專利名稱：一種拉米夫定中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拉米夫定中間體的合成方法，具體涉及(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1 -基)-1 ，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
拉米夫定(化合物I)是一種具有良好抗病毒活性的藥物原料， 主要用于乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治療乙肝及艾滋雞尾酒療法中 的主要活性成份。
拉米夫定具有二個(gè)手性碳，其合成過程中涉及立體選擇合成，有 關(guān)其合成文獻(xiàn)報(bào)道很多，主要的路線有
(1)以L-古洛糖為原料的合成路線(Beach, J. et al, J. Org. Chem., 57(8)， 2217-19 (1992); Humber, David C. et al Tetrahedron Lett" 33(32), 4625-28 (1992)) ; (2)以(+ ) -2-羥基-3-巰基丙酸為 原料的合成路線(David C.， et al， Tetrahedron Lett., 33(32), 4625-28(1992)); (3)以乙醛酸、1,4-二噻垸-2，5-二醇為原料的合成路 線(HaolunJ. etal， J. Org. Chem" 60， 2621-23 (1992)); (4)以L-薄荷 酸乙醛酸酯為手性源，經(jīng)不對稱合成而得拉米夫定(Goodyear, M. et al， WO 9529174 (1995))。
其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)為手性源，經(jīng)
不對稱合成而得拉米夫定的路線是目前最為經(jīng)濟(jì)實(shí)用，也是現(xiàn)工業(yè)生 產(chǎn)中最常使用的一條方法，過程如下
<formula>formula see original document page 7</formula>在該方法中，(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物VI)是合成拉米夫定的關(guān)鍵中間體。所得的
(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基H，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯經(jīng)硼 氫化鈉還原，經(jīng)水楊酸成鹽，然后用三乙胺堿化游離純化后，便得到 藥用價(jià)值的拉米夫定。
文獻(xiàn)報(bào)道，(2R,5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯的合成主要由(2R,5S) -5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(化合物III)經(jīng)氯化亞砜氯代后，與胞嘧啶的硅醚化物(化 合物V)反應(yīng)而得((Goodyear,M.etal,WO 9529174 (1995); Goodyear, M. et al， Tetrahedron Lett, 46(49), 8535-38(2005))。這種方法也是目前 大生產(chǎn)中經(jīng)典方法。該反應(yīng)中，由于使用氯化亞砜為氯代試劑，原料 毒性大，同時(shí)，反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的二氧化硫廢氣，對設(shè)備腐蝕嚴(yán) 重，并產(chǎn)生嚴(yán)重的污染環(huán)環(huán)境，影響操作工人健康及安全。
雙(三氯甲基)碳酸酯(化合物VII)，為白色或類白色結(jié)晶體，熔點(diǎn) 79-81°C,常溫下穩(wěn)定，是一種綠色環(huán)保的氯代試劑，常用于光氣、 三氯氧磷、氯化亞砜等劇毒物品的替代。由于雙(三氯甲基)碳酸酯是 一種固體，其運(yùn)輸、貯存和使用都非常安全，計(jì)量方便，氯代反應(yīng)后 產(chǎn)生的副產(chǎn)物為二氧化碳，在生產(chǎn)過程中使用，具有操作安全方便、 綠色環(huán)保等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種替代氯化亞砜合成拉米
夫定關(guān)鍵中間體(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案結(jié)構(gòu)如式(VI) 所示的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯 的合成方法，是以結(jié)構(gòu)如式(m)所示的(2R，5S)-5-羥基l，3-氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，通過氯代反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的 氯代物，氯代物(IV)與結(jié)構(gòu)如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶縮 合、水解制得；
所述的氯代反應(yīng)如下(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反應(yīng)溶劑中，與結(jié) 構(gòu)如式(VII)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯在0 50。C發(fā)生氯代反應(yīng)得到 氯代物(IV)。
在氯代反應(yīng)中，所述(2^58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯(III)、雙(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N,N-二甲基甲酰胺的投料 物質(zhì)的量比推薦為1:0.35 1.0:1 3，優(yōu)選l:0.35 0.5:1 1.5。
具體的，所述氯代反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入
(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、 N，N-二甲 基甲酰胺和有機(jī)溶劑A，充分?jǐn)嚢枋?2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有機(jī)溶劑A溶解的 雙(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加溫度在0 1(TC，滴加完畢后慢 慢升溫至30 35°C ，保溫反應(yīng)1 6小時(shí)，所得反應(yīng)液A即為氯代物(IV)
的溶液。所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲垸、二氯乙烷，氯仿或甲苯； 所述有機(jī)溶劑A的用量以(2^58)-5-羥基-1 ，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的質(zhì)量計(jì)為2~20mL/g，優(yōu)選3 5 mL/g。
