專利名稱：5,7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5， 7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
5， 7-雙烯甾類化合物是維生素D類藥物的前體，廣泛應(yīng)用于醫(yī) 藥、食品、農(nóng)藥、化工等領(lǐng)域，具有很高的實用價值。維生素D類 藥物的主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷的代謝，促進腸內(nèi)鈣、磷的吸收和骨質(zhì) 鈣化，維持血鈣和血磷的平衡，是人與動物生長、發(fā)育、繁殖、維持 生命和保持健康必不可少的維生素。
在本發(fā)明作出之前，原有技術(shù)5， 7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成 方法大多以5-烯-7-溴甾類化合物為原料經(jīng)過脫溴得到5， 7-雙烯甾類 化合物，比如在Bii4N^-，三甲基吡啶(W02008089093， US2571330) 等體系中脫溴得到5， 7-雙烯甾類化合物，該方法收率偏低，大概在 30-50%，污染嚴重。5， 7-雙烯留類化合物還可從7-亞砜基取代物出 發(fā)經(jīng)消除反應(yīng)得到(J. Org. Chem., 1981, 46, 1030; Tetrahedron Lett., 1991， 32, 5171; US20080171728)收率中等;也可以從7-酯基取代物經(jīng) 貴金屬Pd催化或加熱高溫消除反應(yīng)得到(TetrahedronLett., 1992， 33, 2549; J. Am. Chem. So", 1952， 74, 3318)，該方法使用價格昂貴的Pd 催化劑，成本較高。此外，上述方法還會產(chǎn)生某些無法除去的雜質(zhì)，
嚴重影響維生素D類藥物合成中的光化反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝合理、選擇性好、反應(yīng)
收率高、生產(chǎn)成本低、環(huán)境友好的5， 7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明用腙和堿來制備5， 7-雙烯甾類化
合物，具體技術(shù)方案如下
一種式(I)所示的5， 7-雙烯甾類化合物的合成方法，其特征在
于所述的合成方法為式(II)所示的腙和式(III)所示的堿在有機
溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到最后產(chǎn)物5， 7-雙烯甾類類化合物 (I);
R4-M
(I) (II)
式(i)、式(ii)或式(m)中，W選自氫或ci C8的?；籸e選
自苯磺?；?、對甲苯磺?；蚣谆酋；籛選自氫、羥基或酰氧基 (酯基)；尺4選自C1 C6的垸基、C1 C6的垸氧基、氨基、二異丙 基氨基、叔丁基氨基或氫；M為鈉、鉀或鋰。 反應(yīng)式如下
進一步，所述合成方法優(yōu)選按照如下步驟進行先將式(II)所
示的腙和式(III)所示的堿在-20 5(TC于有機溶劑溶中反應(yīng)0 6小 時，然后升溫到25 15(TC，保溫反應(yīng)0.5 6小時，反應(yīng)液經(jīng)去保護 基處理后回收溶劑得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶后得到最后產(chǎn)物5， 7-雙 烯甾類化合物；所述式(II)所示的腙和式(III)所示的堿的投料物 質(zhì)的量比推薦為l: 1.0 6.0，所述有機溶劑的總質(zhì)量用量為式(II) 所示的腙質(zhì)量的2 30倍。式(III)所示的堿可以以固體形式加入， 也可以先用有機溶劑溶解，然后再加入反應(yīng)體系。優(yōu)選先用有機溶劑 溶解堿，再加入反應(yīng)體系。
本發(fā)明在反應(yīng)物投料完畢后，優(yōu)選先在-20 2(TC保溫反應(yīng)0.5 3小時，然后升溫到50 12(TC，保溫反應(yīng)1 3小時，所得反應(yīng)液再 進行去保護基處理。
所述的去保護基處理推薦為反應(yīng)液中加入水或醇以及去保護試 劑，升溫至回流溫度充分反應(yīng)除去保護基。優(yōu)選的去保護試劑為下述 之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，去保護試劑摩爾用量為腙摩 爾數(shù)的0.01 2.0倍，優(yōu)選為0.1 1.5倍。加入水或醇的用量沒有特 殊要求。
去保護基處理后進行回收溶劑處理當(dāng)在前述去保護基處理中加
入水和去保護試劑時，需先靜置分層后取有機相用無水硫酸鈉干燥，
然后再蒸去溶劑得到粗品。當(dāng)在去保護基處理中加入醇和去保護試劑 時，在回收溶劑步驟可直接蒸去溶劑。
本發(fā)明所述的有機溶劑可以是下式一種或兩種以上按任意比例
的組合①C4 C12的烷烴，②C6 C12的芳烴類，③C2 C18的醚類。
具體地說，所述的有機溶劑為下式一種或兩種以上按任意比例的
組合己垸、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯、叔丁苯、氯苯、 溴苯、二氯苯、二溴苯、硝基苯、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫 呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚。
優(yōu)選的有機溶劑為下述之一或下述任意幾種按任意比例的組 合:①己垸、②石油醚、③苯甲醚、 2-甲基四氫呋喃、⑤甲苯、 二 甲苯、⑦氯苯、⑧硝基苯、⑨四氫呋喃。
優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑為下述之一或下述任意幾種按任意比例的混 合甲苯、正己垸、環(huán)己垸、丙酮、環(huán)己酮、乙醚、石油醚、甲醇、
乙醇。當(dāng)采用混合溶液進行重結(jié)晶時，混合溶液各組分的相對體積比 沒有特別要求。
所述腙和堿的投料物質(zhì)的量比推薦為1: 1.0 6.0，優(yōu)選l: 1.0
3.0。所使用的有機溶劑的總質(zhì)量用量為式(II)所示的腙質(zhì)量的2 30倍，優(yōu)選5 10倍。如果式(III)所示的堿在加入反應(yīng)前先用有 機溶劑溶解，則有機溶劑的總質(zhì)量包括用來溶解腙和用來溶解堿的有 機溶劑的總和，用來溶解式(III)所示的堿的有機溶劑的量以能夠溶 解式(III)所示的堿即可。
具體推薦所述的合成方法按照如下步驟進行先將式(II)所示 的腙和式(in)所示的堿分別用有機溶劑溶解，然后維持溫度在-20 2(TC將堿的有機溶劑溶液加入到式(II)所示的腙的有機溶劑溶液中，
維持溫度反應(yīng)0.5 3小時，緩慢升溫到50 120°C，保溫反應(yīng)1 3 小時，反應(yīng)液加入水或醇以及去保護試劑，升溫至回流溫度反應(yīng)0.1 2小時，用酸調(diào)節(jié)pH到7左右，回收溶劑得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶
