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      合成普盧利沙星的新方法

      文檔序號(hào):3577657閱讀:185來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:合成普盧利沙星的新方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明總體上涉及喹諾酮類抗菌藥物的新型合成方法,更具體
      地,本發(fā)明涉及一種合成下式(I )普盧利沙星(prulifloxacin)化 學(xué)命名為6-氟-1-曱基-7-[4- (5-曱基-2-氧代1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基-l-哌嗪基]-4-氧代-4H-[l,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸的新方法。
      背景技術(shù)
      會(huì)諾酮類抗菌藥物自20世紀(jì)60年代問(wèn)世以來(lái),已成為廣泛應(yīng) 用于臨床的一大類常用抗感染治療藥物。由于該類藥物具有抗菌i普 廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、給藥方便,與其它常用抗菌藥物無(wú)交叉 耐藥性,療效〗介格比高等優(yōu)勢(shì),因而日益受到重^L,已成為抗感染 藥物研究開(kāi)發(fā)領(lǐng)i或的熱點(diǎn)之一 。
      普盧利沙星是日本新藥公司和明治制果公司共同研發(fā)的第四 代唾諾酮類抗感染藥,該藥于2002年7月在日本首次批準(zhǔn),劑型 為片劑,規(guī)格為132mg (相當(dāng)于普盧利沙星活性成分100mg),臨
      (I )床用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系 統(tǒng)感染、耳鼻科感染、膽道感染、感染性腸炎、細(xì)菌性痢疾、皮膚 軟組織感染及外科感染等。
      目前文獻(xiàn)報(bào)道,普盧利沙星的合成路線按起始原料不同主要可
      分為三類
      一類以2,4,5-三氟苯曱酸為起始原料,按常規(guī)程序依次經(jīng)酰氯
      化、丙二酸酯化和部分水解并脫羧,然后在K2C03存在下與CS2加成,
      接著乙基化得到二乙硫基亞甲基物,該二乙硫基亞甲基物經(jīng)部分氨 解后在KHC03作用下環(huán)合,環(huán)合物依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在石咸 (NaOAe或LiOH )作用下脫HC1的同時(shí),脫保護(hù)基獲得關(guān)鍵中間體, 與哌溱縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴甲基-5-甲基-l,3二氧雜環(huán)戊烯 -2-酮反應(yīng)即得普盧利沙星,即第一條路線缺點(diǎn)該第一條路線反應(yīng)步驟長(zhǎng),在合成過(guò)程中需要使用特殊 試劑EtOMgCH(C02Et)2;同時(shí)該^各線對(duì)環(huán)境污染也4交大。
      二類以2-氨基-4,5-二氟苯甲酸為起始原料,先在EtsN存在下對(duì) CS2加成反應(yīng)后,再在HOAc中加熱環(huán)合,于-78。C在n-C4H9Li和 (i-C3H7)2NH作用下與CH3C02Et反應(yīng),經(jīng)環(huán)合反應(yīng),環(huán)合物與 CH3CHBr2進(jìn)行縮環(huán)反應(yīng)得關(guān)鍵中間體,該中間體與哌。秦縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴曱基-5-曱基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)即得 普盧利沙星,即第二條路線
      ,2H F-iMeI,CS2,Et3N
      C02H F、 HOAc
      NHCS2Me
      SMe
      缺點(diǎn)該第二條路線的反應(yīng)過(guò)程中要用到-78。C超低溫反應(yīng),極
      不利于科研和工業(yè)化大生產(chǎn),不宜采用。
      三類以3,4-二氟苯胺為起始原料,可按叁種途徑制備
      (1): 3,4-二氟苯胺與(乙亞磺?;?(乙硫基)亞甲基丙二S臾二乙酯 縮合,4妄著在二甲苯中加熱環(huán)合生產(chǎn)環(huán)合物,環(huán)合物依次經(jīng)羥基保
      鍵中間體,與哌。秦縮合后經(jīng)酯水解.水解物與4-溴曱基-5-甲基-1,3二 氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)即得普盧利沙星,即第三條路線缺點(diǎn)該第三條路線反應(yīng)步驟雖然較短,但是卻必須使用到特 歹朱試劑N-荒酸三乙胺鹽,難以滿足大規(guī)^莫生產(chǎn)。
      (2) 3,4-二氟苯胺先在Et3N存在下與CS2加成反應(yīng)后,4妄著與 C1 C02Et反應(yīng)得硫代異氰酸酯,后者在KOH存在下與CH2(C02Et)2 反應(yīng)得硫醇鉀鹽,硫醇鉀鹽經(jīng)巰基保護(hù)后在Ph20中加熱環(huán)合,環(huán)合 物脫保護(hù)基后與CH3CHBr2進(jìn)行縮環(huán)反應(yīng)獲得關(guān)鍵中間體,與哌嗪 縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴曱基-5-曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酉同 反應(yīng)即得普盧利沙星,即第四條路線缺點(diǎn)第四條^各線在合成過(guò)程中沒(méi)有特別的反應(yīng),^旦由于反應(yīng) 中用到有毒試劑氯曱基甲醚,且l,l-二溴乙烷價(jià)格昂貴;同時(shí)該路 線反應(yīng)收率較低,若選用這一路線則成本太高。
