專利名稱：：新型¹⁸F標(biāo)記多肽、制備方法及其在腫瘤顯像中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類新型18F標(biāo)記多肽及其制備方法和作為腫瘤(特別是腦腫瘤)的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)分子探針的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：正電子發(fā)射斷層(Positronemissiontomography)PET顯像是目前唯一用解剖形態(tài)方式進(jìn)行功能、代謝和受體顯像的技術(shù)，具有很高的靈敏度和特異性，可以從體外無損傷地定量地動(dòng)態(tài)地從分子水平觀察藥物或代謝物在人體內(nèi)的生理生化變化，已成為診斷和指導(dǎo)治療腫瘤心血管病和神經(jīng)精神疾病的最優(yōu)手段.18F半衰期較長(t1/2=109.8min)，通過P+和EC衰變，P+能量649kev，對組織有較低的輻射劑量和較短射程，是最為常用的正電子核素，適合于較復(fù)雜的有機(jī)合成正電子發(fā)射藥物和PET臨床應(yīng)用.近年來由于18F核素的獲取相對較為容易以及標(biāo)記方法的不斷成熟并且有可能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)，目前已經(jīng)有大量的化合物被合成出并研究他們作為"F標(biāo)記的示蹤劑的顯像效果，使得各種18F放射性標(biāo)記物的研究成為PET藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn).天然的氨基酸Tyrosine經(jīng)過放射性標(biāo)記后，輸送至腦參與腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成因而可作為顯象劑，如18F-Tyr0Sine。但是人們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，某些標(biāo)記的氨基酸衍生物雖然并不參與腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，但是只要能被腫瘤組織的輸運(yùn)體系所輸運(yùn)，能穿過腦屏障，也可作為顯像劑，因此經(jīng)放射性核素標(biāo)記的某些氨基酸衍生物也可用作腦腫瘤顯像劑.近來Tomio等通過親電取代法，以[18F]AcOF為親電試劑合成了FMT，并研究了FMT的體內(nèi)分布及一系列實(shí)驗(yàn)，得到的結(jié)論是FMT是一種類似于MT(3-[123I]-Iodo-a-Methyltyrosine)的有應(yīng)用前景的腦腫瘤顯像劑。Wester等探索了一種簡便的親核取代法，成功地合成了另一種，標(biāo)記的酪氨酸衍生物——0-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)，得到了較高的產(chǎn)率及較滿意的體內(nèi)分布結(jié)果。HideoTsukada等(HideoTsukada，KengoSato，DaiFuk翻to，TakeharuKakiuchi，EurJNuclMedMolImaging,2006，33，1017-1024)對D-或者L-構(gòu)型的0」8F-fluoromethyltyrosine(FMT)，0_18F-fluoroethyltyrosine(FET)，0_18F_fluoropropyltyrosine(FPT)進(jìn)行了生物評價(jià)。By皿gSeokMoon等(By皿gSeokMoon，TaeS卯Lee，KyoChulLee，etal，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2007，17，200-204)在FET的苯環(huán)上引入甲氧基或者氫和18F丙基或者18F乙基，改變FET的脂溶性，得到的氨基酸的衍生物取得了一定的藥效。我國的正電子發(fā)射斷層(PET)顯像研究相對較晚，國內(nèi)上海應(yīng)用物理一直從事PET研究(王明偉，尹端址，鄭明強(qiáng)等，核化學(xué)與放射化學(xué)，2005，27，248-252)，用不同的方法合成[18F]FET。各大醫(yī)院對臨床的PET顯像研究居多，如南方醫(yī)科大學(xué)唐剛?cè)A等(唐剛?cè)A，伍光遠(yuǎn)等，同位素2007,20，114-119)對腫瘤等各類臨床研究較多。作為非放射性參比化合物的式(A)化合物，以及作為標(biāo)記前體的式(B)化合物的制備提純比較復(fù)雜。F18標(biāo)記的4-0-(2-氟烷基)苯甲酰胺類化合物至今未見報(bào)道?；谝陨峡紤]，發(fā)明人通過合成標(biāo)記F代多肽化合物，初步研究表明，該類化合物標(biāo)記簡單、操作方法簡便，標(biāo)記率高、成本低，并且標(biāo)記物的多肽類化合物具有良好的生物性能，有望成為臨床潛在的正電子斷層PET顯像劑。
