專利名稱：一種1,4-二氫吡啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1, 4-二氫吡啶的合成方法，特別涉及一種由醛、 卩-二羰基化合物和胺化合物為原料，在無溶劑條件下"一鍋法"制備 1, 4-二氫吡啶化合物。該方法具有纟喿作簡(jiǎn)單，整個(gè)過程無溶劑參加， 反應(yīng)收率高、污染少、環(huán)境友好等特點(diǎn)。
背景技術(shù)：
1, 4-二氫吡咬是一類重要的有機(jī)化合物，具有很好的生理活性， 在生物、醫(yī)藥等方面有廣泛應(yīng)用，臨床上不僅用于治療高血壓、心絞 痛、充血性心衰、局部缺血和動(dòng)脈粥狀-更化等心腦血管疾病，還可用 于治療腸胃疾病、雷諾氏病以及作為治療肺動(dòng)脈高壓和癲癇病的輔助 藥物，因此國(guó)內(nèi)外對(duì)該類化合物的研究十分活躍。1, 4-二氫吡咬衍 生物的合成通常采用文獻(xiàn)報(bào)道的Hantzsch法合成即用芳醛、乙酰乙酸 乙酯、濃氨水在乙醇中回流十幾個(gè)'j、時(shí)得到。該方法存在回流時(shí)間長(zhǎng)、 產(chǎn)率低以及濃氨水對(duì)人體有刺激作用所帶來的操作不便。用碳酸氫銨 代替濃氨水合成了一系列4-芳基-l， 4-二氫吡啶類化合物，反應(yīng)時(shí)間 縮短至1.5h，產(chǎn)率有所提高。有報(bào)導(dǎo)先將乙酰乙酸曱酯制成氨基巴豆 酸曱酯，然后再將其與芳醛、乙酰乙酸曱酯等摩爾混合后用微波輻射 技術(shù)合成了2， 6-二曱基-4-芳基-3， 5-二曱氧羰基-1, 4-二氫吡啶類化
4合物，但須先將乙酰乙酸曱酯制成氨基巴豆酸酯，再合成l, 4-二氫 吡啶類化合物。傳統(tǒng)的合成方法的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率低。所以尋找一 種方便的、有效的合成l， 4. 二氫吡啶的方法已成為有機(jī)合成的研究 熱點(diǎn)之一。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1, 4-二氫吡啶的合成方法。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
以如式(I)所示的P-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式 (III)所示的胺化合物為原料，在反應(yīng)溫度為10 10(TC下，反應(yīng)0.5~5 小時(shí)，反應(yīng)液分離處理得到如式(IV)所示的l, 4-二氫吡咬；
(I) (II) (III) (IV)
式(1)、 (IV)中，Ri為畫OC2H5、 -OCH3、 -CH3 ;式(II )、 ( IV)中， R、-C6H5、 -H、 -CH3、 -CH2CH3、 -C6H4-4-N02 、 -C6H4-3-N02 、 -C6H4-4-OH、 -CH=CH-CH3;式(III)中，X為C03、 HC03、 S04、 P04、 Ac、 Cl、 N03， m為l 3;如式(II)所示的醛、如式(I)所 示的P-二羰基化合物和如式(III)所示的胺化合物的物質(zhì)的量比為l: 2~4: 1~4。本專利在無溶劑條件下，由醛(如甲醛、乙醛、芳香烴醛類等)、 卩-二羰基化合物(如乙酰乙酸曱酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮等)、 胺化合物(如碳酸銨、碳酸氫銨、醋酸銨、氯化銨、磷酸銨、硝S臾銨
等) 一步合成l, 4-二氫吡咬化合物。反應(yīng)方程式如下 本發(fā)明所述的合成方法的反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明所述的式(1)、 (IV)中，Ri為-OC2Hs、 -OCH3、 -CH3 , 優(yōu)選為-OC2H5或-CH3;式(II )、( IV )中，112為-C6H5、 -H、 -CH3、 -CH2CH3、 _C6H4-4-N02、 -C6H4-3-N02、 -C6H4-4-OH、 -CH=CH-CH3,優(yōu)選為-(:6115; 式(III)中，X為COs、 HC03、 S04、 P04、 Ac、 Cl、 N03,優(yōu)選為Ac; m=l;
本發(fā)明所述的如式(n)所示的醛、如式(i)所示的p-二羰基化
合物和如式(III)所示的胺化合物的物質(zhì)的量比為l: 2 4: 1~4，優(yōu) 選為l: 2: 2。
本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為10 100°C,優(yōu)選為50~55°C;反應(yīng)時(shí)間 0.5 5小時(shí)，優(yōu)選為2小時(shí)。
本發(fā)明所述的分離處理步驟為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入 水水中，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥即可得到如式(IV)所示的l， 4-二氬吡咬。
較為具體的，推薦本發(fā)明按照如下步驟進(jìn)行以如式(I)所示的(3-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式(III)所示的胺化合
物為原料，在反應(yīng)溫度為50-55。C下，反應(yīng)2小時(shí)，所述的如式(II) 所示的醛、如式(I)所示的(3-二羰基化合物和如式(III)所示的胺 化合物的量比為l: 2: 2,反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入水水中， 抽濾，濾餅用水洗滌，干燥即可得到如式(IV)所示的l， 4-二氫吡 啶；式(1)、 (IV)中，R^為-OC2H5或-CH3;式(II )、 ( IV)中，R2 為-QH5;式(III)中，X為Ac; m=l;
采用本發(fā)明所述的制備方法制得1, 4-二氫吡啶的收率可達(dá)到 90%以上，產(chǎn)品純度高。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于
a) 本發(fā)明在整個(gè)過程中，不使用任何溶劑，避免了因使用溶劑而 造成的能耗高、污染嚴(yán)重、毒害性和易燃易爆等缺陷，對(duì)環(huán)境友好， 符合綠色化學(xué)的思想。同時(shí)降低了制備成本。
b) 采用"一鍋法"制備，反應(yīng)時(shí)間短，轉(zhuǎn)化率高。反應(yīng)結(jié)束直接 洗滌，即可得到高純度的產(chǎn)品，無需進(jìn)行重結(jié)晶，減少了蒸出有機(jī)溶 劑等繁瑣步驟。
c) 反應(yīng)條件溫和，操作筒單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。 具體實(shí)施例方式
下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的 保護(hù)范圍不限于此 實(shí)施例l
