專利名稱：一種恩曲他濱中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種恩曲他濱中間體的合成方法，具體涉及(2R,5S) -5-(5'-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸七-薄荷基酯的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
恩曲他濱(化合物I)是近年開發(fā)的抗艾滋病藥物，是一種新的 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的 高效選擇性抑制劑。
有關(guān)恩曲他濱合成文獻(xiàn)報(bào)道很多，主要的路線有(l)以乙醛酸 為原料，與2,5-二噻烷-l,4-二醇反應(yīng)，然后引入手性輔基、糖苷化、 還原而得(MansourT， etalEP: 515157 (1992))， (2) L-古洛糖多 步反應(yīng)而得(JeongL.， etal. JMedChem， 36(2): 181—195(1 993));
(3)以(S)-(+)-扁桃酸為原料，多步反應(yīng)而得(KeshavaM., etal.， US: 6380388, (2002)); (4)以乙二醇為原料，與丁酰氯反應(yīng)、氧化 成醛，與1,4-二噻垸-2,5-二醇環(huán)化后，拆分得到一對2-位手性為R的 異構(gòu)體，與三甲基硅垸保護(hù)的5-氟胞嘧啶反應(yīng)得一對異構(gòu)體，水解后 成鹽酸鹽，再用乙醇重結(jié)晶分離出卩產(chǎn)物，離子樹脂脫酸而得(Cleary D.，etal. ， WO: 00/09494 (2000)); (5)以L-薄荷酸乙醛酸酯為手性
源，經(jīng)不對稱合成而得((Goodyear， M. et al， WO 9529174 (1995)); 孟靜芳等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，589-591， 36 (10)， (2005))
其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)為手性源，經(jīng) 不對稱合成而得恩曲他濱的路線是目前最為經(jīng)濟(jì)實(shí)用，也是現(xiàn)工業(yè)生 產(chǎn)中最常使用的一條方法，過程如下
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在該方法中，(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸 -2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物VI)是合成恩曲他濱的關(guān)鍵中間體。 (2R，5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸七-薄荷基 酯經(jīng)硼氫化鉀還原后，便得到具有藥用價(jià)值的恩曲他濱。
文獻(xiàn)報(bào)道，(2R，5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成包括二條路線(1)由(2R,5S) -5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯經(jīng)氯化亞砜氯代后，與5-氟胞嘧啶 的硅醚化物(化合物V)反應(yīng)而得(Goodyear, M. et al, WO 9529174 (1995);孟靜芳等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，589-591， 36(10)， (2005))。 這種方法也是目前大生產(chǎn)中經(jīng)典方法。(2) (2R,5S) -5-羥基-1，3-氧硫 雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯先與醋酐成酯，然后，在三氟甲基磺酸 二甲硅酯(用量約為5-氟胞嘧啶的三倍)的作用下，與5-氟胞嘧啶 的硅醚化物(化合物V)反應(yīng)而得。相比較而言，路線(2)的收率較高， 但由于使用了價(jià)格極其昂貴的三氟甲基磺酸三甲硅酯，且用量較大， 工業(yè)成本比路線(1)高得多。因而路線(1)目前制備(2R，5S) -5國(5-氟胞嘧啶-1 -基)-1 ，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯的主要方法。
該反應(yīng)中，由于使用氯化亞砜為氯代試劑，原料毒性大，同時(shí)， 反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的二氧化硫廢氣，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，并產(chǎn)生嚴(yán)重 的污染環(huán)環(huán)境，影響操作工人健康及安全。
雙(三氯甲基)碳酸酯(化合物VII)，為白色或類白色結(jié)晶體，熔點(diǎn) 79-81°C，常溫下穩(wěn)定，是一種綠色環(huán)保的氯代試劑，常用于光氣、 三氯氧磷、氯化亞砜等劇毒物品的替代。由于雙(三氯甲基)碳酸酯是
一種固體，其運(yùn)輸、貯存和使用都非常安全，計(jì)量方便，氯代反應(yīng)后 產(chǎn)生的副產(chǎn)物為二氧化碳，在生產(chǎn)過程中使用，具有操作安全方便、 綠色環(huán)保等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種替代氯化亞砜合成恩曲
他濱關(guān)鍵中間體(2R，5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案結(jié)構(gòu)如式(VI) 所示的(2R,5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄 荷基酯的合成方法，是以結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫 雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，通過氯代反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV) 所示的氯代物，氯代物(IV)與結(jié)構(gòu)如式(V)所示的^0-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶縮合、水解制得；
所述的氯代反應(yīng)如下(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯(III)在N,N-二甲基甲酰胺催化下，在反應(yīng)溶劑中，與結(jié) 構(gòu)如式(VII)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯在0 5(TC發(fā)生氯代反應(yīng)得到 氯代物(IV)。
在氯代反應(yīng)中，所述(2&58)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(III)、雙(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N,N-二甲基甲酰胺的投料 物質(zhì)的量比推薦為l:0.35 1.0:l-3，優(yōu)選l:0.35 0.5:1 1.5。
具體的，所述氯代反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入
(2R，5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(ni)、 N，N-二甲 基甲酰胺和有機(jī)溶劑A，充分?jǐn)嚢枋?2R，5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊 垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有機(jī)溶劑A溶解的 雙(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加溫度在0 10。C，滴加完畢后慢 慢升溫至30 35°C ，保溫反應(yīng)1 6小時(shí)，所得反應(yīng)液A即為氯代物(IV) 的溶液。所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲垸、二氯乙垸，氯仿或甲苯； 所述有機(jī)溶劑八的用量以(211,58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(m)的質(zhì)量計(jì)為2~20mL/g，優(yōu)選3 5 mL/g。
