專利名稱：一種紅霉素a(e)肟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紅霉素A(E)肟的合成新工藝，紅霉素A(E)肟是合成阿奇霉素、克拉 霉素和羅紅霉素的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
紅霉素A肟是合成羅紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素以及地紅霉素的關(guān)鍵中間體，在紅 霉素類抗生素的合成領(lǐng)域中扮演及其重要的角色。
Michael B. G.等人在EP10952中用吡啶做溶劑制備紅霉素肟。該工藝將紅霉素在吡啶 中溶解，加入鹽酸羥胺反應(yīng)。經(jīng)真空濃縮，冷卻過濾及異丙醇重結(jié)晶后得到產(chǎn)品。該方法 存在著以下缺陷成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重，不適宜規(guī)?；a(chǎn)。
Takashi A.等人在JP62081399中用咪唑游離鹽酸羥胺，室溫下與紅霉素在甲醇中反 應(yīng)，得到紅霉素肟。在JP62087599中用醋酸鈉代替咪唑進(jìn)行反應(yīng)，得到相同的收率。該 類方法存在著以下缺陷成本高；不適宜規(guī)?；a(chǎn)。
Gasc E. C.在J. Antibio. 1991， 44(3) ， 313-330中采用三乙胺為游離堿中和鹽酸羥胺制 備紅霉素肟。該工藝將紅霉素溶于甲醇，加入三乙胺和鹽酸羥胺回流反應(yīng)。冷卻，過濾， 氨水中和得到紅霉素肟。該方法存在著以下缺陷所制備的紅霉素躬E/Z比例低(《20)， 產(chǎn)品質(zhì)量不好。環(huán)境污染嚴(yán)重，不適宜規(guī)?；a(chǎn)。
US5808017為了避免傳統(tǒng)制備紅霉素肟制備中存在的紅霉素的降解問題，在其專利中 介紹了采用羥胺水溶液代替鹽酸羥胺、甲酸或乙酸代替鹽酸，中等極性的異丙醇代替甲醇 制備紅霉素肟的方法。該方法存在著以下缺陷產(chǎn)品收率低，所制備的紅霉素膀E/Z比例 低(《15)，產(chǎn)品質(zhì)量不好。
姚國(guó)偉等人在中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2003， 13(2), 89-96中介紹了采用酸堿緩沖體系中 合成紅霉素肟的方法。該工藝將紅霉素溶解于乙醇中加入冰醋酸，鹽酸羥胺和適當(dāng)?shù)木彌_ 體系進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)品。該方法存在著以下缺陷成本高，不適宜規(guī)模化生產(chǎn)。
葉東在碩士學(xué)位論文《紅霉素肟及其衍生物羅紅霉素的合成研究》，北京，北京理工 大學(xué)，2002。介紹了以硫氰酸紅霉素為原料進(jìn)行肟化反應(yīng)制備紅霉素躬的方法。該工藝將
硫氰酸紅霉素分散于乙醇中，加入游離堿，鹽酸羥胺后再加入冰乙酸反應(yīng)，經(jīng)冷卻，中和 萃取，減壓蒸干溶劑后得到產(chǎn)品。該方法存在著以下缺陷產(chǎn)品收率低，成本高，所制備 的紅霉素肟E/Z比例低(《12)，產(chǎn)品質(zhì)量不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率高、成本低、環(huán)境污染小、產(chǎn)品
質(zhì)量好(紅霉素肟E/Z》45)、適合工業(yè)化生產(chǎn)的紅霉素A(E)肟的合成方法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種紅霉素A(E)肟的合成方法，包括以下步驟 1)、在有機(jī)溶劑A中，鹽酸羥胺與分子結(jié)構(gòu)式為III的縛酸劑在室溫下反應(yīng)20 40分鐘， 鹽酸羥胺與縛酸劑的摩爾比為l: 1;然后再加入分子結(jié)構(gòu)式為II的硫氰酸紅霉素進(jìn)行反應(yīng)， 硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺的摩爾比為l: 2.95 8，反應(yīng)溫度為20 80。C，反應(yīng)時(shí)間為24 80小時(shí)；接著經(jīng)析晶、過濾和洗滌，得到分子結(jié)構(gòu)式為IV的紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽；
\
