專利名稱：：天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物化學領域，并且涉及可以抑制介導細胞凋亡和炎癥的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)的新化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物治療與天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活性有關之疾病的方法。
背景技術：
：細胞凋亡或程序性細胞死亡是生物體排除不需要的細胞的重要機制。已證實細胞凋亡的失調(diào)(可以是過度的細胞凋亡或無法發(fā)生細胞凋亡)與一系列疾病例如癌癥、急性炎癥和自身免疫性疾病、局部缺血性疾病和某些神經(jīng)變性疾病有關(參見Science,1998，281，1283-1312;Ellis等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1991，7，663)。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶是一族半胱氨酸蛋白酶，它是細胞凋亡和細胞分解的信號傳導途徑的重要介質(zhì)(Thornberry，Chem.Biol.，1998，5，R97-R103)。這些信號傳導途徑隨著細胞類型和刺激而改變，但所有的細胞凋亡途徑似乎均集中于一種共同的導致重要蛋白發(fā)生蛋白分解的效應物途徑。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶涉及信號傳導途徑的效應期及其引發(fā)時的上游。涉及引發(fā)事件的上游天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶被激活并隨后激活涉及細胞凋亡晚期的其它天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1是第一個被證實天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，它也被稱為白介素轉(zhuǎn)化酶或"ICE"。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1通過將前體白介素-1|3("pIL-ip，，)在Asp-116和Ala-117之間特異性地裂解將pIL-ip轉(zhuǎn)化成致炎活性形式。除天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1之外，還有11種其它已知的人類天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酵，所有這些酶均可以在天冬氨酰殘基處進行特異性地裂解。還發(fā)現(xiàn)它們必需要求在裂解部位的N-末端一側有至少4個氨基酸殘基。依據(jù)其優(yōu)選的或主要識別的氨基酸序列可將天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶分為3組。已證實包含天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1、4、5和13的一組天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶優(yōu)選裂解部位N-末端側4位上的疏水性芳香族氨基酸。包含天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶2、3和7的另一組可以識別裂解部位N-末端側1位和4位上的天冬氨酰殘基，并優(yōu)選Asp-Glu-X-Asp序列。包含天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶6、8、9和10的第三組可以容許主要識別序列中的多種氨基酸，但似乎優(yōu)選帶有支鏈脂肪族側鏈的殘基例如4位上的纈氨酸和亮氨酸。還根據(jù)所了解的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的功能對其進行了分組。第一亞族由天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(ICE)、4、5和13組成。已證實這些天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶與致炎細胞因子的加工有關，因此在炎癥中起重要作用。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白鰷-1是這一類型的酶中研究的最多的酶，它可以通過蛋白分解作用激活IL-ip前體。因此該酶在炎癥反應中起重要作用。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1還與干擾素-y誘導因子(IGIF)的加工有關，該因子可以刺激干擾素Y的生產(chǎn)，而干擾素Y是調(diào)節(jié)抗原呈遞、T細胞激活和細胞粘著的重要的免疫調(diào)節(jié)劑。其余的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶構成了第二和第三亞族。這些酶在導致細胞凋亡的細胞內(nèi)信號傳導途徑中是非常重要的。一個亞族由涉及細胞凋亡途徑中的起始事件(包括從漿膜傳導信號)的酶組成。該亞族的成員包括天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-2、8、9和10。另一個亞族由效應物天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3、6和7組成，它與導致細胞通過細胞凋亡發(fā)生系統(tǒng)性破壞和死亡的最終的下游裂解事件有關。涉及上游信號傳導的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶可以激活下游的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酵，后者可以阻斷DNA修復機制、斷裂DNA、分解細胞骨架并最終使細胞碎裂。對于天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶主要識別的四種氨基酸序列的了解已被用于設計天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑。已制備出了結構為CH3C0-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2C02H的可逆的四肽抑制劑，其中P2至P4表示最佳的氨基酸識別序列，R是可與天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的半胱氨酸巰基結合的醛、腈或酮。Rano和Thornberry,Chem.Biol.4,149-155(1997);Mjalli，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.3，2689-2692(1993);Nicholson等，Nature376，37-43(1995)。還制備出了基于類似的四肽識別序列的不可逆抑制劑，其中R是酰氧基甲基酮-C0CH20C0R'。R，的例子是選擇性取代的笨基例如2,6-二氯苯甲酰氧基并且其中R是C0CH2X,其中的X是離去基例如F或Cl。Thornberry等，Biochemistry33，3934(1994);Dolle等，JMed.Chem.37，563-564(1994)。已經(jīng)用肽類的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑證實了天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑用于治療與細胞凋亡增加有關的各種哺乳動物疾病狀態(tài)的用途。例如，在嚙齒動物模型中，已證實天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑可以減少梗塞面積并抑制心肌梗塞后心肌細胞的細胞凋亡，減輕由中風引起的損傷程度和神經(jīng)病學缺陷，減少創(chuàng)傷性腦損傷中的創(chuàng)傷后細胞凋亡和神經(jīng)病學缺陷，可有效地治療暴發(fā)性肝破壞以及改善內(nèi)毒素性休克后的存活率。Yaoita等，Circulation,97，276(1998);Endres等，JCerebralBloodFlowandMetabolism,18,238，(1998);Cheng等，J.Clin.Invest.，101,1992(1998);Yakovlev等，JNeuroscience，17，7415(1997);Rodriquez等，J.Exp.Med.，184，2067(1996);Grobmyer等，Mol.Med.，5，585(1999)。總的來說，以上描述的肽類抑制劑對于某些天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶是非常有效的。但是，該效力并不總能反映在細胞凋亡的細胞模型上。此外，肽抑制劑通常具有不很理想的藥理學性質(zhì)，例如口服吸收差、穩(wěn)定性差以及代謝迅速等。Plattner和Norbeck,DrugDiscoveryTechnologies,Clark和Moos編(Elli.sHorwood，Chich酯，England,1990)。在認識到了需要改善肽類天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑的藥理學性質(zhì)后，出現(xiàn)了肽模擬抑制劑。其中，將其中的P3氨基酸用3-氨基吡啶-2-酮和5-氨基嘧啶-4-酮衍生物代替的抑制劑受到了大量的關注(US專利5，756，466(Bemis等)；Dolle等J.Med.Chem.39，2438,(1996);Golec等Bioorg.Med.Chem.Lett.7,2181,(1997);Se即le等，Biorg.Med.Chem.Lett.7,1337，(1997))，導致產(chǎn)生了如下通式的化合物其中W是氫或各種基團，12是氫、甲基或乙基，R3是烷基、苯基或笨基烷基，R4是各種基團。由于肽類抑制劑所固有的問題，一直需要有效、穩(wěn)定并且能穿透膜的小分子、非肽類的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑以在體內(nèi)提供對細胞凋亡的有效的抑制作用。該化合物在治療與天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶有關的上述疾病中極為有用。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥物組合物是天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶和細胞凋亡的有效抑制劑。這些化合物具有通式I的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R'是氫、CN、CHN2、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-0C二0(R)或-0P0(R8)(R9);Rs和lf彼此獨立地選自R或OR;W是C()2H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或d-6支鏈或直鏈的烷基；環(huán)A含有0-2個雙鍵，并且選擇性地與含有0-3個雜原子的飽和或不飽和的5-7元環(huán)稠合；環(huán)A中的Xi和X3彼此獨立地選自氮或碳，&選自價鍵、氧、硫、氮或碳，其中具有適宜化合價的任何X均可以帶有取代基；環(huán)A、包括稠合的環(huán)(如果存在的話)中具有適宜化合價的各碳可以彼此獨立地被氬、卣素、R、0R、SR、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHCOR、NHCONHR、NHCON(R)2、NRCOR、NHC02R、C02R、C02H、COR、CON服、C0N(R)2、S(0)2R、SONH2、S(O)R、S02NHR、NHS(0)2R、=0、=S、=NNHR、=臓2、=N_OR、=NNHCOR、=NNHC02R、=NNHS02R或二NR取代；環(huán)A中的各個可以被取代的氮被氫、R、COR、S(0)2R或C02R取代；條件是當L是碳時，X3上的取代基通過除氮以外的原子連接；進一步的條件是環(huán)A中的X至少有一個是氮。本發(fā)明的化合物對一系列天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶靶點具有很強的抑制特性并且在細胞凋亡的細胞模型中具有良好的效力。此外，預期這些化合物具有改善了的細胞滲透性和藥物動力學性質(zhì)，并且，由于它們所具有的效力，預期它們具有改善的對與天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶有關的疾病的效力。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了可用作天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑的新化合物及其可藥用衍生物。這些化合物具有通式I的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Ri是氫、CN、C肌、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-0C=0(R^-0P0(R8)(R9);W和W彼此獨立地選自R或OR;W是C()2H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；W是氫或Cw支鏈或直鏈的烷基；環(huán)A含有0-2個雙鍵，并且選擇性地與含有0-3個雜原子的飽和或不飽和的5-7元環(huán)稠合；環(huán)A中的Xi和Xs彼此獨立地選自氮或碳，X2選自價鍵、氧、辟u、氮或碳，其中具有適宜化合價的任何X均可以帶有取代基；此獨立地被氫、卣素、R、0R、SR、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC0R、NHC0NHR、NHC0N(R)2、NRC0R、NHC02R、C02R、C02H、C0R、C0N服、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R、S02NHR、NHS(0)2R、=0、二S、二NN服、=跳、二N-0R、=NNHC0R、=NNHC02R、=NNHS02R或二NR取代；環(huán)A中的各個可以被取代的氮被氳、R、C0R、S(0)2R或C02R取代；條件是當X3是碳時，X3上的取代基通過除氮以外的原子連接；進一步的條件是環(huán)A中的X至少有一個是氮。在本文中使用如下定義，除非另有說明。本文所用的術語，旨肪族"是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的C「d2烴，它可以是完全飽和的或者可以含有一個或多個不飽和單元。例如，適宜的脂肪族基團包括取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鏈烯基、鏈炔基及其混合形式例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)鏈烯基。單獨使用或作為更大基團的一部分使用的術語貨基"和"烷氧基"是指含有1至12個碳原子的直鏈和支鏈的鏈。單獨使用或作為更大基團的一部分使用的術語"鏈烯基"和韃炔基"包括含有2至12個碳原子的直鏈和支鏈的鏈。術語,代烷基"、,代鏈烯基"和"離代烷氧基"是指根據(jù)情況被一個或多個卣原子取代的烷基、鏈烯基或烷氧基。術語,素"是指F、Cl、Br或I。術語"雜原子"是指N、0或S，并且包括氮和硫的各種氧化形式以及任何堿性氮的季銨化形式。單獨使用或作為更大的基團例如"芳烷基"的一部分使用的術語"芳基"是指5-14元的芳香環(huán)基團，例如笨基、芐基、l-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基，以及雜環(huán)芳香族基團或雜芳基例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪哇基、3-異噁唑基、4-異唾唑基、5-異嚙唑基、2-唾二唑基、5-逸二唑基、2-《、唑基、4-唾、唑基、5-唾唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、3-噠嗪基、2-塞唑基、4-塞唑基、5-塞唑基、5-四哇基、2-三哇基、5-三唑基、2-瘞吩基或3-噻吩基。芳基還包括其中的碳環(huán)芳香族環(huán)或雜芳基環(huán)與一個或多個其它的環(huán)稠合的稠合多環(huán)芳香族環(huán)系。其例子包括四氫萘基、苯并咪唑基、笨并噻吩基、笨并呋喃基、吲哚基、喹淋基、笨并噻唑基、苯并噁唑基、笨并咪唑基、異喹啉基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基等。