本發(fā)明所述(2仗,58)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯的合成方法可按照如下步驟進(jìn)行控制溫度為30 80"C之 間，將上述所制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有機(jī)溶劑B溶解的、 預(yù)先加入縛酸劑的N，O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的溶液中，滴加過程 中，保持反應(yīng)體系微沸，滴完后在40 5(TC保溫反應(yīng)2 8小時(shí)，所得 反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2曙 羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯甲垸、二氯乙 烷或三氯乙烷，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正 丁胺或吡啶。所使用的縛酸劑與N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的物質(zhì) 的量比為1~2:1。
較好的，所述的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯以結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，采用一鍋法合成，所述的一鍋法合成 按照如下步驟進(jìn)行在用有機(jī)溶劑B溶解的N，O-二 (三甲硅基)胞 嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和縛酸劑，然后在溫度為 2 25。C左右，慢慢滴加用有機(jī)溶劑A溶解的(2R,5S)-5-羥基-l，3-氧硫 雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和雙(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液， 滴完后，保溫2 4小時(shí)，再慢慢升溫至40 45。C，反應(yīng)6 10小時(shí)， 所得反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊
垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯甲烷、二 氯乙烷或三氯乙烷，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、 三正丁胺或吡啶，所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、二氯乙垸，氯仿 或甲苯。
所述的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶可以按照如下方法制備在用量 為胞嘧啶質(zhì)量的3 8倍的有機(jī)溶劑B中，以用量為胞嘧啶質(zhì)量的 1~3%的甲磺酸為催化劑，胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加熱回流至溶液 澄清，稍冷，即得N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的有機(jī)溶劑B的溶液， 所述胞嘧啶和六甲基二硅氮垸的投料物質(zhì)的量比為1:0.5~2。
本發(fā)明在上述反應(yīng)過程中，所述(2R,5S)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和胞嘧啶的物質(zhì)的量比為1: 0.5 2。
所述后處理可以按照如下步驟進(jìn)行將反應(yīng)液B或反應(yīng)液C倒 入含有三乙胺的正已垸和水的混合溶液中，攪拌2 12小時(shí)，過濾， 所得濾渣依次用水和醋酸乙酯淋洗，6(TC以下真空烘干，得白色固體 產(chǎn)物即為(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基 酯(VI)，所使用的三乙胺與(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯(III)的物質(zhì)的量比為1~2:1。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為
1) 本發(fā)明在氯代反應(yīng)中用雙(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亞砜 作為氯代試劑，具有操作安全可靠、綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
2) 本發(fā)明可以采用一鍋法進(jìn)行反應(yīng)，在不損失收率的情況下使 得反應(yīng)步驟簡化、節(jié)約了生產(chǎn)成本，對于工業(yè)生產(chǎn)意義重大。
綜上，本發(fā)明所述(2R,5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法具有操作安全可靠、綠色環(huán)保、工藝步 驟簡化、生產(chǎn)成本低的特點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍并不限于此。 實(shí)施例1
氯代物的制備在250mL的三口燒瓶，加入(211,511)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)， N，N-二甲基甲酰胺7.3g， lOOmL二氯甲烷，并不斷進(jìn)行攪拌至化合物III 溶解。冷卻至0'C左右，控制溫度為5-l(TC，滴加由雙(三氯甲基)碳 酸酯11.9克(0.04md)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后 慢慢升溫至30-35'C,保溫2小時(shí)。所得反應(yīng)液即為氯代物(化合物IV) 溶液，待用。
N, 0-二 (三甲硅基)胞嘧啶的制備500mL的三口燒瓶，加 入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL甲苯， 3滴甲磺酸，加熱回流3小時(shí)，至溶液澄清，稍冷，此為N，O-二 (三 甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。
(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯 的制備在溫度為8(TC左右，將氯代物(化合物IV)溶液慢慢滴入 加入了 12克三乙胺的N,0-二 (三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液，滴加
過程中，溫度會(huì)慢慢降低，此時(shí)保持反應(yīng)微沸，至滴完，然后反應(yīng)保 溫6小時(shí)，停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、60克正已 烷配成的混合溶液中，攪拌6小時(shí)，過濾，所得固體物，用100mL 水和lOOmL醋酸異丙酯淋洗，6(TC以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 26.5克，HPLC純度99. 12%，手性純度99.03%，熔點(diǎn)217.1-218.3°C， 收率69.5%。
實(shí)施例2
