專利名稱：：三氯化鐵催化的氧化偶聯(lián)制備菲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及三氯化鐵催化的氧化偶聯(lián)制備菲衍生物。
背景技術(shù)：
：W003070166公開了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制備方法和它們在醫(yī)藥上的應(yīng)用。CN101189968公開了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其鹽在農(nóng)藥上的應(yīng)用。其中，菲環(huán)的合成是合成菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的關(guān)鍵步驟，目前文獻報道的方法主要有Pschorr環(huán)化法，光照偶聯(lián)法，二醋酸碘苯(PIDA)，三氟乙酸鉈偶聯(lián)法，醋酸鉛偶聯(lián)法，三氟氧釩和三氯氧釩偶聯(lián)法(見文獻1.Pschorr，R.Chem.Ber.1896，29，496-501.2.Jin，Z.;Wang，Q.M.;Huang，R.Q.Syn.Co匪n.2004，34，119—128.3.Floyd，A.J.;Dyke，S.F.;Ward，S.E.Chem.Rev.1976，76，509-562.4.江榮英，方志杰，高軍峰。應(yīng)用化學，2006，23，1419.)，上面這些方法存在以下缺陷毒性大、反應(yīng)條件苛刻、催化劑與產(chǎn)品分離困難、反應(yīng)收率低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供三氯化鐵催化的氧化偶聯(lián)制備菲衍生物的新方法。本發(fā)明的三氯化鐵催化的氧化偶聯(lián)制備菲衍生物的合成路線如下(方程式1)。方程式1:AB其中，R1和R2分別代表氫、一個至四個鹵素原子、一個至四個C「Ce烷氧基、一個至四個羥基、一個至四個酯基、一個至二個亞甲二氧基(0CH^)、一個至二個亞乙二氧基(0CH2CH20);R3代表H、CN、N02、CH0、C00H、C00Me、C00Et、C00Pr、C0NH2，CH20H、CH20CH3、CH20C0CH3等。本發(fā)明的方法是(E)-l，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或(Z)-l，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或任何比例E/Z的混合物(A)加入有機溶劑將其溶解，再一次性加入催化量的三氯化鐵，再加入含有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的有機溶劑溶液，在-30-8(TC范圍內(nèi)攪拌至原料反應(yīng)完全，加入水，分液，有機層干燥，蒸去溶劑，可得到產(chǎn)物菲衍生物(B)，產(chǎn)品還可經(jīng)過重結(jié)晶得到純品。本反應(yīng)中1，2_二(取代苯基)乙烯衍生物、三氯化鐵和m-CPBA的摩爾比是1:0.02-0.40:0.5-1.5。反應(yīng)溫度可在-30-8(TC范圍內(nèi)進行，最佳的反應(yīng)溫度為0-20°C。在本發(fā)明中所使用的有機溶劑可以是芳烴，如甲苯、苯、二甲苯等；烷烴或環(huán)烷烴，如環(huán)己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、汽油等；醚，如乙醚、四氫呋喃等；氯代烷烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、l，2-二氯乙烷等；三氟乙酸。最佳的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、l，2-二氯乙烷。本反應(yīng)中的反應(yīng)時間為0.5-12小時，最佳的反應(yīng)時間為0.5-2小時。本發(fā)明的2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯(D)可以用下述方法制備(方程式2)。具體包括下述步驟(E)-2，3-二(3'，4'-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(C)加入到二氯甲烷中將其溶解，再一次性加入催化量的三氯化鐵，再加入含有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌，TLC監(jiān)測至原料反應(yīng)完全，加入水，分液，有機層干燥，減壓脫溶即得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯(D)。本反應(yīng)中(E)-2，3-二(3'，4'-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(C)、三氯化鐵和m-CPBA的摩爾比是l:0.1:l，反應(yīng)溫度為室溫，即0-20。C，反應(yīng)時間為1小時。方程式2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本發(fā)明的甲氧基取代的9-菲甲酸甲酯(F)可以用下述方法制備(方程式3)。具體包括下述步驟(E)-2，3-二(取代苯基)丙烯酸甲酯(E)加入到二氯甲烷中將其溶解，再一次性加入催化量的三氯化鐵，再加入含有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌，TLC監(jiān)測至原料反應(yīng)完全，加入水，分液，有機層干燥，減壓脫溶即得甲氧基取代的9-菲甲酸甲酯(F)。本反應(yīng)中(E)-2，3-二(取代苯基)丙烯酸甲酯(E)、三氯化鐵和m-CPBA的摩爾比是l:0.15:1.l，反應(yīng)溫度為室溫，即0-2(TC，反應(yīng)時間為1小時。方程式3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>表lFeCl3/m-CPBA催化氧化偶聯(lián)體系對不同底物的反應(yīng)性<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明的2，3，6，7-四甲氧基-9-菲衍生物(H)可以用下述方法制備(方程式4)。具體包括下述步驟(E)-l，2-二(3'，4'-二甲氧基苯基)乙烯衍生物(G)加入二氯甲烷中將其溶解，再一次性加入催化量的三氯化鐵，再加入含有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌，TLC監(jiān)測至原料反應(yīng)完全，加入水，分液，有機層干燥，減壓脫溶即得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲衍生物(H)。