本文所用的術語"芳基"還包括其中有一個或多個碳環(huán)芳香族環(huán)和/或雜芳基環(huán)與環(huán)烷基或非芳香族的雜環(huán)稠合的基團，例如二氫化茚基或四氫苯并吡喃基。非芳香族雜環(huán)是在環(huán)中含有一個或多個雜原子例如氮、氧或硫的非芳香族碳環(huán)。該環(huán)可以是5元環(huán)、6元環(huán)、7元環(huán)或8元環(huán)和/或與另一個環(huán)例如環(huán)烷基或芳香族環(huán)稠合。其例子包括3-1H-笨并咪唑-2-酮、3-1-烷基-苯并咪唑-2-酮、2-四氪呋喃基、3-四氬呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、l-哌喚基、2-派漆基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑嗣基(diazolonyl)、N-取代的二唑嗣基、1-笨并[c]吡咯酮基、苯并-惡烷(benzoxane)、笨并三唑-l-基、笨并吡咯烷、苯并哌啶、笨并氧雜環(huán)戊烷、苯并硫雜環(huán)戊烷和苯并噻烷(benzothiane)。芳基(碳環(huán)和雜環(huán))或芳烷基例如節(jié)基或苯乙基可以含有一個或多個取代基。芳基不飽和碳原子上的適宜取代基包括鹵素、-R、-OR、-OH、-SH、-SR、保護的0H(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-0Ph、取代的-0Ph、-N02、-CN、-NH2、-NHR、-N(R)2、-NHC0R、-NHC0N服、-NHC0N(R)2、-NRC0R、-NHC02R、-C02R、-C02H、-C0R、-CONHR、-C0N(R)2、-S(0)2R、-S0NH2、-S(O)R、-S02NHR或-NHS(0)2R，其中R是脂肪族基團或取代的脂肪族基團。脂肪族基團或非芳香族雜環(huán)可以帶有一個或多個取代基。脂肪族基團或非芳香族雜環(huán)的飽和碳上的適宜取代基的例子包括以上關于不飽和碳所列的那些取代基以及如下取代基=0、=S、=NNHR、=NNR2、=N-0R、二NNHC0R、二NN跳R、=NNHS02R或=亂芳香族或非芳香族雜環(huán)上的可被取代的氮可以是取代或未取代的。氮上的適宜取代基包括R、C0R、S(0)2R和C02R，其中R是脂肪族基團或取代的脂肪族基團。術語嘴負性離去基"具有本領域技術人員已知的定義(參見March,AdvancedOrganicChemistry,第4版,JohnWiley&Sons,1992)。電負性離去基的例子包括鹵素，例如F、Cl、Br、I、-芳基和烷基磺酰氧基、三氟甲磺跣氧基。羧酸、酯和酰胺的等配物或生物等配物通過替換一個原子或多個原子的基團而形成，生成與母體羧酸、酯或酰胺具有相似生物學性質(zhì)的新化合物。生物等配物置換可以以物理化學或拓樸學為基礎。羧酸的等配物置換的例子是C0NHS02(烷基)例如C0NHS02Me。其中W是C00H或CH2C00H的本發(fā)明化合物是y(y=1)或S-酮基酸(y=2)，它們可以在溶液中以開環(huán)的形式1或環(huán)化的半縮酮形式2存在。本文中所表示的任何一種異構體均另外一種,C02H同樣，對本領域技術人員顯而易見的是，某些本發(fā)明的化合物可以以互變異構體的形式或水合物的形式存在，所有這些化合物的形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。若無另外說明，本文中所描述的結構均包括該結構的所有立體化學形式，即各不對稱中心的R和S構型。因此，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。若無另外說明，本文中所描述的結構還包括區(qū)別僅在于存在一種或多種同位素富集的原子的化合物。例如，將氫用氘或氚代替或?qū)⑻加?30-或"C-富集的碳代替的具有本發(fā)明結構的化合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中W是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物的式I化合物。更優(yōu)選其中W是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物并且X:是氮的式I化合物。本發(fā)明的一個實施方案涉及其中Xi是氮，L和X3是碳并且和環(huán)A含有兩個雙鍵的式I化合物。這些化合物用式IA表示XA其中W是氫、CN、固2、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、—SR、-OC二0(R)或-OPO(R8)(R9);R8和RS彼此獨立地選自R或OR;W是C()2H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或Ch支鏈或直鏈的烷基；R4-R6彼此獨立地選自氫、卣素、R、OR、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHCOR、NHCONHR、NHC0N(R)2、NRCOR、NHC02R、C02R、C02H、C0R、CONHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(O)R、S02NHR或NHS(0)2R;R7選自氫、鹵素、R、OR、SR、芳基、取代的芳基、OH、CN、C02R、C02H、C0R、CONHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(O)R或SO濯。優(yōu)選的式IA化合物是其中W是CH2F,RS是C02H,W是氫或甲基，R4-R6彼此獨立地選自氫、R、苯基或取代的苯基，W是氫、R、苯基或取代的笨基的化合物。IA化合物的例子如表1中所示。表1.式IA化合物的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中Xi是氮，X2和X3是碳，環(huán)A含有兩個雙鍵，W和R5合在一起形成稠合的、芳香族或非芳香族碳環(huán)的式I化合物。優(yōu)選該碳環(huán)是稠合的苯環(huán)。該優(yōu)選的化合物具有通式IB的結構，其中R1、R2、R3、R6和R如上所定義，稠合的笨環(huán)可以是取代或未取代的。IB化合物的例子如表2中所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>表2.式IB化合物的例子<table>complextableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中l(wèi)是氮，X2是氮或碳，X3是碳，l和相鄰的CR4之間的鍵是雙鍵或單鍵并且R6和R7合在一起形成稠合的、芳香族或非芳香族碳環(huán)的式I化合物。優(yōu)選該碳環(huán)是稠合的苯環(huán)。該優(yōu)選的化合物具有通式IC的結構，其中Ri-RS如上所定義，稠合的苯環(huán)可以是取代或未取代的。IC化合物的例子如表3中所示。表3.式IC化合物的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中Xi和X3是氮，X2是碳，環(huán)A含有一個雙鍵并且W和Rs合在一起形成環(huán)、優(yōu)選芳香族碳環(huán)的式I化合物。這些化合物具有如下所示的通式ID的結構，其中R1-RA和R'如上所定義。ID化合物的例子如表4中所示。表4.式ID化合物的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中Xi是氮，X2是氮或碳，X3是碳,X2和相鄰的CR4之間的鍵是雙鍵或單鍵并且16和R'合在一起形成稠合的、芳香族或非芳香族雜環(huán)的式I化合物。這些化合物具有通式IE的結構，其中R1-Rs如上所定義，稠合的雜環(huán)可以是取代或未取代的。優(yōu)選所述的雜環(huán)是含有一個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)。這些化合物具有如下所示的通式IE的結構。IE化合物的例子如表5中所示。■IE表5.式IE化合物的例子(I^是CH2F;R2是C02H)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中Xi是氮，X2是鍵，X3是碳并且W和R7合在一起形成稠合的、芳香族或非芳香族雜環(huán)的式I化合物。這些化合物具有通式IF的結構，其中R1-R5如上所定義，稠合的環(huán)可以是取代或未取代的。優(yōu)選稠合的環(huán)是6元環(huán)。這些化合物具有如下所示的通式IF的結構。IF化合物的例子如表6中所示。表6.IF化合物的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本發(fā)明的另一個實施方案涉及其中Xi是氮，X2是氮，Xs是碳并且環(huán)A含有兩個雙鍵的式I化合物。這些化合物具有通式IG的結構，其中R1-R'如上所定義。IG化合物的例子如表7中所示。表7.IG化合物的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>物的方法進行制備，將通過以下反應方案和隨后的制備例舉例說明。反應方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>試劑(a)NaH/THF;(b)NaOH/THF/H20;(c)EDC/DMAP/HOBt;(d)Dess-Martinperiodinane;(e)TFA/DCM在以上反應方案I中，使用了如下縮寫EDC是1-(3_二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；H0BT是1-羥基苯并三唑；TFA是三氟乙酸；DCM是二氯甲烷；DMAP是4-二甲基氨基吡啶。若無另外說明，原料雜環(huán)i可以購買到或者可以通過與Fuss和Koch,Synthesis(1990)，681-685中所述類似的方法制備。首先將原料雜環(huán)1_用氫化鈉處理，然后用酯2(LG是離去基例如溴或O-三氟甲磺酸酯)處理。將形成的酯2(例如，Y二烷基)先用堿水解，或者，當Y是叔丁基時，用三氟乙酸水解。然后將酸3(Y二H)與氨基醇i偶聯(lián)。根據(jù)Ri和R2的性質(zhì)，可以使用氨基酮代替氨基醇，這可以避免隨后的氧化步驟。在氟甲基嗣的情況下(其中R1是CH2F),氨基醇i可以按照Revesz等，TetrahedronLett.，1994，35，9693的方法制備。最后將化合物i中的羥基氧化并根據(jù)R2的性質(zhì)對化合物進行適當?shù)奶幚?。例如，如果產(chǎn)物I需要W是羧酸，則i中的R2優(yōu)選是酯并且反應方案中的最后步驟是水解。因此，本發(fā)明的一個方面涉及制備式I化合物的通用方法，該方法包括如下步驟(a)提供式II的酸或酸衍生物，(b)將II與式4的氨基醇或氨基酮偶聯(lián)得到式III的中間體,(c)將中間體III轉(zhuǎn)化成化合物I，其中Y是氫或有機基團；Z是二O或OH;環(huán)A、R1、R2、R3、Xb^和X3如上所定義。該方法特別適用于制備本發(fā)明的手性化合物，其中帶有W取代基的碳是立體化學富集的。正如以下將要舉例說明的(參見實施例21-27)，式II的中間體酸或酸衍生物可以以手性的形式得到。其中所列舉的環(huán)A的例子是喹唑啉-4-酮(實施例21-24、26)、嘧啶-4-酮(實施例25)和二氫喹唑啉-3-酮(實施例27)。II和i偶聯(lián)生成III的步驟(b)可以按照任何適宜的方法進行。應當理解，當L是酮(Z二0)時，它可能需要在II的存在下通過就地將氨基脫保護生成。在步驟(c)中，將III轉(zhuǎn)化成I的反應取決于Z和If的性質(zhì)。如需要，這些基團的合成操作可以按照本文中的描述或按照本領域技術人員熟知的方法進行。用于制備本發(fā)明化合物的某些手性中間體II是新的。這些中間體可用嘧啶嗣IIA和査唑啉嗣IIB表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Y是氫或有機基團，嘧啶酮和喹唑啉酮環(huán)選擇性地按照以上關于環(huán)A的描述被取代，W是d-6烷基。反應方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>試劑:(a)甲酸乙酯/二異丙基胺；(b)ArC0Cl/THF;(c)PPh3/二甲苯；(d)TFA/DCM;(e)EDC/薩P/HOBt;(f)Dess-Martinperiodi腿e;(g)TFA/DCM在以上反應方案II中，將原料氨基酸酯6(其可以購買到或者在常規(guī)條件下合成)先甲?；缓笥没罨衫珲Ｂ刃问降?-疊氮基芳香族酸處理。將形成的酰胺7用還原劑例如三苯基膦處理并將形成的酯(例如，Y^烷基)用堿水解，或者，當Y是叔丁基時，用三氟乙酸水解。然后按照反應方案I中的描述完成合成。反應方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>試劑(a)EDC/DMAP/HOBt;(b)HCl/EtOAc;(c)(EtO)3CH/二甲笨；(d)EDC/靈P/HOBt;(e)Dess-Martinperiodi薩e;(f)TFA/DCM在以上反應方案III中，將原料氨基酸酯6(其可以購買到或者通過已知方法合成)與不飽和的氨基酸在常規(guī)條件下偶聯(lián)得到酰胺10。將酰胺IO(例如，P=Boc)在酸性條件下脫保護并將形成的胺和甲酰化試劑例如原甲酸三乙酯一起加熱。然后將中間體進行熱逆向-DielsAlder反應得到11。然后按照反應方案I中的描述完成合成。反應方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>試劑(a)Et3N/EtOH/18;(b)RaNi/H2/EtOH;(c)CDI/THF;(d)NaH/DMS0/化合物15;(e)TFA/DCM;(f)化合物4/EDC/DMAP/HOBt;(g)Dess-Martinperiodinane;(h)TFA/DCM在以上反應方案IV中，將原料氨基酸酯6用千基烷基化(其中LG可以是卣素、甲笨磺酸酯、甲磺酸酯等)得到化合物13。將化合物13中的硝基還原(例如用阮內(nèi)鎳)然后將二胺在羰基源(例如羰基二咪唑，TDI")上環(huán)化得到喹唑酮14?？蓪⑿纬傻挠坞xNH烷基化得到化合物16。然后按照反應方案I中的描述完成合成。實施例15-氟-4-氧代-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-丙?；被鵠-戊酸(1A—2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟A:(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丙酸乙酯。在室溫下將攪拌中的1H-吡啶-2-酮(500mg，5.26咖ol)的無水THF(50ml)溶液用60%NaH(231mg，5.78mmol)進行處理。將反應混合物保持10分鐘，然后于室溫下將該反應混合物在5分鐘內(nèi)加入到(R)-2-三氟甲磺酰氧基)丙酸乙酯(1315mg，5.26mmol)的無水THF(2.5ml)溶液中。將形成的混合物攪拌2小時，然后濃縮。將殘余物重新溶于乙酸乙酯并將形成的溶液用水冷的稀HC1洗滌。除去有機層，將水層用乙酸乙酯再次萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgS04)、過濾然后濃縮。將殘佘物通過色譜純化(20%至80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到黃色油狀的標題化合物(480mg,46%):31D:=一500(c=0.2,ch3oh);工HNMR(400MHz,DMSO)51.5(3H,d),5.1(1H,q),6.2(1H,t),6.4(1H,d),7.4(1H,m),7.6(1H,d).步驟C:5-氟-4-羥基-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丙?；被鵠-戊酸叔丁酯將攪拌中的(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-丙酸(70mg，0.42mmo1)、3-氨基-5-氟-4-祭基-戊酸叔丁酯(91mg，0.44mmo1)、HOAt(63mg,0.46,ol)和DMAP(59mg,0.48mino1)及無水THF(5ml)的混合物冷卻到0"C,然后向該混合物中加入EDC(88mg，0.46mmo1)。將該混合物在16小時內(nèi)升溫至室溫，然后將其減壓濃縮。