑基；更優(yōu)選含有1-3個(gè)選自N、 0或S的雜原子的5元或6元雜芳基，例如吡咯 基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基；最優(yōu)選的 雜芳基選自異噁唑基、噻唑基或吡啶基。
優(yōu)選的化合物I，包括但不限定于IA。
IA
R10:選自鹵素、Cl-8的烷基、全氟Cl-8垸基、Cl-8烷氧基、Cl-8的烷酰氧基、 Cl-8烷基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、C1-8酰氨基、
18取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
A:選自苯環(huán)，吡咯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，咪唑環(huán)、異噁唑基、 噻唑基；
R20: 取代基選自鹵素、C1-8的垸基、全氟C1-8烷基、C1-8的垸氧基、C1-8垸 基硫基、氨基、Cl-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8 烷基磺?；1-8烷基亞磺?；?br> 優(yōu)選的化合物IA，包括但不限定于IA1
Rll:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R21:選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的IA1包括但不限定于如下化合物
5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
6- [5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺 2- (3-甲基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺 2- (3-硝基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IA，包括但不限定于IA2
19<formula>formula see original document page 20</formula>
R12:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IA2，包括但不限定于如下化合物。
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2- (3-甲基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2- (3-硝基芐氧基)-5-異丙氧基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-氯異噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IA，包括但不限定于IA3
IA3
R13:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基硝酸酯基，氰基、氨基，
R23:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IA3，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺5- (3-氨基芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。 優(yōu)選的化合物I，包括但不限定于IB
IB
R10:選自鹵素、CI-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8垸氧基、C1-8的垸酰氧基、 Cl-8烷基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、Cl-8酰氨基、 取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
B:選自苯環(huán)，吡咯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，咪唑環(huán)、異噁唑基、 噻唑基；
R20:取代基選自鹵素、Cl-8的烷基、全氟Cl-8烷基、Cl-8的垸氧基、C1-8垸 基硫基、氨基、C1-8烷基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟Cl-8 烷基磺?；1-8垸基亞磺?；?。
優(yōu)選的化合物IB，包括但不限定于IB1
R11
IB1
Rll:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、輕基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R21:選自氯、氟、Cl-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。 優(yōu)選的化合物IB1，包括但不限定于如下化合物
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氯芐氧基)-N- (4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-甲基芐氧基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-硝基芐氧基)-N- (4-乙基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
212- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氨基芐氧基)-N- (4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺。 優(yōu)選的化合物IB，包括但不限定于IB2
R22
IB2
R12:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22:選自氯、氟、Cl-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。 優(yōu)選的化合物IB2，包括但不限定于如下化合物
2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氯芐氧基)-N- (5-氯異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-甲基芐氧基)-N- (4-乙基異噁唑3-基)-苯甲酰胺 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-硝基芐氧基)-N- (5-丙基異噁唑3-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物I，包括但不限定于IC
IC
R10:選自鹵素、C1-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8烷氧基、C1-8的垸酰氧基、 Cl-8垸基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8垸氨基、Cl-8酰氨基、 取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
C:選自苯環(huán)，吡咯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，咪唑環(huán)、異噁唑基、 噻唑基；
R20:選自鹵素、C1-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8的垸氧基、Cl-8垸基硫基、
22氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟Cl-8烷基磺 ?；1-8烷基亞磺?；?。
優(yōu)選的化合物IC，包括但不限定于IC1
<formula>formula see original document page 23</formula>
Rll:選自氯、氟、Cl-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R21:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IC1，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基吲-(4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IC，包括但不限定于IC2
<formula>formula see original document page 23</formula>
R12:選自氯、氟、Cl-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R22:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IC2，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-(異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IC，包括但不限定于IC3
IC3
R13:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R23:取代基選自氯、氟、Cl-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IC3，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-1 (4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5_ (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IC,包括但不限定于IC4
R14
:24
R14:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
24R24:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IC4，包括但不限定于如下化合物
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)_2-羥基-N- (4-甲基苯基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯苯基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-2-羥基-N- (4-氯苯基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物I，包括但不限定于ID
R1選自H、 C1-8垸氧基、C1-8烷硫基、C1-8垸酰氧基、C1-8烷酰氨基、羥基、 硝基、硝酸酯基、氰基、氨基；
D:選自苯環(huán)，吡咯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，咪唑環(huán)、異噁唑基、 噻唑基；
R20:選自鹵素、Cl-8垸基、全氟Cl-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8烷基硫基、 氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺 ?；?、C卜8垸基亞磺酰基；
R30: 選自鹵素、C1-8烷基、全氟C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8垸基硫基、 氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8垸基磺 ?；?、C1-8烷基亞磺?；?；
優(yōu)選的化合物ID,包括但不限定于ID1
25Rl:選自氫、氯、氟、C1-4的烷基、Cl-4的烷氧基、三氟甲基、羥基、硝基、硝 酸酯基、氰基、氨基；
R21:選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基；
R31:選自氯、氟、Cl-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物ID1，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2- (3-氟芐氧基)-5-異丙基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
5_ (3-氟-芐氧基)-5-氯-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-5-氟-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基芐氧基)-5-羥基-N- (4-氯吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-5-氨基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-5-硝基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物ID，包括但不限定于ID2
Rl:選自氫、氯、氟、Cl-4的烷基、C1-4的烷氧基、三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基；
R23:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R33:取代基選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物ID2，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
2- (3-氟芐氧基)-5-異丙基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5- (3-氟-芐氧基)-5-氯-N- (5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-5-氟-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-甲基節(jié)氧基)-5-羥基-N- (4-氯噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基節(jié)氧基)-5-氨基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-5-硝基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物I，包括但不限定于IE
R10:選自鹵素、C1-8的垸基、全氟C1-8垸基、C1-8烷氧基、C1-8的烷酰氧基、 Cl-8垸基硫基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、Cl-8烷氨基、C1-8酰氨基、 取代的氨基偶氮基，羧基、酯基；
E:選自苯環(huán)，吡咯環(huán)，吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，咪唑環(huán)、異噁唑基、 噻唑基；
R20:選自鹵素、C1-8的烷基、全氟C1-8垸基、C1-8的垸氧基、C1-8垸基硫基、 氨基、C1-8垸基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟C1-8烷基磺 ?；1-8烷基亞磺?；?；
27R30:選自鹵素、a-8的垸基、全氟a-8烷基、C1-8的烷氧基、C1-8垸基硫基、 氨基、Cl-8烷基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟Cl-8烷基磺 ?；?、Cl-8垸基亞磺?；?。
優(yōu)選的化合物IE，包括但不限定于IE1
Rll:選自氯、氟、C卜4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基,
R21:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R31:取代基選自氯、氟、Cl-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IE1，包括但不限定于如下化合物
2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
6-[2,5-二 (3-氟芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5_ (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
6- [5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸。
優(yōu)選的化合物IE，包括但不限定于IE2R12:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R22:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R32:選自氯、氟、C1-4的烷基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IE2，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
2,5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IE，包括但不限定于IE3
IE3
R13:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R23:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R33:選自氯、氟、C1-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。 優(yōu)選的化合物IE3，包括但不限定于如下化合物