      (3 ) 3,4-二氟苯胺先在Et3N存在下與CS2加成得N-荒酸三乙胺 鹽, -接著與ClC02Et反應(yīng)得^克^異氰酸酯,后者在KOH存在下與 CH2(C02Et)2反應(yīng)得石克醇鐘鹽,石克醇鉀鹽先經(jīng)乙基化巰基^f呆護(hù)后在 Ph20中加熱環(huán)合,環(huán)合物脫保護(hù)基后與CH3CHBr2進(jìn)行縮環(huán)反應(yīng)得關(guān)鍵中間體,與哌嗪縮合后經(jīng)酯水解。水解物與4-溴甲基-5-甲基-1, 3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)即得普盧利沙星,即第五條路線
      第五條路線反應(yīng)步驟不長(zhǎng),反應(yīng)條件比專交容易實(shí)現(xiàn),所用原料 國(guó)內(nèi)均有工業(yè)品出售,具備工業(yè)化大生產(chǎn)的基本條件。但其最后一 步反應(yīng),即"式(VII)經(jīng)與溴化物反應(yīng)合成普盧利沙星[式(I )] 反應(yīng),,正是日本新藥公司和明治制果公司在中國(guó)已申請(qǐng)保護(hù)的合成 ^各線,其專利號(hào)為"CN1033055"。通過(guò)對(duì)該專利中的合成步驟進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)以上專利路 線存在著非常明顯的缺陷,工業(yè)化大生產(chǎn)的難度非常大
      (1) 溴化物不穩(wěn)定,大規(guī)模生產(chǎn)中很難進(jìn)行純化;
      (2) 不可避免地過(guò)度烷基化從而產(chǎn)生I和II等雜質(zhì)(如下圖解 所示),除去這些雜質(zhì)過(guò)程難度大,同時(shí)使產(chǎn)品收率大幅度下降;
      此外,以上合成方法收率都不高,第五條合成^^線雖然應(yīng)用1"介 值較大,但其存在著非常明顯的缺陷,工業(yè)化大生產(chǎn)的難度非常大, 本發(fā)明即以此為基礎(chǔ),經(jīng)過(guò)篩選研究,找到了更好的工藝條件,解 決了現(xiàn)有的普盧利沙星合成中的問(wèn)題。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的在于改善現(xiàn)有技術(shù),尤其是專利CN1033055中的 合成路線的缺點(diǎn)及優(yōu)化反應(yīng)條件,以更好的實(shí)施產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明的 目的是提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡(jiǎn)單、純度高、收率高的制 備普盧利沙星的合成方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了 一種合成下式(I )的普盧利沙星 的方法,
      <formula>formula see original document page 13</formula>(I )
      包括以下步驟(1 )以下式(II )的4-溴曱基-5-曱基-l,3-二氧 雜環(huán)戊烯-2-酮為起始原料,
      <formula>formula see original document page 13</formula>
      將其與鎂反應(yīng)生成格氏試劑,再與下式(III)的乙醛進(jìn)行反應(yīng)
      <formula>formula see original document page 13</formula>(m)
      生成相應(yīng)的下式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-l,3-二氧雜環(huán) 戊烯-2-酮;
      <formula>formula see original document page 13</formula>(IV)
      (2)以下式(V)的化合物6,7-二氟-l-曱基-4-氧代-4H-(1,3) 硫氮雜環(huán)丁烷并(3,2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料,(V )
      將其與下式(VI)的哌。秦進(jìn)行反應(yīng),
      HN NH 0/1)
      生成相應(yīng)的下式(VII)的化合物6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(l-哌溱 基)-4H-(l,3)硫氮雜環(huán)丁烷(3,2-a)并喹啉-3-羧酸;
      O
      F、 人/COOH
      (W)
      (3)將得到的式(iv)的化合物與式(vn)的化合物進(jìn)行催化 反應(yīng),乂人而得到化合物(i)。
      本發(fā)明改善了現(xiàn)有合成路線的缺點(diǎn)并優(yōu)化了反應(yīng)條件,能夠更
      好地實(shí)施產(chǎn)業(yè)化,本發(fā)明帶來(lái)的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于
      (1) 反應(yīng)^各線中避免^f吏用不穩(wěn)定的溴化物直接參與反應(yīng),減 少了副反應(yīng)的發(fā)生;