發(fā)明內(nèi)容第一、本發(fā)明的首要目的在于提供一類可用作新型正電子發(fā)射斷層(PET)顯像劑的，標(biāo)記的多肽化合物。本發(fā)明的[18F]氟標(biāo)記多肽，其結(jié)構(gòu)式如下式(A)所示。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。其特征在于一端具有烷氧基苯甲酰基結(jié)構(gòu)；另一端具有a-氨基酸結(jié)構(gòu)，有取代基R1位于羧基a位上，Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為l-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為l-5。兩端結(jié)構(gòu)通過酰胺鍵直接相連。其制備主要分為標(biāo)記前體化合物的合成及前體化合物的18F標(biāo)記和后處理兩個(gè)部分。具體步驟如下—、標(biāo)記前體化合物(式B的合成)甲酯基甲酯基Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸.丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸,丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。合成路線如下式所示CBRl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。1)羥基烷氧基苯甲?；嚯牡暮铣啥嚯募柞}酸鹽1.5mmol，溶于20mL無水二氯甲烷中，加入三乙胺3mmol，羥基烷氧基苯甲酸lmmol，HOBTlmmol，DCC1.5mmo1，冰浴條件下反應(yīng)半小時(shí)后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，柱層析分離提純。得到白色固體，產(chǎn)量為40%-60%。6oRl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。2)多肽對甲苯磺酸酯的合成。羥基烷氧基苯甲?；嚯膌mmol，對甲苯磺酰氯1.5mmol，三乙胺1.5mmol，二甲基吡啶胺O.2mmo1溶于無水二氯甲烷中，冰浴反應(yīng)半小時(shí)后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)兩小時(shí)。旋干溶劑后，柱層析分離提純得到白色固體。反應(yīng)產(chǎn)率為70-90%。ooBRl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。二、前體化合物的標(biāo)記及后處理。80°C—14(TC時(shí)，由2-5mg前體在K222的催化條件下18F標(biāo)記反應(yīng)20min后，反應(yīng)液經(jīng)過SilicaS印-Pak(Plus)柱，C18S印-Pak(Plus)，Al203S印-Pak(Plus)或者HPLC純化，得到18F標(biāo)記產(chǎn)物酯。18F標(biāo)記產(chǎn)物酯在堿性條件下，水解得到18F標(biāo)記產(chǎn)物酸。經(jīng)制備的溶液無菌過濾后，制得目標(biāo)多肽18F標(biāo)記產(chǎn)物。7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、節(jié)基、甲硫乙基、3-噴哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。第二、本發(fā)明上述的，標(biāo)記多肽作為正電子發(fā)射斷層(PET)顯像劑的應(yīng)用。1)本發(fā)明中用于進(jìn)行^F標(biāo)記的前體化合物標(biāo)記簡單、操作方法簡便，標(biāo)記率高、成本低。2)本發(fā)明"F標(biāo)記的多肽化合物具有良好的生物活性。特別是在腦腫瘤方面有巨大的開發(fā)潛力。本發(fā)明所提供的制備"F標(biāo)記多肽制備簡單，更加適合放射藥物臨床應(yīng)用。制備得到的18F標(biāo)記化合物放射化學(xué)純度大于99%。