將殘余物通過色譜純化(3%甲醇的乙酸乙酯溶液)得到白色泡沫狀的標題化合物(137mg，92%):力NMR(400MHz,CDC13)S1.3-1.5(犯，2xs),2.5-2.7(2H,m),3.4-3.7(1H,m),3.9-4.6(4H,m),5.4-5.6(1H,m),6:2-6.3(1H,m),6.5-6.6(lH,m),7.1-7.6(3H,m);19FNMR(376MHz,CDC13)S-230-14,-230-14,-230-17,-23CK95,-231.07-步驟D:5-氟-4-氧代-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-丙跣基氨基]-戊酸叔丁酯在0"C下，將攪拌中的5-氟-4-羥基-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-丙醜基氨基]-戊酸叔丁酯(135mg,0.38mmol)的無水DCM(5ml)溶液用1，1,1-三乙酰氧基-1，l-二氫-1,2-笨并二氧雜環(huán)戊燁-3(1H)-酮(193mg，0.46mmo1)進行處理。將形成的混合物于0X:保持1.5小時，用乙酸乙酯稀釋，然后將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液的1:1混合物中。除去有機層，將水層用乙酸乙酯再次萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2S04)并濃縮。將殘余物通過色譜純化(1%甲醇的乙酸乙酯溶液)得到無色膠狀的標題化合物(125mg，93%):力腿(徹MHz,CDC13)51.2-1.4(9H,2xs),2.6-2.9(2H,m),4.7-4.9(1H,m),4.9-5.3(2H,m),5.6-5.7(1H,m),6.2-6.3(lH,m),6.5-6.6(1H,m),7.2-7.4(lH,m),7.5-7.6(lH,m),8.0-8.2(1H,m);13CNMR(100MHz,CDC13)516.57,16.87,28.24,28.29,36.44,36.60,52.50,52.62,52.90,53.09,82-31,82.44,83.51,83.72,85.33,85.55,107.35,107.44,120-45,120*49,134-42,134.67,140.22,140-36,162*85,162.98,169.93,169.99,170-59,170-63,202.58,202.64,202.75,202.80;19FNMR(376MHz,CDC13)S-231.94,-231-96,_232*48,-232-49.步驟E:5-氟-4-氧代-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-丙酰基氨基]-戊酸將三氟乙酸(2ml)加入到攪拌中的冰冷的5-氟-4-氧代-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-丙?；被鵠-戊酸叔丁酯(115mg，0.32mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中。將混合物于O"C攪拌0.5小時，然后室溫攪拌O.5小時。將混合物減壓濃縮，然后將殘余物重新溶于干燥的二氯甲烷中。將該過程重復數(shù)次以除去過量的三氟乙酸。將膠狀物用HPLC級水冷凍干燥兩次，得到米白色固體狀的標題化合物IR(固體)1789，1730，1654cm—1;力NMR(400MHz,DMSO)S1.4-1.6(3H,m),2.5-2.9(2H,m),4.2-4.7(2H,m),5.0-5.5(2H,m),6.2-6.3(1H,m),6.3-6.5(1H,m),7.3-7.4(1H,m),7.6-7.7(1H,m),8.4-8.9(1H,m);13CNMR(100MHz,DMSO)517.15,17.27,17.61,17.87,17.94,33.50,33.57,35.02,35.23,35.31,52.69,53.08,53.31,53.42,53.47,53.79,53.91,54.49,54.85,81.55,81.92,83.31,83.68,83.95,84.07,85.72,85.84,105.87,106-07,106.19,119.67,119.86,120.26,137*05,137.31,137.36,137.40,137.43,140.60,140，65,140.74,140.85,162.14,162.18,162.28,162.32,171.25,171.48,171.62,171*69,172.55,172.63,173*。，173.67,174.52,203.04,203.18,203.28,203.42;MS(FAB+ve，HR)C13H16FN205(MH+)的計算值299.1043,實測值實施例25-氟-3-[2-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-乙酰基氨基]-4-氧代-戊酸(1A-1)按照與實施例l所述類似的方式制備，所不同的是在步驟A中用溴乙酸乙酯代替(R)-2-三氟甲磺酰氧基)-丙酸乙酯。分離得到黃色固體狀的產(chǎn)物IR(固體)1657.5,'1694.3,1781.3cm—1;工HNMR(400皿z,DMSO)S2.5-2.9(2H,m),4.3-4.7(3.5H,m),5.1-5.5(1.5H,m).,6.2(1H,m),6.3-6.4(1H,m),7.4(1H,m),7,6(1H,m),8.5-9.0(lH,m);13CNMR(100MHz,DMSO)S(DMSO)28.71,33.17,51.13,51.64,51*70,52.25,52.91,80-96,81.74,82.72,83.46,83-59,85.35,105-16,105.23,105-31,119.54,140.71,140.82,140-89,161*82,161.87,161-94,167.62:,167-73,168.18,172.12,173.14,173.80,202.76,202.89;19F(376MHz,DMSO)S-226.9(t),-231-8(t),_233.3(t)-5-氟-3-[2-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙?；被鵠-4-氧代-戊酸(1A-3)按照與實施例2所述類似的方式制備，得到無色結晶實施例3IR(固體)3276，1741,1716,1669,1642,1548,1414,1377,1352,1273,1248,1227,1189,1163,1043,796citf1;工HNMR(400MHz,■DMSO)S2.25(3H,s),2.55-2.95(2H,rn),4.3-4.8(3H,m),5.1-5.35(2H,m),6.06(1H,m),6.22(1H,m),7.27(1H,m),8.51,8.82(1H,2xd)13CNMR(100MHz,DMSO)S20.83,34.83,46.47,52.15,83.52,85.29,103.82,116.32,139.97,16^.8,167.8,172.0,173.1,202.86.5-氟-3-[2-(4-笨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基氨基]-4-氧代-戊酸(1A-4)按照與實施例2所述類似的方式從4-笨基嘧啶-2-酮(Iwasaki等，/.#edC力e范.1996，39，2696)制備，得到無色固體IR(固體)3307.5,3216-5,1787-8,1659*7,1582-9,1567.6,1219.4,1055.5,927.5,763.6cm_1;工HNMR(400皿z,DMSO)S2.66(1H,m),2.85(1H,m),4.31-4.72(3H,m),5.28(2H,m),6.59(1H,m),6.69(1H,m),7.51(3H,m),7.70(3H,m),8.50-8.95(1H,br);13CNMR(100MHz,DMSO)533.2,34.7,47.6,50.8,51-4,52-3,83.6,85.4,103.8,104.0,104-2,104*3,115-3,127-0,129-4,129-9,137-1,14CK7,151-4,151-6,161-9,162.0,167-8,168-2,172.1,173*1,202.7,202.9;19F(376MHz,DMSO)5-226.8(t),-231.8(t),-233*27(t)實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實施例55-氟-3-[2-(3-笨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰基氨基]-4-氧代-戊酸(lA-5)從3-苯基嘧啶-2-酮制備。通過將嘧啶-2-嗣(Oswald和Martinu/.力頂.C力e巡.5bc，1982，104，4142)溴化制備3-笨基嘧啶-2-嗣，然后按照Damewood等描述的方法(/.#ed，1994，37，3303)用笨硼酸進行鈀介導的偶聯(lián)。按照與實施例2所述類似的方式完成其佘的合成部分，得到無色固體IR(固體)3392.3,2941.1,1745.4,1673.9,1635.4,1564.0,1396.3,1236.2,1203.4,775.5,700.9cm-1;丄HNMR(400MHz,DMSO)5…2.64(1H,m),2.79(1H,m),4.21-4.81(3H,m),5.29(2H,m),6.37(1H,m),7.28-7.41(3H,m),7.62-7.25(4H,m),8.2-8,9(1H,brm);13CNMR(100MHz,DMSO)532.2,34.8,47.6,51-9,52-2,52.3,80.9,82.7,83，6,85.4,103.8,104.0,1054,105.5,105.6,127.6,127.7,128，2,129.6,137.0,137.1,137.2,138.6,138.8,139.5,140.1,158.4,160.8,160.9,162.7,167.7,168.2,169.9,172，1,173.1,202，7,202.9;19F(376MHz,DMSO)S一226.8(t),—231*6(t),-233-2(t)5-氟-4-氧代-3-「(S)-2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙?；被鵠-戊酸實施例6(1B-1)按照與實施例l所述類似的方式制備，得到白色粉末:IR(固體):1782,1737,1641cm—1;4NMR(細MHz,DMSO)51.5(3H,m),2.3-2.4(0.5H,m),2.6-3.1(1.5H,m),4.2-4.8(1.6H,m),5.0-5.5(1.4H,m),5.5-6.0(1H,brs),6.6(1H,m》，7.3(1H,m),7.3-7.7(2H,brm),7.7-7.8(1H,ni),7.9-8.0(1H,m),8.2-8.5(1H,brm)13CNMR(100MHz,DMSO)514.06,14.13,14.25,14.39,32,7732.85,34.29,34.43,51.75,51.99,52-30,53.05,83.4183-49,85.17,85-26,114.56,114.94,115.13,115.38,120.95,121.43,121.35,121.61,122.34,122.42,122.48,129.53,129.59,12965,130.66,130.84,130.91,130.95,131.18,140.24,140.32,158.36,158.70,160.98,161.41,161.47,167.71,170.38,171.86,172172，16,173.26,202.35,202.49,202-53,202.'HR')<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>C17H18FN205(MH+)的計算值349.1200，實測值349.1206。實施例75-氟-4-氧代-3-[(S)-(R)-2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙?；被鵠-戊酸(lB-2)按照與實施例2所述類似的方式制備，得到白色粉末IR(固體)1784,1738,1703,1638cm-1;丄H'MMR(400MHz,DMSO)52.5-3.2(2H,m),4.3-4.7(1.3H,m),4.8-5.4(3.7H,m),6.6(1H,m),7.2-7.3(2H,m),7.5-7.6(1H,m),7.7-7.8(1H,m),7.9-8.0(1H,m),8.5-9-0(1H,m);13CNMR(100MHz,DMSO)S33.25,34.90,44.51,44.64,44.74,47.71,52.81,81.22,81.59,82.98,83.32,83.51,85.28,114.80,120.48,12CK53,120-97,121-09,122-36,122*41,129*24,131-02,131-06,131.21,139-92,139*99,140-27,140.34,140.48，161.48，161.56，167.54，167.74，168.09，172.08173.13，173.93，202.59,202.73;MS(FAB+ve，HR)C16H16FN205(腿+)的計算值335.1043，實測值335.1046。實施例85-氟-4-氧代-3-[2-(l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-乙?；被鵠-戊酸(1C-1)按照與實施例2所述類似的方式制備,得到白色粉末IR(固體)1778'1738.1688,1646cm1:^—NMR(400MHZ,DMSO)S2.6-3.2(2H,m),.4.3-4-7(3H,.m),5.1-5.4(2H,m),6.6(1H,m),7.4-7.6(2H,m),7.6-7.8(2H,m),8.2(1H,m),8.4-8.9(1H,m)13CNMR(100MHz,DMSO)S33.20,34*85,51.01,51.40,47-59,52-19,52.91,81.03,81.72,82.79,83.化83，85.32,104.89,104.97,105.05,125.57,125.59,126.48,126，88,126.93,127，25,127*28,132.70,132.74,134.化134.48,137.61,137.64,161*51,161.58,161.64,167*95,168.07,168.46,172.60,173.13,173.81,202*72,202.86,204.52,-MS(FAB+ve,HR)C16H16FN205(MH+)的計算值335.1043，實測值335.1044。實施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>5-氟-4-氧代-3-[(S)-2-(1-氣代-1H-異喹啉-2-基)-丙酰基氨基]-戊酸(1C-2)按照與實施例l所述類似的方式制備，得到白色粉末IR(固體)1783,1739,1646cm-、4NMR(400MHz,DMSO)S1.5-1.6(3H,m),2.5-3.0(2H,m),4.3-4.8(1.7H,m),5.0-5.7(2.3H,m),6.6-6.7(1H,m),7.4-7.6(2H,m),7.6-7.8(2H,m),8.2(1H,m),8.2-8.9(1H,m);13CNMR(100MHz,DMSO)S16.07,16.71,16.80,17.03,l17.28,17.32,32.99,34.58,34.71,52.24,52.46,52.82,52*88,53-06,53-20,53*49,53-80,54.18,83.43,83*52,85.20,85.29,105.19,105.33,105.37,105.46,105.49,12S.43,125.48,125-53,125.57,126.35,126.42,126.87,126.91,126.94,127,02,127.41,127127.58,130.28,130.44,130.50,130131.化132-81,137.09,137.11,137.15,161.13,161.26,161.161.42,170，170.91,171.18,171.30,172.04,172.172-31,173.15,173.18,202.56,202.68,202.70,202.82;MS(FAB+ve,HR)C17H18FNA(MH+)的計算值349.1200,實測值349.1198。實施例105-氟-4-氧代-3-[2-(l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-乙?；被鵠-戊酸(1C-3)按照與實施例2所述類似的方式制備，得到白色粉末IR(固體)1784,1721,1667cnf1,.工HNMR(400MHz,DMSO)S2.6-3.0(1.9H,m),3.2(0.1H,m),4.3-4.6(0.6H,m),4.6-4.7(1H,m)4.7(2H,m),5.1-5.4(1.4H,m),7.5-7.6(1H,m),7.7(1H,m),7.8-7.9(1H,m),8.1-8.2(1H,m),8.3-8.4(1H,m),8.6-9.0(1H,m);13CNMR(100MHz,DMSO)533.17,34,85,48.25,48.54,48-62,47*68,52-22,53-01,80.99,81-62,82*75,83*35,83.51,85，28,121-75,126-39,134.85,134.89,148.13,160.56,160-61,167-32,173*70,202*55,202-69,C15H15FN305127.38,127.43,148.19,148.88,167.46,167.80,203.59,204.52;(MH+)計算值336.127.48,127-52,149-01,160-47,172.04,173.06,MS(FAB+ve,HR)0996,實測值336.0996實施例115-氟-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙?；被鵠-戊酸(1C-4)按照與實施例l所述類似的方式從3，4-二氫-1H-異查啉-l-酮(Norman等，/，1994，37，2552)制備，得到白色粉末IR(固體)1793,1655,1539,1209,1175,1154,1062,1037,.942,748cm-1;工HNMR(400MHz,DMSO)S2.54-2.95(4H,m),4.01-4.81(5H,m),4-91-5.60(3H,brm),7.24-7.41(2H,m),7.50-7.52(1H,m),7.95(1H,m),8.20-8.65(1H,brm);13CNMR(100MHz,DMSO)527.6,33.1,34.8,47.2,47.4,50-1,5CK4,52-0,52.7,81.2,81.6,82-9,83.5,85.3,103-9,104-0,127-0,127-7,127.8,129-1,129、2,132-1,132.15,139.3,139-4,164-1,164-2,164-3,168-8,168.9,169丄172.1,173.2,173.9,202.8,202.9;19F(376MHz,DMSO)S-229.9(t),-230.8(t),-232.2(t)實施例125-氟-4-氧代-3-[2-(4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙?；被鵠-戊酸按照與實施例2所述類似的方式制備，得到白色粉末IR(固體)1666.2,1723.8,1783.7cnf1'.4NMR(400MHz,DMSO)S2.6-3.2(2H,m),4.3-4.5(0.3H,m),4-6--4.8(1H,m),4.8(2H,m),5.1-5-4(1.7H,m),7-4(lH,m)'7.6(1H,m),8.4(1H,m),8.7-9.1(IH,m).實施例135-氟-4-氧代-3-[2-(l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙?；被鵠-戊酸(1F-1)用與步驟C-E所述類似的方法從2-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸制備，得到白色固體狀標題化合物。IR(固體)1782,1731,1660,1532,1470,1455,1419,1209,1055,922cm-1;工HNMR(400MHz,DMSO-d6)52.58-2.90(2H,m),4.20-4.735H),5.18(1H,dd),5.29(1H,dd),7.50(1H,m),7.61(2H,m),7.71(1H,m),8.38/8.69(1H,2d);19FNMR(376MHz,DMSO-d6)3-227.0(t),-230.9(t),-232.6(t);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)534.8,45.0,50.9,52.0,84.3,123.2,123.8,128.2,131.9,132.2,142.6,168.2,168，8,169.0,172.1,202.7.實施例145-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙跣基氨基]-戊酸(1F-2)步驟F:(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)丙酸叔丁酯將(2S)丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(2.05g,11.2mmo1)、二異丙基乙基胺(1.83mL，10.6minol)和鄰苯二甲酸酐(1.48g，lOmmol)的甲笨(10ml)懸浮液在迪安斯塔克條件下回流3小時。將該反應液冷卻至室溫，用Et20稀釋，依次用INHC1和飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機層干燥(MgS04)、過濾然后蒸發(fā)得到白色粉末狀的小標題化合物(2.465g,90%):丄HNMR(400MHzCDC13)S1.45(9H,s)，1.68(3H，d)，4.90(1H，q)，7.75(2H，d)，7.88(2H，d)。步驟G:(2S)-2-(1-羥基-3-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸叔丁向THF(10mL)和MeOH(2mL)的混合物中的(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異丐l哚-2-基)-丙酸叔丁酯(426mg，1.55mmo1)溶液中一次性加入硼氫化鈉(181mg，4.8mmo1)。將反應混合物攪拌30分鐘，然后于室溫蒸除溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜純化(石油醚/AcOEt，8/2)得到無色油狀的小標題化合物(284mg，66%):工HNMR(400MHzCDCl3)51.38-1.40(9H,2s),1.57-1.60(3H,2d),4.38-4.45(1H,m),4.65-4.76(1H,m),5.81-6.01(1H,2d),7.33-7.64(4H,d)步驟H:(2S)-2-(l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)丙酸向(2S)-2-(1-羥基-3-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酸叔丁酯(271mg，0.98mmo1)的TFA(5mL)溶液中一次性加入三乙基珪烷(170mg，1.47mmo1)。將反應混合物攪拌1小時，然后蒸除溶劑。將殘佘物用Et20研磨然后過濾，得到白色固體狀的小標題化合物(165mg，82%):工HNMR(細MHzDMSO-ds)S1.51(3H,d),4-49-4.55(2H,m),4.85(1H,q),7.51-7.71(4H,m),12.90(1H,brs).用與上面的步驟C-E所述類似的方法從(2S)-2-(1-氧代-l，3-二氳-異吲哚-2-基)-丙酸制備5-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(1-氧代-1，3-二氫-異丐j哚-2-基)-丙?；被鵠-戊酸。得到白色固體狀標題化合物。IR(固體)1736,1660,1527,1450,1360,1226,1222cnf1,.工HNMR(糊MHz,DMSO-ds)51.42-1.46(3H,m),2.68(1H,m),2.74(1H,m),4-52-4.63(3H,m),4.85(1H,m),5.14-5.76(2H,brm,),7.48-7.53(1H,m),7.62-7.63(2H,m),7.70-7.72(1H,m),8.66(1H,brs》，12.50(1H,brs);19FNMR(376MHz,DMSO-ds)5-232-6;13CNMR(100MHz,DMSO-ds)516-0,34.4,47.4,49.9,52-2,123.1/123.2,123-8,128.2,131-8,132.4,142-8,167-9,172丄實施例155-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙?；被鵠-戊酸(lF-3)用與上面的步驟F、然后是C-E中所述類似的方法從(2S)-2-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)丙酸叔丁酯制備。得到無色粘稠油狀的標題化合物。IR(薄膜)1777,1706,1644,1532,1383,1363,1204,1158,1045cirf工；LHNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.49-1.56(3H,m),2.42-2.49(1H,m),2.74-2.82(1H,m),4.31-4.90(2H,m),4.91-5.39(2H,ni),7.86-7.92(4H,m),8-59/8.72(1H,2d)19FNMR(376MHz,DMSO-d6)5-226.7,-226.8,-231-0,-232.2,-233.0,-233-1;13CNMR(100MHz;,DMSO-d6)515-1/15-2,34.3/34-4,48-0/48-1,52.2/52-5,84-1/84-2,123-4/123.5,123.5/123.7,132.2,134-7/134-8,134-8/135-1,167*7,169-7/169*8,172-0/172*1,202-3*實施例16o2，6-二氯-苯甲酸4-羧基-2-氧代-3-[2-(l-氧代-IH-異喹啉-2-基)-丙?；被鵠-丁酯(lC-5)步驟I:2,6-二氯-苯甲酸4-叔丁氧羰基-2-羥基-3-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-丙酰基氨基]-丁酯室溫下，將攪拌中的無水DMF(1.5ml)和CH2C12(4.5ml)的混合物中的2-(1-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙酸(150mg，0.7咖ol)和2，6_二氯-苯甲酸3-烯丙氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-2-羥基-丁酯(319mg，0.7mmol)溶液用催化量的二(三笨基膦)氯化鈀(II)進行處理，接著向其中滴加三丁基氫化錫(279m，1.0mmol)。5分鐘后，加入H0Bt(186mg:1.4mmo1)，將反應混合物冷卻到0"C,向該混合物中加入EDC(132mg，0.7mmo1),然后將反應混合物攪拌16小時并緩慢升溫至室溫。將反應混合物倒入冰冷的1MHC1中并用Et0Ac萃取，然后將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(Na2S04)、過濾然后濃縮。將殘余物用石油酸研磨，然后用1:1的石油醚/Et0Ac作為洗脫劑進行快速色譜純化，得到無色泡沫狀的小標題化合物(190mg，48%);力臓(400MHzCDC13)51.3-1.5(10H,m),1.65-1.75(3H,2xd),2.5-2.7(2H,m),4.1-4.5(3H,m),5.6(1H,2xq>,6.6(1H,2xd),7,1-7.6(8H,m),7.7(1H,m),8-4(1H,d》-步驟J:2,6-二氯-苯甲酸4-叔丁氧羰基-2-氧代-3-[2-(l-氧代-1H-異喹啉-2-基)-丙跣基氨基]-丁酯在or;下，將攪拌中的2,6-二氯-苯甲酸4-叔丁氧羰基-2-羥基-3-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-丙?；被鵠-丁酯(183mg，0.32mmol)的無水DCM(3ml)溶液用1，1，1-三乙酰氧基-1，l-二氫-1,2-笨并二氧雜環(huán)戊烯-3(lH)-酮(147mg，0.34mmo1)進行處理。將形成的混合物于Ot:保持5小時，用DCM稀釋，然后將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液的1:1混合物中。除去有機層，將水層用DCM再次萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2S04)、過濾然后濃縮。將殘余物用60:40石油醚/EtOAc作為洗脫劑進行快速色譜純化，得到無色泡沫狀的小標題化合物(116mg,64%):工HNMR(400MHz,CDCl3)51-2-1.4(9H,2xs),1.7(3H,d),2.7-3.0(2H,m》，4.9-5.1(4H,m),5.8(1H,m),6-6(1H,2xd),7.2-7.6(7H,m),8.4(1H,m);MS(FAB+ve)576.步驟K:2，6-二氯-苯甲酸4-羧基-2-氧代-3-[2-(1-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙酰基氨基]-丁酯將三氟乙酸(2ml)加入到攪拌中的冰冷的2,6-二氯-笨甲酸4-叔丁氧基羰基-2-氧代-3-[2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-丙?；被鵠-丁酯(110mg，0.19mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中。將混合物于0"C攪拌1小時，室溫攪拌0.5小時。將反應混合物減壓濃縮，然后將殘余物重新溶于干燥的二氯甲烷中。將該過程重復數(shù)次以除去過量的三氟乙酸。然后將殘余物用HPLC級水冷凍干燥兩次，然后用反相HPLC通過梯度洗脫(10:90CH3CN:水至100:0CH3CN:水)進行純化，得到白色固體狀的標題化合物(17mg，16%):IR(固體)3295,1736,1648,1618,1590cm-1;工HNMR(400MHz,DMSO)1.57(3H,2xd),2.64-2.80(2H,m),4.73(1H,m),5.14-5.33(2H,m),5.44-5,53(1H,m),6.67(1H,m),7.44-7.74(7H,m),8.20(1H,d),.8.77-8.83(1H,bd);13CNMR(100MHz,DMSO)16.72,16.90,53.77,105.36,105.49,125-48,126-37,126-90,127.49,128-85,130*52,130-67,131.15,132-47,132-82,132.93,137.09,137-12,161*38,163.56,163.64,171.15,171.25;MS(FAB+ve,HR)C24H2。C12N207(MH+)的計算值519.0726,實測值519.0701。戊酸(1A-6)按照與實施例2所述類似的方式制備，得到無色結晶IR(固體)1792-9,1664-9,1644.4,1547.1,1209.1,1045.2,1019.6,922.3cm-1,-^NMR(400MHz,DMSO)51.15(3H,t),2.52-2.71(3H,m),2-74-2.93(1H,m),4.28-4.81(4H,m),5.25(1H,m),6.10(1H,m),6.29(1H,m),7.37(1H,m),7.85-8.85(1H,m),12.50(1H,brs);13CNMR(100MHz,DMSO)512.4,12-45,25.5,25.6,25.7,33.2,81.2,83.0,83.4,116.4,116.5,139167.9,168.3,172DMSO)-226.9(t),HR):計算值312.1115-實施例185-氟-4-氧代-3-「(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙?；被鵠-戊酸34*8,45.6,46-1,47-7,52*2,52-8,83.6,85.,103.7,103.8,103-9,104-0,9,140.0,152.6,162.7,162.9,167.8,1,173.1,202.7,202.9;19F(376MHz,-231.6(t),-233.1(t);MS(FAB+ve,C14H17FN205(M+)312.1122實測值步驟L:(2S)-2-甲?；被?丙酸叔丁酯向甲酸乙酯(10ml)和DCM(5mL)的混合物中的(2S)丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(3.63g，20mmo1)懸浮液中加入二異丙基乙基胺(3.83mL，22mmol)然后將反應混合物回流過夜。蒸除溶劑，然后將殘余物用Et20研磨并過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用短的硅膠墊過濾，用乙酸乙酯作為洗脫劑。蒸除溶劑后得到無色油狀的小標題化合物，其在放置過程中形成結晶(2.806g，81%):力NMR(400MHzCDC13)S1.43(3H,d),1.50(9H,s),4.55(1H,m),6.31(1H,brs),8.16(1H,s).步驟M:(2S)-2-(N-(2-疊氮基-笨甲酰基)-N-甲?；被?-丙酸叔丁在-781;下，將攪拌中的(2S)-2-甲酰基氨基-丙酸叔丁酯(3.524g，20.3mmol)的無水THF(50mL)溶液用LDA(20.3mmo1)處理，并將反應液攪拌15分鐘。然后向該反應液中滴加2-疊氮基笨甲酰氯(T.Okawa，T.Sugimori，S.Eguchi和A.Kakehi,Heterocycles，1998，47，1，375-382)(20.6mmol)的無水THF(20mL)溶液，然后將該反應混合物于-78t:攪拌1小時，隨后用飽和NH4C1水溶液終止反應。將反應液加熱至室溫，將有機層用飽和NH4C1水溶液洗滌、干燥(MgS04)、過濾然后蒸發(fā)，將殘余物通過快速色譜純化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到淡黃色油狀的小標題化合物(3.437g，53%):工HNMR(400MHzCDC13)S1.49(9H,s),1.60(3H,d),5.18(1H,m),7.27(2H,m),7.40(1H,d),7.59(1H,t),8.60(1H,s).