2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)(4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
2,5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的化合物IE，包括但不限定于IE4
29R14
IE4
R14:選自氯、氟、C1-4的垸基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基， R24:選自氯、氟、C1-4的烷基；三氟甲基、羥基，硝基，硝酸酯基，氰基、氨基，
R34:選自氯、氟、Cl-4的垸基、甲酸乙酯基、甲酸基。
優(yōu)選的化合物IE4，包括但不限定于如下化合物
2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺
5-(3-氟芐氧基)-2- (3-氯芐氧基)-!^-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2- (3-氟芐氧基)-N- (4-氯苯基)苯甲酰胺
5- (3-氯芐氧基)-2- (3-甲基芐氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-甲基節(jié)氧基)-2- (3-硝基芐氧基)-N- (4-氯苯基)-苯甲酰胺
5- (3-硝基芐氧基)-2- (3-氟芐氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
5- (3-氨基芐氧基)-2- (3-甲基芐氧基)-N- (4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明通式I所述的化合物的方法。 本發(fā)明的制備方法是利用水楊酸的酚羥基定位效應(yīng)在其對(duì)位引入Rl基團(tuán)， 然后引入R3基團(tuán)，再將羧基與R2NH2反應(yīng)得到通式I所述的化合物。
或以5-羥基水楊酸(龍膽酸)為原料，先引入R4 (R4O包括在Rl內(nèi))，再引入 R3，然后再將羧基與R2NH2反應(yīng)得到通式I所述的化合物。
30或先將雙酚羥基用R5保護(hù)，然后再將羧基與R2NH2反應(yīng)，再脫去保護(hù)，依次引入 R4 (R40包括在Rl內(nèi))和R3得到通式I所述的化合物。
若以水楊酸為原料，先經(jīng)過(guò)硝化在5位可引入硝基，再引入R3，然后還原硝 基引入R6 (ReNH包括在Rl內(nèi))，再將羧基與R2NH2反應(yīng)得到通式I所述的化合 物。
R6NH
RgNH
ReNH
,R2
或在引入R3后，先將羧基與R2NH2反應(yīng)得到酰胺，再還原硝基引入Re(R6NH 包括在Rl內(nèi))得到通式I所述的化合物。
,R2 R6NH
VR2
先將羧基和R2NH2反應(yīng)得到酰胺的反應(yīng)是通過(guò)先將羧基變?yōu)轷Ｂ扰cR2朋2反應(yīng) 或?qū)Ⅳ然苯优cR2NH2反應(yīng)得到酰胺。
另外，上述反應(yīng)中的起始原料及中間體容易得到，各步反應(yīng)可依據(jù)已報(bào)道的 文獻(xiàn)或?qū)Ρ绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)可以用有機(jī)合成中的常規(guī)方法很容易合成。通 式I所述3-取代水楊酰胺衍生物可以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，利用不 同的溶劑進(jìn)行結(jié)晶可能得到不同的溶劑化物。通式I所述藥學(xué)上可接受的鹽包括 不同酸加成鹽，如下列無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸， 甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，馬來(lái)酸，酒石酸，富馬酸，檸檬酸， 乳酸。通式I所述藥學(xué)上可接受的鹽還包括不同堿金屬鹽(鋰，鈉，鉀鹽)，堿 土金屬鹽(鈣，鎂鹽)及銨鹽，和能提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿的鹽， 如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉及三(2—羥乙基)胺的鹽。在本發(fā)明范 圍內(nèi)的所有這些鹽都可采用常規(guī)方法制備。在所述的3-取代水楊酰胺衍生物及其 溶劑化物和其鹽的制備過(guò)程中，不同結(jié)晶條件可能出現(xiàn)多晶或共晶。
本發(fā)明還提供了以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物 可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接
31受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)
明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為
腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、
肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑 (包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑 (包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以
是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、
膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、
膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。
本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑 及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包
括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊 精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷 酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、 糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖 維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙 基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫 鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑 可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片， 或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流 劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先 與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制 備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用
32于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的 混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié) 劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-(3-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可 以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、 葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作 為支撐劑。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或 其它添加劑。
為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知 的給藥方法給藥。
本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重 程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。 一般來(lái) 講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為 0.01-100mg/Kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取 決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。
本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使 用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它 的劑量。
本發(fā)明化合物是GK活化劑或其前體，可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素釋放和肝糖代謝雙重 作用機(jī)制降低血糖，可用于預(yù)防和治療1型或2型尤其是2型糖尿病及相關(guān)的并 發(fā)癥，或與葡萄糖激酶有關(guān)的其它疾病。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。 測(cè)定儀器核磁共振光譜用Vaariaan Mercury 300型核磁共振儀。質(zhì)譜用 ZAD-2F和VG300質(zhì)譜儀。
實(shí)施例1. 2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺5-芐氧基-2-羥基苯甲酸的合成
將10ml 2， 5- 二羥基龍膽酸(3. 082克，0. 02mol)的DMF溶液滴加至10ml 含6(^NaH (1.761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，有大量氣體產(chǎn)生，室溫下攪拌 2小時(shí)后，將溴芐(3.421克，0.02mo1)的7ralDMF溶液，滴加至該懸浮液中。繼 續(xù)攪拌2-3小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入60ml蒸餾水中，濃HCL調(diào)節(jié)其ra值至2,析出 大量固體，濾出固體用氯仿重結(jié)晶，得到2. 347克白色晶體,重結(jié)晶。母液旋干后的 固體柱層析，再得1.317克白色晶體。'H-臓(Acetone-4， 300M) S5. 10(s,2H, ph-CH廠0-) ， 6. 90 (d， 1H， ArH) ， 7. 25 (dd, 1H, ArH) ， 7. 30-7. 50 (m， 6H， ArH), 10. 66 (s, IH,O H)。 MSFAB: (M+l) + =245 2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基苯甲酸的合成
將5-芐氧基-2-羥基-苯甲酸(1.221克，5mmo1)溶于30ml丙酮中，加入無(wú) 水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 5(TC下攪拌1小時(shí)，降回室溫，將間氟溴芐(2.07 9克，llmmol)滴加至反應(yīng)液中，回流攪拌6小時(shí)，再加入無(wú)水K2C03 (0. 414克， 3mmo1)，間氟溴芐(0.378克，2mmo1)，停止加熱，降至室溫后抽濾收集濾液，旋 去大部分溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾水溶解，萃取，干燥有機(jī)層， 旋干乙酸乙酯，得褐色粘稠物，為粗品的2- (3-氟芐氧基)-5-節(jié)氧基苯甲酸3-氟芐酯。向該粘稠物中加入20ml甲醇，15ml的5NNa0H，回流水解8小時(shí)，用濃H C1調(diào)該水解液PH值至2，攪拌5小時(shí)，抽濾，得到淡黃色固體，甲醇-丙酮重結(jié) 晶，得到白色晶體1.374克。'H-醒R (Acetone-d， 300M) S 5. 13(s, 2H， ph-CH2-0 -),5. 29 (s, 2H, ph-CH2-0-), 7. 05—7. 12 (m， 1H, ArH) ， 7. 21 (d, 2H， ArH), 7. 29—7. 50 (m, 8H, ArH) ， 7. 52 (t, 1H, ArH) ， 11.12(s, 1H， C00H) 。 MSFAB: (M+l) + =353 2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基苯甲酸(353mg， lmmol)溶于6ml無(wú)水THF中， 冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mmo1)和1滴DMF。攪拌15分鐘后撤掉冰 水浴，室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)，減壓蒸干過(guò)量草酰氯及溶劑，得到酰氯粗品褐色油
34狀物。加入15mlTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至3-氨基-5-甲基 異噁唑(117mg， 1.2咖o1)， 10mgDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。反應(yīng)液 立即變渾濁，并有少量白煙放出。室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋千，粗品用 丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體238mg。 'H-麗R (DMSO-^， 300M) S 2. 39(s， 3H， _CH3)， 5. 10 (s， 2H, ph-CH2-0-) ， 5. 20 (s, 2H， ph-CH-0-), 6. 72 (s， 1H, ArH) ， 7. 10-7. 21 (m, 3H: ArH), 7. 29-7. 46 (m, 9H， ArH) ， 10. 90 (s， 1H, -CO-NH-) 。 MS : (M+l) + =433
實(shí)施例2. 2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲 酰胺
5- (4-氯芐氧基)-2-羥基苯甲酸的合成
將10ml 2， 5- 二羥基龍膽酸(3. 082克，0. 02mol)的DMF溶液滴加至10ml 含60呢NaH (1.761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，攪拌2小時(shí)后，將7ml 1-氯-4-(氯甲基)苯(3.221克，0.02mo1)的DMF溶液滴加至該褐色懸浮液中。4小時(shí) 后，將反應(yīng)液傾入60ml蒸餾水中，濃Ha調(diào)節(jié)其PH值至3，析出大量固體，濾出的 固體柱層析分離，得到3. 34克白色晶體。'H-麵R (Acetone-4， 300M) S 5. 11 (s， 2 H， ph-CH廠0-) ， 6. 91 (d， 1H， ArH) ， 7. 25 (dd， 1H, ArH) ， 7. 40-7. 53 (ra， 5H， ArH) ， 10. 68 (s, 1H' 0H), 12. 05 (s， 1H， —0H) 。 MS哪(M+l) + =279 2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)苯甲酸的合成
以5mmo1 5- (4-氯節(jié)氧基)-2-羥基-苯甲酸代替5-節(jié)氧基-2-羥基-苯甲酸為 原料，按照實(shí)施例1的過(guò)程進(jìn)行，得到產(chǎn)物2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基) 苯甲酸1.412克，白色晶體，收率73%。 NMR (Acetone-d， 300M) S5. 14(s，2 H, ph-CH廠0-) ， 5. 30(s，2H, ph—CH2_0—)， 7.06—7.12 (m, lH，ArH), 7. 21(d，2H, A rH)， 7. 35-7. 53 (m, 8H， ArH), 11.13 (s， 1H， 0H) 。 MSFAB: (M+l) + =387 2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺的合成
以1毫摩爾2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)苯甲酸代替2- (3-氟芐氧 基)-5-芐氧基苯甲酸為原料，按照實(shí)施例1的過(guò)程進(jìn)行，所得粗品用丙酮重結(jié)晶，給出2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺26 5mg，橙色晶體，收率55%。 ^-NMR (DMS0-d， 300M) 5 2.26 (d，3H, -CH3) ， 5.1 2 (s, 2H, ph—CH2—0—), 5. 24 (s, 2H， ph—CH—0—) ， 6. 81 (d， 1H， ArH) ， 7. 10—7. 16 (m， 1H, ArH) ， 7. 19 (d， 2H， ArH), 7. 30-7. 49 (m, 8H, ArH), 11. 89 (s， 1H， -CO-NH-) 。 MSFAB: (M +1) + =483