      (2) 避免過(guò)度的烷基化,減少雜質(zhì)的產(chǎn)生,同時(shí)使產(chǎn)品收率 大幅度4是高;(3 )使用催化劑加速反應(yīng),使原料利用率大幅度提高,同時(shí) 簡(jiǎn)化了后處理步驟,縮短了生產(chǎn)周期,節(jié)約了成本;
      (4)產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平(含量99.5%以上,有關(guān)物質(zhì) 小于0.3%,右旋異構(gòu)體小于0.1%)。
      本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)以下的詳細(xì)描述將更加顯而易見(jiàn)。
      具體實(shí)施例方式
      下面,將描述本發(fā)明的方法,具體操作步驟如下 步驟1:
      在三口瓶中加入鎂條、無(wú)水THF與碘(引發(fā)劑),然后在加熱 回流下,慢慢滴加式(II )化合物4-溴甲基-5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊 歸_2-酉同(作為起始原料)的THF溶液,回流攪拌??焖偌尤胧?III) 的乙醛,繼續(xù)回流反應(yīng)。加熱濃縮,殘余物冷卻攪拌下緩慢加入冰 水和乙酸乙酯,抽濾,濾液分層。將有機(jī)相水洗,用無(wú)水Na2S04 干燥過(guò)夜,濃縮。殘余物用丙酮溶解,維持反應(yīng)溫度15-20。C下滴加 瓊斯試劑(Jones),繼續(xù)反應(yīng)。抽濾,濾液濃縮,殘余物用水溶解, 氯仿萃取,并水洗,無(wú)水Na2S04干燥,濃縮得到式(IV)的化合 物5-曱基-4-丙酮基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮,用氣相色譜(GC)控 制純度>95%。
      步驟2:
      依次將DMF、式(V )的化合物6,7-二氟-l-曱基-4-氧代-4H-(1,3) 硫氮雜環(huán)丁烷并(3,2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯(作為起始原料)投入反應(yīng) 三口并瓦中,再加入式(VI)的無(wú)水哌口秦,攪拌反應(yīng)。過(guò)濾,乙醇洗 滌,收集固體,干燥,得到淺黃色固體產(chǎn)物,備用。依次將叔丁醇、水、KOH沖殳入三口弁瓦,攪拌溶解后,加入上述淺黃色固體產(chǎn)物。 在55 6(TC下攪拌反應(yīng)。冷卻,當(dāng)物料溫度低于30。C時(shí),加入冰水, 用鹽酸調(diào)PH值到6.5-7.0,有固體析出,過(guò)濾,水洗,收集固體。 干燥,得到淺黃色固體的式(VII)的化合物6-氟-1-曱基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(l,3)硫氮雜環(huán)丁烷(3,2-a)并喹啉-3-羧酸(熔點(diǎn) 208 215°C,水分9 12%, HPLC控制純度〉98.5% )。
      步驟3:
      將乙腈投入到三口瓶中,控制室溫,并依次加入式(IV)的化 合物5-曱基-4-丙酮基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、式(VD )的化合物6-氟-l—甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-4H-(l,3)硫氮雜環(huán)丁烷(3,2-a)并喹 啉-3-羧酸、以及醋酸鈀,攪拌反應(yīng),HPLC跟蹤反應(yīng),控制式(VE) 的化合物剩余5%以下,終止反應(yīng)。濾去固體,將清液倒入攪拌下 的水中,用鹽酸調(diào)節(jié)PH <直為6 7,固體一斤出。過(guò)濾,固體再以乙 醇浸泡后,過(guò)濾,千燥,獲得式(I)的普盧利沙星粗品(HPLC控 制純度>96%)。將該粗品、活性炭懸浮在乙腈中回流,熱過(guò)濾,冷 卻析晶,從而獲得普盧利沙星產(chǎn)品(HPLC純度99.5% )。
      以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn) 一 步說(shuō)明本發(fā)明,但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
      實(shí)施例1
      1、式(IV)化合物的制備
      在500ml三口瓶中,N2保護(hù)下加入5.3g 4美條、100ml無(wú)水的 THF與碘5mg,然后在加熱回流下,慢慢滴加35.6g式(II)化合 物的THF溶液,然后回流4覺(jué)4半2小時(shí),快速加入9.8g式(III)的 乙醛,繼續(xù)回流8小時(shí),加熱濃縮回收THF,殘余物冷卻攪拌下緩 慢加入冰水和乙酸乙酯,抽濾,將濾液萃取,有機(jī)相水洗,無(wú)水Na2S04干燥過(guò)夜,濃縮,殘余物丙酮溶解,維持反應(yīng)溫度20。C下滴 力口瓊斯試劑(Jones ),繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí),抽濾,濾液濃縮,殘余物 用水溶解,氯仿萃耳又,水洗,無(wú)水Na2S04干燥,濃縮得式(IV) 的4匕合物,GC才企測(cè)純度為97.2%, 4文率75.8%。
      2、 式(VII)化合物的制備
      依次將320g DMF、 10g式(V )的化合物力口入三口弁瓦中,再加 入15g式(VI)的無(wú)水喊漆,在40。C下攪拌反應(yīng)36小時(shí)。過(guò)濾,乙 醇洗涂,收集固體,8(TC干燥,得到10g淺黃色固體產(chǎn)物,備用。 依次將60g詐又丁醇、25g水、5g KOH4更入燒瓶,攪拌-容解后,加 入10g上述淺黃色固體產(chǎn)物。于60。C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻,溫 度低于30。C后,加入350g水7K,用鹽酸調(diào)PH值到6.8,有固體析
