專利名稱：：一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，在催化劑存在下，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法。
背景技術(shù)：
：雙(三甲基硅基)乙酰胺，簡稱BSA，是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要作為中性硅烷化試劑應(yīng)用于氨基酸、羧酸、醇和酰胺的硅烷化保護中，特別是在頭孢類抗生素的合成中廣泛應(yīng)用。頭孢類抗生素是二十世紀(jì)70年以來國外發(fā)展最迅速、上市品種最多、速度最快的一類抗生素。由于其抗菌譜廣、殺菌力強、對e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高、毒副反應(yīng)比半合成青霉素低、臨床療效好，故國內(nèi)外藥品市場中仍居各類抗生素的首位。在頭孢類抗生素的合成中，需將羥基或胺基上的活潑氫用硅烷化試劑保護起來，只進行其他基團的化學(xué)反應(yīng)。在硅烷化保護中，常用的硅烷化試劑主要包括酸性硅烷化試劑、堿性硅烷化試劑和中性硅烷化試劑。在這些硅垸化試劑中，酸性、堿性硅烷化試劑的優(yōu)點是便宜易得，缺點是反應(yīng)活性低，并需除去反應(yīng)中形成的副產(chǎn)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。而中性硅烷化試劑由于具有反應(yīng)活性高、選擇性好、反應(yīng)收率高等優(yōu)點，而得到廣泛關(guān)注。由于BSA作為中性硅垸化試劑具有廣泛的用途，其合成研究引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。根據(jù)起始原料的不同，主要可分為兩大類三甲基氯硅垸法和六甲基二硅氮烷法。三甲基氯硅垸法是合成BSA的傳統(tǒng)方法，由Birkofer在1963年首先提出。該方法以乙酰胺為原料，和兩倍當(dāng)量的三甲基氯硅垸(TMCS)反應(yīng)，由于反應(yīng)中會產(chǎn)生氯化氫，所以反應(yīng)中必須加入大量的三乙胺，作為氯化氫的受體；此外，由于產(chǎn)物BSA和氯化氫作用易分解，所以反應(yīng)的選擇性不高。法國專利FR2574079提出一項合成BSA的路線，該方法以六甲基二硅氮烷為原料，先和乙酸酐反應(yīng)，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反應(yīng)。雖然這個反應(yīng)只產(chǎn)生乙酰胺和三甲基氯硅垸反應(yīng)中一半量的三乙胺鹽酸鹽，但是它又產(chǎn)生了三甲基硅烷化的醋酸鹽。因此，在各種合成BSA的方法中，均普遍存在反應(yīng)收率低、選擇性差、產(chǎn)物易分解、環(huán)境污染大等問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)收率高、選擇性好、產(chǎn)品純度高、環(huán)境污染少的合成BSA的新方法。本發(fā)明提供的合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基雜環(huán)化合物為催化劑，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，在真空度0.010.09MPa，溫度100。C20(TC下，反應(yīng)120小時，生成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺。本發(fā)明所使用的催化劑是含巰基的雜環(huán)化合物，可以是2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑、2-巰基苯并惡唑和l-苯基-5-巰基-四氮唑的一種，并優(yōu)選為2-巰基苯并咪唑。本發(fā)明所述的三甲基硅基咪唑和乙酰胺的摩爾比可在一個較寬的變化范圍內(nèi)，通常在5:i至iji:5之間，并優(yōu)選在3:i至ij2:i之間。催化劑和乙酰胺的摩爾比可在一個較寬的變化范圍內(nèi)，通常在i:ioooo到i:ioo之間，并優(yōu)選在i:iooo到i:200之間。本發(fā)明的反應(yīng)溫度在10(TC200'C之間，并優(yōu)選在140'C18(TC之間。本發(fā)明的反應(yīng)時間在120小時之間，并優(yōu)選在35小時之間。本發(fā)明的反應(yīng)是在減壓條件下進行，壓力為真空度0.010.09MPa之間，并優(yōu)選在0.04-0.08MPa之l、司。與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明所采用的方法是十分新穎的，具有如下特性l)采用巰基雜環(huán)化合物為催化劑，明顯加快了反應(yīng)的速度，提高了反應(yīng)的選擇性；2)由于催化劑的存在，避免了產(chǎn)物的分解，減少了副產(chǎn)物乙腈和硅醚的產(chǎn)生；3)采用反應(yīng)精餾技術(shù)來合成，簡化了工藝流程，提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率；4)產(chǎn)物純度高、質(zhì)量好，不含鹵素離子。具體實施例方式以下的實施例將對本發(fā)明進行更為全面的描述。