專利名稱：一種制備乙酰水楊酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備乙酰水楊酰胺的方法，特指使用三乙基銨-n三氯化鋁 (C2H5)3NHCl-nAlCl3 (n=2.0-2.5)為催化劑,催化水楊酰胺酰基化制備乙酰水楊酰胺的新方 法。
背景技術(shù)：
5-乙酰水楊酰胺(5-acetylsalicylamide，縮寫為5-ASA，分子式(:9119>^03)為白色或米色粉 末，無臭無味、無毒，難溶于水。5-乙酰水楊酰胺是重要的醫(yī)藥中間體，用于合成心血管藥 物拉貝若爾，也可進(jìn)一步合成5-溴乙酰水楊酰胺，后者用于合成治療過敏性、病態(tài)性病癥 如哮喘、過敏性鼻炎、結(jié)核膜、蕁麻疹、濕疹、高血壓等的藥物。
5-乙酰水楊酰胺的傳統(tǒng)合成工藝是使用無水三氯化鋁為催化劑，用硝基苯作溶劑，由水 楊酰胺與乙酰氯經(jīng)?；⑺?、酸洗、水洗、精制等流程得到。該工藝存在著反應(yīng)時間長、 使用硝基苯作溶劑,硝基苯易揮發(fā),味道難聞，對人體有害；催化劑(無水三氯化鋁)用量大， 不能重復(fù)使用；水解產(chǎn)生大量含鋁酸性廢水，污染環(huán)境等諸多缺點(diǎn)。因而傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本 高，效益空間不大，其生產(chǎn)量有限，不能滿足市場對5-乙酰水楊酰胺逐年增加的需求。酸 性離子液體催化劑作為新興的綠色催化，正成為目前環(huán)境友好化學(xué)的研究熱點(diǎn)。
使用離子液體催化芳烴?；磻?yīng)亦有見報(bào)道，但未見對水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻?酰胺的研究報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明首次使用三乙基銨-三氯化鋁(C2H5)3NHCl-nAlCl3 (n=2.0-2.5)離子液體為催化劑和溶劑，來催化水楊酰胺酰基化制備乙酰水楊酰胺。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種制備乙酰水楊酰胺的方法，是用三乙基銨-n三氯化鋁離子液體為催化劑和溶劑， 催化水楊酰胺與乙酰氯酰基化制備乙酰水楊酰胺，所說的三乙基銨-n三氯化鋁是 (C2H5)3NHCl-nAlCl3 ，其中n=2.0-2,5。
上述制備方法的具體反應(yīng)條件如下，按物質(zhì)的量比計(jì)算，將水楊酰胺加入到l-2用量的 離子液體中，攪拌混勻，再加入150%-300%理論用量的乙酰氯，在32-46t;之間反應(yīng) 60-480min。
本發(fā)明中所說的三乙基銨-三氯化鋁離子液體催化劑可采用傳統(tǒng)的兩步合成法制備，即 由三乙基胺與鹽酸中和，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和干燥得到三乙基胺鹽酸鹽，再加入相應(yīng)物質(zhì)的量比例
(由n確定)的無水三氯化鋁，反應(yīng)得到所需離子液體。如n=2的離子液體表達(dá)式為
(C2H5)3NHA12C17。
上述制備方法中，理論用量指按照化學(xué)計(jì)量式，按比例計(jì)算的用量；
上述制備方法中，離子液體組成為三氯化鋁與三乙基銨物質(zhì)的量比在2.0-2.5之間，優(yōu)
選2.5;
上述制備方法中，離子液體催化劑用量為l-2倍于水楊酰胺物質(zhì)的量，其中以2倍為最
優(yōu)；
上述制備方法中，乙酰氯用量在理論用量的150%-300%之間，以200%為最優(yōu)； 上述制備方法中，反應(yīng)溫度在32-46'C之間； 上述反應(yīng)時間在60-480 min之間。
本發(fā)明方法具有轉(zhuǎn)化率高，選擇性好，反應(yīng)時間短，低危險性和毒性，環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)。
圖1:改變乙酰氯用量對離子液體催化水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返幕钚杂绊憸y試。
圖2:改變溫度對離子液體催化水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返幕钚杂绊憸y試。
圖3:改變反應(yīng)時間對離子液體催化水楊酰胺酰基化制備乙酰水楊酰胺的活性影響測試。