本發(fā)明所述(2R,5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法可按照如下步驟進(jìn)行控制溫度為 30 8(TC之間，將上述制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有機(jī)溶劑B 溶解的、預(yù)先加入縛酸劑的N,O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中， 滴加過程中，保持反應(yīng)體系微沸，滴完后在40 5(TC保溫反應(yīng)2 8小 時(shí)，所得反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到(2R,5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧 硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯 甲烷、二氯乙烷或三氯乙垸，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三 異丙胺、三正丁胺或吡啶。所使用的縛酸劑與N,O-二 (三甲硅基) 5-氟胞嘧啶的物質(zhì)的量比為1~2:1。
較好的，所述的(2R，5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷 -2-羧酸丄-薄荷基酯以結(jié)構(gòu)如式(111)所示的(211,58)-5-羥基-1,3-氧硫雜 環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，采用一鍋法合成，所述的一鍋法
合成按照如下步驟進(jìn)行在用有機(jī)溶劑B溶解的N,O-二 (三甲硅基)
5-氟胞嘧啶的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺和縛酸劑，然后在溫度為 2 25"C左右，慢慢滴加用有機(jī)溶劑A溶解的(2R,5S)-5-羥基-l，3-氧硫 雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)和雙(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液， 滴完后，保溫2 4小時(shí)，再慢慢升溫至40 45'C，反應(yīng)6 10小時(shí)， 所得反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到(2R，5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜 環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯甲垸、 二氯乙烷或三氯乙垸，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、 三正丁胺或吡啶，所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿 或甲苯。
所述的N，0-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶可以按照如下方法制備在 用量為5-氟胞嘧啶質(zhì)量的3~8倍的有機(jī)溶劑B中，以用量為5-氟胞 嘧啶質(zhì)量的1~3%的甲磺酸為催化劑，5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷 加熱回流至溶液澄清，稍冷，即得N,O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的 有機(jī)溶劑B的溶液，所述5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷的投料物質(zhì) 的量比為1:0.5 2。
本發(fā)明在上述反應(yīng)過程中，所述(2R,5S)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和5-氟胞嘧啶的物質(zhì)的量比為1: 0.5 2。
所述后處理可以按照如下步驟進(jìn)行將反應(yīng)液B或反應(yīng)液C倒 入含有三乙胺(堿性水解)的正已烷和水的混合溶液中，攪拌2~12 小時(shí)，過濾，所得濾渣依次用水和醋酸乙酯淋洗，5(TC以下真空烘干， 得白色固體產(chǎn)物即為(2R,5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷
-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所使用的三乙胺與(2R，5S)-5-羥基-l，3-氧硫 雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的物質(zhì)的量比為1 2:1 。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為
1) 本發(fā)明在氯代反應(yīng)中用雙(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亞砜 作為氯代試劑，具有操作安全可靠、綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
2) 本發(fā)明可以采用一鍋法進(jìn)行反應(yīng)，在不損失收率的情況下使 得反應(yīng)步驟簡化、節(jié)約了生產(chǎn)成本，對于工業(yè)生產(chǎn)意義重大。
綜上，本發(fā)明所述(2R,5S)-5-(5，氟-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊 垸-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法具有操作安全可靠、綠色環(huán)保、工 藝步驟簡化、生產(chǎn)成本低的特點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍并不限于此。 實(shí)施例1
氯代物的制備在250mL的三口燒瓶，加入(211，511)-5-羥基-1，3-氧硫^環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酉旨(化合物III) 28.8克(O.lmol)， N,N-二甲基甲酰胺7.3g， lOOmL二氯甲烷，并不斷進(jìn)行攪拌至化合物III 溶解。冷卻至Or左右，控制溫度為5-10。C，滴加由雙(三氯甲基)碳 酸酯11.9克(0.04mol)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后 慢慢升溫至30-35i:,保溫2小時(shí)。所得反應(yīng)液即為氯代物(化合物IV) 溶液，待用。 N，O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的制備500mL的三口燒瓶， 加入12.9克(O.lmol) 5-氟胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL 甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流2小時(shí)，至溶液澄清，稍冷，此為N，O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。
(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶陽1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄 荷基酯的制備在溫度為80'C左右，將氯代物(化合物IV)溶液慢 慢滴入加入了 12克三乙胺的N,0-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯 溶液，滴加過程中，溫度會慢慢降低，此時(shí)保持反應(yīng)微沸，至滴完， 然后反應(yīng)保溫8小時(shí)，停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、50克正已 垸配成的混合溶液中，攪拌8小時(shí)，過濾，所得固體物，用100mL 水和lOOmL醋酸乙酯淋洗，5(TC以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 26.8克，HPLC純度99. 6%，手性純度99.43%,熔點(diǎn)219.2-221.8。C ， 收率 67.2%。