得到最后產(chǎn)物5， 7-雙烯甾類化合物；所述式(n)所示的腙、式(ni)所
示的堿和去保護試劑的投料物質(zhì)的量比為1: 1.0 3.0: 0.1 1.5，所
述有機溶劑的總質(zhì)量用量為式(II)所示的腙質(zhì)量的5 10倍；所述去 保護試劑為下列之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。
本發(fā)明所述合成方法制得的產(chǎn)品5， 7-雙烯甾類化合物收率可達 85%以上。
本發(fā)明與原有技術(shù)相比，優(yōu)勢體現(xiàn)在
1. 反應(yīng)收率高(一般在85%以上，甚至能達到95%以上)、生產(chǎn) 成本低；
2. 工藝路線先進、反應(yīng)條件溫和；
3. 選擇性好，基本無重排副產(chǎn)物。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范 圍不限于此。
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙lOOmmol (61g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至-2(TC，加入甲基鋰(6.6g， 30Ommo1)的甲苯 (50mL)溶液，維持溫度在-20'C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至25。C 攪拌2小時。反應(yīng)完畢，加水100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g， 升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至Pf^7，靜置分層后有 機相用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，用乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn) 品5， 7-雙烯膽固醇36.1g，為淺黃色固體，熔點145-146°C，收率94%。 實施例2
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙lOOmmol (61g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至-20。C，加入甲基鋰(6.6g， 30Ommo1)的甲苯 (50mL)溶液，維持溫度在-20。C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至25°C 攪拌2小時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g， 升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH-7，蒸去溶劑，用 乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇36.6g，為淺黃色固 體，熔點145-146"C，收率95%。 實施例3
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙lOOmmol (61g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至-2(TC，加入甲基鋰(6.6g， 30Ommo1)的甲苯
(50mL)溶液，維持溫度在-20。C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至25'C 攪拌2小時。反應(yīng)完畢，加乙醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g， 升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH:7，蒸去溶劑，用 乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇36.6g，為淺黃色固 體，熔點145-146。C，收率95%。 實施例4
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-苯磺酰腙100mmol(59.6g)，用甲苯400mL 溶解，降溫至-20。C，加入甲基鋰(6.6g， 30Ommo1)的甲苯(50mL) 溶液，維持溫度在-2(TC，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至25"C攪拌2小 時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g，升溫至 回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH=7，蒸去溶劑，用乙醇/ 甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇35.3g，為淺黃色固體，熔 點145-146°C，收率92%。
實施例5
在裝有溫度計、回流冷—凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-甲磺酰腙100mmol(53.4g)，用甲苯400mL 溶解，降溫至-2(TC，加入甲基鋰(6.6g， 300mmo1)的甲苯(50mL) 溶液，維持溫度在-2(TC，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至25'C攪拌2小 時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g，升溫至 回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH=7，蒸去溶劑，用乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇32.3g，為淺黃色固體，熔 點145-146°C，收率84%。 實施例6
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g),用甲苯 400mL溶解，降溫至0°C，加入氨基鋰(6.9g， 300mmol)的甲苯(50mL) 溶液，維持溫度在0'C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至110。C反應(yīng)2小 時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g，升溫至 回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH=7，蒸去溶劑，用乙醇/ 甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇27.3g，為淺黃色固體，熔 點145-146°C，收率71%。
