專利名稱：含有6α-F的甾體化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾體藥物6 a -F中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
在甾體化合物結(jié)構(gòu)中引入6 a -F往往可以得到具有很強(qiáng)的抗炎活性的皮質(zhì)激素。 常見的含有6 a -F的甾體皮質(zhì)激素有醋酸氟輕松、雙氟可龍戊酸酯、丙酸氯倍他索、雙氟米 松、二氟拉松等。在向甾體結(jié)構(gòu)中引入6 a -F時(shí)，傳統(tǒng)的方法是先將3-酮基甾體化合物轉(zhuǎn)化 為相應(yīng)的3-烯醇酯化合物，然后再將其與親電氟化試劑進(jìn)行反應(yīng)而成，傳統(tǒng)的親電氟化劑 主要是高氯酰氟。然而該方法進(jìn)行氟化時(shí)反應(yīng)的選擇性較差，氟化產(chǎn)物中6P-F副產(chǎn)物較 多，且分離比較困難，此外，高氯酰氟是一種強(qiáng)氧化性氣體，在反應(yīng)過(guò)程中存在著泄露和爆 炸危險(xiǎn)，而反應(yīng)生成的高氯酸或高氯酸鹽本身也是一種強(qiáng)氧化劑，存在著發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)。
中國(guó)專利申請(qǐng)02823755.2公開了一種6a-F皮質(zhì)甾類的制備方法，采用立體選擇
性氟化劑氟吡啶鎗鹽或氟奎寧環(huán)鎗鹽，如Selectflun^對(duì)甾體化合物中間體進(jìn)行了氟化反應(yīng)
可以立體選擇性的生成6 a -F取代氟化物，反應(yīng)式如下 然而在實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，該申請(qǐng)所公開的技術(shù)方案，即使采用了立體選擇性氟化 劑，在過(guò)程中也會(huì)生成酸根離子，影響反應(yīng)進(jìn)行到底，進(jìn)而影響到反應(yīng)的收率和產(chǎn)物的質(zhì) 中國(guó)專利申請(qǐng)200810052508公開了一種以醋酸氟輕松3_烯醇酯中間體為原料， 在與水混溶的有機(jī)溶劑中，采用F-TEDA為氟化試劑進(jìn)行上氟反應(yīng)，再在反應(yīng)液中加入胺或 銨鹽的緩沖溶液，攪拌反應(yīng)1-10小時(shí)得到醋酸氟輕松6 a -F中間體。反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>然而，中國(guó)專利申請(qǐng)200810052508中僅公開采用F-TEDA氟化劑，并未公開采用何 烯醇酯 六氟物
種氟化劑，根據(jù)中國(guó)文獻(xiàn)"親電氟化劑研究進(jìn)展"(楊柳等，化學(xué)試劑，第26巻第4期，2004 ; 211 213)所公開的內(nèi)容，現(xiàn)有技術(shù)中，F(xiàn)-TEDA氟化劑有多種不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且不同 F-TEDA氟化劑之間的氟化反應(yīng)選擇性差別很大。因此在未公開具體采用何種氟化劑的情況 下無(wú)法實(shí)現(xiàn)中國(guó)專利申請(qǐng)200810052508中所公開的技術(shù)方案。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供一種甾體化合物6 a -F中間體的制備方法
&是羥基或0C (0) -Rd， R2是H、羥基或Rd， R3是C (0) -Rd， R4是H或C (0) -Rd， rrrz^ 表示單鍵或雙鍵，Rd選自芳基、雜芳基或(V5的烷基，Rd可以相同或不同；優(yōu)選R3為苯甲酰 基或乙?；貏e優(yōu)選R3為苯甲?；?；R2為H、羥基或P-甲基或a-
本發(fā)明所述的立體選擇性氟化劑為


<formula>formula see original document page 4</formula>
所述制備方法工藝如下 (1)將化合物(I)加入有機(jī)溶劑中，向反應(yīng)液中加入立體選擇性氟化劑，加入PH緩 沖劑，攪拌至反應(yīng)完全 (2)反應(yīng)結(jié)束后，加大量水稀釋反應(yīng)液，過(guò)濾，干燥得到化合物(11)。 所述有機(jī)溶劑為與水混溶的有機(jī)溶劑，溶劑與化合物底物的體積重量比優(yōu)選為
3 20 : l，包括但不僅限于以下溶劑的一種或幾種醇類如甲醇、乙醇，酮類如丙酮，醚類
