專利名稱：三氟苯乙酸和西他列汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西他列汀的重要中間體2， 4, 5-三氟苯乙酸或其類似物的 制備方法，以及西他列汀的制備方法。
背景技術(shù)：
2, 4, 5-三氟苯乙酸是美國默克(Merck)公司開發(fā)的新藥西他列汀 (Sitagliptin)的關(guān)鍵中間體，Sitagliptin用于治療2型糖尿病。2006年美國 食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Sitagliptin在美國用于治療2型糖尿病，歐 盟也于2007年3月批準(zhǔn)Sitagliptin用于治療2型糖尿病。
現(xiàn)有技術(shù)中已有關(guān)于2， 4, 5-三氟苯乙酸的合成工藝的描述。美國專利 US6395921公開了 2, 4, 5-三氟溴苯與丙二酸二酯在i咸作用下反應(yīng)后脫羧， 水解得2,4，5-三氟苯乙酸的方法，但該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
中國專利ZL200510030162.0公開了一種2， 4, 5-三氟苯乙酸的制備方 法，其以l,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)，得到2,4,5-三氟節(jié)氯， 再在溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑下進(jìn)行氰化反應(yīng)，得到2,4,5-三氟節(jié)氰，再在酸 性或石咸性下水解得2,4, 5-三氟苯乙酸。此工藝收率不高，從2,4, 5-三氟氯 節(jié)到2, 4, 5-三氟苯乙酸摩爾收率60%,同時反應(yīng)過程中用到劇毒品氰化 鈉，生產(chǎn)時安全、環(huán)保的壓力較大。
美國專利US6870067公開了用2， 4, 5-三氟溴苯制成格氏試劑和溴乙 烯反應(yīng)，再用氧化劑氧化得到2，4,5-三氟苯乙酸的方法，但該方法用到的 原料較貴，三廢較多，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
因而在本領(lǐng)域需要一種新的制備2, 4, 5-三氟苯乙酸的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一在于提供一種新的三氟苯乙酸制備方法。本發(fā)明目的之二在于提供一種新的西他列汀制備方法。
本發(fā)明提供的三氟苯乙酸的制備方法，包括如下步驟
(1) 在引發(fā)劑的存在下，使三氟卣芐在有機(jī)溶劑中與鎂進(jìn)行反應(yīng)，
獲得格氏試劑；
(2) 向所述格氏試劑中通入二氧化碳?xì)怏w反應(yīng)；以及
(3) 水解步驟(2)得到的產(chǎn)物，得到三氟苯乙酸。 上述步驟可用下述反應(yīng)式表示
(1)
<formula>formula see original document page 5</formula>
(2)和(3)
<formula>formula see original document page 5</formula>
式中，X代表卣素，例如氯、溴或碘。在上述反應(yīng)中，所述三氟鹵 千中的囟素為氯、溴或碘，優(yōu)選氯。所述三氟面卡中的3個氟原子可以在 任何合適的位置取代，優(yōu)選在第2、 4和5位取代。其中步驟(1)利用三 氟囟千制得相應(yīng)的格氏試劑，步驟(2)是將步驟(1)制得的格氏試劑 進(jìn)行羧基化反應(yīng)，步驟(3 )是將步驟(2 )獲得的產(chǎn)物通過水解反應(yīng)， 獲得目的產(chǎn)物三氟苯乙酸。
當(dāng)囟素為氯，且在2,4，5位取代時，上述步驟可用下述反應(yīng)式表示<formula>formula see original document page 6</formula>
在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(1)所述有機(jī)溶劑是醚類溶劑、苯 類溶劑或其任意混和物。所述醚類溶劑的實例包括，例如乙醚、異丙醚、 曱基^又丁基醚、丁醚、四氬吹喃、甲基四氳吹喃，或其任意兩種或兩種 以上的混合物。所述苯類溶劑的實例包括，例如曱苯、苯，或它們的混 合物。所述鎂為鎂屑或者鎂絲。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為乙醚、四氬呋 喃、甲基叔丁基醚、甲苯或者其任意兩種或兩種以上的混合物。