實施例7
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至0。C，加入二異丙基氨基鋰(32.1g， 300mmo1) 的甲苯(50mL)溶液，維持溫度在(TC，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至 11(TC反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化 鈉4g，升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH=7，蒸去 溶劑，用乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇30.0g，為 淺黃色固體，熔點145-146'C，收率78%。
實施例8
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)，
加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至Ot:,加入叔丁基氨基鋰(23.7g， 30Ommo1)的 甲苯(50mL)溶液，維持溫度在0°C,反應(yīng)0.5小時，然后升溫至ll(TC 反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g， 升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH-7，蒸去溶劑，用 乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇32.6g，為淺黃色固 體，熔點145-146"C，收率85%。 實施例9
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至2(TC，加入甲醇鈉(16.2g, 300mmo1)的甲苯 (50mL)溶液，維持溫度在20。C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至110°C 反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g， 升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH-7，蒸去溶劑，用 乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇29.2g，為淺黃色固 體，熔點145-146。C，收率76%。
實施例10
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至2(TC，加入乙醇鈉(20.4g， 30Ommo1)的甲苯 (50mL)溶液，維持溫度在20"C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至110°C 反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g，
升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PI^7，蒸去溶劑，用
乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇28.4g，為淺黃色固 體，熔點145-146'C，收率74%。 實施例11
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至2(TC，加入叔丁醇鉀(33.6g， 30Ommo1)的甲 苯(50mL)溶液，維持溫度在2(TC，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至ll(TC 反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g， 升溫至回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PJ^7，蒸去溶劑，用 乙醇/甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇30.7g，為淺黃色固 體，熔點145-146"，收率80%。
實施例12
在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至(TC，加入氫化鈉(7.2g， 300mmol)的甲苯(50mL) 溶液，維持溫度在0。C，反應(yīng)03小時，然后升溫至110"C反應(yīng)2小 時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g，升溫至 回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至Pt^7，蒸去溶劑，用乙醇/ 甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇34.6g，為淺黃色固體，熔 點145誦146。C，收率卯％。
實施例13在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的1000ml四口燒瓶內(nèi)， 加入3-乙酰氧基膽固醇-7-對苯磺酰腙lOOmmol (61.0g)，用甲苯 400mL溶解，降溫至0°C，加入氫化鋰(2.4g， 300mmol)的甲苯(50mL) 溶液，維持溫度在0'C，反應(yīng)0.5小時，然后升溫至11(TC反應(yīng)2小 時。反應(yīng)完畢，加甲醇100mL充分攪拌，加入氫氧化鈉4g，升溫至 回流，反應(yīng)30分鐘，用鹽酸或醋酸調(diào)至PH=7，蒸去溶劑，用乙醇/ 甲苯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇33.4g，為淺黃色固體，熔 點145-146°C，收率87%。
實施例14
反應(yīng)溶劑為2-甲基四氫呋喃，其它操作同實施例2，得到目標(biāo) 產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇35.3g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率 92%。
實施例15
反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇34.9g，為淺黃色固體，熔點145-146。C，收率91%。 實施例16
反應(yīng)溶劑為正己烷，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇31.5g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率82%。 實施例17
反應(yīng)溶劑為石油醚，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇33.4g，為淺黃色固體，熔點145-146'C，收率87%。 實施例18