實(shí)施例3. 5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基苯甲酸的合成
將5- (4-氯芐氧基)-2-羥基苯甲酸(1.393克，5rarao1)溶于30mlDMF中， 加入無(wú)水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 60。C下攪拌1小時(shí)，降回室溫，將2-溴丙烷 (L 353克，ll咖ol)滴加至反應(yīng)液中，150。C攪拌6小時(shí)，再加入無(wú)水K2C03 (0. 414克，3畫1)， 2-溴丙烷(0.615克，5咖o1)， 150'C再攪拌6小時(shí)，停止加熱， 降至室溫后抽濾，將濾液減壓旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯 和蒸餾水溶解，萃取并水洗，干燥有機(jī)層，旋干乙酸乙酯，得到約1.5克粘稠物， 為粗品5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸異丙基酯。向該粘稠物中加入8ml 正丁醇，6ml蒸餾水，1.2克K0H，回流水解8小時(shí)，加入20ml乙醚，20ml蒸餾 水萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，有油滴析出，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl洗 滌，干燥，旋干溶劑后柱層析，得到0.850克淡黃色固體。'H-NMR (Acetone-c/6， 300M) S 1. 40 (d， 6H， (CH3) 2-) ， 4. 83(s印t， 1H， Me廠CH-0) ， 5. 14(s， 2H， ph-CH廠0-)， 7.23(s，2H，ArH),7. 41-7. 58(m, 5H，ArH), 11.23(s, 1H, OH). MSFAB: (M+l) + =321 5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
將5- (4-氯芐氧基)-2-異丙基苯甲酸(321mg， lmmol)溶于6mlTHF中，冰 水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3鵬o1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴， 室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓抽干溶劑，得到酰氯粗品褐色油狀物。加入15mlTHF 攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至2-氨基吡啶(94mg， 1,1)， 10mg DMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋干，加 入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時(shí)，15ral乙醚萃取，飽和NaCl洗滌，
36干燥，旋干有機(jī)溶劑，甲醇重結(jié)晶得到白色晶體129mg。 ^-醒R (DMS0-c/6， 300M) S1.38 (d, 6H, (CH3)2—) ,4. 81(s印t， 1H, Me廠CH—0), 5. 12(s, 2H, ph—CH2—0)， 7. 13—7. 17 (m, 1H， ArH) ， 7. 20—7. 27 (m, 2H, ArH)' 7. 43—7. 50 (m, H' ArH)' 7. 63 (d, 1H, ArH) ， 7. 81-7. 87 (m, 1H， ArH), 8. 25 (d， 1H, ArH) ， 8. 35-8. 37 (m， 1H, ArH) ， 10. 86 (s' 1H, -C0-NH 一).MSFAB: (M+l) + =397
實(shí)施例4. 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基〉-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2-羥基-5-異丙氧基苯甲酸的合成
室溫?cái)嚢柘?，?0ml 2， 5-二羥基龍膽酸(3. 082克，0. 02mol)的DMF溶液 滴加至10ml含60WaH (1. 761克，0. 044mol)的DMF懸濁液中。攪拌2小時(shí)后， 將7ml溴代異丙烷(2. 953克，0. 024mol)的DMF溶液，滴加至該褐色懸浮液中。2 -3小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液傾入60ml蒸餾水中，濃鹽酸調(diào)節(jié)其PH 值至2,析出油狀物，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋干乙酸乙酯，得到4.0克褐色 油狀物。柱層析，得到1.787克白色晶體。!H-NMR (CDC1" 300M) 5 1.33 (d，6H, (CH3)2-) ， 4. 56(s印t， 1H'Me2-CH-O)， 6. 94 (dd, 1H，ArH) , 7. 14(dd, 1H, ArH), 7. 39( d, 1H， ArH) ， 9. 99 (s, 1H， -OH). MSFAB: (M+l) + =197 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基苯甲酸的合成
將2-羥基-5-異丙氧基苯甲酸(0.981克，5mrao1)溶于30ml丙酮中，加入無(wú) 水1(2(:03 (1.656克，12mmo1)， 50。C下攪拌1小時(shí)，降回室溫，將間氟溴節(jié)(2.07 9克，llmmol)滴加至反應(yīng)液中，回流攪拌6小時(shí)，再加入無(wú)水K2C03 (0. 414克， 3mmo1)，間氟溴節(jié)(0.378克，2mmo1)，回流攪拌6小時(shí)。停止加熱，降至室溫后 抽濾，旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾水溶解，并振搖、 萃取，有機(jī)層干燥，旋干乙酸乙酯，得黃色粘稠物。向該粘稠物中加入20ml甲醇， 15ml的5顧aOH，回流水解8小時(shí)，用濃鹽酸調(diào)該水解液PH值至2，攪拌5小時(shí)， 抽濾，得到白色固體，甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體1.217克。'H-讓R(CDCl3， 300M) S 1. 28 (d， 6H， (CH3)2-) ， 4. 56(s印t, 1H, Me2-CH-O), 5. 29 (s， 2H, ph-CH2-0-),7. 06-7. 13 (m， 2H， ArH), 7. 20 (d， 1H， ArH), 7. 35-7. 47 (m, 4H， ArH), 11. 10 (s' 1H， 0H). MS柳(M+l) + =305 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-苯甲酸(609mg， 2mmo1)溶解于10ml干 燥THF中，冰水浴攪拌下滴加草酰氯(762mg， 6ramo1)和1滴DMF， 15分鐘后改 為室溫?cái)嚢瑁?小時(shí)后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入10mlTHF，攪拌5 分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴至2-氨基吡啶(226mg， 2.4醒o1)， 15mgDMAP， 1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋干，加入1 2mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時(shí)。15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗滌，干 燥，旋干有機(jī)溶劑，柱層析得到白色晶體76mg。 'H-醒R (Acetone-d， 300M) S 1. 30 (d， 6H， (CH3) 2-) , 4. 60 (s印t， 1H， Me廠CH-0) ， 5. 41 (s, 2H, ph-CH2-0-) ， 7. 08-7. 16 (m， 3H， ArH) ， 7. 29 (d, 1H， ArH) ， 7. 40—7. 51 (m, 3H, ArH) ， 7. 70 (d， 1H， ArH) ， 7. 76-7. 82 (m, 1H, ArH) ， 8. 27-8. 30 (m， 1H, ArH) ， 8. 34-8. 37 (m, 1H, ArH), 10. 54 (s， 1H， -C0-NH -).MS : (M+l) + =381
實(shí)施例5. 2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸的合成
將10ml 2， 5- 二羥基龍膽酸(3.082克，O. 02mol)的DMF溶液滴加至10ml 含60《NaH (1. 761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，室溫下攪拌。2小時(shí)后，將7m 1間氟溴芐(3.781克，0.02mo1)的DMF溶液，滴加至該褐色懸浮反應(yīng)液中。2-3 小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液傾入60ml蒸餾水中，濃鹽酸調(diào)節(jié)其PH值至 2,析出大量固體，抽濾，濾出的固體用氯仿重結(jié)晶，得到3. 147克白色晶體，將重結(jié) 晶的濾液旋干，得到的固體再重結(jié)晶，又得到0.993克白色晶體。'H-NMR (Aceto ne-c/6， 300M) S 5. 14(s， 2H， ph-CH廠0-) ， 6. 91 (d, 1H， ArH) ， 7. 05-7. 12(m, 1H， ArH)， 7. 25-7. 33 (m， 3H， ArH), 7. 40-7. 47 (m， 2H， ArH). MSFAB: (M+l) + =263 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基苯甲酸的合成
將5- (3-氟節(jié)氧基)-2-羥基-苯甲酸Cl.311克，5mmo1)溶于30ralDMF中，
38加入無(wú)水K2C03 (1.656克，12rnmo1)， 60。C下攪拌1小時(shí)，降回室溫，將2-溴丙烷 (1.353克，llmmol)滴加至反應(yīng)液中，15(TC攪拌8小時(shí)，再加入無(wú)水K2C03 (0. 414克，3mmo1)， 2-溴丙垸(0. 615克，5mrao1), 150。C再攪拌8小時(shí)，停止加熱， 降至室溫后抽濾，減壓旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾 水溶解，并振搖、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到約1.5克粘稠物。向該粘稠 物中加入8ml正丁醇，6ml蒸餾水，1.2克K0H，回流水解8小時(shí)，加入20ml乙醚 ，20ml蒸餾水萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，有油滴析出，乙酸乙酯萃取， 飽和NaCl洗滌，旋干溶劑后柱層析，得到0.711克淡黃色液體。'H-醒R (CDC13， 300M) S 1. 46 (d， 6H， (CH3) 2-) ,4. 77 (s印t, 1H， Me2-CH-0) ， 5. 06 (s， 2H， ph-CH2-0-)， 6. 97-7. 04 (m， 2H， ArH) ， 7. 12—7. 20 (m， 3H, ArH) ， 7. 30—7. 38 (m， 1H， ArH) ， 7. 50 (d， 1H， ArH)。 MSFAB: (M+l) + =305
5_ (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
將5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸(609mg， 2腿o1)溶解于10ml干燥 THF中，冰水浴攪拌下滴加草酰氯(762mg， 6mmo1)和1滴DMF， 15分鐘后，改為 室溫?cái)嚢?。?小時(shí)后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入10mlTHF，攪拌5 分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴至2-氨基吡啶(226mg， 2.4mmo1)， 15mgDMAP， 1.5ml三乙胺，15mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋干，用乙酸 乙酯溶解，飽和NaCl洗滌，旋干乙酸乙酯，柱層析得到45mg黃色固體。NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 48 (d， 6H， (CH3)2-), 4. 87(s印t， 1H， Me2-CH-0)， 5. 19(s， 2H, ph-CH2-0-) ， 7. 05-7. 13 (m， 2H， ArH), 7. 23-7. 48 (m， 5H, ArH), 7. 78-7. 84 (m, 2H, ArH)， 8. 33-8.40(m, 2H，ArH), 10.93(s， 1H，-C0-NH-)。 MSFAB: (M+l) + =380
實(shí)施例6. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 39</formula>以2毫摩爾5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾3-氨基-5-甲基異噁唑?yàn)樵?，按照?shí)施例5的過(guò)程進(jìn)行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到223m g目標(biāo)產(chǎn)物5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺，
人為白色晶體。'H-NMR (Acetone-d， 300M) 5 1.45 (d，6H, (CH3)2-) ，2.42 (d，3H，A r-CH》4. 87 (sept， 1H， Me2CH-0), 5. 19 (s, 2H, phCH20) ， 6. 80 (d, 1H, ArH) ， 7. 06-7. 12(m， 1H， ArH)， 7. 25—7. 35 (m, 4H, ArH) ， 7. 4-7. 48 (m， 1H, ArH), 7. 75—7. 76(t， 1H， ArH) ， 10. 77 (s， 1H， -CO-NH-). MSFAB: (M+l) + =385.同時(shí)得到N的雙?；a(chǎn)物67mg， 為淡黃色油狀物。
實(shí)施例7. 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯
以2毫摩爾5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基-5-乙氧甲酰基吡啶為原料，按照實(shí)施例5的過(guò)程進(jìn)行。旋干乙酸乙酯，柱層析得到4 50rag目標(biāo)產(chǎn)物6-[5- (3-氟芐氧基)_2_異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯， 為白色晶體。'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 38 (t，3H, -CH3) ， 1.49 (d, 6H， (C H3)2—) , 4. 36 (q， 2H， -CH2—) ， 4. 90(s印t, 1H， Me廠CH-O-) ， 5. 21 (s， 2H， ph-CH廠0 -)，7.06-7.13 (m，lH,ArH)， 7. 27-7. 36(m， 4H， ArH), 7. 41-7. 48(m， 1H， ArH)， 7. 81-7. 82 (m, 1H, ArH) ， 8. 34-8. 37 (m， 1H， ArH), 8. 46-8. 49 (m， 1H， ArH), 8. 90-8. 91 (m，lH,ArH)， 11.20 (s, 1H, C0-NH-) MSFAB: (M+l)、453.同時(shí)得到N的雙?；?產(chǎn)物620mg，為淡黃色油狀物。
實(shí)施例8. 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸
將6-[5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯(226mg， 0. 5mmo1)溶于10mlTHF中，再加入5ml 2.5N的NaOH，回流6小時(shí)。降至室溫后，減 壓濃縮反應(yīng)液，再加入少量水和乙醚萃取洗滌，水層用濃鹽酸調(diào)PH至6，析出白色 固體，攪拌2小時(shí)后抽濾，蒸餾水洗滌，紅外燈下千燥，得白色固體189mg，收率 89%。 'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 50 (d, 6H, (CH3)2-)， 4. 91 (s印t， Me2-CH-0),
人5. 21 (s, 2H' ph-CH2_0-) ， 7. 06-7. 13 (m， 1H, ArH) ， 7. 27-7. 36 (m， 4H， ArH) ， 7. 41-7. 48 (m， 1H， ArH) ， 7. 82-7. 83 (m， 1H， ArH), 8. 36-8. 40 (m， 1H， ArH) ， 8. 47-8. 50 (m， 1H， A rH)， 8. 93—8. 94(m， 1H， ArH)， 11. 18(s， 1H， —C0-NH—). MS柳(M+l) + =425.