如四氫呋喃、二氧六環(huán)、雜環(huán)類如吡啶，以及酰胺類如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，
N-二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲亞砜(DMS0)，以及乙腈。 所述氟化反應(yīng)溫度為-10 30°C ，優(yōu)選-10 l(TC 所述的立體選擇性氟化劑與化合物(I)的比例為1 1. 5 : 1 (摩爾比)，
所述的pH緩沖劑為銨鹽或胺，優(yōu)選三乙胺、醋酸銨、氯化銨、磷酸氫二銨，所述pH 緩沖劑與化合物重量比為l : 10 20。所述反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為7 10，采用無(wú)機(jī)堿調(diào) 節(jié)pH值，所述無(wú)機(jī)堿包括但不僅限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。氨水中的一種。
本發(fā)明公開的技術(shù)方案，優(yōu)選了采用了化合物(III-l) 化合物(III-4)所示的 幾種立體選擇性氟化劑，同時(shí)，為了使氟化反應(yīng)過(guò)程中pH值穩(wěn)定，我們加入作為緩沖劑的 胺或銨鹽。由于優(yōu)選了立體選擇性氟化劑并優(yōu)化了反應(yīng)條件，本發(fā)明所述的技術(shù)方案氟化 反應(yīng)收率較高，立體選擇性較高，所得產(chǎn)物中6 13 -F與6 a -F構(gòu)型產(chǎn)物之比大于95 : 5，特 別的，從實(shí)施例中可以看出，當(dāng)R3為苯甲酰氧基時(shí)的化合物(I)進(jìn)行氟化反應(yīng)時(shí)，在其他條 件相同的情況下，比R3為乙酰氧基時(shí)的化合物(I)進(jìn)行氟化反應(yīng)的收率要高，與現(xiàn)有技術(shù)
相比具有顯著的進(jìn)步。此外，含有四氟硼酸根的化合物(ni-i)、(iii-2)，反應(yīng)時(shí)容易生產(chǎn)
毒性較大的三氟化硼氣體，而本發(fā)明提供的另外兩者氟化劑(ni-3)、 (III-4)選用了較為 安全的三氟甲磺酸根，在氟化效果與化合物(III-l)、 (III-2)相當(dāng)降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性， 因而更具優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-1 :化合物(I)的制備 1、將9P ，11P-環(huán)氧-17a ， 21-二羥基一16 P -甲基孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二
酮-21-醋酸酯5. Og溶于50ml醋酸異丙烯酯，在溶液中加入0. 25ml濃硫酸，混合物升溫至
80 9(TC攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，過(guò)量硫酸用三乙胺中和，得到的溶液真空蒸發(fā)。 即得3-乙酰氧基-17-羥基-9 13 ， 1113 -環(huán)氧-16 13 -甲基-孕甾-1， 3， 5 (6)-三
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(1-1)。
<formula>formula see original document page 5</formula>
2、以，11P-環(huán)氧-17a ，21-二羥基-16a-甲基孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二 酮-21-醋酸酯5. 0g為底物，按照上述方法制備 3-乙酰氧基-9P ，11P-環(huán)氧-17a ，21-二羥基-16a-甲基孕甾_1，3，5(6)_三
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(1-2))。
<formula>formula see original document page 6</formula>
二羥基_孕甾-4-烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋
H3COCO 3、以，IIP-環(huán)氧-17 a ，21 酸酯5. 0g為底物，按照上述方法制備 3-乙酰氧基-9P ， IIP-環(huán)氧-17 a ，21-二羥基-孕甾-3,5(6)-二烯-20_酮-17，