反應(yīng)溶劑為苯甲醚，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-
雙烯膽固醇36.1g，為淺黃色固體，熔點145-146'C，收率94%。 實施例19
反應(yīng)溶劑為氯苯，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙 烯膽固醇33.8g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率88%。 實施例20
反應(yīng)溶劑為二甲苯，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇35.7g，為淺黃色固體，熔點145-146。C，收率93%。 實施例21
反應(yīng)溶劑為硝基苯，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇34.9g，為淺黃色固體，熔點145-146'C，收率91%。 實施例22
加堿溫度為-2(TC，反應(yīng)1小時，然后升溫至5(TC反應(yīng)2小時， 其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇33.0g，為淺黃 色固體，熔點145-146。C，收率86%。
實施例23
加堿溫度為-2(TC，反應(yīng)1小時，然后升溫至IO(TC反應(yīng)2小時， 其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇33.8g，為淺黃 色固體，熔點145-146。C，收率88%。
實施例24
加堿溫度為0'C，反應(yīng)1小時，然后升溫至50"C反應(yīng)2小時， 其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇31.1g，為淺黃
色固體，熔點145-146X:，收率81%。 實施例25
加堿溫度為0"C，反應(yīng)1小時，然后升溫至10(TC反應(yīng)2小時， 其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇32.6g，為淺黃 色固體，熔點145-146'C，收率85%。
實施例26
加堿溫度為20°C，反應(yīng)1小時，然后升溫至IO(TC反應(yīng)2小時， 其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇29.2g，為淺黃 色固體，熔點145-146。C，收率76%。
實施例27
加堿溫度為50°C，反應(yīng)1小時，然后升溫至IOO"C反應(yīng)2小時， 其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇26.9g，為淺黃 色固體，熔點145-146'C，收率70%。
實施例28
溶劑為苯甲醚，加堿溫度為-20"C ，反應(yīng)1小時，然后升溫至150°C 反應(yīng)6小時，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇 37-6g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率98%。
實施例29
溶劑為苯甲醚，加堿溫度為5(TC，反應(yīng)1小時，然后升溫至150°C 反應(yīng)6小時，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇 36.5g，為淺黃色固體，熔點145-146'C，收率95%。
實施例30
堿用量為200mmol (2.0當(dāng)量)，其它操作同實施例2，得到目 標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇30.7g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收 率80%。
實施例31
堿用量為400mmo1 (4.0當(dāng)量)，其它操作同實施例2，得到目 標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽固醇36.1g，為淺黃色固體，熔點145-146'C，收 率94%。
實施例32
重結(jié)晶溶劑為石油醚/甲苯，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn) 品5，7-雙烯膽固醇33.1g，為淺黃色固體，熔點145-146°C，收率86%。 實施例33
重結(jié)晶溶劑為丙酮/甲醇，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品 5， 7-雙烯膽固醇33.8g，為淺黃色固體，熔點145-146。C，收率88%。 實施例34
重結(jié)晶溶劑為正己垸/乙醇，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn) 品5， 7-雙烯膽固醇30.7g，為淺黃色固體，熔點145-146°C，收率80%。 實施例35
底物腙為3-苯甲酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量為 lOOmmol (67.2g)，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽 固醇34.6g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率90%。
實施例36
底物腙為3-對甲基苯甲酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量 為lOOmmol (68.6g)，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯 膽固醇34.9g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率91%。 實施例37
底物腙為3-丙酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量為 lOOmmol (62.4g)，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽 固醇34.6g，為淺黃色固體，熔點145-146。C，收率90%。
實施例38
底物腙為3-丁酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量為 lOOmmol (63.8g)，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽 固醇35.3g，為淺黃色固體，熔點145-146。C，收率92%。
實施例39
底物腙為3-三氯乙酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量為 lOOmmol (7L4g)，其它操作同實施例2，得到目標(biāo)產(chǎn)品5， 7-雙烯膽 固醇33.8g，為淺黃色固體，熔點145-146"C，收率88%。