圖4:改變離子液體組成對催化水楊酰胺酰基化制備乙酰水楊酰胺的活性影響測試。
圖1-圖4中除特別指明外離子液體組成均為三氯化鋁三乙基銨鹽=2.5 : 1，其他實(shí)驗(yàn)條件
為水楊酰胺乙酰氯=1 : 2 (除圖1)，反應(yīng)溫度39。C (除圖2)、反應(yīng)時間2h (除圖3、 4)。
A表示水楊酰胺離子液體的比例為i : i、 B表示水楊酰胺離子液體的比例為i : 1.5、 c
表示水楊酰胺離子液體的比例為i : 2。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
離子液體的制備
在通風(fēng)櫥中將三乙基胺倒入于250mL干凈的大口燒瓶中，蓋上塞子，燒瓶置于冰水浴中 冷卻。分多次迅速向燒瓶加入少量濃鹽酸，充分?jǐn)嚢枋狗磻?yīng)完全且不致溫度過高。由于三乙 基胺毒性較大，為保證三乙基胺被充分中和，需加入略微過量的濃鹽酸。攪拌至溶液呈單一 均相，保持10min。中和反應(yīng)完成后，將溶液在真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分水，結(jié)晶得到三 乙基胺鹽酸鹽白色固體，在110'C下干燥24h備用。
在厭氧厭水操作箱內(nèi)充入干燥的氮?dú)猓∩鲜鲋频玫娜一符}酸鹽于250mL干燥的
裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，在攪拌下用藥匙分批加入預(yù)先準(zhǔn)備好 的適量無水三氯化鋁(如物質(zhì)的量比三氯化鋁三乙基胺=2.5 : 1)，開始時反應(yīng)混合物立即 變粘稠，當(dāng)加入約50%比例的三氯化鋁時，反應(yīng)混合物變成可流動的褐色液體。由于這是 個放熱反應(yīng)，需充分?jǐn)嚢枰员苊饩植扛邷?，冷卻使溫度保持在低溫下。所有的三氯化鋁加完 后，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌30min,用油浴保持393K (120°C)加熱2h。得到的三乙基銨 -2.5三氯化鋁離子液體用冰水冷卻至室溫，在干燥器中保存?zhèn)溆谩?制備乙酰水楊酰胺-
在100mL干燥的三頸圓底燒瓶中充入氮?dú)?，加入離子液體催化劑6ml (約20mmo1)， 開啟回流冷凝水；然后攪拌下分別加入20mmo1 、 15mmo1 、 1Ommol水楊酰胺，緩慢升溫 到39'C;待水楊酰胺與離子液體混合成均勻的漿狀物后，在攪拌下分別加入理論用量150%、 200%、 300%乙酰氯，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆颍_始計(jì)算反應(yīng)時間2h。達(dá)到預(yù)定的反應(yīng)時間后， 停止加熱。迅速加50mL稀鹽酸(由濃鹽酸稀釋10-20倍)到上述三頸圓底燒瓶中，使催化 劑及未反應(yīng)的乙酰氯充分水解，攪拌冷卻至3(TC左右，析出固體。轉(zhuǎn)移到lOOmL小燒杯中， 陳化2天。抽濾，用鹽酸溶液洗滌，每次20mL,重復(fù)3次，再用蒸餾水洗滌3次，得粗產(chǎn)品。 在6(TC真空干燥箱內(nèi)烘干10h，稱重后取少量待分析。將余下的粗產(chǎn)品放在燒杯中，加工業(yè) 酒精蕩洗，過濾得精制品。
各產(chǎn)品均使用varian高效液相色譜分析儀進(jìn)行分析，色譜條件流動相甲醇0. 5% 乙酸水溶液=40 : 60(v/v);流速1.0mL/min;色譜柱碳18;柱溫30°C;檢測波長275nm; 進(jìn)樣量2A。先測定水楊酰胺和乙酰水楊酰胺在此色譜條件下峰面積和濃度之間對應(yīng)關(guān)系， 然后在相同條件下確定樣品中水楊酰胺和乙酰水楊酰胺的含量，及是否有副產(chǎn)物；并計(jì)算出 水楊酰胺轉(zhuǎn)化率和選擇性。
如附圖1所示，當(dāng)乙酰氯用量超過理論用量200%以后，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率基本不再增 加，后續(xù)反應(yīng)中乙酰氯用量均以超過理論用量200%為基準(zhǔn)。
此外，當(dāng)離子液體用量為2倍于水楊酰胺時，其催化效果最好，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率基本 都接近99%。 實(shí)施例2
離子液體的制備同實(shí)施例1.