本反應(yīng)中(E)-l，2-乙烯衍生物(G)、三氯化鐵和m-CPBA的摩爾比是l:0.1:方程式4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>表2雙鍵的不同構(gòu)型和不同取代對反應(yīng)性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>具體實施例方式下述的實施例中，熔點未經(jīng)校正，收率未經(jīng)優(yōu)化。實施例1:2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成稱取O.5mmol(E)-2，3-二(3'，4'_二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯于100mL的四頸燒瓶中，加入30mL二氯甲烷將其溶解，將反應(yīng)瓶用塞子塞緊，再一次性加入0.05mmol三氯化鐵，再加入含有0.5mmo1間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液20mL，室溫攪拌，TLC監(jiān)測至原料反應(yīng)完全，再加入50mL水，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯，HPLC檢測產(chǎn)率為99%。m.p.202-203°C力NMR(CDCl3，400MHz)S:8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.27(s，1H)，4.14(s，3H)，4.13(s，3H)，4.08(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)實施例2:2，3，6，7-四甲氧基_9_菲甲酸的合成在2L的四口燒瓶中，加入68.8g(0.2mo1)(E)-2，3-二(3'，4'-二甲氧基苯基)丙烯酸固體，加入1200mLCH2C12并攪拌使底物溶解。再一次性加入4.88g(0.03mol)FeCl3固體，加完后再加入溶解有36g(0.22mol)間氯過氧苯甲酸的CH2C12溶液lOOmL，混合物在室溫下攪拌，TLC監(jiān)測至原料反應(yīng)完全，再加入200mL水，分液，混合物脫溶，固體用甲醇重結(jié)晶得無色固體62g，收率91X。m.p.285-287。C,HNMR(DMSO，300MHz)S:8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.03(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(s，1H)，4.08(s，3H)，4.07(s，3H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H).實施例3:2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯的合成稱取摩爾比l:1的E，Z式混合2，3-二-(3'，4'-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯0.5mmo1于100mL的四頸燒瓶中，加入30mL二氯甲烷將其溶解，再一次性加入0.05mmol三氯化鐵，再加入含有0.5mmo1間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液20mL，室溫攪拌，TLC監(jiān)測至原料反應(yīng)完全，再加入50mL水，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶得2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯，HPLC檢測產(chǎn)率為99%。m.p.202-203。C。用同樣的方法可以合成下列的菲衍生物，但并不限定本發(fā)明。2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基腈Yield99%，mp266-268。C,HNMR(CDC13，400MHz)S:8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，IH)，7.57(s，1H)，7.22(s，IH)，4.15(s，3H)，4.14(s，3H)，4.10(s，3H)，4.05(s，3H)2，3，6-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯Yield99%，mp158_160°C;1！1NMR(CDC13，400MHz)S:8.93(d，3j冊=9.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.27(s，1H)，7.26(s，IH)，4.12(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H).2，3，6-三甲氧基-10-菲甲酸甲酯Yield97%，mp147-149°C,HNMR(CDC13，400MHz)S:8.66(s，IH)，8.46(s，IH)，7.90(s，IH)，7.87(d，3JHH=8.8Hz，1H)，7.84(d，4JHH=1.6Hz，IH)，7.22(dd，3JHH=8.8Hz，4JHH=2.4Hz，IH)，4.12(s，3H)，4.09(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H).2，3，7-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯Yield97%，mp163-164。C,HNMR(CDC13，300MHz)S:8.59(cI，4Jhh=2.7Hz，1H)，8.50(s，IH)，8.47(d，3JHH=9.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，4.13(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H).2，3，7-三甲氧基-10-菲甲酸甲酯Yield94%，mp153_154°C,HNMR(CDC13，400MHz)S:8.55(s，IH)，8.44(d，3JHH=9.