在一個實施方案中，所述有機(jī)溶劑的用量為鎂屑:有機(jī)溶劑摩爾比為 約1:5 1:50,包括1:6 1:40, 1:8 1:30,優(yōu)選1:10 1:20,更優(yōu)選為約1:15 。 在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(1)所述的引發(fā)劑為碘、碘代烷 烴、溴代烷烴，先前批次的格氏試劑或其任意兩種或兩種以上的混合物， 所述碘代烷烴的實例包括碘甲烷，所述溴代烷烴的實例包括溴乙烷、二 溴乙烷等。對于液體，所述引發(fā)劑的用量相對于溶劑量的質(zhì)量百分比約 為1~2%,對于固體碘，所述引發(fā)劑的用量相對于溶劑量的質(zhì)量百分比約 為0.1~0.2%。然而，本領(lǐng)域，技術(shù)人員可以理解，在連續(xù)作業(yè)的情況下， 可以不加引發(fā)劑。在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(1)所述的鎂為鎂屑，所述格氏試
劑的制備中三氟氯芐與鎂屑的摩爾比為1:0.5-1:5.0,包括1:1.0 1:5.0， 1:0.8 1:4.0, 1:1.0 1:4.0， 1:1.0 1:3.0,優(yōu)選1:1 1:2.0,更優(yōu)選為1:1.0 1丄2。
在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(1 )所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20 80。C, 優(yōu)選40 60。C。優(yōu)選地，在反應(yīng)期間，保持溫度恒定。本領(lǐng)域4支術(shù)人員可 以根據(jù)不同的溶劑，選擇最適宜的反應(yīng)溫度。在一個實施方案中，本發(fā) 明步驟(1)的反應(yīng)時間為30分鐘左右。
在一個實施方案中，先加入部分三氟氯千，反應(yīng)一段時間后，再加 入剩余的三氟氯千。優(yōu)選地，采用逐滴添加的方式加入三氟氯節(jié)。
在一個實施方案中，在步驟(l)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至-10。C 10。C, 優(yōu)選約5'C左右，再通入二氧化碳?xì)怏w。
在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(2)所述的羧基化反應(yīng)溫度控制在 -10°C 40°C，優(yōu)選溫度為0 20。C,更優(yōu)選為5 10。C;通入二氧化石友氣體 的終點(diǎn)為二氧化-友不再吸收，和/或反應(yīng)不再》文熱。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在停止通入二氧化碳后，在-5。C 25。C下， 優(yōu)選10。C左右，繼續(xù)保持反應(yīng)體系0.5 2小時，優(yōu)選l小時左右。以使反 應(yīng)更力口充分。
在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(3)所述的水解反應(yīng)溫度控制在 -10°C~40°C,優(yōu)選溫度為0 2(TC,更優(yōu)選為5 10。C。
在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(3)所述的水解采用酸水解，所述 酸可以是任何適用的酸，優(yōu)選鹽酸。
在一個實施方案中，本發(fā)明步驟(3)所述的水解反應(yīng)結(jié)束后還包括 萃取反應(yīng)產(chǎn)物的步驟，所述萃取溶劑為苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、異 丙醚、曱基叔丁基醚、四氫呋喃、2-曱基四氳吹喃，或其任意兩種或兩種 以上的混合物。
在一個實施方案中，在萃取反應(yīng)產(chǎn)物后還包括酸堿精制步驟。在一 個實施方案中，所述酸堿精制步驟為，用堿液反萃取有機(jī)相，水相(堿 液層)用活性炭脫色后，利用鹽酸酸化至p1^2,過濾后得2,4,5-三氟苯 乙酸固體。
7在一個實施方案中，本發(fā)明提供的西他列汀的制備方法，包括如下
步驟
(A) 按照上述方法將2， 4, 5-三氟氯千轉(zhuǎn)化為2, 4, 5-三氟苯乙酸；
以及
