專利名稱：具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為具有a4整合素抑制作用的試劑的高效化合物的包含 壹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中間體。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，對(duì)于被認(rèn)為與a4整合素依賴性的結(jié)合的過(guò)程相關(guān)的炎癥性 疾病，如例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā) 性硬化癥、干燥綜合征、哮喘、牛皮癬、過(guò)敏、糖尿病、心血管性疾病、 動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、肺瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排異等的研究不斷， 具有a4整合素抑制作用的化合物在治療藥或預(yù)防藥方面的應(yīng)用備受期待。
本發(fā)明人已進(jìn)行了如下發(fā)明提出了具有ot4整合素抑制作用的新型 笨丙氨酸衍生物，該衍生物作為對(duì)于oc4整合素依賴性的結(jié)合的過(guò)程相關(guān)的 炎癥性疾病的治療藥或預(yù)防藥非常有效，并進(jìn)行了專利申請(qǐng)(WO 2002-16329)。
目前，已有作為此類具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方 法，通過(guò)在固相樹(shù)脂上擔(dān)載苯丙氨酸衍生物，經(jīng)由酰胺類中間體構(gòu)建喹唑 二酮骨架的方法的報(bào)道(WO 2002-16329及Synlett，》,333-336, 2001 )。
但是，普通的固相合成法雖然作為寬范圍的衍生物的合成具有優(yōu)點(diǎn)， 但在固相樹(shù)脂上可擔(dān)載的衍生物的量有限，結(jié)果導(dǎo)致一次制備可得到的目
標(biāo)產(chǎn)物的量極少，不能稱其為適用于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。另外，固相合成 中通常使用大量過(guò)剩的反應(yīng)試劑，從工業(yè)化的觀點(diǎn)考慮也不適宜。
另外，以固相合成法為基礎(chǔ)，通過(guò)將其變換為液相法，例如根據(jù)現(xiàn)有
的報(bào)導(dǎo)例(S.M.Gadekar等，J.Am.Chem.Soc.4666-4667, 1964,及L.Gomllex 等，Tetrahedron lett., 37 (39 ),7031, 1996)中，使鄰氨基苯曱酸的羧酸 與胺反應(yīng)生成酰胺，然后使鄰氨基笨曱酸的氨基與氯代甲酸乙酯和1,1-羰 基二咪唑反應(yīng)進(jìn)行氨基甲酸脂化或羰基咪唑化以后，通過(guò)堿形成喹唑二酮 環(huán)的合成方法，此類方法雖可以構(gòu)建喹唑二酮骨架，但在合成該化合物時(shí) 存在反應(yīng)工序多、收率低的問(wèn)題。
另一方面，還已知有經(jīng)由脲中間體的方法，讓胺與異氰酸酯反應(yīng)生成 脲，通過(guò)石咸形成p奎唑二酮環(huán)的方法(例如，WO 2002-16329，及B.Taub, 丄Org.Chem., 26,5238-5239, 1961 )。
但是，已知異氰酸酯通常為具有刺激性氣味的液體且毒性高，而且會(huì) 發(fā)生自聚合形成異三聚氰酸酯，與空氣中的水分反應(yīng)而分解。因此，通常 異氰酸酯化學(xué)溫和性低，而且具有毒性。
因此，有必要找到適用于工業(yè)化的具有喹唑二酮環(huán)骨架的苯丙氨酸衍 生物的制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供一種適用于工業(yè)化的具有喹唑二酮骨架的笨丙 氨酸衍生物的制造方法，該衍生物是作為具有oc4整合素抑制作用藥物的高 效化合物。
本發(fā)明的另 一 目的為提供上述具有喹唑二酮骨架的笨丙氨酸衍生物 的制造中間體。
本發(fā)明者們對(duì)如何解決上述問(wèn)題進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了下述方法， 即，通過(guò)特征為使用羰基導(dǎo)入試劑并經(jīng)由非對(duì)稱型脲中間體的合成方法， 在溫和的反應(yīng)溫度下通過(guò)不伴隨繁雜的溶劑提取或濃縮的簡(jiǎn)單操作，高收 率地制得具有喹唑二酮環(huán)骨架的苯丙氨酸衍生物的工業(yè)化的制造方法，從 而完成了本發(fā)明。
〖1 ]即，本發(fā)明提供式(5)表示的具有具有喹唑二酮環(huán)的苯丙氨酸 衍生物的制造方法，<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，R1 R3為上述定義，R4表示烷基、可以具有取代基的苯曱基中 的任一種)，
其特征為通過(guò)使式(1 )表示的苯丙氨酸衍生物
{式中，Rl表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基的任 一種，R2表示可以具有取代基的烷基?；蛘?，與化學(xué)上允許的酸類形成 的鹽或游離體。},與羰基導(dǎo)入試劑、及式(2)表示的鄰氨基苯甲酸衍 生物
(式中，R3表示二烷基氨基、單烷基氨基、氨基、氬原子、卣素原子、 烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、以二烷基氨基取代的烷基、以單烷基氨 基取代的烷基、以氨基取代的烷基、以烯基取代的烷基、以炔基取代的烷 基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基中的任一種，R4表示氬原子、 烷基、可以具有取代基的苯甲基中的任一種，R5表示烷基、烷基羰基中 的任一種。另外，還表示與化學(xué)上允許的酸類形成的鹽或游離體。)發(fā)生 反應(yīng)，生成式(3)表示的非對(duì)稱型脲中間體，<formula>formula see original document page 8</formula>
<formula>formula see original document page 9</formula>
(式中，Rl ~R5為上述定義。)
該非對(duì)稱型脲中間體在堿的存在下再生成式(4)表示的喹唑二酮物質(zhì)
<formula>formula see original document page 9</formula>
(式中，Rl R4為上述定義。)
得到的喹唑二酮物質(zhì)的式(4)中的R4為氫原子時(shí)，進(jìn)一步使該喹唑 二酮物質(zhì)的會(huì)唑二酮環(huán)酰胺通過(guò)N-烷基化劑進(jìn)行N-烷基化。
本發(fā)明還提供具有式(5)表示的喹唑二酮環(huán)的苯丙氨酸衍生物的制 造中間體的下述化合物(1) ~ (5)。
(1 )式(1 )中的Rl為2,6-二氯苯基、R2為曱基的Na- ( 2,6-二氯苯 曱?；?—4-氨基-L-笨丙氨酸甲酯及其與化學(xué)上允許的酸類形成的鹽。
(2) 式(2)的R3為二甲基氨基、R4為氫原子、R5為甲基的5-二 曱基氨基-2-氨基苯曱酸甲酯及其與化學(xué)上允許的酸類形成的鹽。
(3) 式(3)的Rl為2,6-二氯苯基、R2為曱基、R3為二曱基氨基、 R4為氫原子、R5為甲基的2- (3- (4- [2- ( 2,6-二氯苯曱酰基氨基)-2-甲 氧基羰基乙基]苯基)脲基)-5-二甲基氨基苯曱酸甲酯及其與化學(xué)上允許 的酸類形成的鹽。
(4) 式(2)的R3為二烷基氨基、單烷基氨基、以二烷基氨基取代 的烷基、以單烷基氨基取代的烷基、以炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰 基、烷硫基中的任一種，R4表示氬原子，R5表示曱基的化合物及其與化 學(xué)上允許的酸類形成的鹽。
(5 )式(3 )的Rl為2,6-二氯苯基、R2為甲基、R3為二烷基氨基、 單烷基氨基、以二烷基氨基取代的烷基、以單烷基氨基取代的烷基、以炔 基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基中的任一種、R4為氫原子、 R5為甲基的化合物及其與化學(xué)上允許的酸類形成的鹽。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明優(yōu)選下述方案。式(2) (5)中，R3為二烷基氨基、單烷基氨基、以二烷基 氨基取代的烷基、以單烷基氨基取代的烷基、以炔基取代的烷基中的任一 種的上述[1 ]所述的制造方法。式(2) (5)中，R3為二烷基氨基、單烷基氨基、氨基、氳 原子、卣素原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基中的任一種的上述〖1 ] 所述的制造方法。所述的制造方法。 ~中任一項(xiàng)所述的制造方法。
〖6 ]堿為碳酸鉀或曱醇鈉的上述[1 ] ~ [ 5]的任一種所述的方法。 [7 ] N-烷基化劑為對(duì)甲苯磺酸甲酯的上述[1 ] ~ [ 6 ]的任一項(xiàng)所 述的制造方法。
〖8〗上述式[1 ]所述的制造方法，其中，使式(1 )的Rl為2,6-二氯苯基、R2為曱基的式(1)的化合物，與選自1,1，-羰基二咪唑或氯代 甲酸酯的羰基導(dǎo)入試劑、及R3為二曱基氨基、R4為氫原子、R5為甲基 的式(2)的化合物反應(yīng)，得到2- (3- (4- [2- (2,6-二氯笨甲?；被?-2-甲氧羰基乙基]苯基}脲基)-5-二曱基氨基笨甲酸甲酯，其在碳酸鉀或曱 醇鈉的存在下，轉(zhuǎn)化為式(4)表示的Na- (2,6-二氯苯甲?；?-4- (6-二 甲基氨基-2,4 [ 1H,3H]-喹唑二酮-3-基)-L-苯丙氨酸曱酯，然后再使用對(duì) 甲笨磺酸曱酯進(jìn)行N-烷基化，得到Na- ( 2,6-二氯苯甲酰基)-4- ( 1-甲基-6-二甲基氨基-2,4 [ 1H，3H]-喹唑二酮-3-基)-L-苯丙氨酸甲酯。所述的制造方法，其中，式(1)的R1為2,6-二氯
苯基，R2為曱基的式(1)的化合物，與選自i,r-羰基二咪唑或氯代曱酸
