專利名稱：一鍋法制備二苯并噻唑二硫醚和三苯基膦的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備二苯并噻唑二硫醚(DM )和三苯基膦(TPP ) 的方法。
(二)
背景技術(shù)：
頭孢類活性酯是制備頭孢菌素的重要中間體，生產(chǎn)頭孢類活性酯 過程中產(chǎn)生大量的廢液，其主要成分是2-巰基苯并噻唑(M)和三苯 基氧膦(TPPO),由于后處理麻煩，難度大，不少企業(yè)將廢物轉(zhuǎn)移他 處或直接排放，導(dǎo)致嚴(yán)重的環(huán)境污染。研究開發(fā)副產(chǎn)物資源化利用技 術(shù)將廢物綜合利用、變廢為寶，不僅大幅度減少廢物的排放量，還可 以有效降低頭孢類活性酯的生產(chǎn)成本，符合綠色化學(xué)的要求，具有重 要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)意義。
通過文獻(xiàn)才全索，尚未發(fā)現(xiàn)一鍋法合成二苯并p塞哇二石克醚(DM) 和三苯基膦(TPP)的文獻(xiàn)報(bào)道，文獻(xiàn)報(bào)道了 TPPO在一定的條件下 直接還原制備得TPP以及M在氧化劑存在的條件下氧化可制得DM。 下面對(duì)這些方法作簡(jiǎn)要概述。
1 )三苯基氧膦還原制備三苯基膦
三苯基氧膦還原法是從廢催化劑再利用開始研究并逐漸增多的， 但所用方法都不盡如意，要么成本較高、操作危險(xiǎn)， 一些還原劑價(jià)格都較貴，如RgAl、 NaAlH4+AlCl3、 Cl3SiH等，要么對(duì)環(huán)境不友好，如 磷法。近年來有一些科學(xué)工作者對(duì)上述方法^L出了改進(jìn)(a)通過二 曱基硅醚，以曱基環(huán)己烷為溶劑在100。C條件下，以四異丙氧基鈦烷 (Ti(OPr-i)4)為催化劑將TPPO還原為TPP，收率近100% ( Mikael， B. "a/.5y"/e"2007, (10), 1545.)。該方法雖然反應(yīng)收率很高，但用到了 Ti(OPr-i)4為催化劑，不利于工業(yè)化。(b)以乙腈、苯為溶劑，在55。C 條件下，通過電化學(xué)還原TPPO得到TPP,收率71°/。 (Thasan，R. Indian Pat., 2002DE00793, 2007-4-27.)。該方法雖條件溫和，但收率 偏低。
2 ) 2-巰基苯并p塞哇氧化法合成二苯并蓉峻二硫醚 該方法就是通過氧化劑將M轉(zhuǎn)變成DM。常用的氧化劑主要有 亞硝酸鈉、氯氣、次氯酸鈉、雙氧水等。其中以雙氧水氧化法比4交綠 色，但是操作煩瑣，反應(yīng)溫度較高。其他幾種方法對(duì)環(huán)境污染比較嚴(yán) 重，現(xiàn)在基本已經(jīng)被整改。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種操作簡(jiǎn)便、條件 溫和、反應(yīng)收率高、純度好、具有良好原子經(jīng)濟(jì)性的從三苯基氧膦 (TPPO )和2-巰基苯并漆唑(M)制備二苯并瘞唑二碌L醚(DM)和 三苯基膦(TPP)的方法。
從綠色合成技術(shù)和循環(huán)經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思如下 采用如式(II )所示雙(三氯曱基)碳酸酯(BTC )將三苯基氧膦(TPPO)
轉(zhuǎn)化為二氯三苯基膦(Ph3PCl2),隨后與如式(III)所示2-巰基苯并P塞
唑(M)反應(yīng)生成如式(I)所示的二苯并p塞唑二碌L醚(DM)和三苯
基膦(TPP)。具體反應(yīng)途徑如下
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有機(jī)堿 ，^^ ,
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(III) (I) 本發(fā)明制備DM和TPP具體釆用如下技術(shù)方案 一種如式(I)所示的二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP ) 的制備方法，包括如下順序步驟
(1 )在反應(yīng)瓶中依次加入有機(jī)溶劑A、如式(II)所示的雙(三 氯曱基)碳酸酯(BTC)和三苯基氧膦(TPPO)，于-30 90。C下保溫 反應(yīng)0.5 10小時(shí)；所述的TPPO: BTC的招:料物質(zhì)的量比為1.0 : 0.3 0.6;所述有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為TPPO投料質(zhì)量的1~10倍；
(2 )往步驟(1 )的反應(yīng)液中滴入用有機(jī)溶劑B溶解的如式(III) 所示的2-巰基苯并遙唑(M)與有機(jī)4^的混合溶液，于-30 卯。C下混 合反應(yīng)0.5~10小時(shí)；所述的TPPO: M:有機(jī)堿的招:料物質(zhì)的量比為 1.0: 1.5 3.0 : 0.5~3.0;所述有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量為TPPO控:料質(zhì)量 的1~10倍;