氯代物的制備在250mL的三口燒瓶，加入(2尺,511)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酉旨(化合物III) 28.8克(O.lmol)， N,N-二甲基甲酰胺7.3g， lOOmL二氯甲烷，并不斷進(jìn)行攪拌至化合物III 溶解。冷卻至0。C左右，控制溫度為5-10。C，滴加由雙(三氯甲基)碳 酸酯14.9克(0.05md)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后 慢慢升溫至30-35'C，保溫2小時(shí)。所得反應(yīng)液即為氯代物(化合物IV) 溶液，待用。
N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的制備同實(shí)施例l。 (2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯 的制備同實(shí)施例l
后處理同實(shí)施例l，得白色固體產(chǎn)物26.8克，HPLC純度
99.02%，手性純度99.15%，熔點(diǎn)218.0誦218.9。C，收率70.34%。
實(shí)施例3 —鍋法
500mL的三口燒瓶，加入11.1克(O.lmol)胞噴啶，六甲基二 硅氮垸24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流3小時(shí)，至溶液 澄清，此為N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N,N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mo1)， 12克的三乙胺,在溫度為15 2(TC左右， 慢慢滴加由(2R,5R)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酉旨(化 合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol) 溶于150mL二氯甲垸的混合溶液，滴完后，保溫3小時(shí)，再慢慢升 溫至40 45。C，反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、60克正已 垸配成的混合溶液中，攪拌8小時(shí)，過濾，所得固體物，用lOOmL 水和100mL醋酸異丙酯淋洗，6(TC以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 27.3克，HPLC純度99.15%，手性純度99.09%,熔點(diǎn)217.5-218.6°C ， 收率71.7%。
實(shí)施例4 一鍋法
500mL的三口燒瓶，加入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二 硅氮烷24.5克，150mL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流4小時(shí)，至溶液 澄清，此為N，0-二(三甲娃基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺，在溫度為30 35。C左右， 慢慢滴加由(2R,5R)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化 合物III)28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol)
溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保溫2小時(shí)，再慢慢升 溫至40 45。C，反應(yīng)6小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理同實(shí)施例3，得白色固體產(chǎn)物27.8克，HPLC純度 99.11%，手性純度99.16%，熔點(diǎn)217.1-218.6。C,收率73.0%。
實(shí)施例5 —鍋法
500mL的三口燒瓶，加入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二 硅氮烷24.5克，100mL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流2小時(shí)，至溶液 澄清，此為N,O-二(三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺,在溫度為20 25。C左右， 慢慢滴加由(2R,5R)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化 合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯14.9克C0.05mo1) 溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保溫2小時(shí)，再慢慢升 溫至40 45。C，反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理同實(shí)施例3，得白色固體產(chǎn)物27.4克，HPLC純度 99.09%，手性純度99.16%，熔點(diǎn)217.1-218.6。C，收率71.9°/0。
實(shí)施例6 —鍋法
500mL的三口燒瓶，加入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二 硅氮烷24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流2小時(shí)，至溶液 澄清，此為N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺，在溫度為20 25""C左右，
慢慢滴加由(2R,5R)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-^羧酸-L-薄荷基酯(化 合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯17.8克(0.06mol) 溶于150mL二氯甲垸的混合溶液，滴完后，保溫2小時(shí)，再慢慢升 溫至40 45。C，反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理同實(shí)施例3，得白色固體產(chǎn)物26.9克，HPLC純度 99.18%，手性純度99.21%，熔點(diǎn)217.1-218.8°C，收率70.6%。
權(quán)利要求
1、結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，是以結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，通過氯代反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)與結(jié)構(gòu)如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶縮合、水解制得；其特征在于所述的氯代反應(yīng)如下(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反應(yīng)溶劑中與結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯于0～50℃發(fā)生氯代反應(yīng)得到氯代物(IV)；所述(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、雙(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物質(zhì)的量比為1:0.35～1.0:1～3；