酯的羰基導(dǎo)入試劑、及R3為二曱基氨基、R4為曱基、R5為甲基的式(2) 的化合物反應(yīng)，得到式(3)的化合物，其在碳酸鐘或甲醇鈉的存在下， 得到Na- (2,6-二氯苯曱?；?-4- (1-曱基-6-二甲基氨基-2,4 [ 1H,3H]-喹 唾二酮-3-基)-L-笨丙氨酸曱酯。
接下來(lái)，對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行說(shuō)明。
Rl為可以有取代基的笨基、可以具有取代基的吡啶基的任一種。此 處，作為取代基可以舉出囟素原子、烷基、卣代烷基(包括全氟烷基)、 烷氧基、鹵代烷氧基(包括全氟烷氧基)、烷硫基、硝基、烷基磺酰氨基、 四唑基等。此處，作為成分的烷基的石友原子數(shù)優(yōu)選為1~6，特別優(yōu)選為碳 原子數(shù)為1~3。另外，上述取代基的數(shù)目為1~5,優(yōu)選為1~3,可以相 同也可以不同。Rl優(yōu)選為以卣素原子和/或烷基取代的苯基，例如優(yōu)選2,6-二氯苯基、2,6-二曱基苯基、2-氯-6-曱基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2， 6-二氯-4-曱基苯基等。
R2為可以具有取代基的烷基。此處，烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1~6， 特別優(yōu)選為1 ~3。
R2具有取代基時(shí)作為取代基可以舉出，取代或未取代的低級(jí)烷基羰 氧基、取代或未取代的低級(jí)烷氧基羰氧基、取代或未取代的氨基、低級(jí)烷 氧基、鹵素原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代 或未取代的氨基甲?；?。
此處，R2的取代基為低級(jí)烷基羰氧基、低級(jí)烷氧基羰氧基、低級(jí)烷 氧基時(shí)的烷基及烷氧基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1~6,包括鏈狀、環(huán)狀、直鏈、 支鏈的基團(tuán)。
另夕卜，R2的取代基為芳基時(shí)，表示碳原子數(shù)6 10的單環(huán) 2環(huán)式芳 香族烷基。例如可舉出苯基、萘基等。另外，R2的取代基為雜芳基時(shí)， 表示含有1~4個(gè)選自氧原子、硫原子及氮原子的雜原子作為環(huán)上原子的 5~8員的單環(huán)~3環(huán)式芳香族雜環(huán)基。例如可舉出吡夂基、噠。秦基、嘧啶 基、吡口秦基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、異喵唑基、噹唑基、異噻唑基、
噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、P引咮基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹 啉基。此處，作為芳基、雜芳基的取代基可以舉出鹵素原子、烷氧基、烷 基、羥基、卣代烷基、卣代烷氧基。其中優(yōu)選吡咬基、呋喃基、噻嗯基。
另外，R2的取代基為低級(jí)烷基錟氧基、低級(jí)烷氧基羰氧基時(shí)的取代 基可以舉出低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基取
代的氨基(包括1取代或2取代)。其中優(yōu)選甲基、乙基。
另外，R2的取代基為氨基時(shí)的取代基可以舉出低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧 基羰基、低級(jí)烷基磺酰基。其中，優(yōu)選甲基、乙基。另外，此處可以2個(gè) 取代基結(jié)合成環(huán)，形成環(huán)時(shí)環(huán)之間也可以連接有氧、氮、石克原子。例如， 取代的氨基中包含1-哌啶基和4-嗎啉基等環(huán)狀氨基、2-氧-l-吡咯烷基等酰 氨基、2-氧-咪唑啉-l-基或2-氧-咪唑烷-l-基等環(huán)狀脲基。
另外，作為R2的取代基為芳香基或雜芳基時(shí)的取代基，可以舉出鹵 素原子、烷氧基、烷基、羥基、卣代烷基、卣代烷氧基。
另外，作為R2的取代基為氨基甲酰基時(shí)的取代基可舉出低級(jí)烷基、 苯基，包含單、雙取代物。
作為R2具有取代基時(shí)的取代基，優(yōu)選低級(jí)烷基羰氧基、氯原子、吡 啶基、呋喃基、噻嗯基、二低級(jí)烷基氨基曱?；?br> 在式(1)中，氨基在苯環(huán)上的鄰、間、對(duì)位中優(yōu)選處于對(duì)位。
R3表示下述基團(tuán)的任一種二烷基氨基、單烷基氨基、氨基、氫原 子、卣素原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、以二烷基氨基取代的烷 基、以單烷基氨基取代的烷基、以氨基取代的烷基、以烯基取代的烷基、 以炔基取代的烷基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、芳硫基。R4表示氫原 子、烷基、可以具有取代基的苯曱基中的任一種。R5只要為通過(guò)堿使 COOR5中的OR5脫離掉的基團(tuán)即可，優(yōu)選為烷基、烷基羰基。R3 R5 中，作為成分的烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1 ~6,特別優(yōu)選為1 3。
R3優(yōu)選為二烷基氨基、氫原子、鹵素原子、單烷基氨基、烷基、以 二烷基氨基取代的烷基、以單烷基氨基取代的烷基、以炔基取代的烷基、 羧基、烷氧基羰基、烷疏基，特別優(yōu)選為二烷基氨基、單烷基氨基、以二 烷基氨基取代的烷基、以單烷基氨基取代的烷基、以炔基取代的烷基、羧
基、烷氧基羰基、烷硫基。
二烷基氨基表示以碳原子數(shù)為1-6的烷基雙取代的氨基(此處包括 環(huán)狀的氨基),優(yōu)選為以碳原子數(shù)1 ~ 3的烷基雙取代的氨基或碳原子數(shù)2 ~ 6的環(huán)狀的氨基，例如二曱氨基、二乙氨基、甲乙氨基、吡咯烷基、哌啶 基、二丙基氨基、曱丙氨基、乙丙氛基等。
單烷基氨基表示碳原子數(shù)為1~6的烷基單取代的氨基(此處包含帶 有環(huán)狀烷基的烷基氨基)，優(yōu)選為以碳原子數(shù)l-4的烷基單取代的氨基，
例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、環(huán)丙曱氨基等。
作為以二烷基氨基取代的烷基可舉出，以與上述二烷基氨基相同的基
團(tuán)取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，優(yōu)選為以與上述的二烷基氨基相同的
基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為1~3的烷基，例如，二曱氨基、二乙氨基、甲乙
氨基、吡咯烷基、哌咬基、二丙基氮基、甲丙氨基、乙丙氨基中的任一種
所取代的甲基、乙基、丙基中的任一種等。特別優(yōu)選為二甲氨基甲基、二
乙氨基甲基、甲乙氨基甲基等。
作為以單烷基氨基取代的烷基可舉出，以與上述的單烷基氨基相同的
基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，優(yōu)選為以與上述的二烷基氨基相同
的基團(tuán)取代的碳原子數(shù)為1 ~3的烷基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、
異丙氨基、丁氨基、環(huán)丙甲氨基中的任一種所取代的曱基、乙基、丙基中
的任一種等。特別優(yōu)選為曱氨基曱基、乙氨基曱基、曱氨基乙基、乙氨基
乙基等。
以氨基取代的烷基為，以氨基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基，優(yōu)選 為，以氨基取代的碳原子數(shù)為1~3的烷基，例如可舉出氨基甲基、氨基 乙基、氨基丙基等。
以烯基取代的烷基為，以碳原子數(shù)為2 ~ 6烯基取代的碳原子數(shù)為1 ~ 6的烷基，優(yōu)選為，以碳原子數(shù)為2-4烯基取代的碳原子數(shù)為1 ~ 3的烷 基，例如可舉出-CH20CH2、 -CH2CH2C=CH2等。
烷氧羰基表示碳原子數(shù)為2 ~ 7的烷氧羰基，優(yōu)選為碳原子數(shù)為2 ~ 4 的烷氧羰基，例如可舉出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。
烷硫基表示以碳原子數(shù)為1-6的烷氧取代的硫基，優(yōu)選為以碳原子
數(shù)為1 ~3的烷基取代的硫基，例如可舉出甲硫基、乙硫基、丙硫基等。 芳疏基表示苯硫基、萘硫基。
R3特別優(yōu)選為二曱氨基、二乙氨基、曱乙氨基、吡咯烷基、哌咬基、 甲氨基、乙氨基、丙氨基、環(huán)丙基甲氨基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、 二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、曱氛基曱基、乙氨基甲基、丙氨基甲基、 曱氨基乙基、乙氨基乙基、丙氨基乙基、HC^CCH2基、羧基、甲氧羰基、 乙氧羰基、甲硫基、乙硫基。
R4優(yōu)選為氫原子、烷基，式(2) 、 (3) 、 (4)中更加優(yōu)選為氫原 子，式(5)中更加優(yōu)選為烷基。另外，苯甲基的取代基可舉出烷基、烷 氧基、卣素原子等，優(yōu)選為未取代的苯曱基。
R5特別優(yōu)選為烷基。
式(2)中R3優(yōu)選處于相對(duì)于氨基的對(duì)位的位置上。 式(1)中表示的合成中間體可如下合成。
式(1)中表示的合成中間體，使芳環(huán)上具有硝基的苯丙氨酸與酰氯 在已《口的Schotten-Baumann反應(yīng)的條4牛(例如N.O.V.Sonntag, Chem.Rev. 52,272,1953 )下發(fā)生縮合反應(yīng)生成酰基苯丙氨酸衍生物，然后通過(guò)已知方 (侈'H口 R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations (2ndEd.), p.1932-1941, Wiley-VCH, New York )使該羧酸酯化以合成酰基苯丙氨酸 烷基酯。通過(guò)在氫氣存在的條件下使用常規(guī)方法(例如R.C丄arock, Comprehensive Organic Transformations ( 2nd Ed.), p.82卜828, Wiley-VCH, New York)的過(guò)渡金屬催化劑對(duì)其進(jìn)行接觸還原，可以得到式(1 )表示 的化合物。
