專利名稱：：p38激酶抑制劑的制作方法p38激酶抑制劑相關(guān)申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本文要求2003年7月25日提交的題為"p38激酶抑制劑"的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/490,096的優(yōu)先權(quán)。上述申請(qǐng)的公開全文引用在此作為參考。領(lǐng)域本文提供具有細(xì)胞因子抑制活性的化合物。在某些實(shí)施方式中這些化合物是芳基和雜芳基化合物，用于治療與p38a和P激酶有關(guān)的病癥和治療與p38激酶有關(guān)的病癥。背景大量細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-a。在多種疾病中牽涉有細(xì)胞因子、例如IL-1和TNF-ot的過度產(chǎn)生，尤其包括炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素性休克、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默氏病和充血性心力衰竭(Henry等，DrugsFut.，24:1345-1354(1999);Salituro等，Curr.Med.Chem.,6:807-823(1999))。在人類患者中的證據(jù)表明，細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)拮抗劑有效治療慢性炎性疾病，例如TNF-ot的單克隆抗體(Remicade)(Rankin等，Br.J.Rheumatol"34:334-342(1995))和可溶性TNF-a受體-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等，25Aim.Intern.Med.，130:478-486(1999))。TNF-a的生物合成在很多細(xì)胞類型中響應(yīng)于外部刺激而發(fā)生，例如有絲分裂原、感染性生物或創(chuàng)傷。TNF-a產(chǎn)生的重要介質(zhì)是有絲分裂原-活化的蛋白(MAP)激酶，特別是p38激酶。這些激酶響應(yīng)于備秤應(yīng)激刺激而被活化，包括但不限于促炎細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、紫外光和滲透壓性休克。p38的活化要求上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)對(duì)p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr基序內(nèi)蘇氨酸和酪氨酸的雙重磷酸化。有四種已知的p38同工型，即p38a、p3鄰、p38y和p38S。a和p同工型在炎性細(xì)胞中表達(dá)，是TNF-a產(chǎn)生的關(guān)鍵調(diào)控劑。抑制細(xì)胞中的p38a和(J酶導(dǎo)致TNF-a表達(dá)水平減低。而且，在炎性疾病動(dòng)物模型中給予p38a和p抑制劑已經(jīng)證實(shí)這類抑制劑有效治療這些疾病。因此，p38酶在由IL-1和TNF-a介導(dǎo)的炎性過程中發(fā)揮重要角色。據(jù)報(bào)道抑制p38激酶和細(xì)胞因子如IL-1和TNF-a、用于治療炎性疾病的化合物公開于Scios,Inc的美國(guó)專利No.6，277，989和6，130，235;VertexPharmaceuticalsInc的美國(guó)專利No.6,147,080和5,945,418;Smith-KlineBeechamCorp.的美國(guó)專利No.6，251，914、5,977,103和5，658，旨，G.D.Searle&Co.的美國(guó)專利No.5，932，576和6，087，496;AstraZeneca的WO00/56738和WO01/27089;Johnson&Johnson的WO01/34605;WO00/12497(作為p38激酶抑制劑的會(huì)喳uj^衍生物)；WO00/56738(用于相同目的的吡咬和嘧咬衍生物)；WO00/12497(討論p38激酶抑制劑之間的關(guān)系)；和WO00/12074(可用作p38抑制劑的哌喚和哌咬化合物)?？捎米骼野彼峒っ敢种苿┑倪量┎⑷诨衔锕_在2000年5月18日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/573,829中，轉(zhuǎn)讓給Bristol-MyersSquibb。另外，吡咯并三溱激酶抑制劑公開在WO02/40486，轉(zhuǎn)讓給Bristol-MyersSquibb。其他公開p38激酶抑制劑的申請(qǐng)包括WO03/032970、WO03/033482、WO03/032971、WO03/032986、WO03/032980、WO03/032987、WO03/033483、WO03/033457和WO03/032972,均引入本申請(qǐng)。本文提到的每一專利申請(qǐng)、專利和出版物都引用在此作為參考。概述本文提供了治療、預(yù)防與p38激酶活性有關(guān)的病癥或者改善其一種或多種癥狀的化合物、組合物和方法。在一種實(shí)施方式中，用在組合物和方法中的化合物是雜芳基酰胺。在另一種實(shí)施方式中，雜芳基酰胺可用作激酶、包括p38a和p38p激酶的抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本文所提供的化合物具有式I:或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中X、Y、n、R1和R2的選擇使得所得化合物顯示p38激酶活性。本發(fā)明還提供了含有如上所定義的式I化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明提供了治療、預(yù)防哺乳動(dòng)物細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或者改善其一種或多種癥狀的方法，該方法對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物患者施用式I化合物。所治療、預(yù)防或改善其癥狀的疾病和障礙包括但不限于慢性炎性疾病、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素性休克、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默氏病和充血性心力衰竭。應(yīng)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了使用本文所提供的化合物和組合物抑制p38激酶、包括p38a和p38P激酶的方法。進(jìn)一步提供了使用本文所提供的化合物和組合物介導(dǎo)細(xì)胞因子反應(yīng)的方法。本發(fā)明提供了一種制品，其含有包裝材料、可用于治療、預(yù)防p38激酶介導(dǎo)的疾病或陣礙或者改善其一種或多種癥狀的本文所提供的化合物或組合物，和表明該化合物或組合物可用于治療、預(yù)防p38激酶介導(dǎo)的疾病或陣礙或者改善其一種或多種癥狀的標(biāo)簽。詳細(xì)說明A.定義除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所普遍理解的相同含義。本文全文提到的所有專利、專利申請(qǐng)、已公布的申請(qǐng)與出版物、Genbank序列、數(shù)據(jù)庫(kù)、網(wǎng)址和其他已公布的材料除非另有注釋，都全文引用在此作為參考。在本文術(shù)語有大量定義的情況下，本節(jié)中的含義優(yōu)先，在提到URL或其他這類標(biāo)識(shí)或地址時(shí)，應(yīng)理解這類標(biāo)識(shí)可以改變，并且互聯(lián)網(wǎng)上的特定倌息可以有出入，但是通過搜索互聯(lián)網(wǎng)可以找到等價(jià)信息。對(duì)其的指示證明這類信息的可用性和公眾傳播.本文所用的p38a表示公開在下列文獻(xiàn)中的酶Han等，(1995)BiochimBiophysActa.U65(2-3):224-7。本文所用的p:5鄧表示公開在下列文獻(xiàn)中的酶Jiang等，(1996)J.Biol.Chem.271(30):17920-6。本文所用的p381/表示公開在下列文獻(xiàn)中的酶Li等，(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.228:334-340。本文所用的p388表示公開在下列文獻(xiàn)中的酶Wang等，(1997)J.Biol.Chem.272(38):23668-74。本文所用的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑合物、水合物或前體藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用這類衍生作用的已知方法可以容易地制備這類衍生物。所制備的化合物可以對(duì)動(dòng)物或人類給藥，沒有實(shí)質(zhì)性的毒性作用，是有藥學(xué)活性的或者是前體藥物。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺與其他羥基烷基胺、乙二胺、N-曱基葡糖胺、普魯卡因、N-千基苯乙胺、l-對(duì)-氯節(jié)基-2-吡咯烷-l'-基甲基苯并咪唑、二乙胺與其他烷基胺、派溱和三(幾甲基)氨基曱烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅；和其他金屬鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和磷酸二鈉；還包括但不限于硝酸鹽、硼酸鹽、曱磺酸鹽、M酸鹽、甲M酸鹽、礦酸鹽，例如但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和硫酸鹽；和有機(jī)酸的鹽，例如但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。此外，可以形成兩性離子("內(nèi)鹽，，)。在某些實(shí)施方式中，化合物的鹽形式可改善化合物的溶解速率和生物利用度。藥學(xué)上可接受的酯包括但不限于酸性基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基酯，所述酸性基團(tuán)包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸和代硼酸。藥學(xué)上可接受的烯醇醚包括但不限于式C-C(OR)衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)上可接受的烯醇酯包括但不限于式C-C(OC(O)R)衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。藥學(xué)上可接受的溶劑合物和水合物是化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑或水分子的配合物，例如1至約100個(gè)、或者1至約10個(gè)、或者1至約2、3或4個(gè)溶劑或水分子。術(shù)語"烷基"表示直鏈或支鏈未取代的烴基，具有1至20個(gè)碳原子，在另一種實(shí)施方式中為1至7個(gè)碳原子。措辭"低級(jí)烷基"表示1至4個(gè)碳原子的未取代烷基。當(dāng)關(guān)于烷基或其他基團(tuán)使用下標(biāo)時(shí)，該下標(biāo)表示該基團(tuán)可能含有的碳原子數(shù)。術(shù)語"C"烷基"包括一條鍵和1至4個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語"取代的烷基"表示被一個(gè)至四個(gè)取代基、在另一種實(shí)施方式中被一、二或三個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵代基、羥基、烷氧基、氧代基(-O)、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基M、二取代的胺，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷J^L氟基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺?；?、磺酰氨基如S02NH2、取代的磺酰M、硝基、氰基、、氨甲?；鏑ONH2、取代的氨甲跣基如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有兩個(gè)取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未取代的雜環(huán)，例如吲咮基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡咬基、嘧^等。若烷基上的取代基被進(jìn)一步取代，它將被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。