在分子結(jié)構(gòu)式III中所述NT是價(jià)態(tài)為n價(jià)的金屬陽離子或者含有正價(jià)態(tài)的陽離子，n=l; 是價(jià)態(tài)為x價(jià)的陰離子，F(xiàn)l 3中的任意一個(gè)整數(shù)；
2)、將步驟l)所得的紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽在有機(jī)溶劑B中加入堿進(jìn)行中和反應(yīng)， 紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽與堿的摩爾比為1: 1 3，中和反應(yīng)溫度為0 3(TC、反應(yīng)時(shí)間為1 24小時(shí)；然后經(jīng)析晶、過濾和洗滌，得到分子結(jié)構(gòu)式為I的紅霉素A(E)月虧。<formula>formula see original document page 6</formula>
作為本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法的改進(jìn)縛酸劑中的M"為Na+、 K+或NH/; Yx— 為跳—、HP0/—、 H2P04—或P0/—。
作為本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟l)中的析晶為先將反
應(yīng)所得的產(chǎn)物冷卻至35 45。C，然后加水以進(jìn)行析晶，所述水與有機(jī)溶劑A的體積比為1
4: 1。
作為本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟2)中的析晶為向反應(yīng) 所得的產(chǎn)物中滴加水以進(jìn)行析晶，所述水與有機(jī)溶劑B的體積比為1 3: 1。
作為本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟l)中的有機(jī)溶劑A和步 驟2)中的有機(jī)溶劑B均為d C6的脂肪醇；有機(jī)溶劑A的用量為100 300ml有機(jī)溶劑 A/100g硫氰酸紅霉素，有機(jī)溶劑B的用量為200 400ml有機(jī)溶劑B/100g紅霉素A(E)肟硫 氰酸鹽。
作為本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟2)中的堿為氫氧化鈉水溶液。
作為本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟l)中的縛酸劑為磷酸氫 二銨或碳酸氫鈉，有機(jī)溶劑A為甲醇、乙醇或異丙醇，硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺的摩爾比 為l: 7，加入硫氰酸紅霉素后進(jìn)行反應(yīng)的溫度為50 70。C、時(shí)間為24 40小時(shí)；步驟2) 中的有機(jī)溶劑B為甲醇、乙醇或異丙醇，紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽與氫氧化鈉的摩爾比為1: 2，中和反應(yīng)溫度為15 25"C、反應(yīng)時(shí)間為2 6小時(shí)。
本發(fā)明的紅霉素A(E)肟的制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，原料 成本低，質(zhì)量好，產(chǎn)品E/Z比例高，最高可達(dá)紅霉素肟E/Z=90，易于工業(yè)化，具有廣泛 的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
以下所有實(shí)施例中所用到的硫氰酸紅霉素的分子結(jié)構(gòu)式如II所示；步驟l)所得的紅 霉素A(E)肟硫氰酸鹽分子結(jié)構(gòu)式如IV所示；最終所得的紅霉素A(z)肟的分子結(jié)構(gòu)式如I所 示。
實(shí)施例l、 一種紅霉素A(E)肟的制備方法，依次以下步驟
1)、先在500ml四口燒瓶中依次加入140ml甲醇、鹽酸羥胺(42.3g， 0.61mol)和磷 酸氫二銨(81.1g， 0.61mol)，室溫(一般為0 4(TC)下反應(yīng)30min。然后加入硫氰酸紅 霉素(65g， 0. 087mol)，升溫至6(TC反應(yīng)32h。接著將上述反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至40。C后加水220ml 進(jìn)行析晶。加水畢，冷卻至20。C過濾，100ml *3水洗滌三次后，得紅霉素A(E)肟硫氰酸 鹽55. 2g。 HPLC為:紅霉素A(E)肟97. 5%，紅霉素A(z)后0. 9%。