實(shí)施例9. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基-5-甲基吡啶為原料，按照實(shí)施例5的過(guò)程進(jìn)行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到63mg目 標(biāo)產(chǎn)物5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為白 色晶體。'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 1. 48 (d, 6H, (CH3)2-) ，2.30 (s，3H，Ar-C H3) , 4. 87 (s印t， 1H， Me廠CH-0) ， 5. 19 (s， 2H， ph-CH廠0-) ， 7. 09-7. 12 (m， 1H， ArH)， 7. 23-7. 35 (m， 4H， ArH) ， 7. 40-7. 48 m， 1H, ArH), 7. 61-7. 64 (m， 1H, ArH), 7. 82-7. 83(m， 1H,ArH)， 8. 17-8. 18 (m, 1H, ArH), 8.26-8.29 (d， 1H, ArH)， 10.85 (s, 1 H，-C0-NH-)。 MS柳(M+l) + =395.
實(shí)施例IO. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)_苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基噻唑 為原料，按照實(shí)施例5的過(guò)程進(jìn)行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到280mg目標(biāo)產(chǎn)物5 -(3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺，為白色晶體53%。 'H-麗R (Acetone-d， 300M) 5 1.50 (d， 6H， (CH3) 2-)， 4. 92 (s印t， 1H， Me2-CH-0) ， 5. 21 (s， 2H， ph-CH2-0-), 7. 06-7. 12 (m, 1H， ArH) ， 7. 18-7. 19 (d， 2H, ArH), 7. 24-7. 36 (m， 4H: ArH) ， 7. 41-7. 51 (m， 2H， ArH) ， 7. 80-7. 81 (t， 1H， ArH) ， 11. 62 (s, 1H， -C0-NH-) 。 MSFAB: (M+l) + =387.
人
人
41實(shí)施例11. 5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酸和2. 4毫摩爾2-氨基-4-甲基噻唑?yàn)樵?，按照?shí)施例5的過(guò)程進(jìn)行，旋干乙酸乙酯，柱層析得到280mg 目標(biāo)產(chǎn)物5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺，為 黃色固體。'H-腿(Acetone-d， 300M) S1.50 (d，6H， (CH3)2-)， 2.30 (s，3H，Ar -CH3) 4. 90 (s印t， 1H, Me廠CH-0), 5. 21 (s， 2H, ph-CH廠O-) ， 6. 73 (s， 1H， ArH) ， 7. 0 6-7. 12 (m， 1H, ArH) ， 7. 27—7. 36 (m， 4H， ArH) ， 7. 41-7. 48 (m' 1H， ArH) ， 7. 79-7. 80 (仁1H, ArH)， 11.50(s， 1H,-CO—NH—)。 MSFAB: (M+l) + =401.
實(shí)施例12. 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰 胺
將5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸(525mg， 2畫1)溶于15mlDMF中，加 入無(wú)水K2C03 (663mg， 4.8咖o1)， 60。C攪拌2小時(shí)，滴加2-溴乙基乙醚(612mg， 4ramo1)，加入無(wú)水NaI (60mg)， 150。C加熱24小時(shí)。降至室溫后，抽濾，濾液倒 入40ml蒸餾水中，攪拌5小時(shí)，乙酸乙酯萃取，飽和NaCl洗滌，旋干溶劑后， 柱層析得到白色固體335mg。將其溶于10ml無(wú)水THF中，冰水浴攪拌下滴加草酰 氯(381mg, 3mmo1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)后， 減壓抽干溶劑，得到酰氯粗品。加入15ralTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層 清液滴加至2-氨基吡啶(94mg， lmmol)， 10ragDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液 中。室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋干，加入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流 水解8小時(shí)，15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗滌，干燥，旋干有機(jī)溶劑，柱層析得 到淡黃色固體154mg。 ！H-畫R (ACETONE-1/6， 300M) S 1. 11 (t， 3H， -CH3), 3. 63(t， 2 H, 0-CH2-Me), 3. 90 (m， 2H， -CH2-OEt), 4. 37 (m， 2H， Ar-0-CH廠)，5. 18 ( s， 2H， ph-CH2_0 -)，7. 05-7. 47 (m， 7H, ArH) ， 7. 77-7. 82(m， 2H, ArH) ， 8. 32-8. 35(m， 1H， ArH) ， 8. 388(d1H, N-CH=)，10. 74(s，lH, -CO-NH-)。 MS剛:(M+l) + =411.
實(shí)施例13. 2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3_基) -苯甲酰胺
以2毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸，4毫摩爾2-溴乙基乙醚和1 毫摩爾3-氮基-5-甲基異噁唑?yàn)樵?，按照?shí)施例12的過(guò)程進(jìn)行，旋干有機(jī)溶劑， 甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到淡黃色晶體319mg。 'H-NMR (ACETONE-c/6， 300M) Sl.l5(t， 3H， -CH3), 2. 41 (d， 3H， Ar-CH3) ， 3. 63 (d， 2H， 0-CH2-Me), 3. 85 (m, 2H，-CH廠0Et)， 4.38 (m， 2H, Ar—0-CH廠)，5.19 (s'2H， ph-CH2-0_) , 6. 81(d，lH， -CH=)， 7.05-7. 11 (m， 1H， ArH) ， 7. 2-7. 34 (m， 4H， ArH), 7. 40-7. 47 (ra， 1H， ArH), 7. 74-7. 75 (d, 1H, ArH), 10.63(s， 1H，一C0-NH-). MSFAB: (M+l)+=415.
實(shí)施例14. 2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
將5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸(1.311克，5mmo1)溶于30ral丙酮中， 加入無(wú)水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 5CTC下攪拌1小時(shí)。降回室溫，將間氟溴芐 (2.079克，llmmol)滴加至反應(yīng)液中，回流攪拌6小時(shí)。再加入無(wú)水K2C03 (0.4 14克，3咖o1)，間氟溴芐C0.378克，2mmo1)，回流攪拌6小時(shí)，停止加熱，降 至室溫后抽濾，收集濾液，旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和 蒸餾水溶解，并振搖、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得褐色克粘稠物。向該粘稠 物中加入20ml甲醇，15ml的5NNaOH，回流水解8小時(shí)，用濃鹽酸調(diào)該水解液PH 值至2，攪拌5小時(shí)，抽濾，得到白色固體，甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到2,5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸白色晶體1. 426克。'H-麗R (Acetone-d， 300M) S 5. 17(s, 2H, ph-CH2-0-) ， 5. 30 (s， 2H， ph-CH廠0-), 7. 05-7.12 (m， 2H， ArH) ， 7. 22 (d， 2H, ArH), 7. 25-7. 47 (m， 6H， ArH) ， 7. 52 (t, 1H, ArH) ， 11. 14 (s， 1H， OH). MS剛(M+l) + =371.
將2，5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)溶于6ml無(wú)水THF中，冰 水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3咖o1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴， 室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入15mlTHF攪拌5 分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至2-氨基-5-甲基吡啶(108mg, l腿ol)， 10 nigDMAP， lml三乙胺，lOralTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋干， 加入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時(shí)，15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗 滌萃取液，干燥，旋干有機(jī)溶劑，柱層析得到2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基 吡啶-2-基)苯甲酰胺白色晶體107mg。 'H-NMR (Acetone-^， 300M) S2.29(s，3H， -CH3)， 5. 20 (s， 2H, ph-CH2-0-), 5. 42(s， 2H, ph-CH2-0-), 7. 06-7. 16(m， 2H, ArH), 7. 21—7. 35(m, 4H,ArH),7. 41—7.51(m，3H，ArH)， 7.61(dd,lH' ArH) ， 7. 80(d, 1H， Ar H),8. 12(m, lH,ArH),8. 25(d， 1H，N-CH=), 10. 53(s， 1H，—C0-NH—). MS剛(M+l)+ =46 1.
實(shí)施例15. 2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以2, 5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾2-氨基-4-甲 基噻唑?yàn)樵?，按照?shí)施例14的過(guò)程進(jìn)行，濾液旋干，粗品用甲醇-丙酮重結(jié)晶2 次，得到2,5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺橙色晶體107 mg。 NMR (Acetone-d， 300M) 5 2.27 (d，3H，-CH3) ， 5. 22 (s, 2H， ph-CH2-0-) ， 5. 45 (s, 2H， ph-CH2-0-) ， 6. 70 (q, 1H， ArH) ， 7. 06-7. 19 (m， 2H， ArH) ， 7. 25-7. 35 (m, 4H, Ar H) ， 7. 40-7. 52 (m， 4H, ArH), 7. 76 (d, 1H, ArH), 11. 25 (s, 1H, -CO-NH-). MS柳(M+l) + =467.
實(shí)施例16. 6-[2,5-二 (3-氟芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸以2，5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾2-氨基-5-羧 基吡啶為原料，按照實(shí)施例14的過(guò)程進(jìn)行，得到土黃色固體，用丙酮4(TC下洗滌 該粗品，抽濾，再用CH2Cl2洗滌，得到目標(biāo)化合物6-[2，5-二 (3-氟芐氧基)苯甲 酰氨基]吡啶-3-羧酸99mg，淡黃色固體。力-NMR (DMS0-c/6， 300M) S5. 16(s，2H， ph-CH2_0-) ， 5. 28 (s， 2H， ph-CH-0-), 7. 06-7. 19 (m, 2H， ArH), 7. 11-7. 18 (m， 2H， ArH), 7. 21—7. 48 (m， 9H, ArH) ， 8. 28-8. 34 (m， 2H, ArH) ， 8. 89—8. 90 (m， 1H， ArH) ， 10. 93 (s, 1H: -CO-NH-)， 13. 18(s， 1H, OH). MS : (M+l) + =491.