(B) 將所得的2,4,5-三氟苯乙酸轉(zhuǎn)化為西他列汀。
其中步驟(B)是已知的，例如可以采用/>布號為WO2004/085378 的PCT申請和中國專利ZL200480007313.4所述的方法進(jìn)行。具體而言， 步驟(B)可按如下步驟進(jìn)行
2, 4, 5-三氟苯乙酸與梅爾德酸在N， N 二異丙基乙胺和特戊酰氯的作 用下，與三唑嗪鹽酸鹽反應(yīng)生成4-氧代-4-[3-(三氟曱基)-5， 6-二氫[1, 2, 4] 三唑并[4， 3-a]吡溱-7(8H)-基]-l-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-酮，由上步產(chǎn)物與 乙酸胺在曱醇中反應(yīng)生成烯胺((2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5, 6-二氫[1, 2, 4]三唑并[4， 3-a]吡。秦-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺)，烯胺 酰胺與氯化(1,5-環(huán)辛二烯)銠、(R, S)叔丁基josipos在甲醇環(huán)境下進(jìn) 行氫化反應(yīng)生產(chǎn)產(chǎn)物((2R) -4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5, 6-二氫[l,2,4]三唑 并[4, 3-a]吡。秦-7(8H)-基]-l-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-胺)。
本發(fā)明從2， 4, 5-三氟氯千通過制備格氏試劑及羧基化反應(yīng)合成2, 4, 5-三氟苯乙酸，此工藝收率高，摩爾收率達(dá)75%左右，純度好，純度達(dá)99.5% 以上，同時具有成本低、工藝簡單、條件溫和、三廢少、安全性好、適 合于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。


圖1是根據(jù)本發(fā)明實施例1獲得的2， 4， 5-三氟苯乙酸的核磁共振氫譜 (HNMR)圖。
具體實施例方式
應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于此處/>開的內(nèi)容，可以對本發(fā)明進(jìn) 行各種不偏離本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種修改和改進(jìn)。它們都應(yīng)當(dāng)落在 本申請的權(quán)利要求定義的專利保護(hù)范圍內(nèi)。此外，應(yīng)當(dāng)理解，此處提供的實施例僅用于說明本發(fā)明的目的，而不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。 實施例l
在250ml三口燒瓶中、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入6.6g( 0.275mol )鎂屑和100g 乙醚，lml溴乙烷(10/0)。升溫至40。C，開始滴加7g (0.038mol)的2,4, 5-三氟氯節(jié)，引發(fā)后保溫反應(yīng)30分鐘，繼續(xù)滴加38g C0.212mo1) 2, 4, 5-三氟氯千，滴加完畢再保溫30分鐘，然后冷卻至5。C,開始通入二氧化石友 氣體，控制二氧化碳流量以保持內(nèi)溫10 15。C,直至反應(yīng)體系不再放熱， 溫度不再上升時，停止通二氧化碳，并在10。C下再反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)液加入到15%鹽酸水溶液中，水解半小時，水層用100g甲 基叔丁基醚萃取二次，合并有機(jī)層，用10%氫氧化鈉水溶液提取有機(jī)層， 堿溶液水層用活性炭脫色后，利用鹽酸酸化至p1^2，此時出現(xiàn)結(jié)晶性沉 淀，使沉淀充分，并過濾，烘干所得固體，得2,4,5-三氟苯乙酸晶體36g。 摩爾收率為76%，純度為99.5%。
力NMR (300 MHz, CDC13) S: 7.17 7.10 (m, 1 H)， 7.00~6.94 (m, 1 H)， 3.68 (s, 3 H)
IR (KBr, cm-1): 2946, 1693, 1517, 1435, 1422, 1329, 1247, 1235, 1210， 1177, 1156, 1097, 775
實施例2