21-二醋酸酯(化合物(1-3))。
OCOCH3 《"'"OCOCH3 4、以，IIP-環(huán)氧-16a ，17a ，21-三羥基_孕甾_1，4_ 二烯_3，20_ 二 酮-21-醋酸酯5. 0g為底物，按照上述方法制備 3-乙酰氧基-9P ，liP-環(huán)氧-16a ，17a ，21- 二羥基-孕甾-1，3，5(6)_ 二
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(1_4))。
OCOCH3
H3COCCT 實(shí)施例1-2化合物(I)的制備
在N2保護(hù)下中，將9 P ， 11 P _環(huán)氧
-17 a ，21-二羥基一1613-甲基孕甾-1，4_二
6烯-3， 20- 二酮-21-醋酸酯5. 0g溶解于50ml吡啶中，并在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至 8(TC，加入苯甲酰氯，避光，在85 95t:下繼續(xù)攪拌2-3小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將其冷卻 至40°C 。隨后，加入甲醇，在4(TC下再攪拌反應(yīng)30min，接著將反應(yīng)混合物冷卻至20°C以 下。隨后，用稀鹽酸中和反應(yīng)混合物過(guò)量吡啶，并用大量水稀釋，用30ml 二氯甲烷分三次 萃取。隨后，有機(jī)相用水和氫氧化鈉溶液洗滌至中性。將這樣得到的二氯甲烷溶液真空 蒸發(fā)，得到3-苯甲酰氧基-17-羥基-9 13 ， 1113 -環(huán)氧-16 13 -甲基-孕甾-1， 3， 5 (6)-三 烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(1-5))
按照上述方法，各取5.0g ，IIP -環(huán)氧-17a ，21- 二羥基-16a -甲基孕甾-1，4_ 二烯-3， 20- 二
酮-21-醋酸酯 913 ，11P-環(huán)氧-17a ，21-二羥基-孕甾_4_烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯
，11P-環(huán)氧-16a ， 17 a ，21_三羥基-孕甾_1 ， 4_ 二烯_3， 20-二酮-21-醋酸
酯為底物，制備 3-苯甲酰氧基-9P ，11P-環(huán)氧-17a ， 21_二羥基_16 a -甲基孕甾-1， 3， 5 (6)-三
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(i-e)) 3-苯甲酰氧基-913 ，IIP-環(huán)氧-17a ，21- 二羥基-孕甾_3，5(6)_ 二 烯-20-酮-17，21-二醋酸酯(化合物-(1-7)) 3-苯甲酰氧基-9P ，11P-環(huán)氧-16a ，17a ，21-二羥基-孕甾_1，3，5(6)_二 烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-S))
實(shí)施例2 取實(shí)施例1-1制得的化合物(1-1)溶于50ml丙酮中，降溫至(TC，加入5. 5g化合 物(III-2)，加入O. 5g三乙胺作為緩沖劑，用NaOH溶液將pH調(diào)至9，在0 5"保溫?cái)嚢璺?應(yīng)10小時(shí)，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢，加入大量水稀釋、過(guò)濾、干燥得到化合物(11-1)4. lg，含量 94. 7%
o
OCOCH3 實(shí)施例3 取實(shí)施例1-1制得的化合物(1-2)溶于50ml乙腈中，降溫至(TC ，加入6. Og化合 物(III-3)，加入0. 4g氯化銨作為緩沖劑，用濃氨水將pH調(diào)至8，在5-l(TC保溫?cái)嚢璺磻?yīng) IO小時(shí)，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢，加入大量水稀釋、過(guò)濾、干燥得到化合物(11-2)4. Og，含量 94. 9%
實(shí)施例4 取實(shí)施例1-1制得的化合物(1-3)溶于50ml乙腈中，降溫至0°C ，加入5. 0g化合 物(III-l)，加入0. 5g磷酸氫二銨作為緩沖劑，用碳酸鈉溶液調(diào)pH至7. 5，在10 15t:保溫 攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完，加入大量水稀釋、過(guò)濾、干燥得到化合物(11-2)4. lg， 含量95. 1%