2)、在500ral四口燒瓶中依次加入紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽55. Og(O. 068mol)和甲醇 170ml，冷卻至2(TC后緩慢滴加質(zhì)量濃度為25%的氫氧化鈉水溶液21. 8g (0. 136mol)， lh 滴完，滴畢，攪拌反應(yīng)4h后；再緩慢滴加270ml水(大約2 3h滴完)以進(jìn)行析晶。滴 畢，過濾，100ml *3水洗滌三次后得紅霉素A(E)肟41. 5g， HPLC為E月虧96. 5%， z月虧0. 8%。
實(shí)施例2、 一種紅霉素A(E)肟的制備方法，依次以下步驟-
1)、先在500ml四口燒瓶中依次加入70ml異丙醇、鹽酸羥胺(48.4g， 0.696mol)和 碳酸氫鉀(69. 6g， 0. 696mol)，室溫下反應(yīng)30min。然后加入硫氰酸紅霉素(65g， 0. 087mol)， 40'C反應(yīng)80h。接著將上述反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至38'C后加水220ml進(jìn)行析晶。加水畢，冷卻至 20。C過濾，100ml *3水洗滌三次后，得紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽53.6g。 HPLC為紅霉素 A (E)月虧93. 5%，紅霉素A (z)月虧2. 0%。
2)、在500ml四口燒瓶中依次加入紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽55. Og(O. 068mol)和乙醇 170ml，冷卻至2(TC后緩慢滴加質(zhì)量濃度為25%的氫氧化鈉水溶液30.0g(0.187mol);滴 畢，攪拌反應(yīng)22h后；再緩慢滴加270ml水(大約2 3h滴完)以進(jìn)行析晶。滴畢，過濾， 100ml承3水洗滌三次后得紅霉素A(E)肟42. 2g， HPLC為E躬95. 8%， z后0. 9%。
實(shí)施例3、 一種紅霉素A(E)肟的制備方法，依次以下步驟
1)、先在500ml四口燒瓶中依次加入90ral乙醇、鹽酸羥胺(18. lg， 0.26mol)和磷酸 一氫鈉(36.9g， 0.26mol)，室溫下反應(yīng)30min。然后加入硫氰酸紅霉素(65g， 0. 087mol)， 升溫至8(TC反應(yīng)24h。接著將上述反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至4(TC后加水220ml進(jìn)行析晶。加水畢，
冷卻至20。C過濾，100ml *3水洗滌三次后，得紅霉素A(E)躬硫氰酸鹽43.8g。 HPLC為 紅霉素A(E)月虧94. 8%，紅霉素A(z)月虧1. 8%。
2)、在500ml四口燒瓶中依次加入紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽40.4g(0.05mol)和異丙醇 100ml，冷卻至5。C后緩慢滴加質(zhì)量濃度為25%的氫氧化鈉水溶液10. Og(O. 062mol)，滴畢， 攪拌反應(yīng)20h后；再緩慢滴加160ml水以進(jìn)行析晶。滴畢，過濾，100ml *3洗滌三次后 得紅霉素A(E)S虧30. 2g， HPLC為93. 6%， z月虧1.40/。。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明 不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直 接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1、一種紅霉素A(E)肟的制備方法，其特征是包括以下步驟1)、在有機(jī)溶劑A中，鹽酸羥胺與分子結(jié)構(gòu)式為III的縛酸劑在室溫下反應(yīng)20～40分鐘，鹽酸羥胺與縛酸劑的摩爾比為1:l；然后再加入分子結(jié)構(gòu)式為II的硫氰酸紅霉素進(jìn)行反應(yīng)，硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺的摩爾比為1:2.95～8，反應(yīng)溫度為20～80℃，反應(yīng)時(shí)間為24～80小時(shí)；接著經(jīng)析晶、過濾和洗滌，得到分子結(jié)構(gòu)式為IV的紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽；在分子結(jié)構(gòu)式III中所述Mn