(3)反應(yīng)完畢抽濾，濾餅干燥得DM，濾液回收有機(jī)溶劑得粗 產(chǎn)物，所得粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得TPP。
所述的有機(jī)溶劑A和有才幾溶劑B各自獨(dú)立選自下列一種或兩種 以上任意比例的混合二氯甲烷-，三氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙
烷、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、乙醚、苯曱醚、苯、曱苯、氯苯、 二曱苯、乙基苯、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯。進(jìn)一步，所述的 有機(jī)溶劑A和有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立優(yōu)選自下列之一氯苯、曱苯、 乙腈。
所述的有機(jī)堿選自下列之一三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二 乙基異丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、吡咬、2-曱基吡咬、3-曱基吡 啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二曱基氨 基-4-吡啶、N-曱基吡咯、N-甲基咪唑、N-曱基嗎啉。進(jìn)一步，所述 的有機(jī)堿優(yōu)選自下列之一N，N-二曱基苯胺、吡啶。
更進(jìn)一步，本發(fā)明所述的TPPO: BTC: M:有機(jī)石威的4殳料物質(zhì) 的量比優(yōu)選為1.0: 0.34 0.4: 1.8~2.4: 1.0~2.0。
再進(jìn)一步，步驟(1)中有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量優(yōu)選為TPPO投 料質(zhì)量的3~8倍，步驟(2)中有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量優(yōu)選為TPPO 投料質(zhì)量的2 5倍。
所述的步驟(1)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20 50°C,反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為 3 5h;所述步驟(2)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20 50°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為 4 6 h。
所述重結(jié)晶溶劑為下列 一 種或兩種以上任意比例的混合C1 ~ C 6 的醇、C5 C8的烷烴、C5 C8的環(huán)烷烴、丙酮、石油醚；優(yōu)選為異 丙醇。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其創(chuàng)新點(diǎn)在于
a)如何將TPPO再生為TPP —直是個(gè)技術(shù)難題?，F(xiàn)有技術(shù)中，
一般采用直接還原法，反應(yīng)條件較苛刻，所用試劑也較昂貴，后處理
繁瑣、收率偏低、生產(chǎn)成本較高。而本發(fā)明方法是先用BTC將TPPO 轉(zhuǎn)化為Ph3PCl2，然后在M存在下轉(zhuǎn)化為TPP，反應(yīng)條件溫和，所用 試劑廉價(jià)，操作簡(jiǎn)便，收率高，所得產(chǎn)物易于分離純化。
b) 將M轉(zhuǎn)化為DM —般采用雙氧水氧化法，但該法反應(yīng)溫度較 高，操作比較繁瑣。本發(fā)明采用一鍋法同時(shí)制備DM和TPP,不僅大 大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，降低了生產(chǎn)成本，所得產(chǎn)物收率和純度高。
c) 本發(fā)明采用一鍋法將副產(chǎn)物M和TPPO同時(shí)轉(zhuǎn)化為DM和 TPP,為頭孢類活性酯生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)物的綜合利用提供了 一條綠 色方法，具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品純度好、原子經(jīng)濟(jì)性好等 優(yōu)點(diǎn)，解決了副產(chǎn)物因難以利用而導(dǎo)致的環(huán)境污染等問題，達(dá)到了變 廢為寶的目的，因而具有較大的實(shí)施價(jià)值和潛在社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