例如，作為新型的合成中間體、式(1)中Rl為2,6-二氯苯基、R2 為曱基的Na- (2,6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯的制造方法， 可使公知的可通過(guò)市售購(gòu)得的4-硝基-L-苯丙氨酸、與同樣可市售購(gòu)得的 2,6-二氯苯曱酰氯進(jìn)行縮合，經(jīng)過(guò)曱酯化、硝基的還原反應(yīng)步驟而合成。
具體而言為，使4-硝基-L-苯丙氨酸與2,6-二氯苯曱酰氯在氫氧化鈉水 溶液.丙酮混合溶劑中，保持5~ 15。C的反應(yīng)溫度的同時(shí)進(jìn)行縮合反應(yīng)， 經(jīng)由晶析步驟，可基本上定量的獲得對(duì)應(yīng)的甲酯化物Na- ( 2,6-二氯笨曱酰
基)-4-硝基七-笨丙氨酸。
然后，將該縮合物混懸于甲醇溶液中，通過(guò)加入濃^L酸進(jìn)行加熱進(jìn)行 曱酯化反應(yīng)，經(jīng)由晶析步驟，可基本上定量的獲得對(duì)應(yīng)的縮合物N"-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-硝基丄-苯丙氨酸甲酯。
然后，通過(guò)已知的方法(例如F.S.Dovell et al., J.Am.Chem.Soc., 87,2767, 1%5)的硝基的過(guò)渡金屬催化劑，優(yōu)選通過(guò)使用硫磺毒化過(guò)的鉑 金碳催化劑與氫氣進(jìn)行接觸還原反應(yīng)，經(jīng)過(guò)晶析步驟，可以高收率的獲得 式(1 )中Rl為2,6-二氯苯基、R2為曱基的Na- (2，6-二氯苯曱?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯。
需要說(shuō)明的是，由4-硝基-L-苯丙氨酸經(jīng)3步驟的收率約為90%。
但是，此處記載的合成方法本身并不是得到式(1)的化合物的唯一 的方法，也并不受此方法的限定。另夕卜，收率表示平均值，也不限定于此。
另一方面，作為式(2)表示的化合物的制造方法，可通過(guò)可經(jīng)市售 購(gòu)得的三取代苯衍生物等由已知的方法進(jìn)4亍合成。
例如，作為新型的合成中間體的式(2)的R3為二甲基氨基、R4為 氬原子、R5為曱基的5-二甲基氨基-2-氨基笨曱酸甲酯的制造方法，可以 通過(guò)市售購(gòu)得的5-氯-2-硝基苯甲酸，經(jīng)過(guò)二甲基氨基化、曱酯化、硝基的 還原步驟進(jìn)行合成。
具體而言，首先將5-氯-2-硝基笨甲酸溶解于二甲胺水溶液中，通過(guò)對(duì) 其進(jìn)行加熱生成5-二曱基氨基-2-賄基苯甲酸，通過(guò)在反應(yīng)液中加入鹽酸以 固體形態(tài)析出生成物，通過(guò)使其分離可大致定量地得到5-二甲基氨基-2-硝基苯曱酸。
然后，將該5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸溶解在已知方法的濃疏酸/曱 醇中，通過(guò)加熱進(jìn)行甲酯化反應(yīng)，生成5-二曱基氨基-2-硝基笨甲酸甲酯。 在反應(yīng)液中加入甲苯和水，在有機(jī)層中提取生成物，經(jīng)過(guò)濃縮、晶析后， 可高收率的得到5-二甲基氨基-2-硝基苯曱酸曱酯。
然后，在鹽酸酸性條件下，在甲醇溶劑中使用過(guò)渡金屬催化劑例如鈀 碳與氫氣對(duì)5-二曱基氨基-2-硝基苯曱酸甲酯的硝基進(jìn)行接觸還原反應(yīng)，經(jīng) 由晶析步驟，可高收率的獲得式(2)表示的5-二甲基氨基-2-氨基苯甲酸
曱酯 二鹽酸鹽。
需要說(shuō)明的是，由5-氯-2-硝基笨曱酸經(jīng)過(guò)3步驟的收率約為80%。
另外，此處得到的式(2)表示的5-二甲基氨基-2-氨基苯甲酸甲酯可 作為與酸性物質(zhì)形成的鹽、例如鹽酸鹽而溫和地獲得。
但是，此處記載的合成方法本身并不是得到式(2)的化合物的唯一 方法，也并不受此方法的限定。另外，收率表示平均值，也不限定于此。
下面，對(duì)本發(fā)明的制造方法中的步驟1進(jìn)行說(shuō)明。
作為具有本發(fā)明中的式(5)表示的喹唑二酮環(huán)的苯丙氨酸衍生物的 制造方法，通過(guò)使用羰基導(dǎo)入試劑(優(yōu)選為l,r-羰基二咪唑或氯甲酸酯) 使上述的重要中間體的式(1)的化合物與式(2)的化合物生成式(3) 表示的非對(duì)稱型脲中間體，并使式(3)的化合物在溫和的堿性條件下變 換為式(4)的化合物。
式(4)中的R4為氬原子的化合物時(shí)，可以不分離式(4)的化合物， 在堿性條件下繼續(xù)通過(guò)N-烷基化劑進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)進(jìn)行制造。另外， 也可以分離式(4)的化合物，然后進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)。
例如，使用具有適當(dāng)溶解性的有機(jī)溶劑(特別優(yōu)選乙腈)，對(duì)于上述 式(1 )表示的Na-(2，6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸曱酯,通過(guò)l,l，-羰基二咪唑?qū)κ?1)的氨基進(jìn)行羰基咪唑化，接著不繼續(xù)分離該中間體， 通過(guò)將式(2)表示的5-二甲基氨基-2-氨基苯曱酸曱酯投入反應(yīng)液中，可 高收率的獲得非對(duì)稱型脲中間體的式(3)表示的2- (3- (4- [2- (2,6-二 氯笨曱?；被?-2-甲氧基羰基乙基]苯基)脲基)-5-二曱基氨基苯曱酸 曱酯。
本說(shuō)明書(shū)中，"羰基導(dǎo)入試劑"指，在喹唑二酮環(huán)的原子團(tuán)中，只有 羰基來(lái)源于本試劑。例如，可舉出l,l，-羰基二咪唑(合成例為Organic syntheses collective volume V, P.201-204, Wiley, New York, 1973 )、氯
甲酸酯等。它們皆可以通過(guò)市售購(gòu)得。
另外，u ，-羰基二咪唑的咪唑基可以取代為其他的雜環(huán)芳香離去基
團(tuán)，例如U，-羰基二 ( 1,2,4-三唑)(本試劑為咪唑基被取代為三唑基， 可以通過(guò)市售購(gòu)得)。作為取代基，并不只限定于咪唑基或三唑基，也可
以使用其他的雜芳基離去基團(tuán)。
進(jìn)一步，也可以使用N,N，-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC)(本試劑 以N-羥基琥珀酰亞胺為離去基團(tuán)，為可以市售購(gòu)得的羰基導(dǎo)入試劑)。
氯甲酸酯可舉出氯曱酸苯基酯、氯甲酸硝基苯基酯、氯曱酸甲氧基苯 基酯、氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯曱酸辛酯、氯曱酸苯 曱酯等碳原子數(shù)為2~ 10的試劑，j旦并不限定于此。
另夕卜，作為羰基導(dǎo)入試劑，也可以使用碳酰氯、碳酰氯類似物(三碳 酰氯等)。不過(guò)，這些物質(zhì)為氣體或液體，與上述試劑相比毒性非常高(參 考RTECS SY 5600000 ),其操作比較困難，而且一般需要特殊的設(shè)備， 并被限制流通，所以并不優(yōu)選作為^炭基導(dǎo)入試劑。
羰基導(dǎo)入試劑特別優(yōu)選i,r-羰基二咪唑。使用u'-羰基二咪唑時(shí)，尤 其具有副產(chǎn)物的生成量少、可以高收率獲得目標(biāo)的非對(duì)稱型脲中間體等優(yōu) 點(diǎn)。
另外，羰基導(dǎo)入試劑相對(duì)于式(1)的化合物1摩爾可使用0.8-1.2 摩爾當(dāng)量的范圍。
另外，每1摩爾式(1 )的化合物，可使用0.8~ 1.2摩爾當(dāng)量的范圍 的式(2)的化合物。
本反應(yīng)的溶劑可舉出相對(duì)于式(1)表示的化合物(例如Na- (2，6-二 氯苯曱?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸曱酯)，具有適當(dāng)溶解性的有機(jī)溶劑，可 使用乙腈、四氬呋喃(THF) 、 N，N-二甲基曱酰胺(DMF) 、 二甲基亞砜 (DMSO)、卣代烴(二氯甲烷等)、嘧啶、吡咯烷酮、N-曱基吡咯烷酮、 或者可以使用它們的混合溶劑等。特別在4吏用乙腈時(shí)，可以通過(guò)從反應(yīng)液 中過(guò)濾產(chǎn)物而簡(jiǎn)單地分離產(chǎn)物，經(jīng)通過(guò)單純的過(guò)濾操作可分離得到高純度 的式(3)表示的非對(duì)稱型脲中間體。因此，都不需要溶劑提取或溶劑濃 縮操作等繁雜的操作，對(duì)工業(yè)化是很有利的。另夕卜，使用N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)進(jìn)行反應(yīng)，繼續(xù)以貧溶劑、例如加入碳原子數(shù)為1-10的醇或 水使非對(duì)稱型脲中間體以固體形式析出，將其過(guò)濾也可得到目的物的結(jié) 晶。因此，作為本反應(yīng)的溶劑，特別優(yōu)選乙腈和N,N-二曱基曱酰胺。
上述的反應(yīng)濃度，在使用工業(yè)化工藝適用的濃度、例如在反應(yīng)溶劑中
使用乙腈時(shí)，可為1 0.01M,優(yōu)選在0.2M附近進(jìn)行實(shí)施，從反應(yīng)液和晶 析液的攪拌時(shí)的流動(dòng)性的觀點(diǎn)看為優(yōu)選。
以式(i)的化合物和羰基導(dǎo)入試劑(例如i,r-羰基二咪唑)進(jìn)行羰 基咪唑化時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選在o 。c附近~該反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)以下的溫度范 圍內(nèi)進(jìn)行，以o"c附近 io'c以下的溫度實(shí)施反應(yīng)有利于抑制副反應(yīng)并提