實(shí)施例17.2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺
以2，5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾3-氨基-5-甲 基異噁唑?yàn)樵?，按照?shí)施例14的過(guò)程進(jìn)行。旋干有機(jī)溶劑，丙酮重結(jié)晶得到2， 5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺白色晶體193mg。 N MR (DMSO-d， 300M) S 2. 39 (s， 3H， -CH3), 5. 14 (s， 2H， phCH廠0) ， 5. 20 (s, 2H, phC H2—0)， 6. 72(s, 1H， ArH), 7.14—7.19 (m，4H,ArH)， 7. 25—7. 47 (m， 7H, ArH) ， 10.92 (s, 1H， -CO-NH-) 。 MSFAB: (M+l) + =451.
實(shí)施例18. 2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺以2,5-二 (3-氟芐氧基)-苯甲酸(370mg， lmmol)和1毫摩爾2-氨基吡啶 為原料，按照實(shí)施例14的過(guò)程進(jìn)行。得到土黃色固體1.2克，用甲醇-丙酮重結(jié) 晶，抽濾，甲醇洗滌，紅外干燥得到目標(biāo)化合物白色固體366mg。 'H-NMR (Aceton e-d， 300M) S 5. 20 (s， 2H， phCH2-0-), 5. 42 (s， 2H， phCH廠0-) ， 7. 06-7. 16 (m， 3H, ArH) ，7. 2-7. 35 (m， 4H， ArH), 7. 40-7. 52 (m, 4H， ArH) ， 7. 77—7. 83 (m， 2H, ArH) ， 8. 2—8. 30 (m， 1H' ArH), 8. 34-8. 38 (m， 1H, ArH), 10. 54 (s， 1H， -C0-NH-) MS柳(M+l) + =447.
實(shí)施例19. 5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將5- (3-氟節(jié)氧基)-2-羥基-苯甲酸C1.311克，5mmo1)溶于30mlDMF中， 加入無(wú)水K2C03 (1.656克，12mmo1)， 5(TC下攪拌1小時(shí)，降回室溫，將1-氯-4-
(氯甲基)苯(1.771克，llramol)滴加至反應(yīng)液中，140°C攪拌8小時(shí)，停止加 熱，降至室溫后抽濾，旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾 水溶解，并振搖、萃取，干燥，旋干乙酸乙酯，得到約2.07克粘稠物。向該粘稠 物中加入20ml甲醇，15ml的5NNa0H，回流水解8小時(shí)，用濃鹽酸調(diào)該水解液PH 值至4，攪拌5小時(shí)，抽濾，得到淡黃色固體，甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到5- (3-氟 節(jié)氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸白色晶體1.451克。'H-畫R (Acetone-d， 30 0M) S 5.17 (s, 2H, phCH2-0-), 5. 27 (s， 2H， phCH廠0-) ， 7. 05-7. 12 (m， 1H, ArH), 7. 22
(d， 2H ArH) ， 7. 25-7. 33 (m, 2H， ArH) ， 7. 40-7. 47 (m, 3H， ArH) ， 7. 52 (t， 1H, ArH) , 7. 56-7. 60(m，2H,ArH)， 11. 13(s， 1H，0H). MSFAB: (M+l) + =387.
將5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸(387mg， l咖ol)溶于6ml 無(wú)水THF中，冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mmo1)和1滴DMF。 15分鐘 后撤掉冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，減壓抽干溶劑，得到褐色油狀物。加入l5mlTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至2-氨基吡啶(94mg， lmmol)， lOmgDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)，抽濾，濾液旋干， 加入12mlTHF， 8ml2. 5N的NaOH，回流水解8小時(shí)。15ml乙醚萃取，飽和NaCl洗 滌，旋干有機(jī)溶劑，甲醇-丙酮重結(jié)晶得到目標(biāo)物白色晶體58mg。力-NMR (Aceton e-d， 300M) S 5. 20 (s， 2H， phCH廠0-) ， 5. 40 (s, 2H， phCH廠0-), 7. 05-7. 13 (m， 2H, ArH)， 7. 21-7. 35 (m, 4H， ArH) ， 7. 40-7. 48 (m， 3H， ArH), 7. 65-7. 70 (m， 2H, ArH), 7. 77-7. 82 (m' 2H, ArH) ， 8. 29—8. 32 (m， 1H， ArH), 8. 3—8. 37 (m, 1H, ArH)' 10. 52 (s, 1H， —C0-NH-). MS剛(M+l) + =463.
實(shí)施例20. 5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基) -苯 甲酰胺
將5- (3-氟節(jié)氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸(387mg， lramol)溶于6ml 無(wú)水THF中，冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mmo1)和1滴DMF。 15分鐘 后撤掉冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，減壓抽千溶劑，得到褐色油狀物。加入l 5mlTHF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至3-氨基-5-甲基異噁唑(117 mg， 1.2鵬o1)， 10mgDMAP， lml三乙胺，10mlTHF的溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)， 抽濾，濾液旋干，甲醇-丙酮重結(jié)晶得到產(chǎn)物白色晶體210mg。 'H-NMR (DMS0-d， 3 00M) S 2. 41 (s, 3H， -CH3) ， 5. 20 (s, 2H, phCH廠0-) ， 5. 37 (s， 2H, phCH-0-) ， 6. 77 (s， 1 H, ArH) ， 7. 06-7. 12 (ra, 1H, ArH) ， 7. 23-7, 34 (m, 4H, ArH) ， 7. 403-7. 47 (m, 3H, ArH) ， 7. 60-7. 63 (m, 2H, ArH) ， 7. 71-7. 72 (d， 1H， ArH) ， 10. 40 (s, 1H, -C0-NH-). MSFAB: (M+l)+ =467.
實(shí)施例21. 5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
47以5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-苯甲酸(387mg， l咖ol)和1毫摩爾2-氨基噻唑?yàn)樵?，按照?shí)施例20的過(guò)程進(jìn)行。濾液旋千，丙酮重結(jié)晶得到5- (3 -氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺淡橙色晶體188mg。 1 H-醒R (DMSO-d， 300M) S 5. 15 (s, 2H， ph-CH2-0-) ， 5. 22 (s， 2H, ph-CH-0-) ， 7. 12-7.18 (m，lH，ArH)， 7. 22-7. 30(m， 5H， ArH), 7.38-7.47 (m，4H,ArH), 7.51-7.54 (m, 3H， ArH), 11. 93 (s, 1H， -CO-NH-). MS柳(M+l) + =469.
實(shí)施例22.5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-苯甲酸(1.311克，5mmo1)溶于30ml丙酮中， 加入無(wú)水K2C03 (1.656克，12腿o1)， 50。C下攪拌l小時(shí)。降回室溫，將溴芐(1. 881克，llmmol)滴加至反應(yīng)液中，回流攪拌6小時(shí)。再加入無(wú)水K2C03 (0. 414克， 3mmo1)，溴芐(0.342克，2mmo1)，回流攪拌6小時(shí)。停止加熱，降至室溫后抽濾， 旋去大部分的溶劑，得到粘稠液體，加入乙酸乙酯和蒸餾水溶解，并振搖、萃取， 干燥，旋干乙酸乙酯，得到約2.07克粘稠物。向該粘稠物中加入20ml甲醇，15 ml的5NNaOH，回流水解8小時(shí)，用濃鹽酸調(diào)該水解液ffl值至2，攪拌5小時(shí)，抽 濾，得到白色固體，甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸白色晶體1. 322克。'H-賺(Acetone-d， 300M) S 5. 17(s， 2H, phCH廠0-)， 5. 30 (s, 2H, phCH廠0-), 7. 05-7. 11 (m， 1H, ArH) ， 7. 20-7. 47 (m， 8H, ArH), 7. 53-7. 56 (m， 3H， ArH), 11. 15(s， 1H， OH). MS剛(M+l)+ =353.
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾2-氨基吡啶 為原料，按照實(shí)施例19的過(guò)程進(jìn)行。旋干有機(jī)溶劑，柱層析得到5-(3-氟芐氧基) -2- (芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺目標(biāo)化合物lOOnig白色晶體。1H-M1R
485.19 (s, 2H， phCH廠0-) ， 5. 42 (s, 2H, phCH2-0-) ， 7.06-7.12(m, 2H,ArH)， 7. 21-7. 48 (m， 8H, ArH) ， 7.63-7.65 (m，2H，ArH)， 7. 76-7. 82(m, 2H, ArH) ， 8. 29-8. 31 (m， 1H, ArH), 8. 36 (d, 1H， ArH) ， 10. 60 (s， 1H, -C0-NH-). MSFAB:(M+l) + =429.
實(shí)施例23. 5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)(5-甲基異噁唑3_基)-苯甲酰胺
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾3-氨基-5-甲基異噁唑?yàn)樵?，按照?shí)施例19的過(guò)程進(jìn)行。濾液旋干，粗品用丙酮-四氫呋喃重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺白色晶體156mg。 'H-麗R (DMSO-1/6， 300M) S 2. 39(s， 3H，-CH3),5. 14(s，2H，ph-CH廠0—), 5. 20(s， 2H， ph-CH-0-)， 6. 71 (s， 1H，ArH),7. 11-7. 48(m, 12H， ArH) ， 10. 85 (s, 1H， -CO-NH-). MSFAB: (M+l) + =433.
實(shí)施例24. 5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾2-氨基-5-甲基吡啶為原料，按照實(shí)施例19的過(guò)程進(jìn)行。旋干有機(jī)溶劑，柱層析得到5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺白色晶體133mg。 1H-醒R (Acetone-1/6， 300M) S 2. 28 (s, 3H， -CH3) 5. 19(s' 2H, ph-CH廠0-), 5. 40(s,2H， ph-CH2-0-) ， 7. 06-7. 12 (m， 1H, ArH), 7. 20-7. 47 (ra， 8H， ArH) ， 7. 59-7. 65 (m， 3H， ArH)' 7. 80 (d' 1H， ArH), 8. 13 (d' 1H, ArH)' 8. 25 (d， 1H， N_CH=) ， 10. 53 (s' 1H, -CO-NH-),MS柳(M+l) + =443.