實施例40
底物腙為3， 25-二乙酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量為 lQOramol (66.9g)，氫氧化鈉用量為8g，其它操作同實施例2，得到 目標(biāo)產(chǎn)品25-羥基-5， 7-雙烯膽固醇38.0g，為淺黃色固體，熔點 175-176°C，收率95%。
實施例41
底物腙為3， 25-二苯甲酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙，投料量 為lOOmmol (79.2g)，氫氧化鈉用量為8g，其它操作同實施例2，得 到目標(biāo)產(chǎn)品25-羥基-5， 7-雙烯膽固醇37.2g，為淺黃色固體，熔點 175-176。C，收率93%。 實施例42
底物腙為3-乙酰氧基-25-苯甲酰氧基膽固醇-7-對甲苯磺酰腙， 投料量為lOOmmol (73.0g)，氫氧化鈉用量為8g，其它操作同實施例 2，得到目標(biāo)產(chǎn)品25-羥基-5， 7-雙烯膽固醇36.8g，為淺黃色固體， 熔點175-176。C，收率92%。
權(quán)利要求
1、一種式(I)所示的5，7-雙烯甾類化合物的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步驟先將式(II)所示的腙和式(III)所示的堿在-20～50℃于有機溶劑中反應(yīng)0～6小時，然后升溫到25～150℃，保溫反應(yīng)0.5～6小時，反應(yīng)液經(jīng)去保護基處理后回收溶劑得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物5，7-雙烯甾類化合物；所述式(II)所示的腙和式(III)所示的堿的投料物質(zhì)的量比為11.0～6.0；所述的有機溶劑為下列一種或兩種以上按任意比例的組合①C4～C12的烷烴，②C6～C12的芳烴類，③C2～C18的醚類；式(I)、式(II)或式(III)中，R1選自氫或C1～C8的?；籖2選自苯磺?；?、對甲苯磺?；蚣谆酋；?；R3選自氫、羥基或酰氧基(酯基)；R4選自C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氨基、二異丙基氨基、叔丁基氨基或氫；M為鈉、鉀或鋰。
2、如權(quán)利要求1所述的5,7-雙烯甾類化合物的合成方法，其特征在 于所述的去保護基處理為反應(yīng)液中加入水或醇以及去保護試劑，升 溫至回流溫度充分反應(yīng)除去保護基；所述去保護試劑為下列之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，所述去保護試劑的摩爾用量為式(n)所示的腙摩爾數(shù)的0.01 2.0倍。
3、 如權(quán)利要求1所述的5,7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列一種或兩種以上任意比例的混合己 烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯、叔丁苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二溴苯、硝基苯、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚。
4、 如權(quán)利要求3所述的5,7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列一種或兩種以上任意比例的混合己烷、石油醚、苯甲醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基 苯、四氫呋喃。
5、 如權(quán)利要求1所述的5,7-雙烯甾類化合物的合成方法，其特征在于重結(jié)晶試劑選自下列一種或兩種以上任意比例的混合甲苯、正己烷、環(huán)己垸、丙酮、環(huán)己酮、乙醚、石油醚、甲醇、乙醇。
6、 如權(quán)利要求l 5之一所述的5，7-雙烯甾類化合物的合成方法，其 特征在于投料完畢后，腙和堿先在-20 2(TC保溫反應(yīng)0.5 3小時， 然后升溫到50 12(TC，保溫反應(yīng)1 3小時。
7、 如權(quán)利要求1 5之一所述的5,7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述式(n)所示的腙和式(m)所示的堿的投料物質(zhì)的量比為1: 1.0 3.0。
8、 如權(quán)利要求1 5之一所述的5,7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法， 其特征在于所使用的有機溶劑的質(zhì)量用量為式(II)所示的腙質(zhì)量的 5 10倍。
9、 如權(quán)利要求4所述的5,7-雙烯甾類化合物的化學(xué)合成方法，其特 征在于所述合成方法按照如下步驟進行先將式(n)所示的腙和式(in)所示的堿分別用有機溶劑溶解，然后維持溫度在-20 20'C將式(ni)所示的堿的有機溶劑溶液加入到式(n)所示的腙的有機溶劑溶液中，保溫反應(yīng)0.5 3小時，緩慢升溫到50 120°C，保溫反應(yīng)1 3小時， 反應(yīng)液加入水或醇以及去保護試劑，升溫至回流溫度反應(yīng)0.1 2小 時，用酸調(diào)節(jié)pH到7左右，回收溶劑得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得到 最后產(chǎn)物5， 7-雙烯甾類化合物；所述式(II)所示的腙、式(m)所示的 堿和去保護試劑的投料物質(zhì)的量比為1: 1.0 3.0: 0.1 1.5，所述有機溶劑的總質(zhì)量用量為式(n)所示的腙質(zhì)量的5 io倍；所述去保護試劑為下列之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示的5，7-雙烯甾類化合物的合成方法，所述的合成方法包括如下步驟先將式(II)所示的腙和式(III)所示的堿在-20～50℃于有機溶劑中反應(yīng)0～6小時，然后升溫到25～150℃，保溫反應(yīng)0.5～6小時，反應(yīng)液經(jīng)去保護基處理后回收溶劑得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物5，7-雙烯甾類化合物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率高(一般在85％以上，甚至能達到95％以上)、生產(chǎn)成本低、選擇性好，是一條先進的工藝路線。
文檔編號C07J9/00GK101381389SQ20081012144
公開日2009年3月11日 申請日期2008年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者王子強, 蘇為科, 燦 金, 聞光東, 馬煥政 申請人:浙江工業(yè)大學(xué);杭州下沙生物科技有限公司