高收率，在工業(yè)上更優(yōu)選。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1 ~5小時(shí)左右。
接下來(lái)，羰基咪唑化的式(1 )的化合物、與式(2)表示的5-二甲氨 基-2-氨基苯曱酸曱酯進(jìn)行縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0°C 適用的溶劑的沸點(diǎn) 以下的范圍內(nèi)。特別在反應(yīng)溫度為5(TC附近進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，經(jīng)2-3小時(shí)左 右結(jié)束脲鍵形成反應(yīng)，可高收率的獲得式(3)表示的非對(duì)稱型脲中間體， 因此更加優(yōu)選。
但是，反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間并不限定于此，從工業(yè)的角度看，優(yōu)選兼 顧反應(yīng)溫度而決定反應(yīng)時(shí)間，并通過(guò)HPLC等分析方法控制反應(yīng)液。
在上述的反應(yīng)中，對(duì)于原料及試劑的投入順序雖并無(wú)特別限定，將式
的化合物反應(yīng)時(shí)的方法，與將式(2)的化合物先羰基咪唑化的方法相比， 收率高、副反應(yīng)少，因此優(yōu)選。但是，本發(fā)明的制造方法中，也可以先將 式(2)的化合物羰基咪唑化，或者，也可以使式(1)的化合物、羰基導(dǎo) 入試劑及式(2)的化合物同時(shí)反應(yīng)。 接下來(lái)，對(duì)于步驟2進(jìn)行說(shuō)明。
式(3)中所示的非對(duì)稱型脲中間體在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑中，于堿的存 在下形成喹唑二酮環(huán)，生成式(4)所示的會(huì)唑二酮物質(zhì)。
此時(shí)的"石咸"包含無(wú)機(jī)石成、有機(jī)石成。此處，無(wú)^U成可舉出與石咸金屬形 成的鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉、石友酸4色、曱醇鈉、乙醇鈉等)或與堿土類 金屬形成的鹽(例如碳酸4丐、碳酸鎂等)。另外，有機(jī)堿可舉出三乙胺、 乙醇胺、嗎啉、哌。定、二環(huán)己基胺、1,8-二氮二環(huán)[5.4.0 ]十一-7-烯(DBU)、 N,N-二異丙基-N-乙胺(DIPEA)等。優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿，其中優(yōu)選碳酸鉀、甲 醇鈉。
堿的量相對(duì)于式(3)的化合物1摩爾優(yōu)選為0.1~2.0摩爾當(dāng)量，優(yōu) 選使用1摩爾當(dāng)量以下的催化劑量。反應(yīng)時(shí)間可為1-6小時(shí)。
例如，使用碳酸鉀作為堿時(shí)，為0.1 ~ 2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2-0.4 摩爾當(dāng)量，使用曱醇鈉作為堿時(shí)，為0.1~1.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.2-0.4 摩爾當(dāng)量。此時(shí)的反應(yīng)時(shí)間可為1~2小時(shí)左右。
作為上述反應(yīng)中的溶劑，使用可使式(3)表示的化合物溶解、且使 反應(yīng)順利進(jìn)行的溶劑即可，例如二甲基甲酰胺(DMF)、以二曱基甲酰胺 為主成分的與醇類的混合溶劑等， <旦并不限定于此。
另外，使用碳酸鉀作為堿時(shí)，,人縮短反應(yīng)時(shí)間的角度優(yōu)選使用DMF/ 曱醇混合溶劑。DMF/曱醇混合溶劑的組成比例優(yōu)選在10/1附近，但并不 限定于此。
作為上述反應(yīng)的反應(yīng)濃度，作為適用于工業(yè)化工藝的濃度，優(yōu)選 0.01 2M的范圍，例如優(yōu)選在DMF/曱醇混合溶劑中，在0.25M附近進(jìn)行 反應(yīng)，但并不限定于此。
反應(yīng)溫度為0°C 相應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)以下，優(yōu)選在25。C附近。
上述反應(yīng)結(jié)果生成的式(4)表示的p奎唑二酮物質(zhì)，通過(guò)在反應(yīng)液中 滴加水或鹽酸水溶液，或?qū)⒎磻?yīng)液滴加至水或鹽酸水溶液中使其作為固體 析出，可通過(guò)普通的分離方法將其分離。
另外，使用碳酸鉀作為堿時(shí)，可以不分離式(4)表示的化合物，從 式(3)表示的非對(duì)稱型脲中間體經(jīng)過(guò)p全唑二酮環(huán)形成反應(yīng)進(jìn)行N-甲基化 反應(yīng)，可進(jìn)一步減少反應(yīng)步驟。從工業(yè)化的角度和提高生產(chǎn)效率方面考慮， 該方法可簡(jiǎn)化式(4)的化合物的分離操作，特別有利于工業(yè)化工藝。
最后對(duì)步驟3進(jìn)行說(shuō)明。
式(4)中，R4為氫原子時(shí)，于堿的存在下通過(guò)N-烷基化試劑生成式 (5)所示的奮唑二酮物質(zhì)。
分離上述步驟2生成的、式(4)表示的奮唑二酮后，也可以進(jìn)行N-烷基化，不需分離進(jìn)行N-烷基化，從工業(yè)的角度為優(yōu)選。
本說(shuō)明書(shū)中的"N-烷基化試劑"指，可在氮原子上導(dǎo)入烷基的試劑， 例如卣代烷、磺酸烷基酯、可以具有取代基的卣代甲苯等。
此處，卣代烷、磺酸烷基酯優(yōu)選為碳原子數(shù)為1 ~ 10的物質(zhì)。更優(yōu)選
為碳原子數(shù)1 ~ 6的物質(zhì)，特別優(yōu)選為碳原子數(shù)1 ~ 3的物質(zhì)。鹵代烷可舉 出例如碘甲烷、碘乙烷等，磺酸烷基酯可舉出例如曱烷磺酸甲酯、甲烷磺 酸乙酯、乙烷磺酸曱酯、乙烷磺酸乙酯、對(duì)曱苯磺酸甲酯、對(duì)甲苯磺酸乙 酯等。作為卣代曱苯可舉出氯甲笨、溴甲苯等，其取代基可舉出烷基、烷 氧基、卣素原子等。
例如，式(5)中R4為曱基的化合物的制造中，從工業(yè)化的角度考慮， 對(duì)甲笨磺酸甲酯是適當(dāng)?shù)摹＜?，?duì)曱苯磺酸甲酯與石與曱烷相比沸點(diǎn)高，容 易在室溫下進(jìn)行操作。另外，對(duì)甲笨^黃酸甲酯與甲烷磺酸甲酯相比反應(yīng)液 的流動(dòng)性好，適合伴有液體輸送操作的工業(yè)化工藝。
N-烷基化劑的使用量，相對(duì)于式(3)或(4)的化合物優(yōu)選為1~10 摩爾當(dāng)量的范圍，更優(yōu)選為1.2~2.0摩爾當(dāng)量附近，也可根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)展 增減試劑的量。
堿包含無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿。此處，無(wú)機(jī)堿可以舉出與堿金屬的鹽(例如 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、曱醇鈉、乙醇鈉等)、與堿土類金屬的鹽(例 如碳酸4丐、碳酸鎂等)。有機(jī)堿可以舉出三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、 二環(huán)己基胺、1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU) 、 N,N-二異丙基-N-乙胺(DIPEA)等。優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿，特別優(yōu)選碳酸鉀。
堿的量相對(duì)于式(3 )或式(4 )所示的化合物優(yōu)選為1.5 ~ 2摩爾當(dāng)量， 更優(yōu)選為1.8摩爾當(dāng)量，但并不限定于此，可根據(jù)反應(yīng)的發(fā)展進(jìn)行增減。
反應(yīng)的溶劑使用可使式(3)或式(4)表示的化合物溶解、且使反應(yīng) 順利進(jìn)行的溶劑即可，例如二曱基甲酰胺(DMF)、以二甲基甲酰胺為主 成分的與醇類的混合溶劑等，但并不限定于此。另外，使用碳酸鉀作為堿 時(shí)，從縮短反應(yīng)時(shí)間的角度，優(yōu)選使用DMF/甲醇混合溶劑。DMF/甲醇混 合溶劑的組成比例優(yōu)選在10/1附近，^旦并不限定于此。作為上述反應(yīng)的反 應(yīng)濃度，優(yōu)選為適用于工業(yè)化工藝的濃度，在0.01 2M的范圍，例如優(yōu) 選在DMF/甲醇混合溶劑中，在0.25M附近進(jìn)行反應(yīng)，但并不限定于此。
反應(yīng)溫度優(yōu)選在0"C -該反應(yīng)溶劑沸點(diǎn)以下的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為在40 。C附近，但并不限定于此。反應(yīng)時(shí)間為3-18小時(shí)即可，從工業(yè)角度來(lái)看， 優(yōu)選通過(guò)HPLC等分析方法控制反應(yīng)液。
例如，將式(4)中Rl為2,6-二氯苯基、R2為曱基、R3為二甲基氨 基的非對(duì)稱型脲中間體在25。C下溶解于DMF/甲醇混合溶劑中時(shí)，相對(duì)于 式(4)的化合物使用0.2摩爾當(dāng)量的碳酸鉀攪拌2小時(shí)，進(jìn)行喹唑二酮環(huán) 的形成反應(yīng)，繼續(xù)加入1.5摩爾當(dāng)量的對(duì)甲苯磺酸曱酯及1.8摩爾當(dāng)量的 碳酸鉀，進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，由式(4)經(jīng)由2步驟，可以80~90%的收 率得到Na- (2,6-二氯苯甲?；?-4- ( 1-曱基-6-二甲氨基-2,4 [ 1H,3H〗-喹 唑二酮-3-基)-L-笨丙氨酸甲酯。
式(5 )表示的化合物通過(guò)在反應(yīng)溶劑中添加水使其以固體形式析出， 可通過(guò)過(guò)濾等 一般的分離操作進(jìn)行分離。但并不僅僅限定于此類方法。