當(dāng)術(shù)語烷基與另一基團(tuán)聯(lián)用時(shí)，如同雜環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，這表示所確認(rèn)的基團(tuán)直接通過可以是直鏈或支鏈的烷基鍵合。在取代基的情況下，如同"取代的環(huán)烷基烷基"，該基團(tuán)的烷基部分可以除了是直鏈或支鏈以外，還可如上關(guān)于取代的烷基所述被取代，和/或所連接的基團(tuán)可以如本文關(guān)于該基團(tuán)所迷被取代.術(shù)語"鹵素"或"囟代基"表示氟、氯、溴和碘。術(shù)語"芳基"表示單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，在環(huán)部分中具有6至12個(gè)碳原子，例如苯基、萘基、聯(lián)苯和二苯基。當(dāng)芳基被取代時(shí)，芳基的每個(gè)環(huán)都可以被取代。術(shù)語"取代的芳基"表示被一個(gè)至四個(gè)取代基、在另一種實(shí)施方式中被一、二或三個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自烷基、取代的烷基、鹵代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巰基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、g烷基、氨甲酰基、烷lL&羰基、烷M羰基、芳基戚l^基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；⒒酋０被头?xì)饣?。取代基可以進(jìn)一步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。術(shù)語"芳烷基"表示直接通過烷基鍵合的芳基，例如節(jié)基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的。在"取代的芳烷基，，的情況下，該基團(tuán)的烷基部分可以除了是直鏈或支鏈的以外還如上關(guān)于取代的烷基所述被取代，和/或芳基部分可以如取代的芳基所述被取代。因而，術(shù)語"可選被取代的千基，，r7\表示這樣的基團(tuán)，其中每一R基團(tuán)可以是氫或者也可以選自烷基、卣素、氰基、硝基、M、羥基、烷M、烷硫基、苯基、千基、苯氧基和芐氧基，和如上所述的其他基團(tuán)。在一種實(shí)施方式中，至少兩個(gè)這些"R"基團(tuán)是氬。在另一種實(shí)施方式中，至少五個(gè)"R，，基團(tuán)是氫。術(shù)語"雜芳基"表示這樣一種芳族基團(tuán)，例如它是4至7元單環(huán)、7至11元二環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個(gè)含碳原子環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子。雜芳基每一含有雜原于的環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或一個(gè)至四個(gè)氮原子，只J^r一環(huán)中的雜原子總數(shù)是四或以下，并且每一環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠合環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和、部分飽和或不飽和的。氮和硫原子可以可選地被氧^m，氮原子可以可選地被季銨化。二環(huán)或三環(huán)雜芳基必須包括至少一個(gè)全芳族環(huán)，但是其他稠合環(huán)可以是芳族或非芳族的。雜芳基可以連接在任意環(huán)上任意可用的氮或碳原子。"取代的雜芳基，，在任意一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成雜芳基的環(huán)上具有一個(gè)至四個(gè)取代基。取代基可以選自下文關(guān)于雜環(huán)基團(tuán)所述的那些。示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡峻基、吡喳啉基、咪唑基、噁喳基、異嗝峻基、噻哇基(即S"1^/)、噻二哇基、異噻唑基、呋喃基、噻呤基、噁二唑基、吡咬基、吡嗪基、嘧咬基、歧溱基、三溱基等。示例性二環(huán)雜芳基包括,咪基、苯并多唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并漆吩基、壹啉基、四氫異壹啉基、異*啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并嗓呤基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲喳基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡咬基、二氫異吲咮基、四氫《##基等。示例性三環(huán)雜芳基包括^唑基、苯并吲咮基、菲咯啉基、吖梵基、菲咬基、啦噸基等。術(shù)語"鏈烯基，，表示直鏈或支鏈烴基，具有2至20個(gè)碳原子，在一種實(shí)施方式中為2至15個(gè)碳原子，在另一種實(shí)施方式中為2至8個(gè)碳原子，并且具有一至四條雙鍵，在另一種實(shí)施方式中為一或兩條雙鍵。術(shù)語"取代的鏈烯基，，表示被一至兩個(gè)取代基取代的鏈烯基，所述取代基選自鹵代基、羥基、烷M、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基M、二烷基M、烷跣氛基、巰基、烷硫基、烷1^羰基、烷基磺?；?、磺酰氣基、硝基、氰基、羧基、氨甲?；?、取代的氨甲?；㈦一腿〈c未取4戈的雜環(huán)，包括吲咮基、咪喳基、呋喃基、噻吩基、噻喳基、P比咯烷基、吡咬基、嘧咬基等。術(shù)語"炔基"表示直鏈或支鏈烴基，具有2至20個(gè)碳原于，在一秤實(shí)施方式中為2至15個(gè)碳原子，在另一種實(shí)施方式中為2至8個(gè)碳原子，并且具有一至四條巻鍵，在另一種實(shí)施方式中為一或兩條畚鍵。術(shù)語"取代的炔基"表示被取代基取代的炔基，所述取代基選自卣代基、羥基、烷氧基、烷跣基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、氣基、氨曱?；?、取代的氨曱跣基、金剛烷基和取代與未取代的雜環(huán)，例如咪峻基、呔喃基、噢吩基、塞峻基、P比咯烷基、'比咬基、嘧^等。術(shù)語"環(huán)烷基"表示飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)，在一種實(shí)施方式中含有1至3個(gè)環(huán)和每環(huán)3至7個(gè)碳，它們可以進(jìn)一步與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。示例性基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。"取代的環(huán)烷基"被一個(gè)或多個(gè)上述烷基或取代的烷基或者一個(gè)或多個(gè)上述作為烷基取代基的基團(tuán)取代。措辭"低級(jí)環(huán)烷基"表示含有3至5個(gè)碳原子的未取代的飽和或不飽和非芳族環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"各自表示完全飽和或不飽和的、芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如它是4至7元單環(huán)、7至11元二環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，在至少一個(gè)含有碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。因而，術(shù)語"雜環(huán)，，包括上述雜芳基。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每一環(huán)可以具有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或減源子的雜原子，其中氮和石充雜原子也可以可選地,皮氧化，氮雜原子也可以可選地被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可以在任意雜原子或碳原子處連接。示例性單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪峻啉基、咪唑烷基、噁唑基、嗜、唑烷基、異噁唑啉基、異喁唑基、噻哇基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異瘞唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌吱基、派溱基、2-氣代哌溱基、2-氧代哌t基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜萆基、氮雜萆基、4-哌啶酮基、吡咬基、N-氧代-吡咬基、吡嚷基、嘧咬基、歧噢基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、疏嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1,3-二氧雜環(huán)戊烷與四氫-l，l-二氣代噻吩基、二喁烷基、異嚷唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基、三喚基和三唑基等。示例性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括2，3-二氫-2-氧代-lH-吲咪基、苯并噢哇基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、查啉基、會(huì)啉基-N-氧化物、四氬異會(huì)啉基、異喹啉基、苯并咪喳基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲喳基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡"^(例如呋喃并2,3-c吡M、呋喃并[3，l-W吡咬基或呋喃并2，3-bl吡)、二氫異吲咮基、二氫喹嗤啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異喁唑基、苯并二噪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三喳基、苯并吡喳基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲咮基、異色滿基(isochromanyl)、異二氫吲咮基、萘咬基、肽喚基、胡椒基、噪呤基、吡咬并吡咬基、喹唑啉基、四氫奩啉基、噻吩并呋喃基、漆吩并吡咬基、噻吩并噻吩基等。也包括較小的雜環(huán)，例如環(huán)氧化物和氮丙啶。"取代的雜環(huán)"將被一個(gè)或多個(gè)上述烷基或芳烷基和/或一個(gè)或多個(gè)上述作為烷基取代基的基團(tuán)取代。除非另有指示，當(dāng)提到具體命名的雜環(huán)或雜芳基時(shí)，該稱謂打算包括具有最大非累積性雙鍵數(shù)或者小于最大雙鍵數(shù)的那些系統(tǒng)。因而例如，術(shù)語"異壹啉，，表示異查啉和四氫異會(huì)啉。術(shù)語"二氮雜萆，，表示具有至少一個(gè)七原子環(huán)的雜環(huán)，在該七元環(huán)中具有兩個(gè)氮原子，包括完全飽和或不飽和的二氮雜萆。術(shù)語"雜原子"應(yīng)當(dāng)包括氧、硫和氮。術(shù)語"卣代烷基"表示具有一個(gè)或多個(gè)卣代取代基的烷基。術(shù)語"氟代甲基"表示被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氟原子取代的甲基,即CH2F、CHF2和CF3,術(shù)語"氟代烷基"表示具有一至五個(gè)氟原子的烷基，例如五氣乙基。術(shù)語"鹵代烷^"表示具有一個(gè)或多個(gè)囟代取代基的烷氣基，例如"離代烷氧基"包括-OCF3。術(shù)語"碳環(huán)"表示飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)，其中所有環(huán)的所有原子都是碳。因而，該術(shù)語包括環(huán)烷基和芳基環(huán)，碳環(huán)可以被取代，在這種情況下，取代基選自如上關(guān)于環(huán)烷基和芳基所引用的那些。當(dāng)術(shù)語"不飽和，，在本文中用于表示環(huán)或基團(tuán)時(shí)，該環(huán)或基團(tuán)可以是完全不飽和的或部分不飽和的。如上關(guān)于取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的雜環(huán)、取代的環(huán)烷基等所引用的各種其他基團(tuán)的定義如下烷氧基是-ORa，烷?