R1為氫，R2為甲基時(shí)的標(biāo)記化合物試驗(yàn)結(jié)果表1:18F標(biāo)記多肽的S180荷瘤鼠模型的生物分布數(shù)據(jù)(％ID/g±SD，n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表l所列數(shù)據(jù)可知，經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，與國內(nèi)現(xiàn)有的方法相比，本發(fā)明具有比[18F]FET更好的細(xì)胞攝取、滯留與代謝。Rl為氫，R2為甲基時(shí)，18F標(biāo)記化合物A注射到腫瘤鼠模型120分鐘內(nèi)，腫瘤/非腫瘤比值最高至3.87。標(biāo)記物在血液中的清除速率也較快，120min后標(biāo)記物血液清除率在70%以上。與目前臨床上PET腫瘤顯像應(yīng)用最廣泛的18F_FDG相比，本發(fā)明的18F標(biāo)記化合物在腫瘤與正常腦組織的區(qū)分上，有一些方面的優(yōu)勢。有試驗(yàn)為證相同實(shí)施方法進(jìn)行18F_FDG的荷瘤小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)，整理數(shù)據(jù)后得到的18F_FDG的腫瘤/腦比值如表2所示表218F-FDG在S180荷瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤/腦比值<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>對比表1可以看出，本發(fā)明的18F標(biāo)記化合物比18F_FDG的腫瘤/正常腦組織區(qū)分度好。這使得本發(fā)明的，標(biāo)記化合物進(jìn)行腦腫瘤顯像時(shí)可能得到比，-FDG更高質(zhì)量的圖像。與目前具有很大應(yīng)用潛力的PET腫瘤顯像劑18F_FET相比，本發(fā)明的18F標(biāo)記化合物在腫瘤與正常組織的區(qū)分上，也有明顯優(yōu)勢。有試驗(yàn)為證按相同實(shí)施方法進(jìn)行，-FET的荷瘤小鼠生物分布實(shí)驗(yàn)，整理數(shù)據(jù)后得到的18F_FDG的腫瘤/正常組織比值如表3所示表318F_FET在S180荷瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤/正常組織(T/N)比值<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>對比表1可以看出，本發(fā)明的^F標(biāo)記化合物在各時(shí)間區(qū)段腫瘤/腦比值類似于18F-FET相應(yīng)時(shí)相。18F-FET在60_120min，腫瘤/腦比值穩(wěn)定在30_60min水平甚至還有所增加，考慮到全身分布速率、正常注射劑量的大小及放射性藥物按放射性指數(shù)衰變規(guī)律損失的特性，最佳顯像時(shí)間應(yīng)在注射后30-60min，而在此區(qū)間，本發(fā)明的^F標(biāo)記多肽化合物T/N比值具有更理想的效果，這使得本發(fā)明的"F標(biāo)記化合物進(jìn)行腫瘤顯像特別是腦腫瘤顯像時(shí)可能得到相同質(zhì)量的圖像。根據(jù)對S180荷瘤小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)的研究，我們進(jìn)一步進(jìn)行了神經(jīng)膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠體的內(nèi)分布研究，結(jié)果與S180荷瘤小鼠生物分布趨勢相似，其結(jié)果見表4。表4:18F標(biāo)記多肽的神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma)荷瘤小鼠腫瘤/腦攝取比值.■■■■5_,15.■■■_30.60:120._腫瘤/腦1.1.32"~^~~^77^~~對比表1可以看出，神經(jīng)膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型和S180荷瘤鼠的放射攝取趨勢相同。腫瘤/正常組織器官的比值呈現(xiàn)出遞增的趨勢。腫瘤/腦的比值達(dá)到3.77，比18F-FET的腫瘤/腦攝取比值更為理想。在后續(xù)的PET顯像中，腫瘤的顯像效果可能會(huì)更加清晰。血液中的標(biāo)記藥物清除率在120分鐘即達(dá)到了70%以上。綜上所述，本發(fā)明所提供的18F標(biāo)記多肽化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，既有良好的生物分布區(qū)別度，具有作為腫瘤顯像劑特別是腦腫瘤顯像劑的潛力，又具有制備簡單、標(biāo)記率高的特點(diǎn)。