步驟N:(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酸叔丁酯在室溫下，將三笨基膦(3.41g，13.Ommol)分批加入到(2S)-2-(N-(2-疊氮基-笨甲?；?-N-甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯(3.437g,10.80mmol)的二甲笨(70ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌，直到停止放出氮氣(約1小時)，然后將反應混合物回流20小時。蒸除揮發(fā)性物質(zhì)，并將殘佘物通過快速色譜純化(30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到無色油狀的小標題化合物(2.221g，75%)。4NMR(400MHzCSD6)51.30(3H,d),1.34(9H,s),4.97(1H,g),7.08(1H,m),7.31(1H,m),7.81(1H,s),7.86(1H,d),8.55(1H,m).步驟O:(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酸將(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酸叔丁酯(1.434g，5.23mino1)的TFA(25ml)溶液室溫攪拌5小時。將混合物減壓濃縮并將殘余物溶于干燥的DCM。將該過程重復數(shù)次以除去過量的TFA。將該膠狀物用乙醚研磨然后過濾并用乙醚洗滌數(shù)次，得到白色粉末狀的小標題化合物(1.626g，94%):1hNMR(400MHzDMSO-d6)S1.67(3H,d),5.26(1H,q),7-58(1H,m),7.71(1H,d),7.87(1H,m),8.15(1H,m),8.44(1H,s).用與上面的步驟C-E所述類似的方法從(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酸制備5-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酰基氨基]-戊酸，得到白色固體狀的標題化合物。IR(固體)1717，1663cnfVHNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.63-1.67(3H,2t),2.51-2.91(2H,m),4.30-4.71(1.5H,m,),5.09-5.51(2.5H,m),7.55-7.58(1H,m),7.71(1H,d),7.84-7.88(1H,m),8.14-8.16(1H,m),8.39-8.41(1H,m),8.59,8.62,8.79,8.84,8.90(1H,m);19FNMR(376MHz,DMSO-d6)S-75.41(s),-226.74(t),-226.82(t),-230.63(t),-231.40(t),-232-85(t),-232.95(t);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)516.65,16.72,16.86,17.28,34.56,34.62,47.74,52.27,52*34,52.49,53-14,53.52,83-41,85.18,121.59,121-65,126.52,126.65,127.30,127.34,127.49,134.93,146.73,146.79,147.147.73,158.45,158.83,16040,170.34,170.52,170.63,172.01,172.07,172.12,202-47,202.51,202.61.實施例19o2，6-二氯-笨甲酸4-羧基-2-氧代-3-[2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙?；被鵠-丁酯(1C-7)用與上面的步驟I-K所述類似的方法從(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丙酸制備，得到白色固體狀的標題化合物(17mg，57%)IR(固體)1735,1676,1612cnf1;工HNMR(400MHz,DMSO)51.61-1.68(3H,m),2.59-2.89(2H,m),4-72(1H,m),5.19-5.31(2H,dd),5.45(1H,m),7.54-7-68(4H,,7.71(1H,d),7.86(1H,m),8.11(1H,m),8.34(1H,m),8.60,8-80,8.96(1H,3xd)13CNMR(100MHiz,DMSO)516.75,17.25,32-91,34.76,47-74,52.21,53-22,65*64,68*21,121.65,127.41,128*80,128.87,131.04,132,42,132-97,134-89,146-66,147.88,.160-41,163-63,170-65,172*02,200.10;1SF(376MHz,DMSO)-74.71(s);MS(FAB+ve,HR)計算值C23H19C12N307(MH+-TFA)520.0678,實測值520.0677.實施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>5-氟-4-氧代-3-[2-(1-氧代-1H-[2，6]萘啶-2-基)-乙?；被鵠-戊酸(lE-2)步驟P:(1-氣代-lH-[2,6]萘啶-2-基)-乙酸叔丁酯向攪拌中的2,6-萘啶-l-(2H)-駒(80.7mg，0.55mmo1)的干燥THF(0.5mL)溶液中一次性加入NaH(27mg，0.66mmo1，60%的油分散液)。將形成的懸浮液室溫攪拌15分鐘然后補加一份干燥的THF(0.5mL)。再經(jīng)過5分鐘后一次性加入溴乙酸叔丁酯(129mg，0.66mmo1)。4小時后于減壓下除去溶劑，將形成的膠狀物在水和EtOAc之間進行分配。分層，將水層用Et0Ac(3xl5mL)萃取。將有機相合并、干燥(Na2S04)、過濾然后減壓濃縮。經(jīng)柱色譜(2%Me0H的Et0Ac溶液)得到深橙色固體狀的小標題化合物(120mg，84%)。工HNMR(CDC13):1.5(9H,s,、11),4.65(2H,s,_CH2-),6.6(1H,d,Ar),7.1(1H,d,Ar),8.2(1H,d,Ar),8.7(1H,d,Ar),9.0(1H,s,Ar)步驟Q:(1-氧代-1H-[2，6]萘啶-2-基)-乙酸向攪拌中的、在冰浴中冷卻的(l-氧代-1H-[2，6]萘啶-2-基)-乙酸叔丁酯的干燥DCM(2.5mL)溶液中一次性加入TFA(2.5mL)。將形成的淡黃色溶液于0"C攪拌30分鐘然后室溫攪拌30分鐘。減壓除去溶劑和TFA,然后將得到的物質(zhì)反復與干燥的DCM(10mLx5)共沸得到橙褐色膠狀物(143mg，定量)，其不需進一步純化即可使用。用與上面的步驟C-E所述類似的方法從(l-氧代-1H-[2，6]萘啶-2-基)-乙酸制備5-氟-4-氧代-3-[2-(1-氧代-lH-[2，6]萘啶-2-基)-乙?；被鵠-戊酸。得到亮黃色固體狀的標題化合物(46mg,74%):IR(固體)1628.0,1664.5,1785.3cm-、ijjNMR(DMSO)S2.6-3.2(2H,m),4.3-4.5(0.5H,m),4.6(1H,m),4.7-4.8(2H,m),5.1-5.4(1.5H,m),6.8(1H,m),7.6(1H,m),8.1(1H,m),8.6(0.3H,m),8.6-8.7(1H,m),8.7-9.0(0.7H,m),9.1-9.2(1H,s);"F(DMSO)S-226.5(較少的)廣226.8,-230.9(較少的),-231.4,-233.0;13C(DMSO)S33.16,34.8347*60,51-32,51*64,52*19,52-93,8CK97,81.65,82.73,83.38,83-53,85-30,102.37,102.49,102-56,120*13,120-19,130-42,130.45,132-26,136.84,136-93,145.14,145-23,149.34,149-39,160*34,160-42,16CK48,167.44,167-56,167.95,172-09,173*12,173.77,202-64,202-78:HRMS計算值336.099574,,實測值336-098907,+2Oppm實施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>用與上面的步驟L-0、然后是C-E所述類似的方法從2-疊氮基苯甲醜氯(T.Okawa，T.Sugimori，S.Eguchi和A.Kakehi,Heterocycles1998,47，1，375-382)和2-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽制備5-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁?；被鵠-戊酸(1C-8)。得到白色粉末狀的標題化合物。IR(固體)1722,1665,1365,1203,1136,1055cm—1'-丄HNMR(400MHz,DMS0-d6)S1.81-1.89(3H,m),2..03-2.27(2H,m),2.55-2.91(2H,m),4.28-4.74and5.11-5.42(4H,2m),7.54(1H,m),7.70(1H,m),7.87(1H,m),8.14(1H,m),8.39(1H,m),8.89-9.01(1H,m);13FNMR(376MHz,DMS0-d6)S-75-4(s,TFAsalt),-226.7(t),-226-8(t),-230.4(t),-231.0(t),-232.6(t),-232.7(t);13CNMR(100MHz,DMSO-ds)59.16,22.2/22.4,33.1,50.7/50.9,56.5/56-9,82*8/82.9,119*9/120.0,125.2,125-9,126.1,133.6,145.3/145.4,146.0/146.0,159.2,168.5/168.6170*5/170*5,201-1/201丄實施例225-氟_4-氧代-3-[(2S)-2-(6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁跣基氨基]-戊酸(1C-9)用與步驟L-0、然后是C-E中所述類似的方法從2-疊氮基-5-甲氧基苯甲酰氯(T.Okawa，T.Sugimori，S.Eguchi和A.Kakehi，Heterocycles，1998，47，1,375-382)和2-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽制備。得到白色粉末狀的標題化合物。IR(固體)1732，1660，1493，1355，1222,1198,1026,831cnT1,.工H,NMR(400MHz,DMSO_d6)§080-0.84(3H,m),1-99-2.22(2H,m),2.56(2H,brs),3.17(1H,brs),3.88(3H,s),4.50-4.58(1H,m),4.99-5.31(2H,br),5.37-5.45(1H,m),7-45-7.47(1H,m),7.51-7.53,1H,m),7.64-7.66(1H,m),8.27-8.29(1H,m),.8.88-8.95(1H,m);19FNMR(376MHz,DMSO-d6)S-75.1(s,TFAsalt),-231.2(br);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)S10-6/10.7,24.0/24.2,56-0,576/578,106.6,127-2/127.3,124.4,129-2,142-2,144.6,158-3,160.5,5-氟-4-氧代-3-[(2S)-3-甲基-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁?；被鵠-戊酸(1C-10)用與上面的步驟L-0、然后是C-E中所述類似的方169.9.實施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>法從2-疊氮基苯甲酰氯和纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽制備。步驟D后，將兩種非對映異構體通過在Et20/石油醚(1/1)中連續(xù)三次結晶進行分離。將這兩種非對映異構體分別用于步驟E，兩者都得到白色粉末。非對映異構體1:IR(固體)1732,1660,1365,1231,1212,1198cm-1;工HNMR(400MHz,DMSO-d6)S0.75-1.13(6H,m),1.24-1.53(1H,m),2.57-2.92(2H,m),4.13-5.39(4H,m),7.56-7.59(1H,m),7.70-7.72(1H,m),7.85-7.88(1H,m),8.17-8.19(1H,m),8.52-8.57(1H,m),8.92-9.25(1H,m);19FNMR(376MHz,DMSO-d6)5-75.3(s,TFA),-226.8(t),-232.3(t);13CNMR(400MHz,DMSO_d6)S19.6,20,2,30.4,35.2,52.4,84.7,121.8,127.4,128.0,128.1,135.6,147.7,147.9,161-1,169-8,172*3,203-0-非對映異構體2:IR(固體)1732'1660'1607'1360'1226'1212'1193cm-1'.工HNMR(400MHz,DMSO-d6)S0.75-1.11(6H,m),1.24-1.35(1H,m),2.55-2.87(2H,m),4.37-5.35(4H,m),7.55-7.57(1H,m),7.67-7.71(1H,m),7.84-7.88(1H,m),8.16-8.18(1H,m),8.55-8.58(1H,m),8.98-9.25(1H,m);19FNMR(376MHz,DMSO-d6)S-75.3(s,TFA),-226.3(t),-231.8(t);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)S19.1,19.6,30.2,34.5,52.0,60.4,84.5,121.2,126.9,127.5,127.6,135，1,146.1,147.3,160.5,169.4,171.8,202.5.實施例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>5-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-戊?；被鵠-戊酸(1C-11)用與上面的步驟L-0、然后是C-E中所述類似的方法從2-疊氮基苯甲酰氯和(2S)2-氨基-戊酸叔丁酯鹽酸鹽制備。得到白色固體狀的標題化合物。IR(固體)1222,1193cnf1,.工HNMR(400MHz,DMSO-d6)S0.87-0.88(3H,m),1.21-1.23(2H,m),2-08-2.09(2H,m),2.44-2.90(2H,m),4.29-5.58(4H,m),7.55-7.59(1H,m),7.70-7.72(1Hm),7.84-7.88(1H,m),8.15-8.17(1H,m),8.41(1H,s),8-72,9.01(1H,m);19FNMR(376MHz,DMSO-d6)S-75.3(sTFAsalt),_226.7(t),-226.8(t),-230.4(t),-231.0(t),-232.6(t),-232.7(t);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)S13*6/13-6,19-0,32*2/32-3,34-6/34-6,52-2/52,4,55-9/56-4,84J/84-5,121.4/12L5,126.7,127.4,127.5,135-0,146-8/146-9,147.6/147*6,16CK6,17CK1/170-6,172.0/172-0,202-5/202.6-實施例255-氟_4-氧代-3-[(2S)-2-(6-氧代-6H-嘧啶-l-基)_丁?；被鵠-戊酸(1G-"步驟R:3-外-叔丁氧羰基氨基二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2-外-甲酸向3-外-氨基二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2-外-甲酸(L048g,6.84mmo1)的MeCN(lOmL)溶液中于0X:加入二異丙基乙基胺(1.31lmL7.53mmo1)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(1.941g，8.89mmo1)。將該反應液加熱至室溫并攪拌4小時。