專利名稱：6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-1-羧酸光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體和它 們的制備方法。
吲酮類化合物是一類重要的藥物和化工中間體，在抗腫瘤、抗早老性癡呆癥和鎮(zhèn)痛藥物 的開發(fā)中有著廣泛的應(yīng)用。6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸(1)是合成鎮(zhèn)痛藥物的重要中間體， 但化合物1含有一個(gè)手性中心，存在兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，由不同的光學(xué)異構(gòu)體反應(yīng)生成的目標(biāo) 化合物，其生物活性和/或毒副作用往往是不同的，因此，制備該化合物的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體 (S)-(+)-l和(R)-(-)-l，對(duì)于6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸的衍生物的制備和生物活性研究具有 重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供高光學(xué)純度的(S)-(+)-或(R)-(-)-6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸； 本發(fā)明的另一目的是提供制備高光學(xué)純度的6-氯-2，3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸光學(xué)異構(gòu)體的一 種方法。
本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
其中(S)-(+)-l為S-(+)-6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸，(R)-(-)-l為11—(-)-6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸。
本發(fā)明的化合物的制備方法如下以消旋的間氯苯基琥珀酸(2)為原料，以手性的a-苯乙 胺作為手性拆分劑，用化學(xué)拆分法制備間氯苯基琥珀酸的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，手性的間氯苯基 琥珀酸再經(jīng)傅-克?；磻?yīng)環(huán)合得到目的產(chǎn)物。
本發(fā)明所提供的制備過(guò)程如下<formula>formula see original document page 4</formula>化合物(S)-(+)-l的制備方法，包括
將消旋的間氯苯基琥珀酸和(S)-(-)-a-苯乙胺溶于乙醇，成鹽，冷卻，過(guò)濾得(S)-(+)-間氯苯 基琥珀酸(S)-(-)-a-苯乙胺鹽粗品，乙醇重結(jié)晶得精品，將精品溶于NaOH溶液中，加入二氯 甲垸，混合，取水層，用濃鹽酸酸化，析出固體，過(guò)濾得(S)-(+)-2，將(S)-(+)-2加入氯化亞砜 中回流制成酰氯，冷卻后加入硝基苯和無(wú)水三氯化鋁反應(yīng)，反應(yīng)液倒入冰水中，共沸蒸餾， 冷卻得到(S)-(-)-l。
其中間氯苯基琥珀酸與(S)-(-)-a-苯乙胺的摩爾比優(yōu)選l:2.5，化合物(S)-(+)-2與三氯
化鋁的摩爾比為l: 4。間氯苯基琥珀酸與(S)-(-)-(X-苯乙胺的摩爾比進(jìn)一步優(yōu)選l: 2~1 :
2.2，化合物(S)-(+)-2與三氯化鋁的摩爾比進(jìn)一步優(yōu)選l: 2 1: 3。
其中加入無(wú)水三氯化鋁后的反應(yīng)溫度優(yōu)選30 100。C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0.5 5小時(shí)。加入三氯 化鋁后的反應(yīng)溫度進(jìn)一步優(yōu)選60 90°C，反應(yīng)時(shí)間進(jìn)一步1~2小時(shí)。
其中NaOH溶液的濃度優(yōu)選0.1 10mol/L 。
化合物(R)-(-)-l的制備方法，包括
將消旋的間氯苯基琥珀酸和(R)-(+)-a-苯乙胺溶于乙醇，成鹽，冷卻，過(guò)濾得(R)-(-)-間氯苯 基琥珀斷R)-(+)-a-苯乙胺鹽粗品，乙醇重結(jié)晶得精品，將精品溶于NaOH溶液中，加入二氯甲烷，混合，取水層，用濃鹽酸酸化，析出固體，過(guò)濾得(R)-(-)-2，將(R)-(-)-2加入氯化亞砜 中回流制成酰氯，冷卻后加入硝基苯和無(wú)水三氯化鋁反應(yīng)，反應(yīng)液倒入冰水中，共沸蒸餾， 冷卻得至U(R)-(-)-l。
其中間氯苯基琥珀酸與(R)-(+)-a-苯乙胺的摩爾比優(yōu)選1: 1~1: 2.5，化合物(R)-(-)-2與三
氯化鋁的摩爾比優(yōu)選l: 1 1: 4。