因此，本發(fā)明的式(A)多肽可作為報(bào)告診斷腫瘤的正電子斷層(PET)顯像分子探針的應(yīng)用，其靈敏度高、選擇性好。圖1為本發(fā)明式A在腫瘤鼠模型體內(nèi)的生物分布圖。圖2為本發(fā)明式A與「F]-FET在荷瘤鼠模型中的腫瘤/腦比值比較。本發(fā)明式A與[18F]-FET、「F]FDG在荷瘤鼠模型中的腫瘤/腦比值比較。具體實(shí)施例方式以下通過具體的制備例和實(shí)施例可使本發(fā)明得到更清楚地說明實(shí)施例1式C化合物4-(2-羥基烷氧基)苯甲酰胺基肽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>多肽甲酯鹽酸鹽(3mmo1)溶解到20mL二氯甲烷中后，一次性加入重蒸三乙胺(3mmo1)后攪拌反應(yīng)5min，加入4-(2-羥基烷氧基)苯甲酸(2mmo1)和HOBt(l-羥基苯并三氮唑)(2.2mmo1)，反應(yīng)混合物冷卻到0。C后滴加DCC(2.2mmo1)的二氯甲烷溶液5mL，滴加完畢后繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5h后升溫至室溫反應(yīng)過夜，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去生成的大量白色沉淀DCU，有機(jī)相以水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌后無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑后得到油狀物.柱層析，洗脫劑(乙酸乙酯甲醇io:i)后得到淺黃色油狀物，加入少量乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑并充分研磨后得到白色固體，抽濾后的固體用乙酸乙酯、石油醚和無水甲醇的混合溶劑重結(jié)晶后得到白色固體.實(shí)施例2式(B)化合物4_(2-對甲苯磺酸酯基烷氧基)苯甲酰胺基肽的合成。,OH_力TsTsCl一NH,NH,'o'o取上述制備的化合物C(lmmol)溶解到20mL重蒸二氯甲烷中，加入TEA(三乙胺)(1.5mmo1)，冰浴冷卻到0°C以下后，加入DMAP(4_N，N_二甲基妣啶)(0.2mmo1)和重新純化處理的對甲苯磺酰氯(1.5mmo1)，繼續(xù)低溫反應(yīng)30min后升至室溫反應(yīng)過夜后，TLC顯示反應(yīng)完全.加入飽和碳酸氫鈉水溶液充分?jǐn)嚢韬?，有機(jī)層以飽和食鹽水充分洗滌后無水硫酸鈉干燥，硅膠柱柱層析.實(shí)施例3式(A)化合物4_(2-氟烷氧基)苯甲酰胺基肽的合成。11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>2mmo1四丁基氟化銨三水合物0.63克溶解到lmL的重蒸干燥乙腈中后，氮?dú)鈿夥罩屑訜?，不斷通入氮?dú)馐挂译嬲舾?，再加?mL乙腈重復(fù)上述操作兩次，加入lmmol化合物B的10mL重蒸乙腈溶液，反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓鞣磻?yīng)6h后，TLC顯示反應(yīng)完全后，旋去乙腈，柱層析可得，代產(chǎn)物，產(chǎn)率60%左右.實(shí)施例4式(A)化合物4_(2-氟烷氧基)苯甲酰胺基肽的放射性合成。yOTs，F(xiàn)。Z。Z取100iiLrF]F-的溶液加入到包含有K^(10-15mg)和碳酸鉀(3mg)的反應(yīng)瓶中，將該反應(yīng)瓶浸入9(TC一15(TC的油浴中，加入乙腈500iiL在氮?dú)鈼l件下共沸除水。加入溶于O.5mLDMF的前體溶液，密閉反應(yīng)20min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。放化產(chǎn)率20%—40%，放化純>99%。本制備方法中的原料乙腈，N，N-二甲基酰胺，Kriypt0fix222購于fluka化學(xué)試劑公司。三乙胺購于北京化工廠?！篎]F-由合作醫(yī)院單位提供。本發(fā)明最終產(chǎn)物及主要中間體的理化性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)如下4-(2-羥基烷氧基)苯甲酰胺肽m.p:103-105。