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配，將水層用2NHC1進行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)、過濾然后蒸發(fā)得到白色粉末狀的小標題化2918,1736,1665,1607,1365,12265合物(l.635g，94%):丄HNMR(400MHzCDCl3)S1.45(9H,s),1-67(1H,m),2.18(1H,m),2.60(1H,m),2.74(1H,s),2.99(1H,s),3.96(1H,m),6-19(2H,m),6.98(1H,m),12.37(1H,t>rs)....步驟S:(2S)-2-[(3-外-叔丁氧羰基氨基-二環(huán)[2.2.l]-庚-5-烯-2-外-羰基)-氨基]_丁酸叔丁醋將攪拌中的3-外-叔丁氧羰基氨基二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2-外-甲酸(728mg，2.87mmo1)、(2S)-2-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽(619mg，3.16mmo1)、二異丙基乙基胺(409mg，3.16mino1)、H0Bt(415邁g，3.16咖ol)和DMAP(386mg，3.16mmol)和無水THF(20ml)的混合物冷卻至0C，然后向該混合物中加入EDC(606mg,3.16,ol)。將混合物在16小時內(nèi)升溫至室溫，然后減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固體狀的小標題化合物(l.116g，98%):工HNMR(400MHzCDCl3)S0.89-0.94(3H,m),1.42-1.54(10H,m),1.64-1.96(2H,m),2.13-2.15(1H,m),2.35-2.39(1H,m),2.70-2.74(lH,'m),2-88-2.93(1H,m),3.84-3.95(1H,m),4.37-4-47(1H,m),5.44-5-84(1H,2d),6.14-6.23(3H,iri).步驟T:(2S)-2-[(3-外-氨基-二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2-外-羰基)-氨基]丁酸叔丁酯向(2S)-2-[(3-外-叔丁氧羰基氨基-二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2-外-羰基)-氨基]丁酸叔丁酯(1.0站g，2.65mmol)的乙酸乙酯(2.5mL)溶液中加入2MHC1的乙酸乙酯(lOmL)溶液。將該反應液室溫攪拌4小時，然后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將合并的水層用DCM進行萃取。將合并的有機相干燥(MgS04)、過濾然后蒸發(fā)得到無色油狀的小標題化合物(677mg，87%):&腿(麵脆cdci3)S0.94(3H,t,J7.5),1.48-1.49(9H,m),1.55(1H,m),1.SAIL.94(4H,m),2.14-2.20(1H,m),2.28-2.30(1H,m),2.59-2.61(1H,m),2.94-2.98(1H,m),3.17-3.21(1H,m),4.46-4.52(1H,m),6.19(2H,m),6.43-6.54(1H,2d).步驟U:(2S)-2-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-丁酸叔丁酯向(2S)-2-[(3-外-氨基-二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2-外-羰基)-氨基]丁酸叔丁酯(655mg,2.22mmo1)的二甲苯(10mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(989mg,6.67mino1)，然后將反應混合物回流過夜。蒸除溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯50/50)得到無色油狀的小標題化合物(380mg,72%)。工HNMR(棚MHzCDC13)S0-98(3H,t),1.47(9H,邁)，l-S8(1H,m),2.28m),5.25(1H,dd),6.47(1H,d),7.90(1H,d),8.14(1H,s).用與上面的步驟0、然后是C-E中所述類似的方法從上述化合物制備5-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-丁乾基氨基]-戊酸。IR(固體)1717,1665,1527,1365,1241,1155,841-1775,1727,1665,1551,1417,1188,1136,1055cm—1'-丄HNMR(400MHz,DMSO-d6)S0.77-0.81.(3H:m),1.96-2.14(2H,m),2.57-2.86(2H,m),4-28-4.66(1.5H,m),5-06-5.40(2.5H,m),6.41-6.45(1H,m),7.93-7.95(1H,m),8-47-8.50(1H,m),8.71-9.02(1H,m);19FNMR(376MHz,DMSQ-d6)S-75.4(s,TFAsalt),-226.7(t),-226.8(t),-230.4(t),-231.2(t),-232.7(t),-232.8(t);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)510-5/1CK6,23.7/23-9,34-6/34-7,52-3/52-5,57-6/58-1,84-3〃84-4,114-7/114-8,151-9/153-2,153-3/153-4,160.5/160-5,169-6/169-7,171-9/172-0,202.5/202,6.實施例26丁酸(1C-12)按照記載于Vertex的專利W097/22619中的方法從(2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-丁酸(lll.lmg,0.49咖o1)[用與步驟L-0中所述類似的方法從2-疊氮基苯甲酰氯和2-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽制得]和(2RS，3S)-烯丙氧基羰基氨基-2-千氧基-5-氧代四氫呋喃(153.3mg，0.53mmol)制備。得到米白色固體狀的標題化合物(45.5mg，29%,最后兩步)4nmr(柳mhz,cd3od)50.95-1-15:(3H,m),2.00-2.38(2H,m),2.45-2-90(2H,m),4-25-4.45(1H,m),4.50-4.80(1H,m),5.40-5.75(1H,m),7-75-7.90:(1H,m),8.00-8.12(1H,m),8.32-8.44(1H,m),9.30-9.65(1H,m);13CNMR(100MHz,CD3OD)511.05/11-48,25.38/26.79/26.85/27-,,3498/3521/3546,'5CK21/50.61/52-95/53-04/53-22/53.30,6006/60-40/6046,98.51/98-73/98.80,106-19/106-46,121-54,121-84/121-92/121.99,129-29/129.59,131.04/131.31,138-33,139-50/139-58,15992/160-01,170-28/17040,173.66，實施例275-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-[1-(3-氯芐基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-3-甲基-丁?；被鵠-戊酸(1D-1)步驟V:(2S)-3-甲基-2-(2-硝基-芐基氨基)-丁酸叔丁酯向纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(l.5g，7.15mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入三乙胺(2.09mL，15mmo1),10分鐘后接著加入2-硝基千基氯(1.227g，7.15咖o1)。然后將混合物在回流狀態(tài)下攪拌20小時，然后進行蒸發(fā)。將殘余物通過快速色諳純化(石油醚/乙酸乙酯，85/15)得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>到無色油狀的小標題化合物(1.753g，80%)。^NMR(權MHzCDC13)S0.93(6H,m),1.48(9H,s),1.83-1.96(2H'm),2.82(1H,d),3.92(1H,d),4.11(1H,d),7.39(1H,t),7.57(1H,t),7.65(1H,d),7.89(1H,d).步驟W:(2S)-2-(2-氨基-芐基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯向(2S)-3-甲基-2-(2-硝基-千基氨基)-丁酸叔丁酯(1.753g，5.68mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入阮內(nèi)鎳(1.3mL),然后將反應混合物氣嚢壓力下氫化2小時。濾除催化劑并將濾液蒸發(fā)得到黃色油狀的小標題化合物(1.573g，100%)。4NMR(400MHzCDC13)S0.81-0.90(6H,m),1.55(9H,s),1.90(1H,m),2.89(1H,d),3.62(1H,d),3.86(1H,d),4.68(2H,vbrs),6.68(2H,m),7.02(1H,d),7.13(1H,t).步驟X:(2S)-3-甲基-2-(2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉3-基)-丁酸叔丁酯向(2S)-2-(2-氨基-千基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(1.573g，5.65mmo1)的THF(20mL)溶液中加入羰基二咪唑(1.008g，6.21mmo1),將該反應液回流攪拌過夜。蒸除溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯，50/50)得到黃色固體狀的小標題化合物(662mg，38%)。工Hnmr(400MHzCDCl3)50.95(3H,d),1-08(3H,d),1.49(9H,s),2.32(1H,m),4.39(1H,d),4.60(1H,d),4.72(1H,d),6.81(1H,d),6.94(1H,t),7.07(1H,d),7.18(1H,t),8.68(1H,s).步驟Y:(2S)-2-[1-(3-氯-芐基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-3-甲基-丁酸叔丁酯向(2S)-3-甲基-2-(2-氧代-l，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-丁酸叔丁酯(633mg,2.08mmo1)和3-氯千基溴(470mg，2.29mmo1)的DMSO(10mL)混合物中加入氫化鈉(75nig，1.87mmol)，然后將反應混合物室溫攪拌40小時。然后向該反應液中加入飽和氯化銨水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(MgS04)、過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯，70/30)得到無色油狀的標題化合物(477mg，59%)。力NMR(400腿zCDC13)30.99(3H,d),1.08(3H,d),1.48(9H,s),2.32(1H,m),4.42-(1H,d),4.59二4.67(2H,m),5.05-5.19(2H,m),6.68(1H,d),6.97(1H,t),7.06-7.27(6H,m).用與步驟O、然后是C-E中所述類似的方法從上述化合物制備5-氟-4-氧代-3-[(2S)-2-[1-(3-氯千基)-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-3-甲基-丁?；被鵠-戊酸。IR(固體)1736,1365,1227,1217,1203cm",'4NMR(權MHz,DMSO-d6)S0.84-0.97(6H,m),2.30-2.33(1H,m),2.54-2.87(2H,m),4.39-5.24(8H,m),6.73-6.78(1H,m),6.93-6.97(1H,m),7.11-7-35(6H,m),8.21-8-76(1H,m);19FNMR(376MHZ,DMSO-d6)S-232.2(t),-232.8(t);13CNMR(lOOMHz,DMSO-d6)S19.4/19.5,26.1/26.4,34.6/34.8,43.8,45-6/45.7,51,8/52.0,62-7/63-1,84-1/84-3,113.6,121-3/121-4,122-4/122-5,125-3,126-1,12",127-1,128.2,130.7,133.5,137.9/138.0,141.0/141.0,155-5/155*7,170-8,172-0/172-0,202-6/202-9-設計本發(fā)明化合物的目的是用來抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶。因此，可以測試本發(fā)明化合物抑制細胞凋亡和IL-ip釋放的能力或直接測試其抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活性的能力。對各種活性的試驗是本領域已知的，并在如下的試驗部分作了詳細描述。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了含有以上描述的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的組合物。如果在這些組合物中使用本發(fā)明化合物的可藥用鹽，這些鹽優(yōu)選是從無機或有機酸和堿衍生的鹽。所述的酸鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽例如釣和鎂鹽，與有機堿的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。此外，堿性的含氮基團可以用低級烷基卣化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；辟u酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈卣化物例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物例如千基和苯乙基溴化物等季銨化。由此制得可溶解或分散于水或油中的產(chǎn)物。本發(fā)明的組合物和方法中所用的化合物還可以通過增加適宜的功能基來進行修飾，以提高其選擇性的生物學活性。這些修飾是本領域已知的，包括增加向指定的生物學系統(tǒng)(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))中的生物學滲透性、增加口服生物利用度、增加溶解度從而能夠通過注射給藥、改變代謝以及改變排泄速率?？捎糜谶@些組合物的可藥用載體包括但不僅限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)例如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氬鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質(zhì)、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛蠟。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的組合物被配制成用于向哺乳動物、優(yōu)選人類給藥。本發(fā)明的這些藥物組合物可以口服、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、頰部、陰道或通過植入的儲庫給藥。本文所用的術語"f腸外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術。優(yōu)選將組合物口服或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可以是含水或油性的混懸液。這些混懸液可以按照本領域已知的技術用適宜的分散劑或濕潤劑以及助懸劑配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備可注射制劑，也可使用天然的可藥用油例如橄欖油或蓖麻油、特別是其聚氧乙基化的形式。這些油溶液或混懸液還含有長鏈的醇稀釋劑或賦形劑，例如羧基甲基纖維素或常用于配制可藥用劑型、包括乳液和混懸液的類似分散劑。其它常用的表面活性劑例如Tweens、Spans和其它常用于生產(chǎn)可藥用固體、液體或本發(fā)明的藥物組合物可以以任何可口月l的劑型口服給藥，包括但不僅限于膠嚢、片劑、含水混懸液或溶液。對于口服使用的片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤滑劑例如硬脂酸鎂也經(jīng)常使用。