實(shí)施例25. 5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺
以1毫摩爾5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸和1毫摩爾2-氨基噻唑?yàn)樵?，按照?shí)施例19的過(guò)程進(jìn)行。濾液旋干，粗品用甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到的晶體再用少量甲醇洗滌，得到5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺白色晶體196mg。 'H-NMR (Acetone-^， 300M) S 5. 21 (s， 2H， ph-CH2-0-), 5. 43 (s， 2H, ph-CH-0-) ， 7.06-7.12 (m，lH，ArH), 7.16(d，lH， ArH)，7.26-7. 48 (m'9H, ArH) ， 7.60-7.63 (m， 2H， ArH) ， 7. 79 (d， 1H， ArH) ， 11. 35 (s, 1H, -CO-NH一).MSFAB: (M+l) + =435.
實(shí)施例26. 6-[5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸
將5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-苯甲酸(353rag， l咖ol)溶于6ml無(wú)水THF中，冰水浴攪拌下，滴加草酰氯(381mg， 3mrao1)和1滴DMF。 15分鐘后撤掉冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，減壓抽干溶劑。加入8ml無(wú)水THF攪拌5分鐘，沉降5分鐘，將上層清液滴加至6-氨基煙酸(138mg， lmmol)， lOmgDMAP, 8ml吡啶的7(TC下的白色懸濁液中，8(TC加熱攪拌10小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入20ml水中，濃鹽酸調(diào)其PH至5，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，得到土黃色固體，用少量丙酮4(TC下洗滌該粗品，抽濾，再用CH2Cl2洗滌，得到目標(biāo)化合物淡黃色固體156mg。'H-NMR (DMS0-d， 300M) S 5. 15 (s, 2H, ph-CH廠0-), 5. 30 (s， 2H， ph-CH-0-) ， 7. 12-7.56 (m， 12H， ArH), 8. 27-8. 34 (m, 2H, ArH), 8. 78—7. 79 (m， 1H， ArH), 10. 93 (s, 1H， -CO-NH-) ， 13. 17 (s， 1H， 0H). MS哪(M+l) + 二473.實(shí)施例27.
3- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將10ml 3-羥基苯甲酸(2. 762克，0.02mo1)的DMF溶液滴加至10ml含60%NaH (1.761克，0.044mo1)的DMF懸濁液中，室溫下攪拌。攪拌2小時(shí)后，將7ml間氟溴芐(3.781克，0.02mo1)的DMF溶液，滴加至該褐色懸浮液中。2-3小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入60ml蒸餾水中，濃鹽酸調(diào)節(jié)其PH值至2,析出大量白色固體,抽濾,收集固體紅外燈下干燥5小時(shí)，然后向該白色固體中加入20mlSOCl2， 45i:加熱攪拌1小時(shí)，減壓蒸除過(guò)量的S0C12，用適量吡啶溶解，滴加至2-氨基吡啶(1.506克，0.016rao1)， 50mgDMAP的25ral吡啶溶液中，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。減壓蒸除吡啶，加適量蒸餾水和乙酸乙酯溶解得到的粘稠物，萃取，飽和NaCl洗漆，旋干有機(jī)層，柱層析得3.220克3- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺白色固體。'H-醒R (DMS0-^， 300M) S 5. 23(s, 2H， ph-CH-0-), 7. 13—7. 24(m, 3H, ArH), 7. 29-7. 33 (m， 2H， ArH) ， 7. 40-7. 48 (m， 2H， ArH) ， 7.63 (d，lH,ArH)， 7.70 (t，lH，ArH),7. 80-7. 86 (m， 1H， ArH) ， 8. 18 (d， 1H， ArH), 8. 37-7. 40 (m， 1H， ArH) ， 10. 78 (s, 1H， -C0-NH-). MSFAB: (M+l) + =323.
實(shí)施例28. 2- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺
將水楊酸(1.381克，0.01mo1) ，2-氨基吡啶(0. 942克，0. Olmol)置于單口瓶中，加20mlDMF，攪拌，為白色渾濁狀態(tài)，再加入H0Bt (0. 135克，O.OOlmol)，DCC (2.269克，O.Ollmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。抽濾，將濾液倒入100ml蒸餾水中，攪拌3小時(shí)，抽濾，得到白色固體1.325克，用15mlDMF溶解該粗產(chǎn)物，滴加至10ml含60%NaH (0. 256克，0. 006mol)的DMF懸濁液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將間氟溴芐(1.058克，0.006rao1)滴入該混合物中，80'C下攪拌6小時(shí)后，減壓蒸除大部分DMF，加入適量乙酸乙酯和蒸餾水溶解殘留物，振蕩萃取，再用飽和NaCl洗滌，干燥旋去有機(jī)溶劑，得到油狀物，柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物白色固體180mg。'H-NMR (DMSO-^， 300M) S 5. 34 (s， 2H， phCH廠0) ， 7. 10-7. 17 (m, 3H, ArH) ， 7. 30 (d，1H， ArH)， 7. 36—7. 47 (m， 3H， ArH), 7. 52-7. 58 (m， 1H， ArH), 7. 79-7. 87 (m， 2H， ArH) ， 8 23 (m, 1H， ArH) 8. 28-8. 31 (m， 1H， ArH) ， 10. 57 (s， 1H, -CO-NH-). MS柳(M+l) + =323.
實(shí)施例29.5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺與2， 5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺
2, 5-二乙酰氧基苯甲酸的合成
將2， 5-二羥基苯甲酸(O.Olmol)加于6nd乙酸酐中，室溫下攪拌并滴加1滴濃硫酸，反應(yīng)液立即變?yōu)槌吻逋该魅芤海?min后，停止反應(yīng)，在冰水浴下滴加6ml無(wú)水乙醇中和過(guò)量乙酸酑，然后加入乙酸乙酯，再水洗，飽和氯化鈉水洗，無(wú)水硫酸鈉千燥，旋干溶劑，空氣中自然結(jié)晶，得到白色固體2.26克。力-NMR (CDCL廠4， 300M) S 2. 32 (d， 3H， -CH3) ， 2. 33 (d， 3H' -CH3) ， 7. 14(d， 1H， ArH) ， 7. 37(dd, 1H, ArH),7.84(d， lH，ArH).2， 5-二羥基-N-苯基苯甲酰胺的合成
將2,5-二乙酰氧基苯甲酸(477mg，2mmo1)加至10ml甲苯中，得懸濁液，加入PCls (437mg， 2. l咖ol)，室溫下攪拌40min，變?yōu)槌吻迦芤海瑴p壓抽干溶劑及副產(chǎn)物P0Cl3，得褐色油狀物，加10ml無(wú)水THF溶解該粗產(chǎn)物，滴加至苯胺(205mg， 2.2mmo1)， 15mgDMAP， 1.5ml三乙胺，15ml無(wú)水THF的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，抽濾，濾液旋千，向殘余物加入5ml 2.5NNaOH， 60。C下攪拌1小時(shí)，用乙醚洗滌一次，水層用濃鹽酸調(diào)PH值至2，析出固體，攪拌5小時(shí)抽濾，活性炭脫色，柱層析，得到目標(biāo)產(chǎn)物白色固體147mg。
5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺與2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺的合成
52將2， 5-二羥基-N-苯基苯甲酰胺(458mg， 2mrao1)溶于15ral丙酮中，加入無(wú)水K線(304mg， 2.2mmo1)， 50。C下攪拌1小時(shí)，降回室溫，將間氟溴芐(567mg，2.1 mmol)滴加至反應(yīng)液中，回流攪拌6小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫后抽濾，用大量丙酮洗滌濾餅，旋干濾液，再用適量丙酮洗滌，可見(jiàn)白色固體析出，抽濾，再用少量丙酮洗滌，得到目標(biāo)產(chǎn)物5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺，白色固體202mg,收率30%。 'H-NMR (DMS0-d， 300M) S 5. 15 (s， 2H， phCH廠0-) ， 6. 88 (dd, 1H, ArH) , 7. 02—7. 18 (m， 4H, ArH), 7. 26—7. 43 (ra, 5H， ArH) ， 7. 56—7. 59 (m, 2H， ArH)，9. 33 (s， 1H， -OH), 10. 15 (s, 1H， -C0-NH-). MSFAB: (M+l) + =338.
將得到的濾液旋干后柱層析，得到目標(biāo)產(chǎn)物2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺，白色晶體116mg，收率13%(相對(duì)于2， 5-二羥基-N-苯基苯甲酰胺)。'H-NMR (Acetone-d， 300M) S 5. 20 (s， 2H， phCH廠0) ， 5. 35 (s, 2H, phCH2-0) ， 7. 02-7. 12(m， 2H， ArH), 7. 16-7. 35 (m, 7H， ArH) ， 7. 40-7. 55 (m' 6H， ArH), 7. 74 (d， 1H， ArH), 9. 98(s, 1H, -CO-NH-). MS柳(M+l) + =446.