(四)具體實(shí)施例
以下以具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍不限于此。 實(shí)施例1
投料比為TPPO: BTC: M:有才;^成=1.0: 0.34: 2.0: 1.5,有機(jī)
堿為三乙胺，有機(jī)溶劑A和B均為氯苯，步驟(1 )和步驟(2 )中 有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量的4倍和2倍。第一 階段反應(yīng)溫度為20°C (Ti)，反應(yīng)時(shí)間5 h (t,),第二階段反應(yīng)溫度 為20。C (T2),反應(yīng)時(shí)間4h(t2)。重結(jié)晶溶劑為異丙醇。(1 ) 20。C下往裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、才幾械攪拌的500mL四口 燒瓶內(nèi)依次投入氯苯111.2 g、 BTC ( 30.3 g, 0.034 mol )、 TPPO ( 27.8 g, 0.1 mol),保溫反應(yīng)5小時(shí)，所得反應(yīng)液直接用步驟(2 );
(2) 20。C下，往步驟(1)所得反應(yīng)液中滴加溶有M (33.4g, 0.2mol)、三乙胺(15.2g, 0.15mol)的氯苯(55.6g)的混合液，繼 續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。
(3) 反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾餅干燥得DM 30.0 g,收率90.4%, HPLC純度99.0。/。。濾液減壓回收溶劑，所得粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶 得TPP23.6g,收率90.1%, HPLC純度98.60/0。
實(shí)施例2
沖殳料比為TPPO: BTC: M:有才幾石威=1.0: 0.4: 2.0: 2.0,有才幾石威 為吡啶，有機(jī)溶劑A和B均為曱苯，步驟(1 )和步驟(2 )中有機(jī) 溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量的3倍和5倍。T, =30°〇，^ =3 h; T2 = 20°C, t2 = 6 h。重結(jié)晶溶劑為異丙醇。
其它同實(shí)施例1 ，產(chǎn)品DM收率為92.6%, HPLC純度99.0 % ; TPP收率91.00/。， HPLC純度98.8%。
實(shí)施例3
投料比為TPPO: BTC: M:有機(jī)堿-l.O: 0.34: 1.5: 1.5，有機(jī)
石威為三乙胺，有機(jī)溶劑A為乙腈，有機(jī)溶劑B為氯苯，步驟(1 )和 步驟(2 )中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量的1倍和
2倍。TWC,"10h;HC，t「2h。重結(jié)晶溶劑為乙醇。
其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品DM收率為73.2%, HPLC純度99.3 % ; TPP收率71.9%, HPLC純度98.3 % 。
實(shí)施例4
才殳津+比為TPPO: BTC: M:有才幾石成=1.0: 0.6: 3.0: 2.4,有才幾石咸 為三正丁胺，有機(jī)溶劑A和B均為四氫呋喃，步驟(1)和步驟(2) 中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO才殳料質(zhì)量的10倍和10倍。 Ti:50。C,ti-7h;T2二50。C,ti-8h。重結(jié)晶溶劑為丙酮。反應(yīng)瓶采 用1 L的四口賴二并瓦。
其它同實(shí)施例l,產(chǎn)品DM收率為89.6%， HPLC純度98.7。/o; TPP收率84.2%, HPLC純度98.5 % 。
實(shí)施例5
才更泮+比為TPPO: BTC: M:有才幾石威=1.0: 0.3: 2.0: 3.0,有才幾石威 為N,N-二曱基氨基-4-吡啶(DMAP),有機(jī)溶劑A和B均為2-曱基 四氫呋喃，步驟(1)和步驟(2)中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為 TPPO投料質(zhì)量的8倍和1倍。= 40°C, " = 1 h; T2 = 40°C, t！ = 5 h。 重結(jié)晶溶劑為正丁醇/環(huán)己烷(體積比3 : 2)。
其它同實(shí)施例l,產(chǎn)品DM收率為87.2%， HPLC純度98.5%; TPP收率85.1%, HPLC純度99.0 % 。
實(shí)施例6
投料比為TPPO: BTC: M:有機(jī)堿=1.0: 0.4: 3.0: 1.0,有機(jī)堿