；?C(-O)Ra，芳氧基是-OAr,烷酰氧基是-0C(-0)R3,狄是-NH2，烷基氨基是NHRa，芳基M是-NHAr，芳烷基氨基是NH-Rb-Ar,二取代的胺或二烷基氨基是NReRd，烷酰氨基是-NH-C(-0)Ra,芳酰^J^是-NH-C(-O)Ar,芳烷酰氨基是NH-C(-O)Rb-Ar,巰基是-SH，烷石錄是-SRa,芳硫基是-SAr,芳烷硫基是-S-Rb-Ar,烷基硫羰基是-S(-O)R3,芳基硫羰基是-S(O)Ar，芳烷基硫羰基是-S(-O)Rb-Ar,烷基磺?；?SO(q)R3，芳基磺?；?SO(q)Ar,芳基磺酰胺是-NHSO(q)Ar，烷基磺酰胺是NHS02R3，芳烷基磺Stt是-SO(q)RbAr，磺酰^J^是-S02NH2,硝基是-N02，絲是-C02H，氨甲酰基是-CONH2，取代的氨甲酰基是-C(-O)NHRC或-C(-O)NReRd,烷猛羰基是-C(-0)OR3，羧基烷基是-Rb-C02H,磺酸NHa^N人NH2是-S03H，芳基磺酰胺是-NHSO(q)Ar，胍基是H，脲基是OH2，其中Ra是如上所定義的烷基，Rb是如上所定義的亞烷基，Rc和Rd選自烷基、芳基和芳烷基，Ar是如上所定義的芳基，q是2或3。在說明書全文中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇其基團(tuán)和取代基，以提供穩(wěn)定的部分和化合物。式(i,n，ni&iv)化合物可以生成鹽。在一種實(shí)施方式中，鹽是藥學(xué)上可接受的(也就是無毒的、生理學(xué)上可接受的)鹽，不過其他鹽也是有用的，例如用于分離或純化本文所提供的化合物?；衔锏柠}形式可以有利子提高化合物的溶解速率和口服生物利用度。本文提供的化合物的所有立體異構(gòu)體都涵蓋在公開范圍內(nèi)，無論是混合物還是純的或基本純的形式。本文提供的化合物的定義涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物。這涵蓋具有指定活性的外消旋形式和分離的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可以借助物理方法拆分，例如分步結(jié)晶、非對(duì)映體4汙生物的結(jié)晶或分離或者手性柱色讒分離。利用常規(guī)方法可以從外消旋物4尋到單獨(dú)的旋光異構(gòu)體，例如與旋光活性酸生成鹽，繼之以結(jié)晶。式(I)化合物也可以具有前體藥物形式。任何將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化提供生物活性劑(即式I化合物)的化合物都是本文所涵蓋的前體藥物。各種形式的前體藥物是本領(lǐng)域熟知的。關(guān)于這類前體藥物衍生物的實(shí)例，參見a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)和MethodsinEnzvmology,Vol.42,309-396，K.Widder等編輯(AcamedicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，"前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用"，H.Bimdgaard，113-191(1991);和c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992)，各自引用在此作為參考。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，式(I)化合物的溶劑合物(例如水合物)也涵蓋在本文中。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。本文所用的治療表示任意改善或者有益改變疾病或障礙的一種或多種癥狀的方式。治療也涵蓋本文化合物和組合物的任意藥物用途，例如治療p38激i^導(dǎo)的疾病或障礙，或者其中牽連有p38激酶活性、包括p38a和p38P激酶活性的疾病或障礙。本文所用的特定化合物或藥物組合物施用對(duì)特定障礙癥狀的改善表示任意能夠歸因于組合物施用或者與之有關(guān)的減輕，無論永久還是臨時(shí)的，持續(xù)還是短暫的。本文所用的ICso表示特定供試化合物在測(cè)量這類響應(yīng)的測(cè)定法中抑制50%最大響應(yīng)、例如p38激酶活性調(diào)控的量、濃度或劑量。B.化合物本文所提供的用在組合物和方法中的化合物在測(cè)量p38激酶活性、包括但不限于p38ot和p38p激酶活性的測(cè)定法中具有活性。在一種實(shí)施方式中，本文所提供的化合物具有式I:Y或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中:X是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>W選自氬、卣素、幾基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-114115和-0議4;!^與苯基環(huán)A的任意可用碳原子連接，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氬、烷基、低級(jí)環(huán)絲、鹵代基、三氟甲基、三氟甲猛、-OMe、-CN、-NMe2、-S(-O)烷基、-S(-O)芳基、-NHS(V芳基-R4、-NHS02烷基、-C02R4、-CONH2、-S03H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、S02NHR4和誦NHC(-0)NHR4,n是0或1;Y是-L-R3或R11;R3選自氬、烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、-014環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；L是-C(-O)NH-、-NH(C-O)-、-S02NH-、NHS02國(guó)或陽C(-0)-;R"是可選被取代的5-元雜芳基；W是CH或N;V是-M-R"或R";M是陽C(-0)NR4-、-NR4(C=0)-、-NR4(C=0)NR4-、NR4s02-或-C(0)-;R14是可選4皮至多三個(gè)R12取代的雜芳基或芳基；P是-Q-R"或R";Q是-NR4(C-0)誦、-NR4(C=0)NR4-、S02NR4-、-NR4S024-C(=0)-;R"是可選被至多三個(gè)R"取代的雜芳基或芳基；R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基；Re與苯基環(huán)B的任意可用碳原子連接，在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氬、烷基、低級(jí)環(huán)垸基、卣代基、三氟甲基、三氟曱lL&、-OMe、-CN、-NH2、-NMe2、-S(-O)烷基、-S(-O)芳基、-1^802-芳基-114、-NHS02烷基、-C02R4、-CONH2、-S03H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-S02NHR4、NHC(=0)R4和-NHC(=0)NHR4;R卩和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基和環(huán)烷基；W是氫、烷基、取代的烷基或環(huán)烷基；R"是烷基、取代的烷基、芳基或-(CH2)t-D-(CH2)e-R";t選自0、1、2和3;e選自0、1、2和3;D選自一條鍵、可選被取代的雜環(huán)、可選被取代的芳基、-O-、-S-、-(C=0)-、-NR4(C=0)-、-(C=0)NR4-、-S(O)-、S02NR4-、SC-NR4-;R"選自R10、N02、CN、低級(jí)環(huán)烷基、卣代基、三氟曱基、三氣甲氧基、-OMe、-CN、-NMe2、-8(=0)烷基、-S(-O)芳基、畫NHS02-芳基-R4、-NHS02烷基、-C02R4、-CONH2、-S03H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-S02NHR4和-NHC(-0)NHR4;和R^選自可選被取代的5-至7-元雜環(huán)、可選被取代的5-至7-元雜芳基環(huán)和可選被取代的稠合二環(huán)，其條件是若Q是CO,則Y不是鳴二唑基，L不是-C(-O)NH-或-NHC(=0)。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(n):其中W選自氫、甲基和鹵素；RS選自烷基、-OR4、取代的烷基、環(huán)烷基、雜芳基和取代的雜芳基，其他變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(III):其中RS選自低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、雜芳基和取代的雜芳基，其他變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(V):MeII*3其中各變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中各變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(VI):其中Ri選自甲基、環(huán)丙基和鹵素；W選自氫、曱基和鹵素，其他變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(VII):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中各變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(VIII):其中Ri選自甲基、環(huán)丙基和鹵素；W選自氫、甲基和鹵素；R"選自氫、低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基，其他變量如本文另處所定義。在萊些實(shí)施方式中，這些化合物具有式(IX):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中各變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，這些化合物具有下式:其中各變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，x選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中各變量如本文另處所定義。在某些實(shí)施方式中，W是低級(jí)烷基或氫。在其他實(shí)施方式中，W是甲基或氫。在其他實(shí)施方式中，W是甲基，在其他實(shí)施方式中，W是氬。在某些實(shí)施方式中，w是ch或n。在一種實(shí)施方式中，w是ch。在其他實(shí)施方式中，w是n。在某些實(shí)施方式中，v是-m-rw或r14。在某些實(shí)施方式中，m是-c(-0)nr4、在其他實(shí)施方式中，m是-c(-o)nh-。在其他實(shí)施方式中，RW是烷氧基芳烷基。在其他實(shí)施方式中，RM是甲氧基芐基。在其他實(shí)施方式中，r"是可選被至多三個(gè)r"取代的雜芳基或芳基。在其他實(shí)施方式中，r"是可選被低級(jí)烷基取代的雜芳基.在其他實(shí)施方式中，r"是可選被甲基取代的噁二喳基，在其他實(shí)施方式中，P是-C(-0)-R"或R15，其中R"是芳基，R"是可選被至多三個(gè)R12取代的雜芳基或芳基。在某些實(shí)施方式中，W選自低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基和鹵素。在其他實(shí)施方式中，W是低級(jí)烷基。在其他實(shí)施方式中，Ri是曱基。在某些實(shí)施方式中，R"選自低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基和離素。在其他實(shí)施方式中，f是氫。在某些實(shí)施方式中，L是-C(-O)NH-。在某些實(shí)施方式中，RS選自低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基。在其他實(shí)施方式中，RS選自低級(jí)烷基和低級(jí)環(huán)烷基。在其他實(shí)施方式中，W是低級(jí)環(huán)烷基。在某些實(shí)施方式中，W是環(huán)丙基。C.化合物的制備式I化合物可以按照下列流程和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)加以制備。流程1-18闡述了可用于制備產(chǎn)本文所提供化合物的方法實(shí)例。本申請(qǐng)中很多化合物的構(gòu)造核心是借助Suzuki反應(yīng)使用代禍酸酯或代硼酸與芳基鹵在芳族系統(tǒng)之間生成碳-碳鍵、it^呈1顯示關(guān)鍵中間體和本文所提供的最終化合物的合成途徑。