在100mL干燥的三頸圓底燒瓶中充入氮?dú)猓尤腚x子液體催化劑6ml (約20mmo1)， 開啟回流冷凝水；然后攪拌下分別加入20mmo1 、 15mmo1 、 10mmol水楊酰胺，緩慢升溫 到32°C、 39°C、 46°C;待水楊酰胺與離子液體混合成均勻的漿狀物后，在攪拌下分別加入 理論用量200%乙酰氯，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，開始計(jì)算反應(yīng)時間2h。達(dá)到預(yù)定的反應(yīng)時間 后，停止加熱。迅速加50mL稀鹽酸(由濃鹽酸稀釋10-20倍)到上述三頸圓底燒瓶中，使 催化劑及未反應(yīng)的乙酰氯充分水解，攪拌冷卻至3(TC左右，析出固體。轉(zhuǎn)移到100mL小燒 杯中，陳化2天。抽濾，用鹽酸溶液洗滌，每次20mL,重復(fù)3次，再用蒸餾水洗滌3次，得 粗產(chǎn)品。在60'C真空干燥箱內(nèi)烘干10h,稱重后取少量待分析。將余下的粗產(chǎn)品放在燒杯中， 加工業(yè)酒精蕩洗，過濾得精制品。
如附圖2所示，隨著溫度的升高，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率僅略有增加，尤其對曲線A的影
響幾乎可以忽略；但考慮到39'C左右是一年中最熱的溫度，后續(xù)反應(yīng)中均以39'C為基準(zhǔn)。 實(shí)施例3
離子液體的制備同實(shí)施例1.
在lOOmL干燥的三頸圓底燒瓶中充入氮?dú)猓尤腚x子液體催化劑6ml (約20mmo1)， 開啟回流冷凝水；然后攪拌下分別加入20mmo1 、 15mmo1 、 lOmmol水楊酰胺，緩慢升溫 到39'C;待水楊酰胺與離子液體混合成均勻的漿狀物后，在攪拌下分別加入理論用量200% 乙酰氯，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，開始計(jì)算反應(yīng)時間lh(60min)、 2h、 4h、 8h(480min)。達(dá)到 預(yù)定的反應(yīng)時間后，停止加熱。迅速加50mL稀鹽酸(由濃鹽酸稀釋10-20倍)到上述三頸 圓底燒瓶中，使催化劑及未反應(yīng)的乙酰氯充分水解，攪拌冷卻至3CTC左右，析出固體。轉(zhuǎn) 移到100mL小燒杯中，陳化2天。抽濾，用鹽酸溶液洗滌，每次20mL,重復(fù)3次，再用蒸 餾水洗滌3次，得粗產(chǎn)品。在6(TC真空干燥箱內(nèi)烘干10h，稱重后取少量待分析。將余下的 粗產(chǎn)品放在燒杯中，加工業(yè)酒精蕩洗，過濾得精制品。
如附圖3所示，隨著反應(yīng)時間的延長，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率隨催化劑用量不同，顯示出不 同特點(diǎn)曲線C中催化劑用量較少，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率在初始階段有較快增加，超過2h后 增長緩慢；曲線B中催化劑用量稍多，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率在初始階段也有較快增加，超過 2h后仍保持相對較快的增長速度；曲線A中催化劑用量最多，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率在短時間 內(nèi)接近完全。 實(shí)施例4
用同上方法另行制備n=2.0的離子液體催化劑；