為三乙烯二胺，有機(jī)溶劑A和B均為三氯甲烷，步驟(1)和步驟(2) 中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量的6倍和4倍。Ti = -10°C, t！ = 3 h; T2 = -10°C, t! = 3 h。重結(jié)晶溶劑為正丁醇/正己烷(體積 比1 : 1)。
其它同實(shí)施例1 ，產(chǎn)品DM收率為88.4%, HPLC純度98.6 % ; TPP收率85.8%, HPLC純度98.4 % 。
實(shí)施例7
投料比為TPPO: BTC: M:有才/^威=1.0: 0.35: 2.4: 2.4,有機(jī) 堿為4-曱基吡啶，有機(jī)溶劑A和B均為乙腈，步驟(1 )和步驟(2 ) 中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO才殳料質(zhì)量的3倍和2倍。1\ = -301:，^ = 10h;T2--15。C,t， 10h。重結(jié)晶溶劑為異丙醇/石油醚(體 積比1 : 1)。
其它同實(shí)施例l,產(chǎn)品DM收率為92.1%, HPLC純度99.1%; TPP收率91.6°/。， HPLC純度98.8%。
實(shí)施例8
投料比為TPPO: BTC: M:有機(jī)堿=1.0: 0.3: 2.0: 0.5,有機(jī)堿 為N-曱基嗎啉，有機(jī)溶劑A和B均為苯，步驟(1 )和步驟(2 )中 有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量的9倍和3倍。1 = 30°C:t=4 h; T2 = 30°C, ^ = 4 h。重結(jié)晶溶劑為丙酮/正戊烷(體積比2 : 3)。 其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品DM收率為88.1%, HPLC純度98.5 % ; TPP收率87.2%， HPLC純度98.6 % 。
實(shí)施例9
投料比為TPPO: BTC: M:有機(jī)堿=1.0: 0.45: 1.8: 3.0,有機(jī)
堿為三異丙胺，有機(jī)溶劑A為乙醚，有機(jī)溶劑B為氯仿，步驟(l) 和步驟(2 )中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量的5倍 和2倍。U。C，"6h;T2二0。C,t!-lh。重結(jié)晶溶劑為異丙醇/ 環(huán)己烷(體積比2: 1)。
其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品DM收率為86.4%, HPLC純度98.4 % ; TPP收率81.7%， HPLC純度98.9 % 。
實(shí)施例10
才更津牛比為TPPO: BTC: M:有才幾石咸=1.0: 0.6: 2.0: 2.0,有才幾石成 為N-曱基咪唑，有機(jī)溶劑A為曱苯，有機(jī)溶劑B為乙酸乙酯，步驟 (1 )和步驟(2 )中有機(jī)溶劑A和B的用量分別為TPPO投料質(zhì)量 的7倍和3倍。T^90。C,t^0.5h;T2二90。C，"0.5h。重結(jié)晶溶劑 為乙醇/石油醚(體積比1:1)。
其它同實(shí)施例1,產(chǎn)品DM收率為67.6%, HPLC純度98.8 % ; TPP收率65.7%, HPLC純度98.5 % 。
權(quán)利要求
1、一種如式(I)所示的二苯并噻唑二硫醚和三苯基膦的制備方法，其特征在于包括如下順序步驟(1)在反應(yīng)瓶中依次加入有機(jī)溶劑A、如式(II)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯和三苯基氧膦，于-30～90℃下保溫反應(yīng)0.5～10小時(shí)；所述的三苯基氧膦∶雙(三氯甲基)碳酸酯的投料物質(zhì)的量比為1.0∶0.3～0.6；所述有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為三苯基氧膦投料質(zhì)量的1～10倍；(2)往步驟(1)的反應(yīng)液中滴入用有機(jī)溶劑B溶解的如式(III)所示的2-巰基苯并噻唑與有機(jī)堿的混合溶液，于-30～90℃下混合反應(yīng)0.5～10小時(shí)；所述的三苯基氧膦∶2-巰基苯并噻唑∶有機(jī)堿的投料物質(zhì)的量比為1.0∶1.5～3.0∶0.5～3.0；所述有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量為三苯基氧膦投料質(zhì)量的1～10倍；(3)反應(yīng)完畢抽濾，濾餅干燥得二苯并噻唑二硫醚，濾液回收有機(jī)溶劑得粗產(chǎn)物，所得粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得三苯基膦；