將苯曱醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g， 100mmol)和碳酸氫銨(7.9g, 100mmol)充分混合，在50。C加熱1.5h，冷卻，倒入 冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物15.61g，收率94.9%。
實(shí)施例2
將苯曱醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酉旨(13.0 g, 100mmol)和 醋酸銨(3.85g, 50mmol)充分混合，在55。C加熱2h，冷卻，倒入冰水 中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.10g,收率97.9%。
實(shí)施例3
將苯曱醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(26.0 g， 200mmol)和 碳酸銨(19.2g， 200 mmol)充分混合，在50。C加熱lh，冷卻，倒入水 水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物14.98g,收率91.1%。
實(shí)施例4
將對(duì)硝基苯曱醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸氬銨(7.9g, lOOmmol)充分混合，在55。C加熱2h， 冷卻，倒入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物17.95g,收率96.0%。
實(shí)施例5
將對(duì)硝基苯曱醛(7.55g, 5Ommo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸銨(5.7g, 50mmol)充分混合，在55。C加熱2h,冷卻， 倒入水水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物17.12g,收率91.6%。
實(shí)施例6
將苯曱醛(5.3g, 5Ommo1)、乙酰丙酮(10.0g， 100mmol)和醋酸 銨(7.7g, 100mmol)充分混合，在50。C加熱2h,冷卻，倒入冰水中， 抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物12.92g，收率96.1%。實(shí)施例7
將苯甲醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰丙酮(10.0g， 100mmol)和石灰酸 氫銨(7.9g, 100mmol)充分混合，在50。C加熱2h,冷卻，倒入冰水中， 抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物12.78g,收率95.0%。
實(shí)施例8
將苯曱醛(5.3g, 5Ommo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, 100mmol)和 碳酸氫銨(7.9g, lOOmmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷卻，倒入 冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物14.30g,收率95.0%。
實(shí)施例9
將對(duì)硝基苯曱醛(7.55g, 5Ommo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, 100mmol)和醋S臾銨(7.7g， lOOmmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷 卻，倒入水水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.62g,收率96.0%。
實(shí)施例IO
將對(duì)硝基苯曱醛(7.55g， 50mmo1)、乙酰丙酮(10.0g, lOOmmol) 和碳酸氬銨(7.9g, lOOmmol)充分混合，在S0。C加熱211,冷卻，倒 入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物14.93g，收率95.0%。
實(shí)施例ll
將氯苯曱醛(7.03g， 50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, lOOmmol) 和醋酸銨(7.7g, lOOmmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷卻，倒入 水水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.08g,收率96.0%。
實(shí)施例12
將對(duì)曱氧基苯曱醛(6.8g， 5Ommo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g，100mmol)和碳酸銨(5.7 g, 50mmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷 卻，倒入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.02g,收率96.8%。 實(shí)施例13
將對(duì)羥基苯曱醛(6.1g,50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, lOOmmol) 和碳酸氫銨(7"g， lOOmmol)充分混合，在S0。C加熱211，冷卻，倒 入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物15.41g,收率97.2%。
實(shí)施例14
將間硝基苯甲醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和醋酸銨(7.7 g, lOOmmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷 卻，倒入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物17.86g，收率95.5%。
實(shí)施例15
將對(duì)氟苯曱醛(6.2g, 5Ommo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, lOOmmol) 和碳酸銨(5.7g, 5Ommo1)充分混合，在50。C加熱2h，冷卻，倒入水 水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.66g,收率96.0%。
實(shí)施例16
將間硝基苯曱醛(7.55g, 5Ommo1)、乙酰乙酸甲酯(11.6 g, 100mmol)和醋酸銨(7.7 g, lOOmmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷 卻，倒入水水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.69g，收率96.5%。
實(shí)施例17