C;IR(KBr，cm—0:v3404，3312，1745，1652，1631，1560，1255，1213;^NMR(CDCl3，400MHz):S7.80(d，2H，J=8.4Hz，Ar-H)，6.94(d，2H，J=8.3Hz，Ar-H)，6.98(s，1H，NH)，6.79(s，1H，NH)，4.18(d，2H，J=5.1Hz，NHCH2CO)，4.13(t，2H，J=3.8HzCH2CH20H)，4.09(d，2H，J=5.3Hz，NHCH2COOCH3)，4.13(t，2H，J=4.2Hz，CH2CH2OH)，3.76(s，3H，COOCH3);1213CNMR(d-DMS0，125MHz)S:169.64，169.15，165.37，160.53，128.60，125.50，113.30，69.10，58.86，51.04，41.75，39.954_(2-對甲苯磺?；檠趸?苯甲酰胺肽m.p:119-120。C;IR(KBr，cm—1):v3351，1738，1660，1639，1506，1455，1372，1254，1174，1020;^NMR(CDCl3，500MHz):S7.83(d，2H，J=8.2Hz，Ar_H)，7.78(d，2H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J=8.OHz，Ar_H)，6.82(d，2H，J=8.7Hz，Ar_H)，7.15(s，1H，NH)，6.99(s，lH，NH)，4.40(t，2H，J=4.5Hz，CH2CH2OTs)，4.20(t，2H，J=4.3Hz，CH2CH2OTs)，4.20(d，2H，J=5.3Hz，NHCH2C00CH3)，4.10(t，2H，J=5.2Hz，NHCH2CO)，3.77(s，3H，COOCH3)，2.47(s，3H，Ar-CH3);13CNMR(CDC13，125MHz)S:170.21，169.81，167.28，160.84，145.13，132.73，129.93，129.10，128.00，126.36，114.29，67.90，65.51，52.43，43.56，41.21，21.674-(2-氟烷氧基)苯甲酰胺基肽m.p:56-57°C;IR(KBr，cm—0:v3297，1762，1671，1639，1609，1555，1508，1252，1178,752;'HNMR(CDCl3，500MHz):S7.82(d，2H，J=8.7，Ar_H)，6.98(d，2H，J=8.7Hz，Ar-H)，6.98(s，1H，NH)，6.77(s，1H，NH)，4.86-4.76(dXt，2H，1=3.9Hz，2J=47.5Hz，CH2CH2F)，4.32-4.26(dXt，2H，1=3.9Hz，2J=27.7Hz，CH2CH2F)，4.21(d，2H，J=5.lHz，NHCH2COOCH3)，4.11(d，2H，J=5.2Hz，NHCH2CO)，3.78(s，3H，COOCH3);13CNMR(CDC13，125MHz)S:171.63，168.80，167.08，161.32，129.20，127.20，114.42，82.35，81.00，67.30，67.13，53.31，43.58，37.86;MS-EI:m/z=312.27，(found:312.11)試驗(yàn)實(shí)施例1本發(fā)明式A化合物的生物分布試驗(yàn)?zāi)[瘤鼠模型的建立方法處于對數(shù)生產(chǎn)期的S180細(xì)胞經(jīng)生理鹽水洗滌，消化，加入培養(yǎng)基溶液里，制的其懸浮液。在KM鼠左上肢的皮下注射。7天形成實(shí)體瘤后以供(A)化合物生物學(xué)評價(jià)以及micro-PET顯像試驗(yàn)使用。對種植了S180腫瘤模型KM鼠25只，分別尾靜脈注射10yCi的式(A)化合物制劑，5min，15min，30min，60min，120min處死，解剖，采集感興趣的臟器組織心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、大腸、骨、肌肉、腦、腫瘤、血等。分別稱重、技術(shù)，進(jìn)行衰變校正之后，將各個(gè)組織樣品的計(jì)數(shù)均與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)數(shù)比較。結(jié)果表示為％ID/g士SD(每克組織的放射性占注射量的百分含量)，即為各個(gè)臟器對式(A)化合物的相對吸收值。各個(gè)臟器對式(A)化合物的相對吸收值如圖l所示。圖中可見式(A)化合物在肝、腎、血液中起始吸收比較高。清除率也很快。腫瘤與非腫瘤比值在30min最高可達(dá)3.87。試驗(yàn)實(shí)施例2本發(fā)明式A化合物的異常毒性檢查按中華人民共和國藥典2005年版所述方法進(jìn)行。將IO只正常昆明小鼠(18-20g)尾靜脈注入O.5mL(37MBq)注射液(相當(dāng)于數(shù)百倍于成人用量)，觀察48小時(shí)。小鼠生長正常，無死亡及不良反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生。解剖后觀察，未見任何器官損傷。