實(shí)施例2
氯代物的制備在250mL的三口燒瓶，加入(2民511)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)， N，N-二甲基甲酰胺7.3g， lOOmL二氯甲烷，并不斷進(jìn)行攪拌至化合物III 溶解。冷卻至O"左右，控制溫度為5-l(TC，滴加由雙(三氯甲基)碳 酸酯14.9克(0.05mol)于50m L 二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后 慢慢升溫至30-35"C，保溫2小時(shí)。所得反應(yīng)液即為氯代物(化合物IV)
溶液，待用。
N,O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的制備同實(shí)施例l。
(2R，5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸丄-薄
荷基酯的制備同實(shí)施例l
后處理同實(shí)施例l，得白色固體產(chǎn)物27.1克，HPLC純度
99.50%，手性純度99.35%，熔點(diǎn)220.1-220.9。C，收率67.9%。
實(shí)施例3 —鍋法
500mL的三口燒瓶，加入12.9克(O.lmol) 5-氟胞嘧啶，六甲 基二硅氮烷24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流2小時(shí)，至 溶液澄清，此為N，O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷， 加入N,N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mo1)， 12克的三乙胺,在溫度為 20 25t:左右，慢慢滴加由(2R,5R)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯11.9 克(0.04mol)溶于150mL二氯甲垸的混合溶液，滴完后，保溫2 小時(shí)，再慢慢升溫至40 45'C,反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、50克正已 垸配成的混合溶液中，攪拌8小時(shí)，過濾，所得固體物，用100mL 水和100mL醋酸乙酯淋洗，50。C以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 27.6克，HPLC純度99.42%，手性純度99.46%,熔點(diǎn)219.5-221.9。C ， 收率69.3%。
實(shí)施例4 一鍋法
500mL的三口燒瓶，加入12.9克(O.lmol) 5-氟胞嘧啶，六甲 基二硅氮垸24.5克，150mL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流4小時(shí)，至 溶液澄清，此為N,O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷， 加入N，N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mo1)， 12克的三乙胺，在溫度為 30 35"C左右，慢慢滴加由(2R，5R)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯11.9 克(0.04mol)溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保溫2 小時(shí)，再慢慢升溫至40 45。C，反應(yīng)6小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、50克正已 垸配成的混合溶液中，攪拌8小時(shí)，過濾，所得固體物，用100mL 水和lOOmL醋酸乙酯淋洗，5(TC以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 27.1克，HPLC純度99.23%，手性純度99.31%，熔點(diǎn)219.2-221.8。C， 收率67.9%。
實(shí)施例5 —鍋法
500mL的三口燒瓶，加入12.9克(O.lmol) 5-氟胞嘧啶，六甲 基二硅氮烷24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流2小時(shí)，至 溶液澄清，此為N，O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷， 加入N,N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mo1)， 12克的三乙胺，在溫度為 20 25i:左右，慢慢滴加由(2R,5R)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯14.9 克(0.05mol)溶于150mL二氯甲垸的混合溶液，滴完后，保溫2 小時(shí)，再慢慢升溫至40 45'C，反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100g水、12克三乙胺、50克正已 垸配成的混合溶液中，攪拌8小時(shí)，過濾，所得固體物，用100mL 水和lOOmL醋酸乙酯淋洗，5(TC以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 26.9克，HPLC純度99.28%，手性純度99.33%，熔點(diǎn)219.1-221.5。C， 收率67.3%。
實(shí)施例6 —鍋法
500mL的三口燒瓶，加入12.9克(O.lmol) 5-氟胞嘧啶，六甲 基二硅氮垸24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加熱回流2小時(shí)，至 溶液澄清，此為N，O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷， 加入N,N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺,在溫度為 20 25。C左右，慢慢滴加由(2R，5R)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯17.8 克(0.06mol)溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保溫2 小時(shí)，再慢慢升溫至40 45i:，反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)。
后處理反應(yīng)液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、50克正己 垸配成的混合溶液中，攪拌8小時(shí)，過濾，所得固體物，用lOOmL 水和lOOmL醋酸乙酯淋洗，50。C以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物 26.4克，HPLC純度99.12%,手性純度99.06%，熔點(diǎn)219.5-221.9°C， 收率66.1%。
權(quán)利要求
1、結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)是以結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，通過氯代反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)與結(jié)構(gòu)如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶縮合、水解制得；其特征在于所述的氯代反應(yīng)如下(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反應(yīng)溶劑中與結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯在0～50℃發(fā)生氯代反應(yīng)得到氯代物(IV)；所述(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、雙(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物質(zhì)的量比為10.35～1.01～3；