實(shí)施例30.5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
室溫下，將2，5-二羥基-N-吡啶-2-基苯甲酰胺(109 mg ,0.476 mmol)溶于5 ral丙酮中，加入無(wú)水碳酸鉀(69 mg , 0.5 mmol),攪拌下滴加間氟溴芐(94mg ,0.497咖ol)。升溫至40 。C， 3 h后停止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(30 ml)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析(PE : EA=2 : 1)得目標(biāo)產(chǎn)物淡黃色針狀晶體79 mg。NMR(DMS0-4 300MHz) S ppm: 10. 584(s， 1H, -C0NH-)， 9. 395(s, 1H, 0H )，8.284(d, 1H, ArH), 8.214(d, 1H， ArH), 7.816(t, 1H, ArH) ， 7.430-7.327(m， 4H， ArH)， 7. 173-7. 112(m， 3H， ArH), 6.942(dd， 1H, ArH)， 5.266(s， 2H，-CH廠).MSEI: 338(M), 213， 201,109(100)， 78
實(shí)施例31. 5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺2, 5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成-
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于原料為2-氨基-5-甲基噻唑(342 mg， 3mmol),三乙胺(202 mg, 2 mmol) , 2,5-二乙酰氧基苯甲酰氯(256 mg ， 1 mmol)。得2,5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺黃色固體，經(jīng)乙醚-甲醇重結(jié)晶得到83 mg。
2, 5-二羥基-N- (4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于2,5-二乙酰氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺(421 mg, 1.26 mmol)， 2N氫氧化鈉水溶液(2.6 ml)，得2, 5-二羥基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺299 mg。
5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于2,5-二羥基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)苯甲酰胺(180 mg, 0.72 mmol)，無(wú)水碳酸鉀(209 mg, 1.51 mmol)，間氟溴節(jié)(129mg ,0.682 mmol)。室溫反應(yīng)6 h，最終得白色粉末65 mg。
NMR(DMSO-^， 300MHz) S ppm:11.768(s, 1H, -CONH-), 9.425 (s， 1H， -OH)，7.434-7.296(m, 3H, ArH), 7.167-7.091(m, 3H， ArH), 6.934(dd， 1H， ArH)， 6.797(d, m, ArH)， 5.208(s, 2H, -CH2-)， 2.256(d, 3H, -CH3).MSEI: 358(M), 245, 114,109(100)
實(shí)施例32. 5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)-苯甲酰胺
2， 5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于原料為3-氨基-5-甲基異惡唑(1. 03g， 10.5咖ol),三乙胺(3.18 g, 31.5咖ol) , 2，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(897mg ， 3.5 mmol)。得2, 5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺白色固體粉末450 mg。
2， 5-二羥基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺的合成按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于2， 5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺(450 mg， 1.42 mmol)， 2N氫氧化鈉水溶液(3 ml)，得2, 5-二羥 基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)苯甲酰胺土黃色固體粉末301 mg。 5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-異惡唑-3-基) -苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于2, 5-二羥基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基) 苯甲酰胺(245 mg， 1.05 mmol)，無(wú)水碳酸鉀(305 mg， 2.21 mmol)，間氟溴芐 (189 mg ， 1 mmol)。室溫反應(yīng)，最終得白色固體130 mg。力NMR(DMS0-4 300 MHz) S ppm:10.801(s， 1H, -CONH-)， 9.372(s， 1H, OH )， 7. 435-7. 362 (m, 1H, ArH)， 7. 329—7. 285 (m, 2H, ArH)， 7. 167-7. 705 (m， 3H， ArH)， 6.908(dd, 1H， ArH)， 6.704(s, 1H， ArH )， 5. 165(s， 2H， -CH2-)， 2. 384(s， 3H， -CH》. MSEI: 342(M)， 217, 207,109(100), 83
實(shí)施例33. 5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
2，5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于原料為2-氨基-5-甲基吡啶(108 mg, 1 mmol)，三乙胺(111 mg， 1.01 mmol) ， 2， 5-二乙酰氧基苯甲酰氯(256 mg ， 1 mmol)。丙酮-四氫呋喃重結(jié)晶得淡黃色固體107 mg。 2， 5-二羥基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于2,5-二乙酰氧基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺(402 rag， 1.2 mraol)， 2N氫氧化鈉水溶液(2. 5 ml),得2, 5-二羥基 -N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺固體粉末281 mg。 5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺的合成
按照實(shí)施例29的過(guò)程進(jìn)行。不同在于2， 5-二羥基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)苯 甲酰胺(256 mg， 1.05 mmol)，無(wú)水碳酸鉀(305 mg, 2.21鵬ol)，間氟溴芐(1 89 mg ， 1鵬ol)。室溫反應(yīng)2 h，最終得白色固體137 mg。 1H NMR (ACETONE-d6， 300MHz) S ppm:8.234(d， 1H， ArH)， 8. 108(s, 1H, ArH)， 7.645-7.588(m, 2H: ArH)， 7.647-7.409 (m， 3H， ArH)， 7. 197(d, 1H, ArH)， 7. 145-7. 049 (m， 1H,
55ArH)， 7. 016(dd， 1H, ArH)， 5. 374(s， 2H， -CH2-), 2. 275(s， 3H， -CH3). MSEI: 352(M), 227(100)， 109。
實(shí)施例34. 2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯的合成
將5-硝基-2-羥基苯甲酸(1.831克，O.OlOmol)加至10ml無(wú)水甲醇中，滴 加濃硫酸0.7ml，回流加熱，24小時(shí)后，停止加熱，降至室溫，析出白色晶體， 抽濾，經(jīng)少量甲醇，蒸餾水洗滌，紅外干燥后，得到目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體1.775克， 收率90%。 'H-NMR (CDC13， 300M) 5 2.04 (s， 3H， -CH3)， 7.09 (d， 1H， ArH)， 8.34 (dd， 1H， ArH)， 8.80 (d， 1H， ArH)。 MSPAB: (M+l) + =198. 2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
將3-氟溴芐U.890克，O.OlOmol)，無(wú)水碘化鈉G.500克，O.OlOmol)加 至5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯a.977克，O.OlOmol)的30ml丁酮溶液中，回流3 Omin后，向該反應(yīng)液中滴加無(wú)水碳酸鉀(1.510克，O.Ollmol)的6ml水溶液， 滴畢后繼續(xù)回流10小時(shí)，停止加熱，降至室溫，析出大量黃色固體，抽濾，用大 量的水洗漆該黃色固體，干燥后甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到淡黃色晶體2.593克，收 率85%。力-NMR (Acetone-d， 300M) S 3. 93 (s， 3H， -CH3)， 5.49 (d, 2H， ph-C H2-0-)， 7.10-7.14 (m， 1H， ArH)， 7.38-7.50 (m， 4H， ArH)， 8.41 (dd， 1H, ArH)， 8.62 (d， 1H， ArH)。 MS柳(M+l) + 二306. 2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.525克，5mmo1)， 2克K0H， 40m l甲醇，40ml水組成的混合物加熱回流，反應(yīng)液澄清后，保持回流狀態(tài)10min，停 止加熱，降至室溫，濃鹽酸調(diào)節(jié)其PH值至3，析出大量固體，抽濾，紅外干燥， 粗品用甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體1.165克，收率80%。 'H-麗R (Acetone-J 6， 300M) S5.49 (d， 2H， ph-CH2-0-)， 7.08-7.14 (m， 1H， ArH)， 7.39-7.50 (m，
568.68 (d， 1H， ArH)， 11.66 (br， 1H， COOH)。 MSPAB: (M+l) + =292.
2- (3-氟芐氧基)-5-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-硝基苯甲酸(583mg， 2mmo1)溶解于10ml干燥THF 中，冰水浴下滴加草酰氯(762mg， 6咖o1)， 1滴DMF， 15分鐘后，改為室溫?cái)嚢瑁?再1小時(shí)后，減壓抽干溶劑，得到土黃色固體，為酰氯粗品，加入10mlTHF，攪拌 5分鐘，將該溶液滴至2-氨基噻唑(220mg， 2.2mrao1)， 15mgDMAP， 1. 5ml三乙胺， 15mlTHF的溶液中，反應(yīng)液立即變渾濁，并產(chǎn)生明顯白煙。室溫下攪拌2小時(shí)，抽 濾，旋干濾液，得到土黃色固體，用6ml丙酮回流洗滌，冷至室溫后抽濾，少量 丙酮洗滌濾餅，干燥，得到560mg目標(biāo)產(chǎn)物，為白色晶體，兩步的收率為75%。 'H -剛R (DMSO-^， 300M) S 5. 41 (d， 2H， ph-CH2-0-)， 7.11-7.18 (m， 1H, ArH), 7.30-7.47 (m， 5H， ArH)， 7.54 (d， 1H， ArH)， 8.42 (dd， 1H， ArH)， 8.47 (d， 1H， ArH)， 12.42 (s， 1H， CO-NH)。 MS剛(M+l) + =374. 2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
將2- (3-氟芐氧基)-5-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(373mg， lmmol)加 至35ml甲醇中，加熱回流l小時(shí)，溫度降至50'C后，向反應(yīng)液中加入SnCl2 2H2 0 (902mg， 4mmo1)，回流8小時(shí)，減壓蒸干溶劑，向殘留油狀物中加入飽和碳酸 氫鈉溶液，攪拌30rain，抽濾，所得固體與40ml乙酸乙酯-丙酮(V/v=h 1)的混 合溶劑回流1小時(shí)，趁熱抽濾，旋干濾液，得到的粘稠狀物再加丙酮適量，室溫 攪拌1小時(shí)，抽濾，旋干濾液，得到黃色固體，加5ml石油醚洗滌，抽濾，得到 淡黃色固體187mg，為還原產(chǎn)物粗品。
將前述還原產(chǎn)物粗品與10mgDMAP溶于15ml干燥THF， lml三乙胺中，向該反 應(yīng)液加入乙酰氯(47mg， 0.6mmo1)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，旋干濾液，得到的 粘稠物與少量丙酮回流10min，可見(jiàn)有固體析出，抽濾，少量丙酮洗滌濾餅，紅外 干燥濾餅，得到淡黃色固體50mg。力-醒R (DMSO-oL 300M) S2.03(s， 3H， -CH3)， 5.25 (d， 2H， ph-CH廠0-)， 7.11-7.18 (m， 1H， ArH)， 7.22 (d， 1H， ArH)， 7. 26 (d， 1H， ArH)， 7.31-7.44 (m， 3H， ArH)， 7.50 (d， 1H， ArH)， 7.72 (dd， 1 H， ArH)， 7.95 (d， 1H， ArH)， 10.00 (s， 1H， C0-NH)， 11.95 (s， 1H， C0-NH)。 MSFAB: (M+l) + =386.藥理實(shí)驗(yàn) 1.反應(yīng)原理
GK 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶
D-葡萄糖+ATP -^ 6-磷酸葡萄糖酯
6-磷酸葡萄糖酸丙酯
NADP NADPH
2. 反應(yīng)體系組成
反應(yīng)體系中包括5咖o1/1 ATP， 0. 2 U/ml G6PDH， 0. 2 mmo1/1 NADP， 5 mmo1/1 MgCl" 1 ,1/1 DTT， 25,1/1 KC1， 100畫1/1 Tris-HC1，不同濃度葡萄糖， 1%DMS0，不同濃度受試化合物和重組人源肝臟GK蛋白液。
3. 操作過(guò)程
配制反應(yīng)混合液(ATP， G6PDH， NADP， MgCl" DTT， KC1， glucose, Tris-HC1) +加入受試化合物+加入重組GK蛋白液+室溫測(cè)定340 nm吸光度值，并記為初 始值(0 min)今37。C溫育，每隔10分鐘340 nm讀數(shù)一次至60 min為止+計(jì)算 結(jié)果。
4. 計(jì)算方法
激活倍數(shù)二 (0Dt—0D。)樣品管/ (0Dt—0D。)反應(yīng)管 注樣品管為體系中加入受試化合物，反應(yīng)管為不加受試化合物的反應(yīng)對(duì)照。 激活倍數(shù)>1.5視為陽(yáng)性