在250ml三口燒瓶中、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入6g (0.25mol)鎂屑和70g 乙醚和70g甲苯，2g先前批次的格氏試劑作為引發(fā)劑(1.5 %)。升溫至 55°C,開始滴加7g (0.038mol)的三氟氯爺，引發(fā)后保溫反應(yīng)30分鐘，繼 續(xù)滴加38g (0.212mol) 2,4, 5-三氟氯千，滴加完畢再保溫30分鐘，然后 冷卻至5。C,開始通入二氧化碳?xì)怏w，控制二氧化碳流量以保持內(nèi)溫 15~20°C,直至反應(yīng)體系不再放熱，溫度不再上升時，停止通二氧化碳， 并在5 °C下再反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入到15%鹽酸水溶液中， 水解半小時，水層用100g曱苯萃取二次，合并有機(jī)層，用10%氫氧化鈉 水溶液提取有機(jī)層，堿溶液水層脫色后酸化，此時出現(xiàn)結(jié)晶性沉淀，使沉淀充分，并過濾，烘干所得固體，得2,4,5-三氟苯乙酸晶體33g。摩爾 收率為69.6%,純度為98.5%。
實施例3
在500ml三口燒瓶中、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入14.4g ( 0.6mol) 4美屑和100g 乙醚和150g曱苯，3g先前批次的格氏試劑作為引發(fā)劑(1.2%)。升溫至 60°C，開始滴加14g C0.076mo1)的三氟氯千，引發(fā)后保溫反應(yīng)30分鐘， 繼續(xù)滴加76g (0.424mol) 2, 4, 5-三氟氯節(jié)，滴加完畢再保溫60分鐘，然 后冷卻至5。C,開始通入二氧化碳?xì)怏w，控制二氧化碳流量以保持內(nèi)溫 5~10°C,直至反應(yīng)體系不再放熱，溫度不再上升時，停止通二氧化碳， 并在5。C下再反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入到15%鹽酸水溶液中， 水解半小時，水層用200g曱基叔丁基醚萃取二次，合并有機(jī)層，用10% 氫氧化鈉水溶液才是:取有才幾層，^喊溶液水層脫色后酸化，此時出現(xiàn)結(jié)晶性 沉淀，使沉淀充分，并過濾，烘干所得固體，得2, 4, 5-三氟苯乙酸晶體70g。 摩爾收率為72.7%，純度為98.5%。
實施例4
在500ml三口燒瓶中、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入12g (0.5mol)鎂屑和100g 乙醚和150g甲苯，3g先前批次的格氏試劑作為引發(fā)劑(1.2%)。升溫至 60°C,開始滴加14g (0.076mol)的三氟氯千，引發(fā)后保溫反應(yīng)15分鐘， 繼續(xù)滴加76g (0.424mol) 2, 4, 5-三氟氯卡，滴加完畢再保溫30分鐘，然 后冷卻至5。C,開始通入二氧化碳?xì)怏w，控制二氧化碳流量以保持內(nèi)溫 10 15°C,直至反應(yīng)體系不再放熱，溫度不再上升時，停止通二氧化碳， 并在5 °C下再反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入到10%鹽酸水溶液中， 水解半小時，水層用200g曱基叔丁基醚萃取二次，合并有機(jī)層，用10% 氬氧化鈉水溶液提取有機(jī)層，石威溶液水層脫色后酸化，此時出現(xiàn)結(jié)晶性 沉淀，使沉淀充分，并過濾，烘干所得固體，得2, 4， 5-三氟苯乙酸晶體69g。 摩爾收率為71%，純度為99%。實施例5
在500ml三口燒瓶中、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入14.4g (0.6mol)鎂屑和75g 乙醚和200g甲基叔丁基醚，3g先前批次的格氏試劑作為引發(fā)劑(1%)。 升溫至60。C,開始滴加14g ( 0.076 )的三氟氯千，引發(fā)后保溫反應(yīng)30分鐘， 繼續(xù)滴加76g (0.424mol) 2， 4, 5-三氟氯千，滴加完畢再保溫60分鐘，然 后冷卻至5。C,開始通入二氧化碳?xì)怏w，控制二氧化碳流量以保持內(nèi)溫 5~10°C,直至反應(yīng)體系不再放熱，直至溫度不再上升時，停止通二氧化 碳并在5。C下再反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入到15%鹽酸水溶液 中，水解半小時，水層用200g甲基4又丁基醚萃取二次，合并有機(jī)層，用 100/。氫氧化鈉水溶液才是」取有^L層，石咸溶液水層脫色后酸化，此時出現(xiàn)結(jié)晶 性沉淀，使沉淀充分，并過濾，烘干所得固體，得2,4,5-三氟苯乙酸晶體 70g。摩爾收率為71.7%，純度為98.5%。