將對(duì)曱氧基苯曱醛(6.8g， 5Ommo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸銨(5.7 g, 5Ommo1)充分混合，在50。C加熱2h,冷 卻，倒入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物17.45g,收率97.2%。
10實(shí)施例18
將鄰羥基苯曱醛(6.1g，50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(l 1.6 g, lOOmmol) 和醋酸銨(7.7g， lOOmmol)充分混合，在50。C加熱2h，冷卻，倒入 冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物15.37g,收率97.0%。
實(shí)施例19
將對(duì)硝基苯曱醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸銨(5.7g, 50mmol)充分混合，在10。C加熱2h,冷卻， 倒入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物16.47g,收率88.1%。
實(shí)施例20
將對(duì)硝基苯曱醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰丙酮(10.0g, lOOmmol) 和碳酸氫銨(7.9g， lOOmmol)充分混合，在100。C加熱2h,冷卻，倒 入冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物15g,收率96.0%。
實(shí)施例21
將苯曱醛(5.3g, 5Ommo1)、乙酰丙酮(10.0g, 100mmol)和碳酸 氫銨(4.0g， 50mmol)充分混合，在50。C加熱2h,冷卻，倒入水水中， 抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物12.5g，收率93.0%。
實(shí)施例22
將鄰羥基苯曱醛(6.1g，50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(23.2 g, 200mmo1) 和醋酸銨(15.4g， 200mmo1)充分混合，在50。C加熱2h，冷卻，倒入 冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物15.5g,收率98.0%。
權(quán)利要求
1. 一種1，4-二氫吡啶的合成方法，其特征在于，所述的方法為以如式(I)所示的β-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式(III)所示的胺化合物為原料，在反應(yīng)溫度為10～100℃下，反應(yīng)0.5～5小時(shí)，反應(yīng)液分離處理得到如式(IV)所示的1，4-二氫吡啶；式(I)、(IV)中，R1為-OC2H5、-OCH3、-CH3；式(II)、(IV)中，R2為-C6H5、-H、-CH3、-CH2CH3、-C6H4-4-NO2、-C6H4-3-NO2、-C6H4-4-OH、-CH＝CH-CH3；式(III)中，X為CO3、HCO3、SO4、PO4、Ac、Cl、NO3，m＝1～3；如式(II)所示的醛、如式(I)所示的β-二羰基化合物和如式(III)所示的胺化合物物質(zhì)的量比為1∶2～4∶1～4。
2. 如權(quán)利要求l所述的l, 4-二氫吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的式(1)、 (IV)中，R'為-OC2H5或-CH3;式(11)、 (IV)中， R2為-C6Hs;式(III)中，X為Ac; m=l。
3. 如權(quán)利要求1所述的1, 4-二氫吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的如式(II)所示的醛、如式(I)所示的p-二羰基化合物和如式(III)所示的胺化合物物質(zhì)的量比為1: 2: 2。
4. 如權(quán)利要求1所述的1, 4-二氫吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的反應(yīng)溫度為50-55 °C,反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求1所述的1, 4-二氫吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的分離處理步驟為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入冰水中，抽 濾，濾餅用水洗滌，干燥即可得到如式(IV)所示的1, 4-二氫吡啶。
6. 如權(quán)利要求1所述的1， 4-二氫吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的方法為以如式(I)所示的P-二羰基化合物、如式(II)所示 的醛、如式(III)所示的胺化合物為原料，在反應(yīng)溫度為50-55。C下， 反應(yīng)2小時(shí)，所述的如式(II)所示的醛、如式(I)所示的(3-二羰基 化合物和如式(III)所示的胺化合物物質(zhì)的量比為l: 2: 2，反應(yīng)結(jié) 束后，反應(yīng)液冷卻，倒入冰水中，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥即可得 到如式(IV)所示的l, 4-二氫吡啶;式(1)、 (IV)中，R^-OC2H5 或-CH3;式(11)、 (IV)中，R2為-C6Hs;式(III)中，X為Ac, m=l。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1，4-二氫吡啶的合成方法，在無溶劑條件下以如式(I)所示的β-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式(III)所示的胺化合物為原料，在反應(yīng)溫度為10～100℃下，反應(yīng)0.5～5小時(shí)，反應(yīng)液分離處理得到如式(IV)所示的1，4-二氫吡啶。本發(fā)明在整個(gè)過程中，不使用任何溶劑，避免了因使用溶劑而造成的能耗高、污染嚴(yán)重、毒害性和易燃易爆等缺陷，對(duì)環(huán)境友好，符合綠色化學(xué)的思想。同時(shí)降低了生產(chǎn)成本；采用“一鍋法”制備，反應(yīng)時(shí)間短，轉(zhuǎn)化率高。反應(yīng)結(jié)束直接洗滌，即可得到高純度的產(chǎn)品，無需進(jìn)行重結(jié)晶，減少了蒸出有機(jī)溶劑等繁瑣步驟。
文檔編號(hào)C07D211/90GK101445479SQ20081016365
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者楊振平, 勤 王, 文 裴 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)