在關(guān)鍵的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)之后可以改變分子的化學(xué)官能度。流程2例證了這一點(diǎn)。在Suzuki反應(yīng)的碳-碳鍵生成之后生成噴、二唑雜環(huán)。關(guān)于生成雜環(huán)的另外方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。引用Dhar等所公開的方法2以供參考。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>流程24c流程3描繪了聯(lián)苯部分上三唑雜環(huán)的生成。流程3123流程4描繪芳基與雜芳基系統(tǒng)之間關(guān)鍵碳鍵的生成、繼之以末端5-元雜環(huán)的生成。流程44流程5描繪聯(lián)芳基酮類似物的生成。末端芳基殘基(B)可以可逸地被取代或者可以被可選被取代的雜芳基殘基代替。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程6描繪芳基雜芳基酰胺的生成。末端芳基殘基(B)可以可選地被取代或者可以被可選被取代的雜芳基殘基代替。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>與芳基或雜芳基環(huán)系連接的胺可用作中間體。制備這類中間體有很多有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。流程9-11闡述了若千制備此處可用的胺的方法。(5)型的取代苯胺可以從商業(yè)上可獲得的4-碘苯甲酸曱酯制備，如流程9所述。硝化、繼之以硝基的還原，得到苯胺。鈀-催化的與乙炔基三甲基硅烷偶聯(lián)繼之以去甲硅烷基化和皂化，得到所需的乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶聯(lián)劑EDC與曱氧基胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(5)。流程9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>作為替代選擇，(5)型的取代苯胺可以從4-氨基-3-硝基苯甲酸制備，如流禾呈10所迷。芳基重氮鹽的碘取代、繼之以與甲醇酯化，得到4-碘-3-硝基苯甲酸曱酯。硝基可以被SnCl4還原，得到所需的苯胺。把-催化的與乙g三甲Jj^烷偶聯(lián)、繼之以去甲硅烷基化和皂化，得到乙炔基-取代的氨基苯甲酸。使用偶聯(lián)劑EDC與甲氧基胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(5)。流程IO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>如流程18所述，(4)型的取代苯胺可以從中間體4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯制備，后者可以如流程10所示合成。鈀-催化的與乙烯基三丁基錫偶聯(lián)、繼之以碳烯向所得苯乙烯雙鍵加成，得到環(huán)丙基-取代的硝基苯甲酸甲酯。硝基的還原、繼之以Boc保護(hù)和皂化，得到被保護(hù)的3-氨基-4-環(huán)丙基苯曱酸。使用偶聯(lián)劑EDC與烷氧基胺偶聯(lián)，得到所需的苯胺(4)。流程11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另外的合成方法的參考文獻(xiàn)如下1)OrganicLettersVol.4，No.6，979-981(2002)和其中引用的參考文獻(xiàn)。2)BioorganicandMedicinalChemistryLettersVol.12，3125-3128(2002)和其中含有的參考文獻(xiàn)。D.藥物組合物制劑本文還提供了含有本文所提供化合物的藥物組合物。組合物例如可以用作藥物。組合物例如可以含有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。本文所提供的組合物或藥物可以用于治療、預(yù)防p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙或者改善其一種或多種癥狀，包括炎性疾病。因而，本文提供了能夠治療與p38激酶有關(guān)的病癥、包括TNF-a、IL-1和/或IL-8介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，如上所述。組合物可以含有其他治療劑，如本文所述，并且可以這樣配制，按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)，例如采用常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑以及適合于所需施用方式的藥物添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑等)。本文所提供的化合物可以借助任意適合于所治療病癥的手段來施用，這可以依賴于部位-特異性治療的需要或者所要遞送的藥物量。局部施用一般可用于皮膚-相關(guān)疾病，全身治療一般用于癌性或前癌性病癥，不過也涵蓋其他遞送方式。例如化合物可以被下列方式遞送口服，例如片劑、膠囊、顆粒、粉末或液體制劑包括糖漿的形式；局部，例如溶液、懸液、凝膠或軟骨的形式；舌下；口腔；腸胃外，例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如無菌可注射的水性或非水性溶液或懸液)；經(jīng)鼻，例々o吸入噴霧；局部，例如霜?jiǎng)┗蜍浌堑男问剑恢蹦c，例如栓刑的形式；或者脂質(zhì)體。可以施用劑量單元制劑，其中含有無毒的、藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑?；衔锟梢砸赃m合于即時(shí)釋放或延遲(extended)釋放的形式施用。即時(shí)釋放或延遲釋放可以用適合的藥物組合物來實(shí)現(xiàn)，或者特別是在延遲釋放的情況下，用裝置實(shí)現(xiàn)，例如皮下;ltA物或滲透泵。示例性局部施用組合物包括局部載體，例如PLASTIBASE⑧(用聚乙烯膠凝化的礦物油)示例性口月施用組合物包括懸液，其中例如可以含有賦予體積的微晶纖維素、作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉、作為粘性增強(qiáng)劑的曱基纖維素和如本領(lǐng)域已知的餘朱劑或矯味劑；和即時(shí)釋放片，其中例如可以含有微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其他賦形劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑，例如本領(lǐng)域已知的那些。本發(fā)明化合物也可以通過舌下和/或口腔施用遞送，例如用模制的、壓制的或冷凍千燥的片劑。示例性組合物可以包括速溶性稀釋劑，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。在這類制劑中也可以包括高分子量賦形劑，例如纖維素(AVICEL⑧)或聚乙二醇(PEG);幫助粘膜粘連的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸肝共聚物(例如GANTREZ);和控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL934)。為了易于制造和4吏用，也可以加入潤(rùn)滑劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑和穩(wěn)定劑。示例性鼻用氣霧劑或吸入施用組合物包括這樣的溶液，其例如可以含有芐醇或其他適合的防腐劑、增強(qiáng)吸收和/或生物利用度的吸收促進(jìn)劑和/或其他增溶或分散劑，例如本領(lǐng)域已知的那些。示例性腸胃外施用組合物包括可注射的溶液或懸液，其例如可以含有適合的無毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或者其他適合的M或濕潤(rùn)與懸浮劑，包括合成單-或二-甘油酯，和脂肪酸，包括油酸。示例性直腸施用組合物包括栓劑，其例如可以含有適合的無刺激性賦形劑，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它們?cè)诔叵率枪腆w，但是在直腸腔中液化和/或溶解，釋放出藥物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定本文所提供的化合物的有效量，包括哺乳動(dòng)物用示范劑量為每天約0.05至100mg/kg體重的活性化合物，這可以在單劑中或者以單獨(dú)的分劑量形式施用，例如每天1至4次。應(yīng)理解的是，就任意特定治療對(duì)象而言的具體劑量水平和給藥頻率可以各不相同，將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性與作用長(zhǎng)度、治療對(duì)象的種類、年齡、體重、一般健康條件、性別與飲食、施用的方式與時(shí)機(jī)、排泄速率、藥物聯(lián)合和特定病癥的嚴(yán)重性。治療對(duì)象包4舌動(dòng)物，一般為哺乳動(dòng)物如人，和家養(yǎng)動(dòng)物如狗、貓、馬等。因而，在本文使用術(shù)語"患者"時(shí)，該術(shù)語打算包括所有受到p38酶水平的介導(dǎo)作用影響的治療對(duì)象，特別是哺乳動(dòng)物種，包括人。在一種實(shí)施方式中還提供了制備藥物的方法，該方法牽涉將本文所提供的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，將混合物制成蓋侖施用形式。E.^ft合物和組合物的"f吏用方法在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本文所提供的化合物可以用于治療、預(yù)防炎性疾病或者改善其一種或多種癥狀。在另一種實(shí)施方式中，本文所提供的化合物可以用于制備治療或預(yù)防炎性疾病的藥物。本文所提供的化合物是p38激酶活性選擇性抑制劑，特別是p38a和p38P同工型。因此，本文所提供的化合物可用于治療與p38激酶活性有關(guān)的病癥，這類病癥包括其中細(xì)胞因子水平因經(jīng)由p38的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)而受到調(diào)控的疾病，特別是與細(xì)胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-a的過度產(chǎn)生有關(guān)的疾病。本文提供了治療疾病的方法，該方法施用抑制p38激酶活性的本文所提供的化合物.本文還提供了抑制或延緩疾病或障礙發(fā)生的方法，該方法施用本文所提供的化合物。本文所提供的方法可以用于實(shí)現(xiàn)疾病或疾病狀態(tài)癥狀的完全或部分減少，和/或緩解、改善或減輕疾病或障礙和/或其癥狀。在本文提到"p38a/p激酶"的抑制時(shí)，這意味著p38a和/或p3鄧激酶被抑制。因而，對(duì)抑制p38a/p激酶的ICs。值的稱謂意味著化合物具有抑制至少一種或者兩種p38a和p38P激酶的有效性。鑒于它們作為p38a/p激酶抑制劑的活性，本文所提供的化合物可用于治療與p38有關(guān)的病癥，包括但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成陣礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病o更具體而言，可以用本發(fā)明化合物治療的具體病癥或疾病非限制性地包括胰腺炎(急性或慢性)、哞喘、變態(tài)反應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺部疾病、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼掩、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)型肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、銀屑病、移植物對(duì)宿主的疾病、由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)滲性(mbella)關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺卩-細(xì)胞疾病；以大量嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的疾病；類風(fēng)濕性脊堆炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)病癥、腦型瘧、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病(pulmonarysarcoisosis)、骨吸收疾病、同種移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱與肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、瘢痕瘤(meloid)形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、流感、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤-相關(guān)性骨障礙、急性骨髓性白血病、慢性骨髄性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒病、膿毒性休克和志賀氏菌病；阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血或者由創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病；血管生成障礙，包括實(shí)體瘤、目艮新血管化和嬰兒血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC或惡性腫瘤，和皰疹；中風(fēng)、心肌缺血、中風(fēng)性心臟病發(fā)作中的缺血、器官缺氧(organhyposia)、血管增生、心臟與腎再灌注損傷、血栓形成、心肌肥大、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，和與前列腺素內(nèi)過氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。