實(shí)施例化合物活性結(jié)果化合物代 號(hào)分子 旦 里藥理活性結(jié)果藥理模型in vivo in vitro細(xì)胞c 酶E 受體R劑量*結(jié)果(激 活倍數(shù))
實(shí)施例17450. 43GK激動(dòng)劑 篩選模型In. vitroE1X10—5 mol/l10. 29
實(shí)施例18446. 44GK激動(dòng)劑 篩選模型In. vitroE1X 10 5 mol/l6. 00
實(shí)施例23432. 45GK激動(dòng)劑 篩選模型I化vitroE1X10—5 mol/l16. 80
58
權(quán)利要求
1、如通式I所示的3-取代水楊酰胺化合物，包括其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其前體化合物式中R1選自氫、烷基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、烷氨基，芳烷氨基、雜芳氨基、烷巰基、芳烷巰基或雜芳硫基，其中，烷基為取代或不取代C1-C12的直鏈或支鏈烷基，包括碳環(huán)或含有1-3個(gè)氧、氮、硫雜原子的雜脂環(huán)，烷基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基，芳基、雜芳基上的取代基選自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的雜環(huán)或芳雜環(huán)基、取代或不取代的雜環(huán)或芳雜環(huán)烷基；R2選自為經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基與含有5-6個(gè)環(huán)原子且環(huán)中有1或2個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環(huán)稠合的含有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳基；或者飽和的5-6元環(huán)雜烷基環(huán)，其含有1-2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子；或具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)；所述雜芳環(huán)或雜脂環(huán)為無(wú)取代、單取代或多取代的，取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、全氟低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、氨基、烷基氨基、亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺酰基、取代的芳基或雜芳基；R3選自氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的，其中，烷基為取代或不取代C1-C12的直鏈或支鏈烷基，包括碳環(huán)或含有1-3個(gè)氧、氮、硫雜原子的雜脂環(huán)；烷基上的取代基選自鹵素、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、烷氨基、酰氨基、羧基、酯基、烷氧基、烷酰氧基、芳基或雜芳基；芳基、雜芳基上的取代基選自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的雜環(huán)或芳雜環(huán)基、取代或不取代的雜環(huán)或芳雜環(huán)烷基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，Rl選自芳垸基、芳垸氧基、烷氧基、烷氨基、芳垸氨基、垸巰基或芳垸巰基， 包括取代的或不取代的；R2選自經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè)選 自氧，硫或氮的雜原子；含有6或10個(gè)環(huán)碳原子的芳基與含有5-6個(gè)環(huán)原子且環(huán) 中有1或2個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的雜芳環(huán)稠合的含有6 - 10個(gè)環(huán)碳原 子的芳基；所述雜芳環(huán)或雜脂環(huán)為無(wú)取代、單取代或多取代的，取代基選自鹵素、低級(jí)垸基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、氨基、垸基氨基、 亞磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、低級(jí)垸基亞磺酰基、取代的芳基或雜芳 基；R3選自氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基，包括取代的或不取代的。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，Rl選自芳烷氧基、烷氧基、芳垸氨基或芳烷巰基，包括取代的或不取代的； R2選自經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè)選 自氧，氮的雜原子；所述雜芳環(huán)或雜脂環(huán)為無(wú)取代、單取代或多取代的； R3選自氫、烷基或芳烷基，包括取代的或不取代的。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于，Rl選自芳垸氧基或芳烷氨基，包括取代的或不取代的；R2選自經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，其含有5-6個(gè)環(huán)原子，其中有1-2個(gè)選 自氧，氮的雜原子，其氮原子位于雜環(huán)中其環(huán)碳原子的鄰位；所述雜芳環(huán)為無(wú)取 代、單取代或多取代的；R3選自氫或芳垸基，包括取代的或不取代的。
5、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，所述的化合物選自2- (3-氟芐氧基)-5-芐氧基-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>2- (3-氟芐氧基)-5- (4-氯芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>5- (4-氯芐氧基)-2-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 4</formula>2- (3-氟芐氧基)-5-異丙氧基-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺OONT 、N5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺0oonT 、nHO6-[5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯ooCOOEtN' n HO6-[5- (3-氟節(jié)氧基)-2-異丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸ooCOOHN n HO5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺ooI 、n H》、05- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺oo s-HO5- (3-氟芐氧基)-2-異丙氧基-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>2- (2-乙氧基乙氧基)-5- (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>(2，5-二 (3-氟芐氧基)-N-5-(甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>(2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>6-[2，5-二 (3-氟芐氧基)苯甲酰氨基]吡啶-3-羧酸<formula>formula see original document page 6</formula>(2，5-二 (3-氟芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑-3-基)-苯甲酰胺OOoh，2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺o f'■^^N 、N' HA。5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺o ,"^Y^ N N' Hci5- (3-氟芐氧基)-2-氯芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺ooonT 、nhOCl5- (3-氟芐氧基)-2- (4-氯芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺oo s-nT 、nhoCl5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基異噁唑3-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N- (5-甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)-N-(噻唑-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 8</formula>6-[5- (3-氟芐氧基)-2-(芐氧基)苯甲酰氮基]吡啶-3-羧酸<formula>formula see original document page 8</formula>3- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺2- (3-氟芐氧基)-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺O ,NT 、N' HO5_ (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺，2,5-二 (3-氟芐氧基)-N-苯基苯甲酰胺oN'、HO5- (3-氟芐氧基)-2-羥基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺o ,oN 、N' H5_ (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (4-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酷胺oo s-l\T 、N HOH5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-異惡唑-3—基)—苯甲酰胺5- (3-氟-芐氧基)-2-羥基-N- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 10</formula>2- (3-氟芐氧基)-5-乙酰氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺<formula>formula see original document page 10</formula>
6、 根據(jù)權(quán)利要求卜5的化合物，其特征在于，所述的藥用的鹽包括與無(wú)機(jī)酸、有 機(jī)酸、堿金屬離子、堿土金屬離子或能提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿結(jié)合 形成的鹽以及銨鹽。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，所述的無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、磷 酸或硫酸；所述的有機(jī)酸選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、馬來(lái)酸 酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸；所述的堿金屬離子選自鋰離子，鈉離子，鉀離 子；所述的堿土金屬離子包括鈣離子，鎂離子；所述的能提供生理上可接受的陽(yáng) 離子的有機(jī)堿選自甲胺、二甲胺、三甲胺、呃啶、嗎啉或三(2—羥乙基)胺。
8、制備權(quán)利要求1-7所述化合物的方法，包括如下方法 (i)利用水楊酸的酚羥基定位效應(yīng)在其對(duì)位引入Rl基團(tuán)，然后引入R3基團(tuán)，再 將羧基與R2NH2反應(yīng)得到通式I所述的化合物；<formula>formula see original document page 10</formula>(ii)以5-羥基水楊酸(龍膽酸)為原料，先引入R4 (R4O包括在Rl內(nèi))，再弓 入R3，然后再將羧基與R2朋2反應(yīng)得到通式I所述的化合物；或先將雙酚羥基用R5保護(hù)，然后再將羧基與R2NH2反應(yīng)，再脫去保護(hù)，依次引入 R4 (R40包括在Rl內(nèi))和R3得到通式I所述的化合物；(iii)以水楊酸為原料，先經(jīng)過(guò)硝化在5位可引入硝基，再引入R3，然后還原硝 基引入Re (RsNH包括在Rl內(nèi))，再將羧基與R2NH2反應(yīng)得到通式I所述的化合 物；或在引入R3后，先將羧基與R2NH2反應(yīng)得到酰胺，再還原硝基引入R6(R6NH 包括在Rl內(nèi))得到通式I所述的化合物；
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述的將羧基和R2NH2反應(yīng)制備酰 胺包括先將羧基變?yōu)轷Ｂ仍倥cR2NH2反應(yīng)，或?qū)Ⅳ然苯优cR2NH2反應(yīng)得到酰胺。
10、 一種藥物組合物，包括作為有效成分的權(quán)利要求l-7所述的化合物或其可藥用 的鹽和制藥學(xué)上常用的載體。
11 、權(quán)利要求1-7所述的化合物或其可藥用酸的鹽在制備預(yù)防和\或治療與葡萄糖 激酶有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
12、根據(jù)權(quán)利要求ll的應(yīng)用，其特征在于，所述的和葡萄糖激酶有關(guān)疾病選自糖 尿病、糖尿病的慢性并發(fā)癥以及肥胖。
13、根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于，所述的糖尿病選自l型糖尿病或2型 糖尿?。凰龅奶悄虿〉穆圆l(fā)癥選自視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺 血性心臟病或動(dòng)脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了3-取代水楊酰胺化合物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的3-取代水楊酰胺衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
文檔編號(hào)C07D261/00GK101648919SQ20081011830
公開(kāi)日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2008年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月13日
發(fā)明者馮志強(qiáng), 張宇梁, 李永強(qiáng), 楊光中, 奕 環(huán), 申竹芳, 褚鳳鳴, 郭宗儒, 郭彥申, 卉 黃 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所