實施例1在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計、磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑和1.5g(O.Olmol)2-巰基苯并噻唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.68(0.24101)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開磁力攪拌，減壓，控制反應(yīng)壓力為真空度0.08MPa，控制反應(yīng)釜溫度在160'C左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應(yīng)邊精餾，收集9(TC以下的餾分即為BSA粗品，控制反應(yīng)時間為5小時。然后，BSA粗品經(jīng)精餾得到高含量的BSA純品，收率85%，含量99.2%。比較例2在一帶恒壓滴液漏斗、溫度計、磁力攪拌和和1米精餾柱的250毫升三口瓶中加入33.6C0.24mo1)克三甲基硅基咪唑，并將12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒壓滴液漏斗。然后加熱，開磁力攪拌，減壓，控制反應(yīng)壓力為真空度0.08MPa，控制反應(yīng)釜溫度在16(TC左右，從恒壓漏斗中緩慢滴加混合液，邊反應(yīng)邊精餾，收集9(TC以下的餾分即為BSA粗品，反應(yīng)時間為10小時。然后，BSA粗品經(jīng)精餾得到BSA產(chǎn)品，收率63%,含量94.3%。實施例3-8類似于實施例1，控制反應(yīng)壓力為真空度0.08MPa，反應(yīng)溫度為16(TC,反應(yīng)時間為5小時，改變催化劑的種類和催化劑的用量，反應(yīng)結(jié)果如下表(表一)表一不同催化劑種類和用量對反應(yīng)的影響11催化劑種類催化劑/乙酰胺三甲基硅咪收率(％)含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>類似于實施例1,采用2-巰基苯并咪唑為催化劑，2-巰基苯并咪唑和乙酰胺的摩爾比例為0.001:1,三甲基硅咪唑與乙酰胺的摩爾比例為2.4:i，改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力和反應(yīng)時間的條件，反應(yīng)結(jié)果如下表(表二)表二不同反應(yīng)條件對反應(yīng)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>權(quán)利要求1.一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，其特征是以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基雜環(huán)化合物為催化劑，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，所述三甲基硅基咪唑與乙酰胺的摩爾比例為5∶1到1∶5之間，所述催化劑與乙酰胺的摩爾比例在1∶10000到1∶100之間，在真空度0.01～0.09MPa，溫度100℃～200℃下，反應(yīng)1～20小時，生成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的巰基雜環(huán)化合物催化劑為2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑、2-巰基苯并惡唑和l-苯基-5-巰基-四氮唑的一種。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所用的巰基雜環(huán)化合物催化劑為2-巰基苯并咪唑。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于三甲基硅基咪唑與乙酰胺的摩爾比例在3:i至U2:l之間。5、根據(jù)權(quán)利要求i所述的合成方法，其特征在于催化劑與乙酰胺的摩爾比例在l:iooo到i:200之間。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度在14(TC18(TC之間。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時間在35小時之間。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)是在減壓條件下進行，壓力為真空在0.04-0.08MPa之間。全文摘要本發(fā)明涉及一種合成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺的方法，是以三甲基硅咪唑和乙酰胺為原料，以巰基化合物為催化劑，通過反應(yīng)精餾技術(shù)合成高純度的雙(三甲基硅基)乙酰胺，所述三甲基硅基咪唑與乙酰胺的摩爾比例為5∶1到1∶5之間，所述催化劑與乙酰胺的摩爾比例在1∶10000到1∶100之間，在真空度0.01～0.09MPa，溫度100℃～200℃下，反應(yīng)1～20小時，生成高純度雙(三甲基硅基)乙酰胺。具有反應(yīng)收率高、副產(chǎn)物少、產(chǎn)品純度好、污染少等優(yōu)點。文檔編號C07F7/00GK101367827SQ200810120760公開日2009年2月18日申請日期2008年9月11日優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日發(fā)明者吳建平,王從敏,胡文江,陳思先申請人:浙江大學(xué);浙江胡涂硅有限公司