間氯苯基琥珀酸與(R)-(+)-a-苯乙胺的摩爾比進(jìn)一步優(yōu)選1: 2 1: 2.2，化合物(R)-(-)-2與
三氯化鋁的摩爾比進(jìn)一步優(yōu)選l: 2~1: 3。
其中加入無(wú)水三氯化鋁后的反應(yīng)溫度優(yōu)選30 10(TC，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0.5 5小時(shí)。 加入三氯化鋁后的反應(yīng)溫度進(jìn)一步優(yōu)選60~90°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1~2小時(shí)。 其中NaOH溶液的濃度優(yōu)選0.1 10mol/L 。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。目的
物的制備方法如下
熔點(diǎn)用RY-1型熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)未校正；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析儀測(cè)定； IR譜用Nicolet Impact 410型紅外光譜儀測(cè)定，KBr壓片；iHNMR用JEOL FX90Q型傅立葉 變換核磁共振儀、BRUKER ACF-300型核磁共振儀和BRUKER AM-500型核磁共振儀完成 (TMS內(nèi)標(biāo))；MS用Agilent 1100型傅立葉變換質(zhì)譜儀測(cè)定。毛細(xì)管電泳測(cè)定方法未涂漬石 英毛細(xì)管柱45.0/53.5 (I/L) cm X 50 mm，背景電解質(zhì)為100 mmol/L Tris，用磷酸調(diào)節(jié)pH 至5.5，手性添加劑為50 g/LHP-e-CD，運(yùn)行電壓+ 25 kV，毛細(xì)管溫度25 。C ，檢測(cè)波 長(zhǎng)200跳
實(shí)施例1
(S)-(+)-間氯苯基琥珀酸(SH-)-a-苯乙胺鹽(3)
間氯苯基琥珀酸5.0g (0.022mol)和(SH-)-a-苯乙胺5.42g (0.047mol)于70ml乙醇中加 熱溶解，靜置過(guò)夜，析晶，過(guò)濾得到白色晶體5.2§，將該晶體5.2g溶于熱乙醇45ml中，靜 置過(guò)夜，析晶，得到白色晶體3.0g，繼續(xù)用乙醇重結(jié)晶兩次，得白色晶體2.4g， m.p.l80-183。C , 收率23.3%。
(S)-(+)-間氯苯基琥珀酸((S)-(+)-2)
取此晶體1.0g置于2.5M的NaOH溶液15ml中，加入二氯甲烷50ml，攪拌30min，分出水 層，用二氯甲垸洗條一次，水層用濃鹽酸酸化，水洗，干燥得白色固體(S)-(+)-2 0.4g，收率82.1%， m.p.l74-175。C， [a]D2° =+114.4(c=l, MeOH)，手性毛細(xì)管電泳測(cè)定ee% = 94.3%。 'H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，S(ppm):12.44(2H，bs,COOH),7.35 7.38(3H，m,ArH4,ArH5,ArH6)，7.2 6~7.27(lH,m,ArH7)，3.91~3.95(lH ， dd, Jt = 5.4Hz, J2=9.8Hz, H2)， 2.92 2.98 (1H， dd ,J尸9.8Hz,J2 =16.9Hz ， H3a) 2,56 2.60 (1H， dd，J尸5.4Hz , J2=16.9Hz, H3b)
MS(ESI(-)70V,m/z):226.8([M-Hr,base peak)
Anal. Calcd. For C10H9ClO4:C 52.53,H 3.97; Found: C 52.19, H 4.13 (S)-(+)-6-氯-2,3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸((S)-(+)-l)
在25ml三頸瓶中加入(S)-(+)-2 3g(0.013mo1)， S0C12 3ml，攪拌，升溫回流0.5h，稍冷后加入 無(wú)水硝基苯6ml，無(wú)水AlCl33.4g(0.026mol)， 8(TC反應(yīng)1.5h。倒入75ml冰水中，共沸蒸餾除 去硝基苯，最終容積為55ml，加入活性炭0.5g脫色，熱濾，并迅速振搖冷卻，得肉色固體。 柱層析分離，得白色固體(S)-(+)-l 1.4g,收率50.6%, m.p.144 146 °C， [a]DM = +34,7(c=l， MeOH)。
!H-NMR(300MHz,DMSO-d6), S(ppm): 13.06(1H, bs, COOH), 7.76( 1H， s, ArH), 7.64 7.67(1H, d， J = 8.1Hz, ArH), 7.54 ~7.57(1H, d， J=8.1Hz, ArH), 4.31~4.34(1H, m, H!)， 2.88~2.90(2H, m, H2).
MS(ESI(墨)70V, m/z): 208.7([M-H].).