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.93(s，1H)，7.35(dd，3JHH=9.10Hz，4jHH=2.80Hz，IH)，7.29(d，4JHH=2.80Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)，3.96(s，3H).HRMS(ESI)m/zcalcdforC19H1805(M+H)+327.1227，found327.1226.2，3-二甲氧基-6，7-亞甲二氧基-9-菲甲酸甲酯mp209-210°C,HNMR(CDC13，400MHz)S:8.47(s，IH)，8.36(s，1H)，7.87(s，IH)，7.72(s，1H)，7.24(s，IH)，6.12(s，2H)，4.12(s，3H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H);HRMS(ESI)m/zcalcd.forC19H1606(M+Na)+363.0839，found363.0837.2，3，6，7-二亞甲二氧基-9-菲甲酸Yield91.8%，mp>300°C;1！1NMR(400MHz，DMSO)S:13.OO(br，IH)，8.36(s，1H)，8.35(s，IH)，8.23(s，1H)，8.20(s，IH)，7.52(s，1H)，6.18(s，2H)，6.17(s，2H).2，3-亞甲二氧基-6，7-二甲氧基-9-菲甲酸Yield96.5%，mp>300°C.2，3-二甲氧基-6，7-亞甲二氧基-9-菲甲酸Yield95%，mp>300°C.2，3_亞乙二氧基_6，7-二甲氧基-9-菲甲酸Yield94%，mp281-284。C,HNMR(CDC13，400MHz)S:8.67(s，IH)，8.52(s，IH)，7.95(s，IH)，7.83(s，IH)，7.43(s，1H)，4.44(s，2H)，4.42(s，2H)，4.12(s，3H)，4.09(s，3H).2，3，6，7-二亞乙二氧基-9-菲甲酸Yield85%，mp290-305°C,HNMR(DMSO，400MHz)S:12.92(br，1H)，8.34(d，1H)，8.22(m，1H)，8.04(m，2H)，7.47(m，1H)，4.32(s，8H).2，3-二甲氧基-6，7-亞乙二氧基-9-菲甲酸Yield93%，mp285_30(TC。權(quán)利要求三氯化鐵催化的氧化偶聯(lián)制備菲衍生物的新方法，其特征是(E)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或(Z)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或任何比例E/Z的混合物(A)加入有機溶劑將其溶解，再一次性加入催化量的三氯化鐵，再加入含有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的有機溶劑溶液，在-30-80℃范圍內(nèi)攪拌至原料反應(yīng)完全，加入水，分液，有機層干燥，蒸去溶劑，可得到產(chǎn)物菲衍生物(B)，產(chǎn)品還可經(jīng)過重結(jié)晶得到純品。其中，R1和R2分別代表氫、一個至四個鹵素原子、一個至四個C1-C6烷氧基、一個至四個羥基、一個至四個酯基、一個至二個亞甲二氧基(OCH2O)、一個至二個亞乙二氧基(OCH2CH2O)；R3代表H、CN、NO2、CHO、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2，CH2OH、CH2OCH3、CH2OCOCH3等。F2008101536237C0000011.tif2.按照權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于所述的l，2-二(取代苯基)乙烯衍生物、三氯化鐵和m-CPBA的摩爾比是1:0.02-0.40:0.5-1.5。3.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑可以是芳烴，如甲苯、苯、二甲苯等；烷烴或環(huán)烷烴，如環(huán)己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、汽油等；醚，如乙醚、四氫呋喃等；氯代烷烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、l，2-二氯乙烷等；三氟乙酸。最佳的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、l，2-二氯乙烷。4.按照權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度可在-30-8(TC范圍內(nèi)進行，最佳的反應(yīng)溫度為0-20°C。5.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)時間為0.5-12小時，最佳的反應(yīng)時間為O.5-2小時。6.按照權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于合成的菲衍生物(B)為多甲氧基取代的菲甲酸衍生物。7.按照權(quán)利要求6所述的多甲氧基取代的菲甲酸衍生物，其特征在于優(yōu)選的菲甲酸衍生物為2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸甲酯。8.按照權(quán)利要求6所述的多甲氧基取代的菲甲酸衍生物，其特征在于優(yōu)選的菲甲酸衍生物為2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸。全文摘要本發(fā)明涉及三氯化鐵催化的氧化偶聯(lián)制備菲衍生物。(E)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或(Z)-1，2-二(取代苯基)乙烯衍生物或任何比例E/Z的混合物(A)加入有機溶劑將其溶解，再一次性加入催化量的三氯化鐵，再加入含有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)的有機溶劑溶液，在-30-80℃范圍內(nèi)攪拌至原料反應(yīng)完全，加入水，分液，有機層干燥，蒸去溶劑，可得到產(chǎn)物菲衍生物(B)，產(chǎn)品還可經(jīng)過重結(jié)晶得到純品。文檔編號C07C255/00GK101747201SQ20081015362公開日2010年6月23日申請日期2008年11月28日優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日發(fā)明者呂茂云,吳萌,呼艷娜,李崢,汪清民,王開亮申請人:南開大學