      出,過(guò)濾,水洗,收集固體,6o'c干燥,得到淺黃色固體9g式(vn)
      的化合物。經(jīng)4企測(cè),熔點(diǎn)208 215°C。水分10%, HPLC純度 98.8%,收率96.6%。
      3、 式(I)普盧利沙星的制備
      將40g乙腈投入到反應(yīng)燒瓶中,控制溫度(35。C),并依次將9g式 (VII)的化合物、6g式(IV)的化合物、以及0.45g醋酸鈀投入, 攪拌反應(yīng)5小時(shí),HPLC跟蹤反應(yīng),式(W)的化合物剩余在3.2% 時(shí),終止反應(yīng)。濾去固體,將清液倒入攪拌下的160ml水中,調(diào)節(jié) PH值6.5,固體析出。過(guò)濾,固體再以乙醇浸泡IO分鐘后,過(guò)濾。 干燥,得9.8g粗品(HPLC純度97.5%),收率為88%。
      4、 式(I)的普盧利沙星的精制
      將9.8g粗品以40倍體積的乙腈重結(jié)晶,得到8.3g產(chǎn)品(HPLC 純度98.8%)。將8.3g產(chǎn)品和0.8g活性炭懸浮在330g乙腈中回流20分鐘,熱過(guò)濾,冷卻析晶,得到產(chǎn)品7g (HPLC純度99.5%), 干燥,收率84.3%。
      雖然以上以本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式詳細(xì)描述了本發(fā)明,但是應(yīng) 當(dāng)理解,在不背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況 下,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以作出各種變形和更改。
      權(quán)利要求
      1. 一種合成下式(I)的普盧利沙星的方法,包括以下步驟(a)以下式(II)的化合物4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮作為起始原料,將其與鎂反應(yīng)生成格氏試劑后,再與下式(III)的乙醛進(jìn)行反應(yīng),生成下式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮,(b)以下式(V)的化合物6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)硫氮雜環(huán)丁烷并(3,2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料,將其與下式(VI)的哌嗪進(jìn)行加成反應(yīng),生成相應(yīng)的式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1,3)硫氮雜環(huán)丁烷(3,2-a)并喹啉-3-羧酸,(c)將得到的所述式(IV)的化合物與所述式(VII)的化合物進(jìn)行催化反應(yīng),從而得到所述式(I)的化合物。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,進(jìn)一步包括(d )對(duì)所述步驟(c ) 獲得的所述式(I)的化合物進(jìn)行精制。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中,所述步驟(d)中的精制 包括在過(guò)量乙腈中進(jìn)行重結(jié)晶。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求1中任一項(xiàng)所述的方法,其中,在所述步驟(b) 和(c )中將反應(yīng)的pH控制在6.0-7.0的范圍內(nèi)。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中,在所述步驟(c)的催化 反應(yīng)中4吏用的催化劑包括有才幾4巴化合物和有初j4泉化合物中的 至少一種。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中,所述有機(jī)鈀化合物為醋酸 釔、4巴碳和氯化鈀中的至少一種。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其中,所述有機(jī)鎳化合物是氯化 鎳。
      8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法,其中,所用的溶劑是 包4舌乙腈、丙酮、DMF中的至少一種的非質(zhì)子性〉容劑。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及合成式(I)普盧利沙星“化學(xué)名稱為6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸”的方法。本發(fā)明的方法是適合工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡(jiǎn)單、純度高、收率高的制備普盧利沙星的合成方法。
      文檔編號(hào)C07D513/04GK101418005SQ20081018727
      公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
      發(fā)明者段新方, 爽 陳, 黃本東 申請(qǐng)人:黃本東
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