另外，本文所提供的p38抑制劑抑制誘導(dǎo)性促炎蛋白的表達(dá)，例如前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱環(huán)加氧酶-2(COX-2)。因此，其他與p38有關(guān)的病癥包括水腫、痛覺缺失、發(fā)熱與疼痛，例如神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、由癌癥所導(dǎo)致的疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。本發(fā)明化合物也可以用于治療獸病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于馬感染性貧血病毒；或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒，在本文使用術(shù)語"與p38有關(guān)的病癥"或"與p38有關(guān)的疾病或障礙，，時(shí)，各自打算涵蓋所有上文所認(rèn)可的病癥，仿佛詳細(xì)在此重復(fù)，以及任意其他受p38激酶活性影響的病癥。因而，本文提供了治療這類病癥的方法，牽涉向有需要的治療對(duì)象施用有效量的至少一種本文所換:供的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。治療與p38激酶有關(guān)的病癥的方法可以牽涉施用本文所提供的化合物，單獨(dú)或者與彼此的組合和/或與其他適合用于治療這類病癥的治療劑的組合。示例性這類其他治療劑包括皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、calphostin、CSAID、4-取代的咪喳并1，2-A喹喔啉，如美國(guó)專利No.4,200,750和S.Ceccarelli等，EuropeanJournalofMedicinalChemistryVol.33，(1998)，943-955頁(yè)所述；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、7jc楊酸鹽、一氧化氮和其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，例如脫氧精胍菌素(DSG);非甾族抗炎藥(NSAID)，例如布洛芬、塞來昔布和洛芬昔布；甾族化合物，例如潑尼松或地塞米松；抗病毒劑，例如阿波卡韋；抗增殖劑，例如甲氨蝶呤、來氟洛米、FK506(他克莫司，Prograf);細(xì)胞毒性藥，例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-a抑制劑，例如替尼達(dá)普、抗-TNF抗體或可溶性TNF受體和雷帕霉素(西羅莫司或Rapamime)或其衍生物。上述其他治療劑當(dāng)與本文所提供的化合物聯(lián)合使用時(shí)，例如可以按照Physicians'DeskReference(PDR)所示量使用，或者另外由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定用量。在本文所提供的方法中，這類其他治療劑可以在本發(fā)明化合物施用之前，同時(shí)或者之后施用。下列實(shí)施例闡迷本文的實(shí)施方式，不打算限制權(quán)利要求的范圍。用在實(shí)施例中的縮寫如下文所定義。實(shí)施例化合物由該實(shí)施例和制備它們的步驟確定(例如"1A"表示實(shí)施例1步驟A標(biāo)題化合物)，或者是僅由其中該化合物是實(shí)施例標(biāo)題化合物的實(shí)施例確定(例如"2"表示實(shí)施例2標(biāo)題化合物)?？s寫Ph-苯基Bz-芐基Me-甲基Et-乙基Pf丙基Iso-P或iPr-異丙基MeOH-曱醇EtOH-乙醇EtOAc-乙酸乙酯Boc-叔丁氧羰基CB2^節(jié)酯基或千氧皿DCM或CH2Cl2-二氯甲烷DCE-l，2-二氯乙烷DMF-二甲基甲酰胺DMSO-二甲基亞砜TFA-三氟乙酸THF-四氫呋喃HATU-0-C7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽KOH-氫氧化鐘K2C03-碳酸鉀POCl3-磷酰氯KOtBu喊丁醇鉀EDC或EDCI-l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DIPEA-二異丙基乙胺HOBt-l-羥基苯并三唑7jC合物m-CPBA-間-氯過苯甲酸NaBN氫化鈉NaOH-氪氧化鈉Na2S04-;克酸鈉Na2S203-硫代硫酸鈉mii^分鐘1>升mL-毫升『克mg-毫克咖1=摩爾iiimol-毫摩爾meq-毫當(dāng)量RT或rt-室溫ret.t或tR=HPLC保留時(shí)間(分鐘)sat或sat，d-飽和通用方法"HPLC(6分鐘梯度)"表示KeystoneC18BetaBasic柱，0.4mL/min流速，6分鐘線性梯度洗脫(起始溶劑％8=0;最終溶劑y。B-100)，溶劑A:乙腈+0.025%TFA;溶劑B=H2O+0.025%TFA。"HPLC(4分鐘梯度)"表示KeystoneC18BetaBasic柱，0.5mL/min流速，4分鐘線性梯度洗脫(起始溶劑"/。B-0;最終溶劑％8=100)，溶劑A:乙腈+0.025。/oTFA;溶劑B=H2O+0.025%TFA。下列實(shí)施例闡述本文的實(shí)施方式，不打算限制權(quán)利要求的范圍。將3-碘-4-甲基苯甲酸(10,5g，40mmol)、l-(3-二甲U丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9,2g，48mmol)與環(huán)丙胺(2.6g，45.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺A.N-環(huán)丙基-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺(70mL)溶液在室溫下攪拌4h.加入水(250mL)。將溶液用乙酸乙酯萃取(200mLx2)，用飽和K2CO3溶液(200mL)和水(200mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04千燥，在減壓下蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(11.8^98%)。HPLC(6分鐘梯度)tR=3.39min;MSm/z302(M+H)。B.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-笨甲酰胺向化合物A(4.52g，15mmol)與雙(頻哪醇代(pinacolato))二硼(4.05g，16mmol)的50mL無水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入乙酸鉀(4.4g，45mmo1),繼之以PdCl2(pddf)(612mg，0.75mmo1)。將反應(yīng)混合物在95。C下攪拌5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后加入100mL水。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)。合并有機(jī)層，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgS04千燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色譜純化(己烷:乙酸乙酯-2:l),得到所需產(chǎn)物，為無色固體(3.1g，69。/0)。NMR(300MHz,CDC13):S7.97(d,J=1.9Hz,1H),7.81(dd,/=2.1，7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.29(brs.，1H),2.90(邁,1H),2,56(s，3H),1.36(s,12H),0.85(m,2H),0.64(邁，2H)ppm.HPLC(4分鐘梯度)tR=2.62min;MSm/z302(M+H)。C.5'-環(huán)丙基氨甲?；?2，-甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向4-碘-苯曱酸甲基酯(262mg，l.Ommol)與化合物B(301mg，l.Ommol)的3mL無水N，N-二曱基甲Sb^溶液加入碳酸鉀(276mg，2.0mmol)，繼之以Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在100。C下攪拌2小時(shí)后，使M混合物冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑。將殘余物用80mL乙酸乙酯稀釋，用水(lOmL)和鹽水(lOmL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色傳純化(己烷乙酸乙酯=2:1)，得到無色固體(280mg，91%)。力NMR(300MHz>CDC13):S8.07(d,/=8.1Hz,2H),7.68(dd，■/=1.9,7.9Hz,1H),7.60(d,1.8Hz，1H),7.37(d，J=8.1Hz,2H),7.31(d，/=8.0ffiz,IH)，6.53(brs.，1H),3.94(s,3H),2.89(叫1H),2.27(s,3H),0.85(m,2H),0.62(m,2H)ppm.HPLC(4分鐘梯度)tR=2.39min;MSm/z310(M+H)。D.5'-環(huán)丙基氨甲?；?2'-曱基-聯(lián)苯-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在20。C下，向化合物C(270mg，0.87mmol)在3mL四氫p夫喃、lmL甲醇與lmL水中的溶液中加入氬氧化鈉(2M，1.3mL，2.62mmo1)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌過夜，然后通過滴加2N鹽酸水溶液中和澄清溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2x40mL)。合并有機(jī)層，用水(10mL)和鹽水(lOmL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑，得到所需化合物，為無色固體(220mg，86%),無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。NMR(300MHz,CDC13):S8.17(d,/=8.5Hz,2H),7.69(dd,/=2.0,8.0Hz，1H),7.61(4/=1.9Hz,1H),7.44(d,/=8.5Hz,2H)，7.36(d,J=7.9Hz，1H),6.26(brs"1H),2.91(m,1H),2.31(s,3H),0.92(m,2H),0.62(m，2H)ppm.HPLC(4分鐘梯度)tR=1.91min;MSm/z296(M+H)。E.N，-(5'-環(huán)丙基氨甲?；?2，-甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-肼曱酸叔丁基酯在20。C下，向化合物D(59mg，0.20mmol)與肼(33mg，0.25mmol)的2mL無水二氯甲烷溶液加入l-羥基苯并三唑(46mg，0.30mmo1)、l-(3-二甲^^丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57mg，0.30mmol)和4-甲基嗎啉(61mg，0.6mmo1)。