對(duì)于使用式(2 )中R4為氬原子的化合物時(shí)，對(duì)上述的制造方法進(jìn)行 了說(shuō)明，對(duì)于式(2)中R4為可具有烷基或取代基的苯曱基的化合物，不 需要使用N-烷基化試劑的步驟，因此，通過(guò)使用羰基導(dǎo)入試劑(優(yōu)選為 U，-羰基二咪唑)，使式(1 )的化合物和式(2)的化合物生成式(3)表 示的非對(duì)稱型脲中間體，式(3)的化合物在溫和的堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)槭?(4)的化合物，通過(guò)將它們分離(此時(shí)，式(4)和式(5)相同)，可 得到本發(fā)明的目標(biāo)的式(5 )的化合物。
根據(jù)以上制造方法，由式(1 )及式(2)表示的重要的中間體，經(jīng)由 重要的中間體(3),可提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的式(5)表示的具有 喹唑二酮環(huán)的苯丙氨酸衍生物的制造方法。
另外，R3為單烷基氨基、氨基、以單烷基氨基取代的烷基、以氨基 取代的烷基時(shí)，可預(yù)先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對(duì)直接結(jié)合在構(gòu)成該氨基的氮原子 上的氫原子進(jìn)行保護(hù)，然后通過(guò)適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)方法進(jìn)行脫保護(hù)。保護(hù)、脫 保護(hù)的方法可舉出記載于Theodora W.Greene, Peter G.M.Wuts著，
"Protecting group in organic synthesis" , Second edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991年，P.309-385的方法等。
例如，也可以通過(guò)使用?；瘎┖屯ǔ５孽；椒ǎ瑢⒅苯咏Y(jié)合在 構(gòu)成氨基的氮原子上的氫原子取代成下述基團(tuán)可以具有取代基的碳原子 數(shù)2 7的烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、 異戊酰基、新戊?；?、三氟乙?；?、可以具有取代基的芳基羰基(例
如苯甲?；?、可以具有取代基的芳基烷基羰基(例如苯甲基羰基等)、 可以具有取代基的碳原子數(shù)為2~7的烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧 羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氡羰基、三氟曱氧羰基等)、可以具有 取代基的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基等)、可以具有取代基的芳基烷氧 基羰基(例如節(jié)氧基羰基等)等。
此時(shí)，在本發(fā)明中的第l、第2或第3步驟的反應(yīng)結(jié)束后，尤其在本 發(fā)明的第3步驟的N-烷基化反應(yīng)結(jié)束后，在以下情況下進(jìn)行脫保護(hù)處理 可以具有取代基的碳原子數(shù)為2~7的烷基羰基、可以具有取代基的芳基 羰基、可以具有取代基的芳基烷基羰基時(shí)，在酸性條件下或堿性條件下等； 可以具有取代基的碳原子數(shù)為2~7的烷氧基羰基、可以具有取代基的芳 氧基羰基時(shí)，在堿性條件下等；叔丁氧羰基時(shí)，在酸性條件下等；可以具 有取代基的芳基烷氧基羰基時(shí)，在接觸還原的條件下等。
另外，也可以通過(guò)以例如通常的苯甲基化方法和使用苯甲基化試劑， 將直接結(jié)合于構(gòu)成氨基的氮原子上的氫原子取代為可以具有取代基的芳 基烷基(苯曱基、苯乙基、甲基苯甲基、甲氧基笨甲基、鹵代苯曱基等)。 此時(shí)，本發(fā)明中的第l、第2或第3步驟的反應(yīng)結(jié)束后，尤其在本發(fā)明的 第3步驟的N-烷基化反應(yīng)結(jié)束后可在接觸還原(加氫反應(yīng))條件下等進(jìn)行 脫保護(hù)。
另外，上述保護(hù)基中的"可以被取代，，的取代基可以舉出卣素原子、 烷氧基、烷基、輕基、卣代烷基、囟代烷氧基等。
另外，本說(shuō)明書(shū)中"囟素原子"指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 另外，作為取代基中的成分的"卣代"指氟代、氯代、溴代、碘代。
另外，在式(1)或式(2)中，作為"化學(xué)上允許的酸類"可以舉出 無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸等)、有機(jī)羧酸(例如醋 酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、三氟醋酸、單 寧酸、丁酸、羥芐基苯曱酸、雙羥萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水楊酸、 乳酸、草酸、扁桃酸、蘋果酸等)、有機(jī)磺酸(例如甲烷磺酸、對(duì)曱笨磺 酸、苯磺酸等)。式(1)表示的化合物中特別優(yōu)選游離體，式(2)表示 的化合物中特別優(yōu)選鹽酸鹽。另外，進(jìn)一步也可以為水合物、溶劑合物。
另外，本發(fā)明中式(5)中R3為二烷基氨基時(shí)的化合物具有優(yōu)良的藥
效，因此優(yōu)選式(2)及式(3)中的R3為二烷基氨基的情況。作為二烷 基氨基，優(yōu)選二甲基氨基、二乙基氛基、甲乙基氨基、吡咯烷基、哌咬基， 尤其優(yōu)選R3為甲基氨基的情況。
另外，同樣，式(2)及式(3)中的R3優(yōu)選為單烷基氨基、以二烷 基氨基取代的烷基、以單烷基氨基取代的烷基、以炔基取代的烷基、羧基、 烷氧羰基、烷硫基中的任一種。特別優(yōu)選為甲氨基、乙氨基、丙氨基、環(huán) 丙基曱氨基、二曱氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙 基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、 丙氨基乙基、HC三CCH2基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲硫基、乙硫 基。
其中，式(2)及式(3)中，RJ為單烷基氨基、以單烷基氨基取代 的烷基時(shí)，可以將直接結(jié)合在構(gòu)成氨基的氮原子上的氫原子取代成下述基 團(tuán)可以具有取代基的碳原子數(shù)2~7的烷基羰基(例如乙酰基、丙?；?、 丁酰基、異丁酰基、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；⑷阴；?、可 以具有取代基的芳基羰基(例如笨甲?；?、可以具有取代基的芳基烷 基羰基(例如苯甲基羰基等)、可以具有取代基的碳原子數(shù)為2~7的烷 氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、 三氟曱氧羰基等)、可以具有取代基的芳氧基羰基(例如苯氧羰基等)、 可以具有取代基的芳基烷氧基羰基(例如千氧基羰基等)等。另外，也可
以將直接結(jié)合在構(gòu)成氨基的氮原子上的氫原子取代成下述基團(tuán)可以具有 取代基的芳基烷基(苯甲基、苯乙基、曱基苯甲基、曱氧基苯甲基、鹵代 苯甲基等)。另外，上述保護(hù)基中的"可以被取代"的取代基可以舉出鹵 素原子、烷氧基、烷基、羥基、卣代烷基、卣代烷氧基等。
實(shí)施例
以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。^旦本發(fā)明并不限定于這些 實(shí)施例。
<分析條件>
H及13C NMR以TMS為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，使用Bmker公司制 ADVANCE 400MHz NMR進(jìn)行測(cè)定。DMSO-d6使用Eurisotop公司的產(chǎn)品 (含有0.03%TMS )。 HPLC裝置使用(抹)島津制作所制的LC]O系列(泵 LC-10AT,控制器SCL-10A 檢測(cè)器SPD-10Avp)。自動(dòng)取樣器使用協(xié) 和精密(株)公司制KMT-100X (注入量如無(wú)特別注明為lOjal) u柱溫箱 使用SUGAI公司制的U-620。色譜峰形處理使用(林)島津制作所的C-R7A。 本實(shí)施例中，使用的原料及試劑類的均無(wú)需精制可直接使用市售品。
<HPLC分析條件〉
洗脫液組成A液 0.1% TFA水溶液
B液含有0.1% TFA的乙腈 流量 1.0mL/min 才t測(cè)器 UV,254nm
使用柱子 反相ODS硅膠柱(GL科學(xué)制ODS-2 ) 柱尺寸 內(nèi)徑c|) 4.6mm x長(zhǎng)150mm
柱溫 40 。C
梯度分析條件
(A液/B液)=初期(90/10 ) -25分鐘后(10/90 ) -30分鐘后(10/90 ) 沖羊品注入量lO^il <合成中間體(1 )的合成參考例> 式(6)表示的化合物的合成例
(6)
Na- (2, 6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸曱酯的合成 混合200mL水及91mL丙酮，在其中加入4-硝基-L-苯丙氨酸72.4g (344mmol)，冷卻至l(TC以下。滴加6M氫氧化鈉水溶液68mL并使該 溶液溫度不超過(guò)15°C。使pH保持在14附近，同時(shí)緩慢滴加73.58g
(344mmol) 2,6-二氯苯甲酰氯。為<吏pH保持在14附近，根據(jù)需要滴加 氬氧化鈉水溶液。滴加結(jié)束2小時(shí)后，將反應(yīng)液的溫度保持在15X:以下， 同時(shí)加入6M鹽酸86mL,白色結(jié)晶4斤出。在l(TC以下進(jìn)行熟化后分離結(jié) 晶，在60。C下進(jìn)行減壓干燥獲得128.5g Na- (2,6-二氯苯甲?；?-4-硝基 -L-苯丙氨酸(收率97%)。
NMR (400MHz,翻-dJ: 9.12 (d， 1H， J=8.42 Hz), 8.16 (d， 2H, J=8.78 H z)， 7.59 (d， J-8.77Hz)， 7.42 (m， 3H)， 3.29 (邁)，3.07 (dd, 1H, J=3.64和 10.42 Hz).