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的(2R,5S)-5-(胞嘧 啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸畫L陽薄荷基酯是以(2R,5S)-5-羥基 -1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯為原料采用一鍋法合成。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述(2民58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、雙(三氯甲基)碳酸酯(VII)和 N,N-二甲基甲酰胺的投料物質(zhì)的量比為1:0.35 0.5:1 1.5 。
4、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氯代反應(yīng)按照如 下步驟進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入(211,58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、 N,N-二甲基甲酰胺和有機(jī)溶劑A，充分?jǐn)嚢枋?(2R,5S)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后 滴加用同一有機(jī)溶劑A溶解的雙(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加 溫度在0 1(TC，滴加完畢后慢慢升溫至30 35"，保溫反應(yīng)1 6小時(shí)，所得反應(yīng)液A即為氯代物(IV)的溶液；所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲 烷、二氯乙烷，氯仿或甲苯。
5、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑A的用量以(m,ss)-5-羥基-i，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)的質(zhì)量計(jì)為2~20mL/g。
6、 如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述合成方法為控 制溫度為30 8(TC之間，將上述所制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入 用有機(jī)溶劑B溶解的、預(yù)先加入縛酸劑的N,O-二 (三甲硅基)胞嘧 啶的溶液中，滴加過程中，保持反應(yīng)體系微沸，滴完后在40 50"C保 溫反應(yīng)2 8小時(shí)，所得反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲 苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的縛酸劑為三乙胺、三正 丙胺、三異丙胺、三正丁胺或吡啶。
7、 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的一鍋法合成按 照如下步驟進(jìn)行在用有機(jī)溶劑B溶解的N,O-二 (三甲硅基)胞嘧 啶的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺和縛酸劑，然后在溫度為2 25°C 左右，慢慢滴加用有機(jī)溶劑A溶解的(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和雙(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液，滴完 后，保溫2 4小時(shí)，再慢慢升溫至40 45'C，反應(yīng)6 10小時(shí)，所得 反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到(2R,5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯甲烷、二氯乙 垸或三氯乙垸，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正 丁胺或吡啶，所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲垸、二氯乙烷，氯仿或甲 苯。
8、 如權(quán)利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述的N,O-二(三 甲硅基)胞嘧啶可以按照如下方法制備在用量為胞嘧啶質(zhì)量的3~8 倍的有機(jī)溶劑B中，以用量為胞嘧啶質(zhì)量的1 3%的甲磺酸為催化劑， 胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加熱回流至溶液澄清，稍冷，即得N，O-二(三甲硅基)胞嘧卩定的有機(jī)溶劑B的溶液，所述胞嘧啶和六甲基二 硅氮垸的投料物質(zhì)的量比為1:0.5 2。
9、 如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于所述(211,58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和胞嘧啶的物質(zhì)的量比為1: 0.5~2。
10、 如權(quán)利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述后處理步驟 為將反應(yīng)液B或反應(yīng)液C倒入含有三乙胺的正己垸和水的混合溶 液中，攪拌2 12小時(shí)，過濾，所得濾渣依次用水和醋酸乙酯淋洗， 60°。以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物即為(2!1,58)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所使用的三乙胺與(2民58)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的物質(zhì)的量比為 1~2:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種拉米夫定中間體、即結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，是以結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，通過氯代反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)與結(jié)構(gòu)如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-胞嘧啶縮合、水解制得。本發(fā)明以雙(三氯甲基)碳酸酯替代現(xiàn)有技術(shù)中的氯化亞砜作為氯代試劑，具有操作安全可靠、綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D411/00GK101362752SQ20081012083
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者游金宗, 蔣善會(huì) 申請人:浙江教育學(xué)院;杭州科本藥業(yè)有限公司;江蘇科本醫(yī)藥化學(xué)有限公司