將反應(yīng)混合物在20。C下攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將殘余物用60mL乙酸乙酯稀釋，用水(10mL)、2NHC1水溶液(10mL)、飽和NaHC03水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑，得到所需化合物，為無色固體(75mg，91。/。)，其足夠純，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。力NMR(300MHz,CDC13):58.28(brs.，1H)，7.86(d,8.3Hz,2H)，7.66(d4/=1.9,7.9Hz,1H),7.55(4■/=1.9Hz，1H),7.35(d,/=8.3Hz,2H),7.31(d,7=8.1取1H),6.79(brs.,1H),6.38(brs.,1H),2.90(m,1H),2,25(s,3H),1.51(s,9H),0.85(m，2H),0.62(m,2H)ppm.HPLC(4分鐘梯度)tR=2.10min;MSm/z410(M+H)。F.4'-肼基絲-6-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺向化合物E(70mg，0.17mmol)的2mL甲醇溶液加入含HC1(4N，0.42mL，0.17m放ol)的1，4-二嗜、烷。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮，得到無色固體(52mg，88%),G.6-甲基-4'-[1，3，41喁二唑-2-基-聯(lián)苯-3-曱酸環(huán)丙基酰胺將化合物F(15mg，0.044mmol)在0.5mL原曱酸三曱酯中的混合物在120。C微波中攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物用30mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂千燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(己烷:乙酸乙酯=1:1)，得到所需產(chǎn)物，為無色固體(12mg，870/。)。WNMR(300MHz,CDC13):58.50(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz，2H),7.67(dd,/=2.0,7,9Hz，1H),7.63(41.9Hz>1H),7.48(d,/=8.6Hz,2H),7.35(4J-7.91H),6.30(brs"1H)，2.90(m,1H),2.31(s,3H),0.86(m,2H)，0.63(m,2H)ppm.HPLC(4分鐘梯度)tR=1.92min;MSm/z320(M+H)。H.6-甲基-4，-1，3，4噁二唑-2-基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺(化合物1的替代合成)向化合物C(130mg，0.42mmol)的2mL甲醇溶液加入2mL—水合肼。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。除去溶劑，得到泡沫(120mg)。向該泡沫(100mg，0.32mmol)的3mL原曱酸三甲酯溶液加入一滴濃HCl。將反應(yīng)混合物在120。C微波中攪拌10分鐘,在減壓下除去溶劑。將殘余物用80mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過色傳純化(己烷乙酸乙酯-1:1),得到所需產(chǎn)物，為無色固體(89mg，兩步收率79%)。實(shí)施例26-甲基-4，-(5-甲基-[1，3,41噁二唑-2-基)-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺將化合物1F(21mg，0.061mmol)在1.5mL原乙酸三甲酯中的混合物在120。C微波中攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物用30mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(己烷乙酸乙酯-l:l),得到所需產(chǎn)物，為無色固體(12mg，87。/。)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.10min;MSm/z334(M+H)。實(shí)施例36-甲基-4'-(411-[1，2，41三唑-3-基)-聯(lián)苯-3-曱酸環(huán)丙基酰胺在20。C下，向4t合物1D(50mg，0.17mmol)與氫氧化銨(30%，0.3mL)的2mL二氯甲烷溶液加入l-羥基苯并三唑(39mg，0.25mmol)和l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49mg，0.25mmo1)。將反應(yīng)混合物在20oC下攪拌4小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將殘余物用60mL乙酸乙酯稀釋，用A.6-甲基-聯(lián)苯-3，4'-二甲酸4，-酰胺3-環(huán)丙基酰胺水(10mL)和鹽7]C(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(己烷:乙酸乙酯-1:1)，得到所需產(chǎn)物，為無色固體(12mg，91%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.68min;MSm/z295(M+H)。B.6-甲基-4，-(411-1，:2，41三唑-3-基)-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將化合物A(20mg，0.068mmol)在1.2mLN，N-二甲基甲酰胺縮二乙醇中的混合物在80。C下攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于lmL乙酸，向混合物加入無水肼(4.4mg，0.136mmo1),將反應(yīng)混合物在卯。C下攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC片純化(二氯甲烷甲醇-10:l)，得到所需產(chǎn)物，為無色固體(15mg，69Vo)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.73min;MSm/z319(M+H)。實(shí)施例4N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-[l，3，41噴'二唑-2-基-吡咬-2-基)-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>A.6-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-曱基-苯基)-煙酸甲基酯向6-氯-煙酸甲基酯(410mg，2.40mmol)與化合物1B(602mg，2.0mmo1)的10mL無水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入碳酸鉀(663mg，4.8mmo1),繼之以Pd(PPh3)4(115mg，O.lOmmol)。將反應(yīng)混合物在95。C下攪拌2小時(shí)，使^^應(yīng)混合物冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑。將殘余物用100mL乙酸乙酯稀釋，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色i普純化(己烷:乙酸乙酯-l:l)，得到所需產(chǎn)物，為無色固體(320mg，52%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.91min;MSm/z311(M+H)。B.N-環(huán)丙基-3-(5-肼基絲-吡咬-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺向化合物A(80mg，0.26mmol)的2mL甲醇溶液加入2mL—水合肼。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到所需化合物，為泡沫(72mg)。C.N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(5-[l，3，41喁二唑-2-基-吡咬-2-基)-苯甲酰胺向化合物B的2mL原甲酸三甲酯溶液加入一滴濃HCl。將反應(yīng)混合物在120。C微波中攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物用30mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(二氯曱烷:甲醇-10:l)，得到所需產(chǎn)物，為無色固體(12mg，兩步收率52%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.65min;MSm/z321(M+H)。N-環(huán)丙基-4-甲基-3-5-(5-甲基-l，3，4喁二唑-2-基)-吡咬-2-基卜苯甲酰胺向化合物4B(20mg，0.065mmol)的2mL原乙酸三甲酯溶液加入一滴濃HC1。將反應(yīng)混合物在120。C微波中攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物用30mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04千燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得到標(biāo)題化合物，為無色固體(14mg，650/(0。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.69min;MSm/z335(M+H)。3-(3-千基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺實(shí)施例5實(shí)施例6A.4-溴-2-(4-甲氧基-節(jié)基氨基)-爺腈將5-溴-2-氟千腈(3g)、4-甲氧基節(jié)胺(2.2g)與三乙胺(3mL)的DMSO(5mL)溶液在120。C下加熱5h。使溶液在水與乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濃縮。殘余物經(jīng)過色謙處理，得到所需產(chǎn)物(2.6g，81%)。HPLC(6分鐘梯度)tR=4.33min;MSm/z315.09，317.08[M+H+。B.4-溴-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-苯甲酰胺將化合物A在80。CKOH溶液(10。/o)(EtOH/H20，50%，lOOmL)中加熱5h。將所得沉淀過濾，干燥，得到4-溴-2-(4-甲氧基)千基苯甲酰胺(2.0g，95*%)。C.7-溴-1-(4-曱氧基-節(jié)基)-111-喹唑#>4-酮將化合物B(L8g)在130°CN，N-二甲基曱酰胺縮二甲醇(3mL)與DMF(2mL)溶液中加熱4h。然后除去溶劑，加入水(2mL)。將沉淀過濾，用水和50%乙酸乙酯/己烷洗涂。得到1.55g所需化合物(收率75%)。LHNMR(300MHz^CDC13)S3.84(s，3H),5.24(s,2H)，6.97(d,2H,J=6.7Hz),7.20(d,2H,J-6.7Hz),7.48(s，1H),7.60(41H,J=8.5Hz),8.22(d,1H,J-8.5Hz),8.34(s,1H)D.7-溴-3H-全唑^4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將化合物C用TFA/二氯乙烷(50。A，3mL)在75。C處理2h。用氮除去溶劑，加入乙酸乙酯。將所得沉淀過濾，得到所需化合物(1.0g，96V。)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.61min;MSm/z225.25，227.21(M十H)十。E.3-節(jié)基-7-澳-3H-查唑啉-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>向化合物D(225mg，lmmol)的無水DMF(4mL)溶液加入氬化鈉(30mg)。將溶液冷卻至0。C，加入節(jié)基溴(171mg)。加入水(15mL)后，使混合物在室溫下反應(yīng)10min，將沉淀過濾，用水洗滌，風(fēng)干。得到170mg所需產(chǎn)物(收率54%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.54min;MSm/z315.27，317.0[M+H+。F.3-(3-千基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在氮下，向化合物E(157.5mg，0.5mmo1)、化合物1B(150mg，0.5mmo1)與K2CO3(100mg)的DMF(5mL)溶液加入Pd(PPh3)4(40mg)。