「 (n-3) 實(shí)施例5 取實(shí)施例1-1制得的化合物(1-4)溶于50mlDMF中，降溫至(TC，加入5. 5g化合 物(III-4)，加入0. 3g醋酸銨作為緩沖劑，用氫氧化鉀將pH調(diào)至8. 5在15 2(TC保溫?cái)?拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完畢，加入大量水稀釋、過(guò)濾、干燥得到化合物(11-2)4. 2g， 含量94. 7%。
OCOCH3
, (n-4) 實(shí)施例6
取實(shí)施例1-2制得的化合物(1-5)，按照實(shí)施例2的方法制備化合物(II-l)，得到 4. 7g，含量94. 8%。
實(shí)施例7 取實(shí)施例1-2制得的化合物(1-6)，按照實(shí)施例3的方法制備化合物(II-2)，得到 4. 6g，含量95. 2%。
實(shí)施例8 取實(shí)施例1-2制得的化合物(1-7)，按照實(shí)施例4的方法制備化合物(II-3)，得到 4. 8g，含量94. 3%。
實(shí)施例9 取實(shí)施例1-2制得的化合物(1-8)，按照實(shí)施例5的方法制備化合物(II-4)，得到 4. 7g，含量94. 5%。
權(quán)利要求
一種甾體化合物6α-F中間體的制備方法R1是羥基或OC(O)-Rd，R2是H、羥基或Rd，R3是C(O)-Rd，R4是H或C(O)-Rd，表示單鍵或雙鍵，Rd選自芳基、雜芳基或C1-5的烷基，不同取代基之間Rd可以相同或不同。F2008101536063C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是R3為乙酰基或苯甲?；琑2為H、羥基或 |3-甲基或a-甲基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是所述的立體選擇性氟化化劑為<formula>formula see original document page 2</formula>R = CH3， CH2C1 ;X = BF4， CF3S03。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一所述的制備方法，其特征是(1) 將化合物(I)有機(jī)溶劑中，向反應(yīng)液中加入立體選擇性氟化劑，調(diào)節(jié)pH至7. 5 10，加入pH緩沖劑，攪拌至反應(yīng)完全(2) 反應(yīng)結(jié)束后，加大量水稀釋反應(yīng)液，過(guò)濾，干燥得到化合物(11)。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為與水混溶的有機(jī)溶劑， 溶劑與化合物底物的體積重量比優(yōu)選為3 20 : 1。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征實(shí)施所述有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮、四 氫呋喃、二氧六環(huán)、妣啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC) ， 二 甲亞砜(DMSO)，以及乙腈中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一所述的制備方法，其特征是所述的氟化反應(yīng)溫度為-10 30°C。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是所述的氟化反應(yīng)溫度優(yōu)選-10 l(TC 。
9. 如權(quán)利要求1至8所述的制備方法，其特征是所述pH緩沖劑為銨鹽或胺，所述pH緩 沖劑與化合物重量比為1 : 10 20。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是所述的pH緩沖劑優(yōu)選三乙胺、磷酸氫二 銨、醋酸銨中的一種或幾種。
全文摘要
含有6α-F的甾體化合物的制備方法，其工藝為將化合物(I)加入有機(jī)溶劑中，向反應(yīng)液中加入立體選擇性氟化劑(III)，加入pH緩沖劑，攪拌至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加大量水稀釋反應(yīng)液，過(guò)濾，干燥得到化合物(II)。
文檔編號(hào)C07J71/00GK101759761SQ20081015360
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司