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A和 有才幾溶劑B各自獨(dú)立選自下列一種或兩種以上^f壬意比例的混合二 氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-曱基四 氫呋喃、乙醚、苯曱醚、苯、曱苯、氯苯、二曱苯、乙基苯、1，4-二 氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯。
3、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A和 有機(jī)溶劑B各自獨(dú)立選自下列之一氯苯、曱苯、乙腈。
4、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿選自下 列之一三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二乙基異丙胺、三正丁胺、 三乙烯二胺、吡啶、2-曱基吡咬、3-曱基吡咬、4-曱基吡咬、N,N-二 曱基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二曱基氨基-4-吡啶、N-曱基吡咯、 N-曱基咪唑、N-曱基嗎啉。
5、 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)堿選自下 列之一N,N-二曱基苯胺、吡咬。
6、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的三苯基氧膦 雙(三氯曱基)碳酸酯2-巰基苯并瘞唑有機(jī)堿的投料物質(zhì)的量比 為1.0: 0.34~0.4: 1.8 2.4: 1.0~2.0。
7、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1 )中有機(jī)溶劑 A的質(zhì)量用量為三苯基氧膦投料質(zhì)量的3 8倍，步驟(2)中有機(jī)溶 劑B的質(zhì)量用量為三苯基氧膦投料質(zhì)量的2 5倍。
8、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(1 )的反 應(yīng)溫度為20 5(TC，反應(yīng)時(shí)間為3 5h;所述步驟(2 )的反應(yīng)溫度為 20 50°C,反應(yīng)時(shí)間為4 6 h。
9、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑為下 列一種或兩種以上任意比例的混合C1 C6的醇、C5 C8的烷烴、 C5 C8的環(huán)烷烴、丙酮、石油醚。
10、 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑為異 丙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種一鍋法制備二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)的方法，包括如下過程在反應(yīng)瓶中依次加入有機(jī)溶劑A、如式(II)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯和三苯基氧膦，于-30～90℃下保溫反應(yīng)0.5～10小時(shí)；所得反應(yīng)液中滴入用有機(jī)溶劑B溶解的如式(III)所示的2-巰基苯并噻唑與有機(jī)堿的混合溶液，于-30～90℃下混合反應(yīng)0.5～10小時(shí)；反應(yīng)完畢抽濾，濾餅干燥得二苯并噻唑二硫醚，濾液回收有機(jī)溶劑得粗產(chǎn)物，所得粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得三苯基膦。本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品純度好、原子經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)點(diǎn)，有效解決了頭孢活性酯生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物因難以回收利用導(dǎo)致環(huán)境污染等問題，因而具有較大的實(shí)施價(jià)值和潛在社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D277/00GK101357908SQ20081012090
公開日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2008年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者劉會(huì)軍, 吳華悅, 吳登澤, 蘇為科, 鐘為慧, 顧士崇 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué);溫州大學(xué);浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司