對于膠嚢形式的口服給藥，可以使用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當需要用含水混懸液進行口服給藥時，可將活性成分與乳化劑或助懸劑混合。如需要，還可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑?；蛘撸蓪⒈景l(fā)明的藥物組合物以栓劑的形式用于直腸給藥。所述栓劑可以通過將藥物與適宜的非刺激性的賦形劑混合物進行制備，所述賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此可以在直腸中熔化而釋放出藥物。這些材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物還可以局部給藥，特別是當治療耙點包括易于通過局部涂抹而達到的區(qū)域或器官時，包括眼、皮膚或腸道下部的疾病。適用于這些區(qū)域和器官的局部制劑很容易制備。對于腸道下部的局部應用可以通過直腸栓劑(見上)或適宜的灌腸制劑的形式進行。也可以使用局部經(jīng)皮貼劑。對于局部應用，可將藥物組合物配制成含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分的適宜軟膏。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不僅限于，礦物油、液體礦脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化用蠟和水?；蛘撸蓪⑺幬锝M合物配制成含有懸浮或溶解在一種或多種可藥用載體中的活性成分的適宜的洗劑或霜劑。適宜的載體包括但不僅限于，礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、千醇和水。對于眼部應用，可將藥物組合物配制成在等滲的、調(diào)節(jié)過pH值的鹽水中的微粉化的混懸液形式，或者，優(yōu)選是在等滲的、調(diào)節(jié)過pH值的鹽水中的溶液形式，其中可以不含或含有防腐劑例如氯節(jié)烷銨。或者，對于眼部應用，可將藥物組合物配制成軟膏例如凡士林的形式。本發(fā)明的藥物組合物還可以通過鼻氣霧劑或吸入劑給藥。這些組合物可以按照藥物制劑領域公知的技術制備，并可用千醇或其它適宜的防腐劑、用于提高生物利用度的吸收促進劑、氟化碳和/或其它常規(guī)的增溶劑或分散劑制備成在鹽水中的溶液的形式。上述組合物特別適用于涉及如下疾病的治療應用IL-1介導的疾病、細胞凋亡介導的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨疾病、增殖性疾病、傳染性疾病、變性疾病、與細胞死亡有關的疾病、過度飲酒、病毒介導的疾病、視網(wǎng)膜疾病、眼色素層炎、炎性腹膜炎、骨關節(jié)炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腎小球性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格累夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、牛皮痔、特應性皮炎、疤痕形成、移植物對抗宿主的疾病、器官移植排斥反應、燒傷后的器官細胞凋亡、骨質(zhì)疏松、白血病和相關疾病、骨髓發(fā)育不良綜合征、多發(fā)性骨髓瘤-相關性骨疾病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑瘤、卡波濟氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、出血性休克、膿毒病、膿毒性休克、燒傷、志賀氏菌病、早老性癡呆、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈癥、肯尼迪氏疾病、朊病毒疾病、腦局部缺血、癲癇、心肌缺血、急性和慢性心臟病、心肌梗塞、充血性心衰、動脈粥樣硬化、冠狀動脈旁路移植術、脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化、HIV-相關性腦炎、衰老、脫發(fā)、中風引起的神經(jīng)病性損傷、潰瘍性結腸炎、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黃熱病、登革熱或日本腦炎、各種形式的肝臟疾病、腎臟疾病、多嚢性腎疾病、與幽門螺旋桿菌有關的胃和十二指腸潰瘍、HIV感染、肺結核和腦膜炎。所述化合物和組合物還可用于治療與冠狀動脈旁路移植術有關的并發(fā)癥。上述組合物中的化合物含量應足以在通過實施例中所描述的任何試驗測量時產(chǎn)生可觀察到的疾病嚴重程度或天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活性的下降和/或細胞凋亡的減少。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明的組合物還可以含有其它治療劑。所述治療劑包括但不僅限于，溶解血栓的藥物例如組織纖溶酶原激活物和鏈激酶。當使用第二種藥物時，可將第二種藥物以獨立的劑量形式給藥，或作為與本發(fā)明化合物或組合物的單一劑量形式的一部分給藥。還應當理解，對于任何特定患者的具體劑量和治療方案取決于各種因素，包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物聯(lián)用、以及主治醫(yī)師的判斷和所治療的具體疾病的嚴重程度?；钚猿煞值牧窟€取決于組合物中的具體化合物和其它治療劑(如果存在的話)。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了對患有上述疾病之一的哺乳動物進行治療的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用上述可藥用組合物的步驟。在該實施方案中，如果還向患者施用其它治療劑或天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酵抑制劑，可將其與本發(fā)明的化合物一起以單一的劑型給藥，或者將其作為獨立的劑型給藥。當以獨立的劑型給藥時，可將其它天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑或藥物在施用含有本發(fā)明化合物的可藥用組合物之前、同時或之后給藥。為了更全面地理解本發(fā)明，描述了如下制備和試驗實施例。這些實施例的目的僅僅是為了說明，并不以任何方式對本發(fā)明的范圍構成限定。實施例28酶試驗天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制試驗是基于重組的、純化人類天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1、-3、-7或-8對熒光底物的裂解。該試驗基本上按照與Garcia-Calvo等(J.Biol.Chem.273(1998)，32608-32613)所報道的相同的方式用對各種酶特異性的底物進行。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1的底物是乙?；?Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3、-7和8的底物是乙?；?Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。通過將數(shù)據(jù)直接帶入Thornberry等所描述的方程式(Biochemistry33(1994),3943-3939)用非線性最小二乘法分析計算機程序(PRISM2.0;GraphPad軟件)計算出在特定抑制劑濃度下觀測到的酶失活速率K。bs。為了獲得二級速率常數(shù)Ki獄t,將K。bs值對各自的抑制劑濃度繪圖然后通過線性回歸計算出KiDa"。表8顯示了通過上述方法測定的選定的本發(fā)明化合物對天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1活性的抑制作用。表8.天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>特異性半胱氨酸蛋白酶-3活性的抑制作用。表9.天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表10顯示了通過上述方法測定的選定的本發(fā)明化合物對天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-7和-8活性的抑制作用。表IO.天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-7和-8的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實施例29抑制混合的外周血單核細胞(PBMC)群分泌IL-1B可以用各種細胞源在細胞培養(yǎng)物中測定天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1對前體-IL-1(3的加工。從健康的供體獲得人類PBMC,得到可以響應多種生理學刺激而生產(chǎn)一系列白介素和細胞因子的混合淋巴細胞和單核細胞群。實驗方法將試驗化合物溶于二甲亞砜(DMSO，Sigma#D-2650)得到100mM的儲備液。將其在由含有10%熱滅活的FCS(GibcoBRL#10099-141)、2mML-谷氨酰胺(Sigma,#G-7513)、100U青霉素和lOOng/ml鏈霉素(Sigma#P-7539)的RPMI組成的完全培養(yǎng)基中稀釋。在8次稀釋步驟后，試驗化合物的最終濃度范圍從lOOpM下降至6nM。試驗化合物的最高濃度相當于在試驗中的0.1%DMS0。通過在Ficoll-Paque白細胞分離介質(zhì)(Amersham，#17-1440-02)中離心從得自血庫的BuffyCoats中分離出人PBMC,然后在無菌的96孔平底板(Nunc)中進行細胞試驗。各孔含有IOO[U細胞懸浮液，1x105細胞，50jil化合物稀釋液和最終濃度為50ng/ml的50^1LPS(Sigma#L-3012)。對照由+/-LPS刺激和一系列以與化合物相同的方式稀釋的DMSO稀釋液組成。將平板在5%C02&95%濕度下于371C保溫16-18小時。16-18小時后，將平板以100xg于18t:離心15分鐘后收集上清液并分析其IL-ip含量。上清液中成熟IL-ip的測定用Quantikine試劑盒(R&DSystems)按照廠商的說明進行。在陽性對照孔中觀察到的PBMC的成熟IL-ip水平約為600-1500pg/ml?；衔锏囊种菩Я捎肐Cs。值表示，該值是在上清液中檢測到相當于陽性的對照50%的成熟IL-ip時的抑制劑濃度。表11顯示了通過抑制作用。表ll.對PBMC分泌IL-1(3的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實施例30抗-Fas誘導的細胞凋亡試驗可以通過將Fas配體(FasL)與其受體CD95(Fas)結合來誘導細胞凋亡。CD95是相關受體家族中的一員，稱為死亡受體，它可以通過激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的酶級聯(lián)反應引發(fā)細胞凋亡。該過程通過銜接分子FADD/MORT-l與CD-95受體-配體復合物的胞質(zhì)結構域結合而引發(fā)。然后天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-8與FADD結合并活化，引發(fā)涉及下游天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶激活和隨后的細胞凋亡的一系列事件。還可以用抗體而不是FasL交聯(lián)細胞表面的CD95在表達CD95的細胞例如JurkatE6.1T細胞淋巴瘤細胞系中誘導細胞凋亡。抗-Fas誘導的細胞凋亡還可以通過激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-8來引發(fā)。這為篩選抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-8介導的細胞凋亡途徑的化合物的細胞試驗提供了礎。實驗方法將JurkatE6.1細胞在由RPMI-1640(SigmaNo)+10%胎牛血清(GibcoBRLNo.10099-141)+2mML-谷氨酰胺(SigmaNo.G-7513)組成的完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在對數(shù)生長期收獲細胞。將100ml5-8xl05細胞/血l的細胞轉(zhuǎn)移到無菌的50mlFalcon離心管中并在100xg下室溫離心5分鐘。除去上清液并將合并的細胞沉積物重新懸浮在25ml完全培養(yǎng)基中。對細胞計數(shù)并用完全培養(yǎng)基將密度調(diào)整為2xl()6細胞/ml。將試驗化合物溶于二甲亞砜(DMS0)(SigmaNo.D-2650)得到100mM的儲備液。將其在完全培養(yǎng)基中稀釋至400pM,然后在96孔板中進行系列稀釋，然后加入細胞試驗平板中。將100nl細胞懸浮液(2x106細胞)加入到無菌的96孔圓底平板(CostarNo.3790)的各孔中。向各孔中加入50^1適宜稀釋度的化合物溶液和最終濃度為10ng/ml的抗-Fas抗體，克隆CH-11(KamiyaNo.MC-060)。對照孔不含抗體并且不含化合物，但含有一系列的DMSO稀釋液作為載體對照。將平板在5%002和95%下于37t:保溫16-18小時。通過用Boehringer-Mannheim，No.1544675的"細胞死亡檢測試驗"定量DNA的斷裂來測定細胞的細胞凋亡。保溫16-18小時后，將試驗平板以100xg在室溫下離心5分鐘取出150nl上清液并用150^1新的完全培養(yǎng)基代替。然后收獲細胞并向各孔中加入200jil分析試劑盒中提供的溶解緩沖液。將細胞研磨以確保完全溶解，然后于4E下保溫30分鐘。然后將平板以1900xg離心10分鐘，將上清液在所提供的保溫緩沖液中稀釋(l:20)。然后將100nl該溶液完全按照試劑盒中提供的廠商的說明進行分析。在加入最后的底物20分鐘后，在SPECTRA邁axPlus平板讀數(shù)器(MolecularDevices)中測定0D405nm。將0D4。5mn對化合物的濃度繪圖，然后用曲線擬合程序S0FTmaxPro(MolecularDevices)用四參數(shù)擬合選項計算化合物的IQ。值。表12顯示了選定的本發(fā)明化合物在FAS誘導的細胞凋亡試驗中的活性。表12.在FAS誘導的細胞凋亡試驗中的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>雖然我們對本發(fā)明的一系列實施方案進行了描述，但顯然可以對我們的基本實施例進行修改而得到使用本發(fā)明化合物和方法的其它實施方案。因此應當理解，本發(fā)明的范圍是由所附的權利要求而不是以實施例的方式提供的具體實施方案定義的。權利要求1.式(I)化合物其中R1是氫、CN、CHN2、R或-CH2Y；R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-OC＝O(R)或-OPO(R8)(R9)；R8和R9彼此獨立地選自R或OR；R2是CO2H、CH2CO2H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或C1-6支鏈或直鏈的烷基；環(huán)A含有0-2個雙鍵，并且選擇性地與含有0-3個雜原子的飽和或不飽和的5-7元環(huán)稠合；環(huán)A中的X1和X3彼此獨立地選自氮或碳，X2選自價鍵、氧、硫、氮或碳，其中具有適宜化合價的任何X均可以帶有取代基；環(huán)A、包括稠合的環(huán)(如果存在的話)中具有適宜化合價的各碳可以彼此獨立地被氫、鹵素、R、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHCOR、NHCONHR、NHCON(R)2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CON(R)2、S(O)2R、SONH2、S(O)R、SO2NHR、NHS(O)2R、＝O、＝S、＝NNHR、＝NNR2、＝N-OR、＝NNHCOR、＝NNHCO2R、＝NNHSO2R或＝NR取代；環(huán)A中的各個可以被取代的氮被氫、R、COR、S(O)2R或CO2R取代；條件是當X3是碳時，X3上的取代基通過除氮以外的原子連接；進一步的條件是環(huán)A中的X至少有一個是氮。2.權利要求l的化合物，其中W是C02H或酯、跣胺或羧酸等配物。3.權利要求2的化合物，其中Ri是CH2Y并且Y是F、OR、SR或-0C=0(R)。4.權利要求3的化合物，其中R3是氫或d—3烷基。5.