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的(2R,5S)-5-(5'-氟-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯以結(jié)構(gòu)如式(m) 所示的(211,58)-5-羥基-1 ，3-氧硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，采用一鍋法合成。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述(2^58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(ni)、雙(三氯甲基)碳酸酯(VII)和 N，N-二甲基甲酰胺的投料物質(zhì)的量比為1: 0.35 0.5: 1 1.5。
4、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氯代反應(yīng)按照如 下步驟進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入(211,58)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、 N,N-二甲基甲酰胺和有機(jī)溶劑A，充分?jǐn)嚢枋?(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后 滴加用同一有機(jī)溶劑A溶解的雙(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加 溫度在0~10°C ，滴加完畢后慢慢升溫至30~35°C ，保溫反應(yīng)1 6小時(shí)，所得反應(yīng)液A即為氯代物(IV)的溶液；所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲 垸、二氯乙烷、氯仿或甲苯。
5、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑A的用 量以(2R,5S)-5-羥基-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的質(zhì)量 計(jì)為2~20mL/g。
6、 如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述合成方法為控 制溫度為30 8(TC之間，將氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有機(jī)溶劑B 溶解的、預(yù)先加入縛酸劑的N,O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中， 滴加過程中，保持反應(yīng)體系微沸，滴完后在40 5(TC保溫反應(yīng)2 8小 時(shí)，所得反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到(2R，5S)-5-(5-氟，-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧 硫雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯 甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三 異丙胺、三正丁胺或吡啶。
7、 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的一鍋法合成按 照如下步驟進(jìn)行在用有機(jī)溶劑B溶解的N,O-二 (三甲硅基)5-氟 胞嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和縛酸劑，然后在溫度為 2-25X:左右，慢慢滴加用有機(jī)溶劑A溶解的(2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫 雜環(huán)戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和雙(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液， 滴完后，保溫2 4小時(shí)，再慢慢升溫至40 45"C，反應(yīng)6 10小時(shí)， 所得反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到(2R，5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫雜 環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基斷VI);所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、二 氯乙烷、氯仿或甲苯，所述有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯甲垸、二氯乙 烷或三氯乙烷，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正 丁胺或吡啶。
8、 如權(quán)利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述的N,O-二(三 甲硅基)5-氟胞嘧啶按照如下方法制備有機(jī)溶劑B中，以甲磺酸為 催化劑，5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加熱回流至溶液澄清，稍冷， 即得N，O-二 (三甲硅基)5-氟胞嘧啶的有機(jī)溶劑B的溶液，所述5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮垸的投料物質(zhì)的量比為1:0.5~2。
9、 如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于所述(211,58)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)和5-氟胞嘧啶的物質(zhì)的量比為 1:0.5 2。
10、 如權(quán)利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述后處理步驟 為將反應(yīng)液B或反應(yīng)液C倒入含有三乙胺的正已烷和水的混合溶 液中，攪拌2 12小時(shí)，過濾，所得濾渣依次用水和醋酸乙酯淋洗， 5(TC以下真空烘干，得白色固體產(chǎn)物即為(2R,5S)-5-(5，-氟-胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI),所使用的三乙胺與 (2R,5S)-5-羥基-l,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的物質(zhì)的量 比為1~2:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種恩曲他濱中間體、即結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)是以結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(2R，5S)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯為原料，通過氯代反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)與結(jié)構(gòu)如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶縮合、水解制得。本發(fā)明以雙(三氯甲基)碳酸酯替代現(xiàn)有技術(shù)中的氯化亞砜作為氯代試劑，具有操作安全可靠、綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D411/00GK101391997SQ20081012083
公開日2009年3月25日 申請日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者游金宗, 蔣善會 申請人:江蘇科本醫(yī)藥化學(xué)有限公司;杭州科本藥業(yè)有限公司