異常毒性檢查符合放射性藥物質(zhì)量要求。1權(quán)利要求一類18F標(biāo)記多肽，用于PET顯像研究，用于腫瘤正電子斷層(PET)顯像研究，其特征在于一端具有F取代烷氧基苯甲?；Y(jié)構(gòu)；另一端具有α-氨基酸結(jié)構(gòu)，取代基R1位于羧基α位上，R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。標(biāo)記化合物改進(jìn)了脂溶性，結(jié)構(gòu)引入了長度不同的碳鏈以及不同的氨基酸結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中F為19F和18F。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。F2008101675583C00011.tif2.權(quán)利要求l所述的化合物的制備方法，其包括下列式(B)化合物對甲苯磺酰酯作為標(biāo)記前體，進(jìn)行常規(guī)^F標(biāo)記。其特征在于一端是具有對甲苯磺?；耐檠趸郊柞＝Y(jié)構(gòu)，另一端具有a-氨基酸或者a-氨基酸甲酯結(jié)構(gòu)，取代基Rl位于羧基a位上，R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酉誠基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。Rl為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酉,基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。3.權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于其包括下列步驟用15mgK22jP3mgK2C03的乙腈水溶液淋洗^F-富集的QMA柱，乙腈共沸除水后，用含K^(VK222，[18F]-F—的混合物與標(biāo)記前體式(B)化合物在N，N-二甲基酰胺溶劑中，在加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)溫度約為8(TC—14(TC，反應(yīng)時(shí)間約為20分鐘。用高效液相(HPLC)分離提純。得到，標(biāo)記目標(biāo)產(chǎn)物。標(biāo)記物放化純大于99%。4.權(quán)利要求3所述的18F標(biāo)記方法，其特征在于取用15mgK222和3mgK2C03的乙腈lmL和水0.5mL的混合液作為洗脫液獲得放射性18F離子，并用無水乙腈共沸除水。5.權(quán)利要求3所述的18F標(biāo)記方法，其特征在于使用DMF或者匿SO或者乙腈為反應(yīng)溶劑，1(222為相轉(zhuǎn)移催化劑。6.權(quán)利要求3所述的"F標(biāo)記方法，其特征在于標(biāo)記反應(yīng)最佳溫度80°C_1401:，最佳時(shí)間為20-30分鐘。7.權(quán)利要求l所述的『F]F標(biāo)記多肽在制備，報(bào)告腫瘤的正電子發(fā)射斷層顯像分子探針中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類新型放射性18F標(biāo)記多肽，用于腫瘤正電子發(fā)射斷層(PET)顯像研究，其特征在于一端具有F取代烷氧基苯甲?；Y(jié)構(gòu)；另一端具有α-氨基酸結(jié)構(gòu)，取代基R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5?；衔锔倪M(jìn)了脂溶性，引入了不同的氨基酸結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中F為19F和18F。本發(fā)明所提供的18F標(biāo)記多肽與現(xiàn)有技術(shù)相比，既有較好的生物分布區(qū)別度，具有作為腫瘤顯像劑(特別是腦腫瘤顯像劑)的潛力，又具有制備簡單、標(biāo)記率高的特點(diǎn)。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為甲氧基，n為1-5。R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2為氫，n為1-5。文檔編號C07K5/06GK101768208SQ200810167558公開日2010年7月7日申請日期2008年10月10日優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日發(fā)明者劉航,吳愛琴,張淑婷,李桂霞,王瀟,許荊立,賀勇,齊傳民申請人:北京師范大學(xué)