在lOOmL干燥的三頸圓底燒瓶中充入氮?dú)?，分別加入『2， 2.5的離子液體催化劑6ml (約20mmo1)，開啟回流冷凝水；然后攪拌下加入20mmo1水楊酰胺，緩慢升溫到39°C; 待水楊酰胺與離子液體混合成均勻的漿狀物后，在攪拌下分別加入理論用量200%乙酰氯， 充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，開始計(jì)算反應(yīng)時間lh，2h,4h,8h。達(dá)到預(yù)定的反應(yīng)時間后，停止加熱。 迅速加50mL稀鹽酸(由濃鹽酸稀釋10-20倍)到上述三頸圓底燒瓶中，使催化劑及未反應(yīng) 的乙酰氯充分水解，攪拌冷卻至30'C左右，析出固體。轉(zhuǎn)移到lOOmL小燒杯中，陳化2天。 抽濾，用鹽酸溶液洗滌，每次20mL,重復(fù)3次，再用蒸餾水洗滌3次，得粗產(chǎn)品。在6(TC 真空干燥箱內(nèi)烘干10h，稱重后取少量待分析。將余下的粗產(chǎn)品放在燒杯中，加工業(yè)酒精蕩 洗，過濾得精制品。
如附圖4所示，n=2時催化劑的活性明顯低于n=2.5的。這應(yīng)與水樣酰胺自身結(jié)構(gòu)有關(guān)。
因此由離子液體催化水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返膶?shí)驗(yàn)測試結(jié)果可以看出，在催 化劑組成不變的情況下，隨著催化劑用量的增加，乙酰氯用量的增加、反應(yīng)溫度的提高和反 應(yīng)時間的延長，水楊酰胺的轉(zhuǎn)化率都隨之提高，如圖l-圖3所示。
權(quán)利要求
1、一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于，是用三乙基銨-n三氯化鋁離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺與乙酰氯?；苽湟阴Ｋ畻铛０罚f的三乙基銨-n三氯化鋁是(C2H5)3NHCl-nAlCl3，其中n＝2.0-2.5。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備方法，其特征在于，具體反應(yīng)條件為按物質(zhì)的量比計(jì) 算，將水楊酰胺加入到1-2倍用量的離子液體中，攪拌混勻，再加入150%-300%理論用量 的乙酰氯，在32-46'C之間反應(yīng)60-480min。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所說的制備方法，其特征在于，其中離子液體組成為三氯化鋁與三 乙基銨物質(zhì)的量比為2.5。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所說的制備方法，其特征在于，其中離子液體催化劑用量為2倍。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所說的制備方法，其特征在于，其中乙酰氯用量在理論用量為200%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備乙酰水楊酰胺的方法，特指使用三乙基銨-三氯化鋁(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>NHCl-nAlCl<sub>3</sub>(n＝2.0～2.5)離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺酰基化制備乙酰水楊酰胺的新方法。具體是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下當(dāng)反應(yīng)物水楊酰胺在離子液體中溫度升到32-46℃時，加入乙酰氯反應(yīng)合成。該法制得的乙酰水楊酰胺轉(zhuǎn)化率高，選擇性好，純度高，工藝反應(yīng)時間短，節(jié)約資源，低危險性和毒性，污染小，反應(yīng)條件易于控制，制作工藝簡便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C231/00GK101386581SQ20081015504
公開日2009年3月18日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者姜廷順, 殷恒波, 王仲文, 祝久庚, 陳維廣 申請人:江蘇大學(xué)