13C臓(100MHz，腦-dj: 172.25， 163.74, 146.68， 146.18, 131.51， 131.3 7, 131.05, 128.37, 123.55， 53.17， 36.74. MS (FAB) : m/z 383.1 (M+H)+
HMS (FAB):邁/z 383.0219 (M+H)+
然后在592mL甲醇中加入117.3gNa- (2,6-二氯苯曱酰基)-4-氨基七-苯丙氨酸甲酯(306mmol)進(jìn)行溶解，注意發(fā)熱同時(shí)在其中滴加31.6g 95% 濃硫酸。滴加后，在反應(yīng)溫度40。C下反應(yīng)3小時(shí)，以HPLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束 后，使反應(yīng)液冷卻至3(TC以下。經(jīng)1小時(shí)滴加預(yù)先冷卻至l(TC附近的 395mL水使反應(yīng)液溫度不超過(guò)30°C。產(chǎn)生晶體后，將晶析液保持在l(TC 以下，進(jìn)行5小時(shí)的熟化。過(guò)濾分離結(jié)晶后，在6CTC下減壓干燥，獲得 117.8gNa- (2,6-二氯苯甲?；?-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酉旨(收率:97%)。
鵬(400MHz， DMSO-dJ: 9.23 (d, 1H, J-8.2 Hz), 8.18 (d, 2H， J=8.8 Hz) ，7.59 (d, 2H， J=8.8 Hz)， 7.38-7.46 (m， 3H), 4.88 (ddd, 1H， J-6.4, 8.2 a nd 11 Hz)， 3.69 (s, 3H), 3.31 (dd， 1H, J=6.4和14 Hz), 3.10 (dd， 1H， J =11和14 Hz).
13C NMR (lOO朋z， DMSO-de): 171.27, 163.83, 146.74, 145.80, 136.15, 131.4 9, 131.05, 128.42, 123.58, 53.07, 52.40， 36.39. MS (FAB):邁/z 397.2 (M+H)+
HRMS (FAB) : m/z 397.0345 (M+H)+
然后，繼續(xù)將115.94g(290mmol)Na-(2,6-二氯笨曱?；?-4-硝基-L-笨丙氨酸甲酯和3%鉑碳粉末(濕品)28.37g (對(duì)底物為0.5摩爾％)加入 到825mL曱醇中進(jìn)行混懸。在氫氣氛圍和30。C下對(duì)該混懸液實(shí)施硝基的 還原反應(yīng)5小時(shí)。以HPLC分析確-i人反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾鉑催化劑，調(diào)整反 應(yīng)液的濃度。于液溫30"C附近在其中滴加539mL水，然后在10。C以下進(jìn) 行冷卻晶析。過(guò)濾結(jié)晶后，于6(TC減壓干燥后，獲得84.61g Ntt- (2,6-二 氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯(收率80%)
1 NMR (400MHz， DMSO-dj: 9,23 (d， 1H, J-7.8 Hz〉， 7.38-7.47 (m, 3H〉， 6.9 0 (d， 2H, J-7.0 Hz)， 6.47 (d, 2H， J-7.0 Hz)， 4.57 (ddd, 1H， J=5.8, 7.8 a nd 9.1 Hz)， 3.62 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H， J=5.8和14 Hz), 2.79 (dd, 1H, J=9.1和14 Hz).
13C艦(lO(MHz， DMSO-d6): 171.87, 163.88， 147.52, 136.43, 131.65, 131.3 4， 129.卯，128.34， 124.01， 114.14, 54.57， 52.07， 36.40. MS (FAB) : m/z 367.2 (M+H)+
HEMS (FAB) : m/z 367.0585 (M+H)+
<合成中間體(2)的合成參考例> 式(7)表示的化合物的合成例
<formula>formula see original document page 26</formula>
2-氨基-5- (二甲氨基)苯甲酸甲酯 二鹽酸鹽的合成
在冰浴下在50。/。二曱胺水溶液78mL ( 744mmol)中攪拌溶解30.0g
(M8mmo1) 5-氯-2-硝基苯甲酸。將該溶液密封至耐壓容器后，放置于油 浴中在6(TC下加熱攪拌23小時(shí)。充分冷卻反應(yīng)液，釋放內(nèi)壓，以HPLC 確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至別的容器(使用約50mL水)，加入49.6mL 濃鹽酸然后加入200mL水。通過(guò)加入鹽酸析出黃色結(jié)晶。在l(TC下對(duì)晶 析液進(jìn)行一晚上熟化，過(guò)濾分離，咸壓干燥后得到30.95g (收率99%) 5-二甲氨基-2-硝基笨甲酸。
艦(400MHz,讓-dj: 8.88 (bs, 1H)， 7.97 (d, 1H，Hz, 芳基 偶合=1.76 Hz), 6.78 (d， 1H, J-9.4 Hz， 芳基偶合 -2,84和1,92 Hz)， 6.71 (s， 1H,芳基偶合 =2.88和1.60 Hz), 3.08 (s, 6H). 13C艦(lOOfflz, DMSO-d6): 168.58， 153.86， 133.94, 132.85, 127.03， 111,4 4， 109.69， 40.24,
MS (ESI) : ffl/z 211.17 (M+H)+， 209.27 (M-H)-
然后將到40.0g ( 190.30mmol) 5-二甲氨基-2-硝基苯甲酸在25。C下混 懸于160mL甲醇中。使該混懸液在;水浴下冷卻，加入".6mL濃疏酸。加 入濃硫酸后，使液體溫度上升至約3CTC。將其直接浸入至6(TC的油浴中 加熱攪拌20小時(shí)。以HPLC確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)展，確認(rèn)原料消失后，加入400mL 甲笨進(jìn)行稀釋。在其中加入200mL水和氫氧化鈉水溶液(氬氧化鈉38.06g 溶解于200mL水中的產(chǎn)物)。以200mL甲笨萃取水層，合并曱苯溶劑。 以300mL飽和碳酸氬鈉水洗滌甲苯層。對(duì)甲苯層進(jìn)行減壓濃縮(浴溫50 。C)，將目標(biāo)產(chǎn)物調(diào)整為約20wt。/。。析出減壓蒸餾后的目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)晶， 在室溫下進(jìn)行1小時(shí)熟化后，加入220mL正庚烷在5。C下進(jìn)一步攪拌一晚。 通過(guò)抽濾分離結(jié)晶，以100mL正庚烷洗滌結(jié)晶。將該濕結(jié)晶在6(TC下減 壓千燥3小時(shí)，得到34.82g (收率82%) 5-二甲氨基-2-硝基苯甲酸甲酯的 黃色結(jié)晶性粉末。
!H NMR (400瓶z， DMSO-dB): 8.02 (d, 1H， J=9.4 Hz)， 6.82 (d, 1H, J-9.36 Hz,芳基偶合=2.56 Hz)， 6.78 (s， 1H，芳基偶合=2.4 Hz)， 3.83 ( s， 3H)， 3.10 (s，朋).