式IA的化合物R5其中W是氫、CN、C肌、R、-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基、-0R、-SR、—OC二0(R)或—0P0(R8)(R9);R8和R9彼此獨立地選自R或0R;RS是C02H、CH2C02H或其酯、跣胺或它們的等配物；R3是氫或d—6支鏈或直鏈的烷基；R'-R6彼此獨立地選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC0R、NHC0NHR、NHC0N(R)2、NRC0R、N跳R、C02R、C02H、C0R、C0NHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R、S0纖或NHS(0)2R;R7選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、CN、C02R、C02H、C0R、C0NHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R或S02NHR。6.權利要求5的化合物，其中Ri是CH2Y并且Y是F、-0R、-SR或-(XX)(R);W是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；lf是氫或d-3烷基；R4-W彼此獨立地選自氫、R、苯基或取代的苯基；17是氫、R、笨基或取代的笨基。7.式IB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W是氫、CN、CHN2、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、—OC二0(R)或—0P0(R8)(R9);Rs和R9彼此獨立地選自R或OR;^是C02H、CH2CH02H或其酯、醜胺或它們的等配物；R3是氫或d-e支鏈或直鏈的烷基；R6選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、N服、N(R)2、NHC0R、NHC0NHR、NHCON(R)2、NRC0R、NHC02R、C02R、C02H、C0R、C0NHR、C0N(R)2、S(0)2R、SONH2、S(O)R、S02NHR或NHS(0)2R;R7選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、CN、C02R、C02H、C0R、CO腿、CON(R)2、S(0)2R、S0跳、S(0)R或S02匿。8.權利要求7的化合物，其中Ri是CH2Y并且Y是F、-0R、-SR或-0C=0(R);R2是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或d—3烷基；R6和R7均是氫。9.式IC的化合物其中W是氫、CN、CHN2、R或-CH2Y:R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-0C二0(R)或-0P0(R8)(R9);Rs和W彼此獨立地選自R或OR;W是C02H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或d-6支鏈或直鏈的烷基；W和Rs彼此獨立地選自氬、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、N服、N(R)2、NHC0R、NHCONHR、NHC0N(R)2、NRC0R、N跳R、C02R、C02H、C0R、C0腿、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R、S02NHR、NHS(0)2R、=0、二S、二麗HR、=NNR2、二N-0R、=NNHC0R、=^NHC02R、=NNHS02R或=110.權利要求9的化合物，其中W是CH2Y并且Y是F、-0R、-SR或-(XX)(R);R2是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R'是氫或d-3烷基；W是氫；并且當X2是氮或碳時RS是氫。11.式ID的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R'是氫、CN、CHN2、R、—CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-OC二O(R)或-0P0(R8)(R9);RS和RS彼此獨立地選自R或OR;RS是C02H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或Ch支鏈或直鏈的烷基；RA彼此獨立地選自氫、離素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC0R、NHC0NHR、NHC0N(R)2、NRC0R、NHC02R、C02R、C02H、C0R、C0N服、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(O)R、S02NHR或NHS(0)2R;R'選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、CN、C02R、C02H、C0R、CO匿、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R或S02NHR。12.權利要求ll的化合物，其中W是CH2Y并且Y是F、-OR、-SR或-0O0(R);W是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；W是氬或C卜3烷基；R'是氫并且IT是芳烷基。13.式IE的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W是氫、CN、CHN2、R、-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-0R、-SR、-OC二O(R)或-0P0(R8)(R9);Rs和『彼此獨立地選自R或OR;^是C02H、CH2C02H或酯或其等配物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R3是氫或(V6支鏈或直鏈的烷基；W和RS彼此獨立地選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC0R、NHC0NHR、NHC0N(R)2、NRC0R、NHC02R、C02R、C02H、C0R、C0薩、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R、S02隱或NHS(0)2R;稠合的環(huán)是芳香族或非芳香族雜環(huán)。14.權利要求13的化合物，其中W是CH2Y并且Y是F、-OR、-SR、-0C=0(R),W是C02H及其酯、酰胺或等配物，RS是H或C卜3烷基，稠合的環(huán)是含有1個環(huán)雜原子5或6元雜環(huán)。15.式IF的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中W是氫、CN、固2、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-(XX)(R)或-0P0(R8)(R9);R8和I^彼此獨立地選自R或0R;W是C()2H、CH2C02H或其酯、跣胺或它們的等配物；R3是氫或d-6支鏈或直鏈的烷基；W彼此獨立地選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC0R、NHCONHR、NHC0N(R)2、NRC0R、NHC02R、C02R、C02H、C0R、C0NHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(O)R、S02NHR或NHS(0)2R。16.權利要求15的化合物，其中W是CH2Y并且Y是F、-OR、-SR或-OC二O(R);W是C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；13是氫或d-3烷基；R4是H2或二0。17.式IG的化合物其中W是氫、CN、CHN2、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-OR、-SR、-0C=0(R)或-OPO(R8)(R9);R8和R9彼此獨立地選自R或OR;R2AC02H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；R3是氫或(V6支鏈或直鏈的烷基；W和Re彼此獨立地選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHCOR、NHCONHR、NHCON(R)2、NRCOR、NHC02R、C02R、C02H、COR、CON服、C0N(R)2、S(0)2R、SONH2、S(0)R、S02薩或NHS(0)2R;R7選自氫、卣素、R、0R、SR、芳基、取代的芳基、OH、CN、C02R、C02H、COR、C0NHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R或S02NHR。18.權利要求17的化合物，其中W是CH2Y并且Y是F、-OR、-SR或-OC二O(R);W是C()2H或其酯、酰胺或它們的等配物；W是氫或d-3烷基；R4、16和17是氫。19.選自表1-6中所列化合物的化合物。20.藥物組合物，含有a)權利要求1-19中任意一項所述的化合物；和b)可藥用載體、輔劑或賦形劑。21.在患者中治療或預防疾病的方法，所述疾病選自IL-1介導的疾病、細胞凋亡介導的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨疾病、增殖性疾病、傳染性疾病、變性疾病、與細胞死亡有關的疾病、過度飲酒、病毒介導的疾病、視網(wǎng)膜疾病、眼色素層炎、炎性腹膜炎、骨關節(jié)炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腎小球性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格累夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、牛皮痺、特應性皮炎、疤痕形成、移植物對抗宿主的疾病、器官移植排斥反應、燒傷后的器官細胞凋亡、骨質(zhì)疏松、白血病和相關疾病、骨髓發(fā)育不良綜合征、多發(fā)性骨髓瘤相關性骨疾病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑瘤、卡波濟氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、出血性休克、膿毒病、膿毒性休克、燒傷、志賀氏菌病、早老性癡呆、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈癥、肯尼迪氏疾病、朊病毒疾病、腦局部缺血、癲癇、心肌缺血、急性和慢性心臟病、心肌梗塞、充血性心衰、動脈粥樣硬化、冠狀動脈旁路移植術、脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化、HIV-相關性腦炎、衰老、脫發(fā)、中風引起的神經(jīng)病性損傷、潰瘍性結腸炎、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黃熱病、登革熱或日本腦炎、各種形式的肝臟疾病、腎臟疾病、多嚢性腎疾病、與幽門螺旋桿菌有關的胃和十二指腸潰瘍、HIV感染、肺結核、腦膜炎，該方法包括向所述患者施用權利要求1-19中任意一項所述的化合物或權利要求20所述的藥物組合物。22.權利要求21所述的方法，其中的疾病是細胞凋亡介導的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨疾病、增殖性疾病、傳染性疾病、變性疾病、與細胞死亡有關的疾病、過度飲酒、病毒介導的疾病、炎性腹膜炎、腎小球性腎炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動性肝炎、疤痕形成、移植物對抗宿主的疾病、器官移植排斥反應、燒傷后的器官細胞凋亡、骨質(zhì)疏松、白血病和相關疾病、骨髓發(fā)育不良綜合征、轉(zhuǎn)移性黑瘤、出血性休克、膿毒病、膿毒性休克、燒傷、志賀氏菌病、早老性癡呆、帕金森氏癥、杭廷頓氏舞蹈癥、肯尼迪氏疾病、朊病毒疾病、腦局部缺血、癲癇、心肌缺血、急性和慢性心臟病、心肌梗塞、充血性心衰、動脈粥樣硬化、冠狀動脈旁路移植術、脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化、HIV-相關性腦炎、衰老、脫發(fā)、中風引起的神經(jīng)病性損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、各種形式的肝臟疾病、腎臟疾病、多嚢性腎疾病、與幽門螺旋桿菌有關的胃和十二指腸潰瘍、HIV感染、肺結核、腦膜炎。23.在患者中抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶介導的功能的方法，該方法包括向所述患者施用權利要求1-19中任意一項所述的化合物或權利要求20所述的藥物組合物的步驟。24.在患者中減少IGIF或IFN-y產(chǎn)生的方法，該方法包括向所述患者施用權利要求1-19中任意一項所述的化合物或權利要求20所述的藥物組合物的步驟。25.權利要求1-19所述的方法，其中的化合物用于治療與冠狀動脈旁路移植術有關的并發(fā)癥。26.權利要求1-19所述的方法，其中的化合物用于保藏細胞，所述方法包括將細胞浸泡在化合物或其可藥用衍生物的溶液中的步驟。27.權利要求l-19所述的方法，其中的化合物或其可藥用衍生物用于器官移植或保存血液產(chǎn)品。28.權科要求1-19所述的方法，其中的化合物用作治療癌癥的免疫療法的成分。29.權利要求1-19所述的方法，與其它治療劑一起給藥。30.制備式I化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>所述方法包括如下步驟(a)提供式II的酸或酸衍生物，(b)將II與式4的氨基醇或氨基酮偶聯(lián)得到式III的中間體(c)將中間體III轉(zhuǎn)化成化合物I，其中Y是氫或有機基團；Z是二O或OH;W是氫、CN、CHN2、R或-CH2Y;R是脂肪族基團、取代的脂肪族基團、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或取代的非芳香族雜環(huán)基團；Y是電負性離去基或-0R、-SR、-0C二0(R)或-0P0(R8)(R9);18和19彼此獨立地選自R或OR;RS是C02H、CH2C02H或其酯、酰胺或它們的等配物；If是氫或d-6支鏈或直鏈的烷基;環(huán)A含有0-2個雙鍵，并且選擇性地與含有0-3個雜原子的飽和或不飽和的5-7元環(huán)稠合；環(huán)A中的Xt和X3彼此獨立地選自氮或碳，X2選自價鍵、氧、硫、氮或碳，其中具有適宜化合價的任何X均可以帶有取代基；彼此獨立地被氫、卣素、R、0R、SR、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHCOR、NHCON服、NHC0N(R)2、NRCOR、NHC02R、C02R、C02H、COR、CONHR、C0N(R)2、S(0)2R、SONH2、S(O)R、S02NHR、NHS(0)2R、=0、=S、=NNHR、二腿2、二N-0R、二NNHCOR、=NNHC02R、=NNHS02R或二NR取代；環(huán)A中的各個可以被取代的氮被氫、R、COR、S(0)2R或C02R取代；條件是當X3是碳時，X3上的取代基通過除氮以外的原子連接；進一步的條件是環(huán)A中的X至少有一個是氮。31.式IIA或IIB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Y是氫或有機基團R3是d-6烷基；IIA的嘧啶環(huán)或IIB的喹唑啉環(huán)上的各個可被取代的碳彼此獨立地被氬、卣素、R、0R、SR、0H、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC0R、NHCONHR、NHCON(R)2、NRC0R、NHC02R、C02R、C02H、C0R、CONHR、C0N(R)2、S(0)2R、S0NH2、S(0)R、S02NHR或NHS(0)2R取代；并且R是選擇性取代的d—6烷基。32.權利要求30的化合物，其中Y是氫或Cw烷基。全文摘要本發(fā)明提供了可用作天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑的新化合物及其可藥用衍生物。這些化合物具有通式I的結構其中R¹、R²和R³如文中所定義，環(huán)A含有0-2個雙鍵，各X彼此獨立地選自氮或碳，環(huán)A中的X至少有一個是氮，環(huán)A選擇性地按照文中的描述被取代，并且可與含有0-3個雜原子的飽和或不飽和的5至7元環(huán)稠合，條件是當X₃是碳時，X₃上的取代基通過除氮以外的原子連接。文檔編號C07D495/04GK101348455SQ200810144399公開日2009年1月21日申請日期2000年12月8日優(yōu)先權日1999年12月8日發(fā)明者H·賓馳,J·戈萊克,J-D·查理爾,P·查理弗森申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司