權(quán)利要求
1. 一種三氟苯乙酸的制備方法，包括如下步驟(1)在引發(fā)劑的存在下，使三氟鹵芐在有機(jī)溶劑中與鎂進(jìn)行反應(yīng)，獲得格氏試劑；(2)向所述格氏試劑中通入二氧化碳?xì)怏w反應(yīng)；以及(3)水解步驟(2)得到的產(chǎn)物，得到三氟苯乙酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述三氟卣千為 2,4, 5-三氟氯節(jié)；步驟(1)所述的溶劑是醚類溶劑、苯類溶劑或其任意 混合物，所述鎂為鎂屑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述醚類溶劑為 乙醚、異丙醚、曱基一又丁基醚、丁醚、四氫呋喃、曱基四氫呋喃，或其 任意兩種或兩種以上的混合物，所述苯類溶劑為甲苯、苯，或其任意混 合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng) 溫度為30 80。C;所述的引發(fā)劑為碘、碘曱烷、溴乙烷、二溴乙烷、先前 批次的格氏試劑，或其任意混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，步驟(1)中三氟氯節(jié)與鎂屑的 摩爾比為1:1.0 1:5.0,鎂屑與有機(jī)溶劑質(zhì)量比為1:5 1:50。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(l)反應(yīng) 結(jié)束后，冷卻至-2(TC 20。C，再通入二氧化碳?xì)怏w。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)和(3) 的反應(yīng)溫度控制在-10 °C ~40 °C;通入二氧化碳?xì)怏w的終點(diǎn)為二氧化碳不 再吸收，或反應(yīng)不再放熱；在停止通入二氧化碳后，在-5。C 25。C下，繼 續(xù)保持反應(yīng)體系0.5 2小時。
8. 才艮據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟 (3)所述的水解反應(yīng)結(jié)束后還包括萃取反應(yīng)產(chǎn)物的步驟，所述萃取溶劑為苯、曱苯、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，或其任意兩種或兩種以上的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，在萃取反應(yīng)產(chǎn)物后 還包括酸堿精制步驟，所述酸堿精制步驟為，用^ 咸液反萃有機(jī)相，水相 用活性炭脫色后，利用鹽酸酸化至？11=2,過濾后得2,4,5-三氟苯乙酸固體。
10. —種西他列汀的制備方法，包括如下步驟(A)根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項所述方法將2, 4, 5-三氟氯節(jié)轉(zhuǎn)化為 2,4, 5-三氟苯乙酸；以及(B )將所得的2， 4, 5-三氟苯乙酸轉(zhuǎn)化為西他列汀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種三氟苯乙酸的制備方法，包括如下步驟(1)在引發(fā)劑的存在下，使三氟鹵芐在有機(jī)溶劑中與鎂進(jìn)行反應(yīng)，獲得格氏試劑；(2)向所述格氏試劑中通入二氧化碳?xì)怏w反應(yīng)；以及(3)水解步驟(2)得到的產(chǎn)物，得到三氟苯乙酸。本發(fā)明還公開了一種制備西他列汀的方法。本發(fā)明方法收率高、純度好，同時具有成本低、工藝簡單、條件溫和、三廢少、安全性好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
文檔編號C07C57/58GK101429115SQ20081018789
公開日2009年5月13日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者張群輝, 陶開躍, 黃明旺 申請人:浙江海翔藥業(yè)股份有限公司