13CNMR (100MHz, DMSO-dj: 167.70, 153.92, 132.71， 132.34， 127.24， 111.8 7, 110.07, 53.21, 40.28. MS (FAB): m/z 224.24 (M)+
HR MS (FAB):姐/z 224.0830 (M)+
然后，繼續(xù)將10.06g (44.9mmol) 5-二曱氬基-2-硝基苯曱酸甲酯加入 到50mL甲醇中進(jìn)行混懸，在其中加入10M鹽酸9.0mL及5%鈀碳1.96g (濕品，相對(duì)于底物lmol。/Q)。以氫氣置換反應(yīng)容器中的氣體，在室溫下 攪拌一晚。用硅藻土過(guò)濾鈀催化劑，使濾過(guò)液減壓濃縮至一半的量。然后 在該溶液中加入80mL丙酮反復(fù)進(jìn)4亍3次減壓濃縮析出式(12)表示的化 合物，進(jìn)一步在l(TC以下進(jìn)行熟化，減壓干燥后得11.16g (收率93%) 2-氨基-5- (二曱氨基)苯曱酸甲酯 二鹽酸鹽。
!H ■ (400麗z，畫(huà)-dfi): 8.09 (s, 1H)， 7.72 (d, 1H, J=9.0 Hz)， 6.96 (d，
1H， 9.08 Hz)， 5.50 (bs)， 3.83 (s， 3H), 3.04 (s, 6H). 13CNMR (lOO朋z, DMS0-d6): 167.12, 131.64， 126.66， 123.29， 118.73 108,88
，52.18， 45.84.
MS (FAB):邁/z 195.3 (M+H)+
HR MS (FAB): m/z 195,1122 (M+H)+
<實(shí)施例1> <步驟1>
式(8)表示的化合物的合成例200810149283.0 說(shuō)明書(shū)第24/28頁(yè)
<formula>formula see original document page 29</formula>2— (3_ {4_ [2_ (2,6-二氯苯曱酰基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]苯基) 脲基)-5-二曱基氨基苯甲酸甲酯的合成
方法1:使用U，-羰基二咪唑(CDI)作為羰基導(dǎo)入試劑 在310mL乙腈中加入9.73g (59.41mmo1) l,l'-羰基二咪唑使其溶解, 將該溶液冷卻至10。C以下加入式(6 )表示的Na- (2，6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸曱酯20.78g ( 56.58mmo1)進(jìn)行攪拌。2小時(shí)后在該反應(yīng) 液中加入式(7)表示的2-氨基-5-二甲氨基苯曱酸曱酯.二鹽酸鹽15.06g (54.5Ommo1),加熱至50。C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入 62mL曱醇,將溶液冷卻至l(TC以下，進(jìn)行10小時(shí)以上的熟化后，通過(guò)過(guò) 濾結(jié)晶進(jìn)行分離，減壓干燥后獲得目標(biāo)的式(8 )表示的2- ( 3- (4- [ 2- ( 2,6-二氯苯甲?；被?-2-曱氧基羰基乙基]苯基)脲基)-5-二甲基氨基笨曱 酸甲酯30.03g (收率88%)。
!H NMR (400 MHz， DMS0-d6):(5 9.56 (s, 1H)， 9.46 (s, 1H), 9.22 (d， 1H， J= 8.0 Hz), 8.07 (d, 1H， J=9.24Hz)， 7.47-7.38 (m， 5H)， 7.19 (旭，3H), 7,06 (m， 1H)， 4,69 (頂，1H)， 3.88 (s， 3H), 3.66 (s， 3H)， 3.06 (dd， 1H, J=14.1 和5.3 Hz), 2.93-2.88 (旭，1H)， 2.88(s， 6H)
"C NMR (100旭z, DMS0-d6):c5 171.72, 168.20, 163.88, 152.87, 145.63, 13 8.89, 136.38， 131.80, 131.64， 131.37, 130.46， 129,78， 128.36, 122.83, 11 9.31, 118.54, 117.18， 112.99, 54.09, 52.59, 52.18， 40.80， 36.34. MS (FAB): m/z 586.3 (M)+ 服MS (FAB): 586.1407 (M)+
方法2:使用氯代曱酸苯酯作為羰基導(dǎo)入試劑
在30mL乙腈中加入式(6)表示的Na- (2,6-二氯苯曱?；?-4-氨基 -L-苯丙氨酸曱酯2.08g (5.45mmo1)在室溫下攪拌溶解。然后在冰浴中冷 卻在其中加0.83mL三乙胺和氯代甲酸苯酯0.72mL (5.72mmo1)。使反應(yīng) 液恢復(fù)至室溫?cái)嚢?.5小時(shí)之后，加入1.46g(5.45mmo1) 2-氨基-5-二甲基 胺苯甲酸甲酯.二鹽酸鹽和1.51mL三乙胺在室溫下攪拌3天。過(guò)濾析出 的結(jié)晶以甲醇進(jìn)行洗滌，減壓干燥后獲得具有目標(biāo)的式(8)表示的2- (3-(4- [2- (2，6-二氯苯甲?；被?-2-甲氧基羰基乙基]苯基)脲基)-5-二甲基氨基笨曱酸甲酯的結(jié)晶性固體2.55g (含量61.3wt。/。，收率49°/。)。 需要說(shuō)明的是，物性信息與上迷方法1記載的值一致。 方法3:使用N,N，-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC)作為羰基導(dǎo)入試劑 在15mL乙腈中加入式(6)表示的Na- (2,6-二氯苯曱?；?-4-氨基 -L-苯丙氨酸甲酯1.32g (3.60mmo1)在室溫下攪拌溶解。然后在該溶液中 加入l.Og ( 3.90mmo1) N，N，-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC )在室溫下攪拌。 在該反應(yīng)液中加入0.98g (3.68mmo1) 2-氨基-5-二甲氨基笨曱酸曱酯.二 鹽酸鹽和1.92gN,N-二異丙基-N-乙胺(DIPEA)，在50。C下攪拌2.5小時(shí)。 伴隨反應(yīng)的進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物以固體析出，將該混懸液冷卻至l(TC以下。過(guò)濾 析出的結(jié)晶，以曱醇進(jìn)行洗滌，減壓干燥后獲得目標(biāo)的式(8)表示的2-(3- (4- [2- (2,6-二氯苯曱?；被?-2-甲氧基羰基乙基]苯基}脲基) —5-二甲基氨基苯甲酸甲酯U6g (收率55%)。需要說(shuō)明的是，物性信息 與上述方法1記栽的值一致。 <步驟2>
式(9)表示的化合物的合成例
<formula>formula see original document page 30</formula>
Na- ( 2,6-二氯笨曱?；?-4- ( 6-二曱基氨基-2,4 [ 1H,3H ]』奎哇二酮-3-
基)-L-苯丙氨酸甲酯的合成
在200mLN,N-二曱基甲酰胺中加入式(8 )表示的2- ( 3- (4- [ 2- ( 2,6-二氯苯曱?；被?-2-甲氧基羰基乙基]笨基)脲基)-5-二甲基氨基笨甲 酸曱酯400g (68.14mmo1)在25。C下攪拌溶解。在其中加入28%曱醇鈉/ 曱醇溶液5.4mL于25°C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加至210mL 鹽酸水溶液中析出式(14)表示的目標(biāo)產(chǎn)物，將其分離、減壓干燥后獲得 36.74g標(biāo)記化合物(收率97.2% )
丄H NMR (400 MHz， DMS0-dJ:5 11.20 (bs， 1H)， 9.29 (d, 1H, J-8.12 Hz)， 7. 47-7.38 (m， 5H), 7.29-7.26 (m, 1H)， 7.18 (d， 2H, J=8.3 Hz)， 7.12 (m, 2H) ，4.81 (孤，1H), 3.69 (s,甜)，3.22 (dd, 1H, J-14.1和4.8 Hz)， 3.02 (dd ，1H， J=14.0和3.8Hz)， 2.91 (s， 6H),
"C鵬(lOOMHz， DMSO-d6〉6 171.70， 163.99， 162,75， 150.18， 146.80, 13 7.15, 136.34，亂80, 131.78， 131.36， 131.15， 129.84, 129.18， 128.32， 12 2.05, 116.48， 115.03, 108.50， 53.70, 52.29, 40.93, 36.36. MS (FAB): m/z 555.2 (M+H)+
HR MS (MB):邁/z 555.1172 (M+H)+
<步驟3>
式(10)表示的化合物的合成例<formula>formula see original document page 31</formula>
(方法1 )經(jīng)過(guò)式(9)的N-曱基化反應(yīng)的Na- (2,6-二氯苯甲?；? —4- ( 1-曱基-6-二曱基氨基-2,4 [ 1H,3H]-喹唑二酉同-3-基)-L-苯丙氨酸甲酯 的合成[分離式(9)表示的化合物的制造方法]
將式(9 )表示的Na-( 2,6-二氯苯甲?；?-4-( 6-二甲基氨基-2,4[ 1H，3H ] _會(huì)唑二酮一3_基)丄-苯丙氨酸甲酯30.Og( 54.0mmo1 )加入至含有180mLN,N-二甲基曱酰胺(DMF)及20mL曱醇的溶液中，在25。C下攪拌、溶解。在 其中加入含有15.3g (81.1mmo1)對(duì)甲苯磺酸甲酯的DMF溶液(DMF為 20mL)和15.0g (108.1mmo1)碳酸鉀。加入后，在反應(yīng)溫度40。C下攪拌 6小時(shí)，注意發(fā)熱的同時(shí)將該反應(yīng)液滴加至預(yù)先冷卻至l(TC以下的鹽酸水 溶液(6M鹽酸 1.8mL及水250mL)中。過(guò)濾析出物后在60。C下進(jìn)行減 壓干燥，獲得式(10 )表示的標(biāo)記化合物25.3g (收率82% )。
(方法2) Na- (2,6-二氯苯曱酰基)-4- ( 1-甲基-6-二曱基氨基-2,4 [1H,3H]-喹唑二酮-3-基)-L-笨丙氨酸曱酯的合成[不分離式(9)表 示的化合物的制造方法]
將式(8 )表示的2- ( 3- {4- [ 2- ( S ) ( 2,6-二氯苯甲?；被?-2-甲氧基羰基乙基]苯基)脲基)-5-二甲基氨基苯甲酸曱酯20g ( 34.07mmo1) 加入至110mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在20。C下攪拌溶解。在其中 加入llmL曱醇和0.94g( 6.81mmo1 )碳酸鉀在25。C下攪拌1小時(shí)。以HPLC 確認(rèn)喹唑啉二酮環(huán)形成反應(yīng)結(jié)束后，不分離式(9)表示的化合物，在該 反應(yīng)液中加入含有7.74mL( 51.11 mmol )對(duì)曱苯磺酸曱酯的DMF溶液(DMF 為14mL)和8.46g (61.33mmo1)碳酸鉀。在40。C下實(shí)施N -曱基化反應(yīng)。 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入至水中，以固體形式析出式(10)表示的標(biāo)記 化合物，過(guò)濾析出物進(jìn)行減壓干燥，得到16.71g (收率86.2%)。 W NMR (400 MHz, MS0-dJ:(J 9.29 (d， 1H, J=8.12 Hz), 7.47-7.36 (m, 6H)， 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=2.84 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.28 Hz), 4. 82 (i， 1H)， 3.69 (s， 3H)， 3.49 (s, 3H)， 3.23 (dd， 1H, J=14.1和4.6 Hz) ，3.02 (dd， 1H， J-13.9和3.5 Hz)， 2.94 (s, 6H).