Anal. Calcd. For C10H7ClO3:C 57.03，H 3.35; Found: C 57.25, H 3.29
實(shí)施例2
(R)-(-)-間氯苯基琥珀酸(R)-(+)-a-苯乙胺鹽(4)
以2和(R)-(+)-a-苯乙胺為原料，參照實(shí)施例1中化合物3的有關(guān)操作，得到白色晶體， 收率23.1%， m.p.l80-183。C。
(R)-(-)-間氯苯基琥珀酸((R)-(-)-2)
同化合物(S)-(+)-2的操作，得(R)-(-)-2，收率82.1%，白色固體，m.p.l74-175。C， [a]D20 = -U0.1(c=l， MeOH)，手性毛細(xì)管電泳測(cè)定ee% =96.3%。
'H-NMR(500MHz,DMSO-d6),S(卯m):12.50(2H，bs，COOH)，7.32 7.38(3H，m,ArH4,ArH5，ArH6)，7.2
16.9 Hz, H3a),2.56~2.60(lH， dd,J產(chǎn)5.4Hz,J^16.9Hz, H3b) MS(ESI(-)70V,m/z):226.8([M-Hr,base peak)Anal. Calcd. For C10H9ClO4:C 52.53,H 3.97; Found: C 52.22, H 4.33 (R)-(-)-6-氯-2，3-二氫-茚-3-酮-l-羧酸((R)-(-)-l)
同實(shí)施例1中制備化合物(S)-(+)-l的操作，得到(R)-(-)-l，白色固體，收率53%， m.p.144 146 。C， [a]D20 = -32.9(c=l， MeOH)。
'H-NMR(300MHz,DMSO-d6),S(ppm): 13.05(1H, bs， COOH), 7.76(1H， s， ArH), 7.64 7.67 (1H, d， J-8.1Hz, ArH) , 7.54 ~7.57 (1H, d, J=8.1Hz, ArH) , 4.31~4.34(1H, m， H,) , 2.88 2.90(2H, m, H2)
MS(ESI(-)70V,m/z):208.7([M-H]-)
Anal. Calcd. For C10H7ClO3:C 57.03，H 3.35; Found: C 57.34, H 3.3權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)的化合物 id="icf0001" file="A2008101239640002C1.tif" wi="31" he="29" top= "35" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>或 id="icf0002" file="A2008101239640002C2.tif" wi="32" he="28" top= "35" left = "108" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>
2. 權(quán)利要求1的(S)-(+)-l化合物的制備方法，包括將消旋的間氯苯基琥珀酸和S-(-)-a-苯乙胺溶于乙醇，成鹽，冷卻，過(guò)濾得(S)-(+)-間氯苯 基琥珀酸(S)-(-)-a-苯乙胺鹽粗品，乙醇重結(jié)晶得精品，將精品溶于NaOH溶液中，加入二 氯甲烷，混合，取水層，用濃鹽酸酸化，析出固體，過(guò)濾得(S)-(+)-2，將(S)-(+)-2加入氯 化亞砜中回流制成酰氯，冷卻后加入硝基苯和無(wú)水三氯化鋁反應(yīng)，反應(yīng)液倒入冰水中，共 沸蒸餾，冷卻得到(sm+)-i 。
3. 權(quán)利要求1的(R)-(-)-l化合物的制備方法，包括 將消旋的間氯苯基琥珀酸和(R)-(+)-ct-苯乙胺溶于乙醇，成鹽，冷卻，過(guò)濾得(R)-(-)-間氯苯 基琥珀斷R)-(+)-a-苯乙胺鹽粗品，乙醇重結(jié)晶得精品，將精品溶于NaOH溶液中，加入 二氯甲烷，混合，取水層，用濃鹽酸酸化，析出固體，過(guò)濾得(R)-(-)-2，將(R)-(-)-2加入 氯化亞砜中回流制成酰氯，冷卻后加入硝基苯和無(wú)水三氯化鋁反應(yīng)，反應(yīng)液倒入冰水中， 共沸蒸餾，冷卻得到(R)-(-)-l。
4. 權(quán)利要求2或3的制備方法，其中間氯苯基琥珀酸與(S)-(-)-a-苯乙胺或(R)-(+)-a-苯乙胺的 摩爾比為l: 1~1: 2.5，化合物(S)-(+)-2或(R)-(-)-2與三氯化鋁的摩爾比為1: 1 1: 4。
5. 權(quán)利要求4的制備方法，其中間氯苯基琥珀酸與(S)-(-)-a-苯乙胺或(R)-(+)-a-苯乙胺的摩爾 比為l: 2~1: 2.2，化合物(S)-(+)-2或(R)-(-)-2與三氯化鋁的摩爾比為1: 2~1: 3。
6. 權(quán)利要求2或3的制備方法，其中加入無(wú)水三氯化鋁后的反應(yīng)溫度為30 10(tc，反應(yīng)時(shí) 間為0.5~5小時(shí)。
7. 權(quán)利要求6的制備方法，其中加入三氯化鋁后的反應(yīng)溫度為60 90°c，反應(yīng)時(shí)間為1 2小 時(shí)。
8. 權(quán)利要求2或3的制備方法，其中NaOH溶液的濃度是0.1-10 mol/L 。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及6-氯-2，3-二氫-茚-3-酮-1-羧酸(1)的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，分別是(S)-(+)-1和(R)-(-)-1，本發(fā)明還公開了它們的制備方法。
文檔編號(hào)C07B57/00GK101289387SQ20081012396
公開日2008年10月22日 申請(qǐng)日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者于曉蓉, 琰 唐, 徐云根, 杭太俊, 胡士元 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)