將混合物在95。C下加熱3h。加入水(8mL)，將溶液用乙酸乙酯萃取(5mLx2),經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助柱色謙分離(己烷:EtOAc-l:l)。得到146mg所需產(chǎn)物(收率71%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.15min;MSm/z410.47IM+H+。實(shí)施例7N-環(huán)丙基-3-[3-(2，6-二氯-節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基H-甲基-苯甲酰胺向化合物6D(113mg，0.5mmol)的無水DMF(2mL)溶液加入氬化鈉(20mg).將溶液冷卻至0。C，加入2，6-二氯節(jié)基氣(100mg，0.0)。加入水(4mL)后，使混合物在室溫下反應(yīng)10min，將沉淀過濾，用水洗滌，風(fēng)千。得到U7mg所需產(chǎn)物(收率61%),HPLC(4分鐘梯度)tR-3.11min;MSm/z383.40，385.13，386.93[M+H+。B.N-環(huán)丙基-3-[3-(2，6-二氯-千基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基-4-甲基-苯甲酰胺在氮下，向化合物A(38,5mg，O.lmmol)、化合物1B(30mg，O.lmmol)與K2CO3(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh3)4(10mg)。將混合物在95。C下加熱3h。加入水(3mL)，將溶液用乙酸乙酯萃取(4mLx2)，經(jīng)Na2S04A.7-溴-3-(2，6-二氯-爺基)-3H-喹唑啉-4-酮干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助制備型TLC板分離(DCM:EtOAc-l:l)。得到46mg所需產(chǎn)物(收率95%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.59min;MSm/z478.80，480.33。實(shí)施例81^-環(huán)丙基-3-[3-(3，4-二氯-千基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基1-4-甲基-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向化合物6D(113mg，0.5mmol)的無水DMF(2mL)溶液加入氬化鈉(20mg)。將溶液冷卻至0。C，加入3，4-二氯千基溴(120mg，0.5mmo1)。加入7K(4mL)后，使混合物在室溫下反應(yīng)10min,將沉淀過濾，用水洗滌，風(fēng)干。得到110mg所需產(chǎn)物(收率57%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=3.24min;MSm/z383.33，385.07，386.8M+H十。B.N-環(huán)丙基-3-3-(3，4-二氯-千基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基l-4-甲基-苯甲酰胺A.7-溴-3-(3，4-二氯-千基)-3H-壹唑啉-4-酮在氮下，向化合物A(38.5mg，O.lmmol)、化合物1B(30mg,O.lmmol)與K2CO3(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh3)4(10mg)。將混合物在95。C下加熱3h。加入水(3mL),將溶液用乙酸乙酯萃取(4mLx2)，經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助制備型TLC板分離(DCM:EtOAc-l:l)。得到46mg所需產(chǎn)物(收率90%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.78mm;MS加/z478.80,480.33[M+H廣實(shí)施例9N-環(huán)丙基-3-3-(4-甲氧基-芳基)-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基1-4-甲基-苯甲酰胺向化合物6D(113mg，0.5mmol)的無水DMF(2mL)溶液加入氫化鈉(20mg)。將溶液冷卻至0。C，加入4-甲氧羰基節(jié)基溴(114mg)。加入水(4mL)后，使混合物在室溫下反應(yīng)10min，將沉淀過濾，用水洗滌，風(fēng)干。得到A.7-溴-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-3H-會(huì)唑啉-4-酮130mg所需產(chǎn)物(收率67.5%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.42min;MS加/z373.33，375.07[M+H廣。B.N-環(huán)丙基-3-[3-(4-甲絲-爺基)-4-氧代-3，4-二氬-喹唑#"7-基卜4-甲基-苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在氮下，向化合物A(37mg，O.lmmol)、化合物1B(30mg，O.lmmol)與K2CO3(30mg)WDMF(2mL)溶液加入Pd(PPh3)4(10mg)。將混合物在95°C下加熱3h。加入水(3mL)，將溶液用乙酸乙酯萃取(4mLx2),經(jīng)Na2S(Xj干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助制備型TLC板分離(DCM:EtOAc-l:l)。得到46mg所需產(chǎn)物(收率68%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.12min;MSm/z468.33[M+H+。實(shí)施例10N-環(huán)丙基-4-曱基-3-(4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在氮下，向化合物6D(23mg，0.1mmo1)、化合物1B(30mg，O.lmmol)與K2CO3(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh3)4(10mg).將混合物在95。C下加熱3h。加入水(3mL),將溶液用乙酸乙酯萃取(4mLx2),經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助制備型TLC板分離(DCM:EtOAc-l:l)。得到23mg標(biāo)題產(chǎn)物(收率72%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.61min;MSm/z320.1M+H+。實(shí)施例114'-苯曱?；?6-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在氮下，向4-碘二苯酮(62mg，0.2mmo1)、1B(60mg，0.2mmol)與K2CO3(50mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh3)4(20mg)。將混合物在100。C下加熱2h。加入水(4mL)，將溶液用乙酸乙酯萃取(5mLx2)，經(jīng)Na2S04千燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助制備型TLC板分離(己烷:EtOAc-l:l)。得到53mg所需產(chǎn)物(收率75%)。HPLC(6分鐘梯度)tR=4.15min;MSm/z355.9M+H+。實(shí)施例126-(5-環(huán)丙基氨甲?；?2-甲基-苯基)-1>(-(4-甲氧基-芐基)-煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>A.6-氯-N-(4-甲氧基-芐基)-煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將6-氯煙酸(473mg，3mmo1)、4-甲狄千胺(412mg，3mmo1)、l-(3-二甲"^丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(700mg，3.6mmol)與HOBt(200mg)的DMF(15mL)溶液在室溫下攪拌3h。加入水(100mL)。將溶液用乙酸乙酯萃取(150mLx2)，用飽和K2CO3溶液(100mL)和7K(200mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(810mg，970/。)。HPLC(6分鐘梯度)tR=3.12min;MSm/z275.00，276.9M+印+。B.6-(5-環(huán)丙基氨甲酖基-2-甲基-苯基)-]\[-(4-曱氧基-爺基)-煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氮下，向化合物A(28mg，O.lmmol)、化合物1B(30mg，O.lmmol)與K2CO3(30mg)的DMF(2mL)溶液加入Pd(PPh3)4(10mg)。將混合物在95。C下力口熱3h。加入水(3mL),將溶液用乙酸乙酯萃取(4mLx2)，經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，借助制備型TLC板分離(EtOAc)。得到32mg所需產(chǎn)物(收率76°/。)。HPLC(6分鐘梯度)tR-3.01min;MSm/z416.1M+H+。實(shí)施例13N-(4-甲氧基芐基)-2-(5-環(huán)丙基絲絲)-2-曱基苯基-4-^嘧咬-5-甲酜胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將硪代甲烷(2.6g，18mmol)加入到4-樣-2-巰基嘧咬-5-甲酸乙酯(3.0g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(lS0mL)熱溶液(50。C)中，在室溫下攪拌20min。在真空中除去溶劑，固體殘余物用水洗滌。在真空中千燥后，得A.4-M-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙基酯到所需產(chǎn)物，為白色固體(3.1g，97。/。)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.14min;MSm/z214.1(M+H)+。B.4-氬基-2-甲硫基嘧咬-5-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將4-氨基-2-曱硫基嘧啶-5-甲酸酯(1.5g，7mmol)懸浮在氫氧化鋰(340mg，14mmol)的甲醇(10mL)與水(5mL)溶液中，在60°C下攪拌過夜。濾出固體，收集濾液。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于水，用乙酸中和至pH5。濾出所生成的白色固體，在真空中干燥(0.72g，55。/n)。HPLC(4分鐘梯度)tR=0.55min;MSm/z186.08(M+H)十。C.N-(4-甲氧基,基)-4-絲-2-甲硫基嘧咬-5-曱酰胺到所需產(chǎn)物，為白色固體(3.1g，97。/。)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.14min;MSm/z214.1(M+H)+。B.4-氬基-2-甲硫基嘧咬-5-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將4-氨基-2-曱硫基嘧啶-5-甲酸酯(1.5g，7mmol)懸浮在氫氧化鋰(340mg，14mmol)的甲醇(10mL)與水(5mL)溶液中，在60°C下攪拌過夜。濾出固體，收集濾液。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于水，用乙酸中和至pH5。濾出所生成的白色固體，在真空中干燥(0.72g，55。/n)。HPLC(4分鐘梯度)tR=0.55min;MSm/z186.08(M+H)十。C.N-(4-甲氧基,基)-4-絲-2-甲硫基嘧咬-5-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向4-氨基-2-曱硫基嘧啶-5-甲酸(185mg，lmmol)與對(duì)-甲氧基芐胺(164mg，1.2mmol)的N，N-二曱基甲酰胺溶液加入l-羥基苯并三唑(92mg，92mmol)和l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙純二亞胺鹽酸鹽(229mg，1.2mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過柱色讒純化(己烷:乙酸乙酯-l:l)，得到所需產(chǎn)物，為白色粉末(245mg，81%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.09min;MSm/z305.08(M+H)+。