+是價(jià)態(tài)為n價(jià)的金屬陽離子或者含有正價(jià)態(tài)的陽離子，n＝1；Yx-是價(jià)態(tài)為x價(jià)的陰離子，x＝1～3中的任意一個(gè)整數(shù)；2)、將步驟1)所得的紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽在有機(jī)溶劑B中加入堿進(jìn)行中和反應(yīng)，紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽與堿的摩爾比為1:l～3，中和反應(yīng)溫度為0～30℃、反應(yīng)時(shí)間為l～24小時(shí)；然后經(jīng)析晶、過濾和洗滌，得到分子結(jié)構(gòu)式為I的紅霉素A(E)肟。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅霉素A(E)肟的制備方法，其特征是所述縛酸劑中的M"+為 Na+、 K+或NH/; Yx—為HC(V、 HP042_、 H2P04—或P043—。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的紅霉素A(E)肟的制備方法，其特征是所述步驟l)中的析晶為: 先將反應(yīng)所得的產(chǎn)物冷卻至35 45'C，然后加水以進(jìn)行析晶，所述水與有機(jī)溶劑A的體積比為 1 4: 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的紅霉素A(E)肟的制備方法，其特征是所述步驟2)中的析晶為 向反應(yīng)所得的產(chǎn)物中滴加水以進(jìn)行析晶，所述水與有機(jī)溶劑B的體積比為1 3: 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2、 3或4所述的紅霉素A(E)躬的制備方法，其特征是所述步驟l)中 的有機(jī)溶劑A和步驟2)中的有機(jī)溶劑B均為d C6的脂肪醇；有機(jī)溶劑A的用量為100 300ml 有機(jī)溶劑A/100g硫氰酸紅霉素，有機(jī)溶劑B的用量為200 400ml有機(jī)溶劑B/100g紅霉素A(E) 肟硫氰酸鹽。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的紅霉素A(E)肟的制備方法，其特征是所述步驟2)中的堿為 氫氧化鈉水溶液。
7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的紅霉素A(E)肟的制備方法，其特征是所述步驟l)中的縛酸劑 為磷酸氫二銨或碳酸氫鈉，有機(jī)溶劑A為甲醇、乙醇或異丙醇，硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺的摩 爾比為l: 7，加入硫氰酸紅霉素后進(jìn)行反應(yīng)的溫度為50 70。C、時(shí)間為24 40小時(shí)；步驟2) 中的有機(jī)溶劑B為甲醇、乙醇或異丙醇，紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽與氫氧化鈉的摩爾比為1: 2， 中和反應(yīng)溫度為15 25。C、反應(yīng)時(shí)間為2 6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紅霉素A(E)肟的制備方法，包括以下步驟1)在有機(jī)溶劑A中，鹽酸羥胺與分子結(jié)構(gòu)式為Mⁿ⁺Y^x-的縛酸劑在室溫下反應(yīng)；然后再加入硫氰酸紅霉素進(jìn)行反應(yīng)；接著經(jīng)析晶、過濾和洗滌，得到紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽；2)將紅霉素A(E)肟硫氰酸鹽在有機(jī)溶劑B中加入堿進(jìn)行中和反應(yīng)；然后經(jīng)析晶、過濾和洗滌，得到紅霉素A(E)肟。采用本發(fā)明的方法制備紅霉素A(E)肟，具有產(chǎn)品質(zhì)量好、環(huán)境污染小等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07H17/08GK101362783SQ20081012130
公開日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者吳虎城, 飛 王, 王宗利 申請(qǐng)人:浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司