13C NME (100朋z， DMS(HJe):tf 171.73， 163.99， 161.88, 150.37, 146.73, 13 7.20, 136.34， 135.34， 132.06， 131.78, 131.36， 129.89, 128.99, 128,32, 12 1.34， 116:21， 116.00， 109.15， 53.65， 52.29, 40.75, 36,35， 30.88.
MS (ESI): m/z 569.33 (,+
Anal. Calcd for C2aH26N405Cl2 : C， 59.06; H, 4.60; N， 9.84; Cl， 12.45. F o皿d: C, 59.08; H， 4.64; N, 9.82; Cl， 12.43.
權(quán)利要求
1. 一種式(5)所示具有喹唑二酮環(huán)的苯丙氨酸衍生物的制造方法，其特征在于通過(guò)使式(1)所示?；奖彼嵊坞x體或其與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的鹽，與選自1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯、1，1’-羰基二(1，2，4-三唑)、N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯、碳酰氯及其類似物的羰基導(dǎo)入試劑以及式(2)所示鄰氨基苯甲酸游離體或其與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的鹽發(fā)生反應(yīng)，生成式(3)所示非對(duì)稱型脲中間體，該非對(duì)稱型中間體在堿存在下生成式(4)所示喹唑二酮體，當(dāng)所得喹唑二酮體的式(4)中的R4為氫原子時(shí)，進(jìn)一步將該喹唑二酮體的喹唑二酮環(huán)酰胺用N-烷基化劑鹵代烷烴、磺酸烷基酯或者可具有取代基的芐基鹵進(jìn)行N-烷基化，式中，R1表示可具有選自鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、硝基、C1-6烷基磺酰氨基和四唑基的取代基的苯基或者可具有選自鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、硝基、C1-6烷基磺酰氨基和四唑基的取代基的吡啶基，R2表示可具有選自下列的取代基的烷基C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰氧基，氨基，C1-6烷氧基，鹵素原子，C6-10芳基，含有1～4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)上原子的5～8員的單環(huán)～3環(huán)式雜芳基以及氨基甲酰基；式中，R3表示二C1-6烷基氨基、單C1-6烷基氨基、氨基、氫原子、鹵素原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、硝基、以二C1-6烷基氨基取代的C1-6烷基、以單C1-6烷基氨基取代的C1-6烷基、以氨基取代的C1-6烷基、以C2-6烯基取代的C1-6烷基、以C2-6炔基取代的C1-6烷基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷硫基、芳硫基中的任一種，R4表示氫原子、烷基或者可具有選自烷基、烷氧基和鹵素原子的取代基的苯甲基中的任一種，R5表示烷基、烷基羰基中的任一種；式中，R1～R5為上述定義；式中，R1～R4為上述定義；式中，R1～R3為上述定義，R4表示烷基或者可具有選自烷基、烷氧基和鹵素原子的取代基的苯甲基中的任一種。
2. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，在式(2) ~ (5)中，其中R3為 二Cw烷基氨基、單Cw烷基氨基、以二Cw烷基氨基取代的Cw烷基、 以單d-6烷基氨基取代的Cw烷基、以<32-6炔基取代的Cw烷基中的任一 種。
3. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，在式(2) ~ (5)中，其中R3為 二Cw烷基氨基、單d—6烷基氨基、氨基、氫原子、鹵素原子、烷基、全 氟烷基、烷氧基、硝基中的任一種。
4. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，在式(2) ~ (5)中，其中R3為 二C"烷基氨基。
5. 如權(quán)利要求1 4的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中羰基導(dǎo)入試劑為 1,1'-羰基二咪唑或氯甲酸酯。
6. 如權(quán)利要求1 4的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中堿為碳酸鉀或曱 醇鈉。
7. 如權(quán)利要求1 ~4的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中N-烷基化劑為對(duì) 甲苯磺酸甲酯。
8. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，使式(1 )中Rl為2,6-二 氯苯基、R2為甲基的式(1)的化合物，與選自i,r-羰基二咪唑或氯曱酸 酯的羰基導(dǎo)入試劑，及R3為二甲基氨基、R4為氫原子、R5為曱基的式(2)的化合物反應(yīng)，得到2-(3-{4-[2-(2,6-二氯苯曱?；被?-2-甲氧羰基 乙基]苯基}脲基)-5-二曱基氨基苯曱酸甲酯，使其在碳酸鉀或曱醇鈉的存在 下，轉(zhuǎn)化為式(4)表示的Na-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(6-二曱基氨基 -2,4[lH,3H]-喹唑二酮-3-基)-L-苯丙氨酸曱酯，然后再使用對(duì)甲苯磺酸曱酯 進(jìn)行N-烷基化，得到N"-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(l-曱基-6-二甲基氨基 -2,4[lH,3H]-喹唑二酮-3-基)-L-苯丙氨酸曱酯。
9. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，使式(l)中Rl為2,6-二氯苯基、R2為甲基的式(l)的化合物，與選自i,r-羰基二咪唑或氯曱酸酯的羰基導(dǎo)入試劑，及R3為二甲基氨基、R4為曱基、R5為曱基的式(2)的化合 物反應(yīng)，得到式(3)的化合物，用其在碳酸鉀或曱醇鈉的存在下，得到 Na-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(l-甲基-6-二甲基氨基-2,4[lH,3H]-喹唑二酮-3-基)-L-苯丙氨酸曱酯。
10. 權(quán)利要求1所述的式(l)中Rl為2,6-二氯苯基、R2為曱基的 Na-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-^J^L-苯丙氨酸甲酯及其與鹽酸、硫酸、磷酸、 硝酸、氫溴酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的鹽。
11. 權(quán)利要求1所述的式(2)中R3為二甲氨基、R4為氫原子、R5為 曱基的5-二曱氨基-2-氨基苯曱酸曱酯及其與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫 溴酸、有機(jī)羧酸或有枳^黃酸形成的鹽。
12. 權(quán)利要求1所述的式(3)中Rl為2,6-二氯苯基、R2為甲基、R3 為二曱to、 R4為氫原子、R5為曱基的2-(3-{4-[2-(2,6-二氯苯曱酰基氨 基)-2-曱氧羰基乙基]苯基}脲基)-5-二曱基氨基苯曱酸曱酯。
13. Na-(2，6-二氯苯曱?；?-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯或其與化學(xué)上可接受的酸形成的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(5)表示的具有喹唑二酮環(huán)的苯丙氨酸衍生物的制造方法，其包含以下步驟通過(guò)使式(1)表示的?；奖彼嵫苌?，與羰基導(dǎo)入試劑及鄰氨基苯甲酸衍生物反應(yīng)，生成非對(duì)稱型脲中間體，該非對(duì)稱型脲中間體在堿的存在下生成喹唑二酮物質(zhì)，使用N-烷基化劑對(duì)得到的喹唑二酮物質(zhì)的喹唑二酮環(huán)酰胺進(jìn)行N-烷基化。式(1)及式(5)中，R1表示具有取代基的苯基等、R2表示烷基等、R3表示二烷基氨基等、R4表示烷基等。
文檔編號(hào)C07D239/96GK101386600SQ20081014928
公開(kāi)日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月20日
發(fā)明者多多良明訓(xùn), 山中純子, 片岡范康, 谷田貝正宣 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社