D.5-環(huán)丙基氨基羰基-2-甲基代硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將高碘酸鈉(4,8g,22.5mmol)加入到N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酰胺(2.25g，7.5mmol)的四氫呋喃(80mL)與水(20mL)溶液中。攪拌混合物直至均勻，然后加入2N鹽酸(3.0mL)，在室溫下攪拌過夜。在真空中除去四氬呋喃，將殘余物懸浮在乙酸乙酯(lOOmL)中，用水(100mL)、鹽水(lOOmL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(1.48，85%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=1.30min;MSm/z219.9(M+H)+。E.N-(4-甲氧基芐基)-2-[(5-環(huán)丙基絲羰基)-2-甲基笨基l-4-絲嘧咬-5-甲酰胺將5-環(huán)丙基絲羰基-2-曱基代硼酸(209mg，0.96mmoL)、三(二亞爺基丙酮)二鈀(0)(37mg,0.004mmo1)、三(2隱吹喃基)膦(74mg，0.4mmol)和嚷吩-2-甲酸銅(I)(198mg，1.6mmol)置于燒瓶中，用氮沖洗。向燒瓶加入N-(4-曱氧基芐基)-4-氨基-2-甲硫基嘧咬-5-甲酰胺(245mg，0.8mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，在50°C氮?dú)夥罩袛嚢柽^夜。在真空中除去溶劑。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(50mL)中，用濃氬氧化銨(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。殘余物經(jīng)過柱色謙純化(己烷:乙酸乙酯-l:l)，得到所需產(chǎn)物，為淺黃色固體(49mg，14%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.04min;MSm/z432.36(M+H)+。實(shí)施例143'-氨基-4'-苯甲酰基-6-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸環(huán)丙基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向(2-^-4-浹-苯基)-苯基-曱酮(276mg，l.Ommol)與N-環(huán)丙基-3-硤-4-甲基-苯曱酰胺(301mg，l.Ommol)的5mL甲基亞砜溶脅入碳酸鉀(276mg，2.Ommo1)，繼之以Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmo1)。將反應(yīng)混合物在95。C下攪拌4小時(shí)后，橫i應(yīng)混合物冷卻至室溫，向混合物加入10mL水。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并有機(jī)層，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04千燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過色謙純化(己烷乙酸乙酯=1:1)，得到所需化合物，為無色固體(180mg，49Vo)。HPLC(6分鐘梯度)tR=3.89min;MSm/z371(M+H)。N-環(huán)丙基-4-曱基-3-(2-氧代-4-苯基-l，2-二氬-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺將實(shí)施例14的3'-氨基-4'-苯甲?；?6>甲基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺(19mg，0.051mmol)與脲(3.7mg，0.062mmol)在0.5mL乙酸中的混合物在120。C下攪拌4小時(shí)。在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC片純化(二氯甲烷甲醇=10:1)，得到無色固體(12mg，59%)。HPLC(6分鐘梯度)tR=2.88min;MSm/z396(M+H)。實(shí)施例15將實(shí)施例15的3'-氨基-4，-苯甲?；?6-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺(20mg，0.054mmol)與甲酖胺(2.9mg，0.065mmol)在0.7mL乙酸中的混合物在180。C微波中攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于50mL乙酸乙酯，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgS04千燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(二氯甲垸:甲醇-10:l)，得到無色固體(4.6mg，22。/0)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.31min;MSm/z380(M+H)。實(shí)施例173，-乙酰氨基-4，-苯甲?；?6-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸環(huán)丙基酰胺在室溫下，向?qū)嵤├?4的3'-#^-4'-苯甲酰基-6-甲基-聯(lián)苯-3-曱酸環(huán)丙基酰胺(21mg，0.057mmol)與三乙胺(29mg，0.284mmol)的1.5mL二氯甲烷溶液加入乙酸肝(8.7mg，0.085mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌6小時(shí)。將混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(lOmL)和鹽水(lOmL)洗滌，經(jīng)MgS04千燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過制備型TLC片純化(乙酸乙酯:己烷-l:l),得到無色固體(20mg，85%)。HPLC(4分鐘梯度)tR=2.27min;MSm/z413(M+H)。利用下列體外測(cè)定法可以證明本文所提供的化合物抑制細(xì)胞因子合成或活性的能力。p38激酶的生成借助PCR克隆人p38ot和P的cDNA。將a和卩cDNA亞克隆到DEST2質(zhì)津立(Gateway，InVitrogen)中在大腸桿菌中表達(dá)His6-p38融合蛋白，并生物學(xué)測(cè)定法使用Ni+、NTA-瓊脂糖、借助親和性色鐠從細(xì)菌溶解產(chǎn)物中純化。與組成活性MKK6—起溫育，活化His6-p38蛋白。借助親和性色謙從MKK6中分離活性p38。組成活性MKK6按照與Raingeaud等(Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996))相似的方式生成。LPS-刺激的PBMC產(chǎn)生TNF-a從健康志愿者獲得肝素化人全血。借助Accu-paque密度梯度離心作用^y^全血中純化外周血單核細(xì)胞(PBMC),以5x106/ml的濃度重新懸浮在測(cè)定培養(yǎng)基中(含有10%胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)。在RT下，將175^L細(xì)胞懸液與lOpL供試化合物(的4%DMSO溶液)在％孔組織培養(yǎng)平板中溫育30分鐘。然后向細(xì)胞懸液加入15pLLPS(13.33ng/ml儲(chǔ)備液)，在37。C下將平板在含有5%C02的濕潤(rùn)氣氛中溫育18小時(shí)。溫育后，收集培養(yǎng)基，ji&存在-20。C下。洗滌THP-1細(xì)胞(TIB-202，ATCC),以1x105/ml的濃度重新懸浮在測(cè)定培養(yǎng)基中(含有3%胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)在RT下，將175pL細(xì)胞懸液與10pL供試化合物(的4%DMSO溶液)在96孔組織培養(yǎng)平板中溫育30分鐘。然后向細(xì)胞懸液加入15nLLPS(13.33iug/ml儲(chǔ)備液)，在37。C下將平板在含有5。/。C02的濕潤(rùn)氣氛中溫育18小時(shí)。溫育后，收集培養(yǎng)基，媳存在-20。C下。利用標(biāo)準(zhǔn)ELISA試劑盒(BioSourceInternational,CamariHo，CA)量化培養(yǎng)基中的TNF-a濃度。借助四^t邏輯曲線(SigmaPlot，SPSS，Inc)計(jì)算TNF-ot的濃度和供試化合物的ICsn值(化合物抑制LPS-刺激的TNF-a產(chǎn)生達(dá)50%的濃度)。p38a測(cè)定所用p38a測(cè)定基于測(cè)量在與丙酮酸激酶和乳酸脫氳酶反應(yīng)偶聯(lián)所得NADH氧化反應(yīng)中釋放的ADP。測(cè)定是在384孔UV-平板中進(jìn)行。最終體積為25nL，由2.5^iL化合物的10%DMSO溶液、17.5^L測(cè)定緩沖液和5pLATP組成。測(cè)定緩沖液含有下列試劑，得到在測(cè)定中的最終濃度25mMHEPES、20mM2-甘油礴酸pH7.6、10mMMgCl2、0.1mM原釩酸鈉、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mMNADH、3.1mg/mlLDH、6,67mg/ml丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mMDTT、0.005%吐溫80和20nM來自Upstate的p38a激酶。將供試化合物與p38a激酶預(yù)溫育60min，加入ATP至0.15mM最終濃度開始反應(yīng)。在37。C下，利用SpectraMax平板讀數(shù)分光光度計(jì)在340nm下測(cè)量反應(yīng)速率達(dá)10分鐘。利用SigmaPlot，借助非線性最小二乘回歸分析抑制數(shù)據(jù)。下表1給出本申請(qǐng)實(shí)施例所示產(chǎn)物在上述試驗(yàn)中所得藥理學(xué)結(jié)果，根據(jù)表中所示活性范圍用符號(hào)+表示產(chǎn)物的活性程度，即十表示活性大于IO微摩爾++表示活性在1與IO微摩爾之間+++表示活性小于1孩傳爾表l<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>LPS-刺激的小鼠產(chǎn)生TNF-a向小鼠(Balb/c雌性，6-8周齡，TaconicLabs;n=8/治療組)腹膜內(nèi)注射脂多糖(LPS)(50嗎/kg大腸桿菌菌林0111:B4，Sigma)的無菌鹽水懸液。卯分鐘后，借助0)2:02吸入使小鼠鎮(zhèn)靜，獲得血樣。分離血清，按照廠商指導(dǎo)(BioSourceInternational)借助市售ELISA測(cè)定物分析TNF-a濃度。在LPS注射前的不同時(shí)間口服給予供試化合物。所服用的化合物是在不同載體或增溶劑中的懸液或溶液。權(quán)利要求1.式I化合物其中a)R選自噁二唑-2-基、5-甲基-噁二唑-2-基或三唑-3-基，且R’是氫；或b)R選自苯氧基，且R’是氨基或甲基羰基氨基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。2.藥物組合物，包含權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途i炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖障礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病或病毒疾病。5.權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨障礙、增殖陣礙、血管生成障礙、感染性疾病、神經(jīng)變，性疾病或病毒疾病。全文摘要本發(fā)明提供了調(diào)控p38激酶、包括p38α和p38β激酶活性的化合物和組合物。還提供了治療、預(yù)防p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙或者改善其一種或多種癥狀的方法。文檔編號(hào)C07D239/74GK101337944SQ200810134389公開日2009年1月7日申請(qǐng)日期2004年7月23日優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日發(fā)明者H·郎,J·蘭,Y·方申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司