專利名稱：制備3-(取代苯甲酰)丁酸的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備匹莫苯中間體3-(取代苯甲酰)丁酸的新工藝。
背景技術(shù)：
3-(取代苯甲酰)丁酸是心肌興奮藥匹莫苯的中間體。 匹莫苯(Pimobendan，F(xiàn)ig. 1)是由德國Boechringer Ingelhem公司研制開發(fā)的具有血管擴(kuò)張作用的強(qiáng)心藥，屬于磷酸二酯酶抑制劑，于1994年首次在日本上市，臨床上主要用于心衰病的治療，對中、輕度充血性心力衰竭的臨床療效優(yōu)于卡托普利。
Fig. 1Pimobendan 1960年W. H. Puterbaugh等人在J. Amer. Chem. Soc. Vol. 82,3635， 1960中描述了運(yùn)
用兩步反應(yīng)合成3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。雖然該方法路線短，但是用到了
昂貴的氨基鋰作試劑，由于成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線如下
J. Med. Chem. Vol. 17， 273， 1974報(bào)道了 3-(4-氯苯甲酰)丁酸的一鍋合成法，該合
成方法的優(yōu)點(diǎn)是路線短、操作方便，缺點(diǎn)是收率低，只有34%。其合成路線如下
o 1982年Austel等人在專利US1361563中公開了以氯苯為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)、硝化、羰基a _位溴化、丙二酸酯縮合、水解、脫羧、氨化、脫羧等步驟，制備3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。該方法步驟多，且有縮合時(shí)需要無水操作、
脫羧反應(yīng)要在高溫下進(jìn)行、溴化對設(shè)備的腐蝕性強(qiáng)等缺點(diǎn)。其合成路線如下
4
R. Jonas等人在Eur. J.Med. Chem. Vol.28. 129. 1993中描述了采用對氯苯甲醛與
2- 丁烯腈在DMF溶劑中，以氰化物作為催化劑合成3-(4-氯苯甲酰)丁腈，再經(jīng)過水解和
硝化最后制得3-(3-硝基-4-氯苯甲酰)丁酸的方法。該合成路線的缺點(diǎn)是采用了昂貴的
2_ 丁烯腈作為原料，以及用到劇毒物質(zhì)氰化物，且總收率不高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以下是
其合成路線
<formula>formula see original document page 5</formula> 專利US3824271， US388901公開了以取代的苯丙酮為起始原料，經(jīng)過Mannich反
應(yīng)、季胺化、氰化、水解等步驟制備3-(取代苯甲酰)丁酸的方法。該路線使用了昂貴的碘
甲烷，以及劇毒物質(zhì)氰化鉀作為反應(yīng)試劑，在生產(chǎn)中有潛在的危險(xiǎn)性。以下是其合成路線
<formula>formula see original document page 5</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備3_(取代苯甲酰)丁酸的新工藝，以解決上述現(xiàn)
有制備方法中存在的不足之處。制備路線如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 該制備工藝的特點(diǎn)是經(jīng)中間體3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸(III)制備目標(biāo)化合物3-(取代苯甲酰)丁酸(1)，具有步驟少、操作簡便、產(chǎn)物易于分離純化、收率高、成本低的優(yōu)點(diǎn)，且所用試劑均為常用試劑?？朔爽F(xiàn)有合成方法路線長、廢棄物不易處理、收率低、成本高等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供的是一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備3-(取代苯甲酰)丁酸的新工藝。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種制備3-(取代苯甲酰)丁酸的新工藝，包括如下步驟 1)在溶劑中，以酸或堿作為催化劑，化合物V與化合物IV反應(yīng)，生成化合物III ;
2)化合物111經(jīng)還原劑還原，得化合物11 ;
3)化合物11經(jīng)硝化，得目標(biāo)化合物I 。 為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，所述步驟1)是將化合物V與化合物IV在溶劑中混合，加入酸或堿作為催化劑，升溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后，過濾，洗滌，得化合物III。其中的酸催化劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等。優(yōu)選鹽酸、硫酸。其中的堿催化劑可以是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬或堿土金屬的氫化物，如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等；堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉等；堿金屬或堿土金屬的醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、二甲氧基鎂等；有機(jī)堿，如三甲胺、三乙胺、三異丙基乙胺，N-甲基哌啶、吡啶，取代吡啶等。優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀。催化劑用量為O. 5 5當(dāng)量。其中的溶劑可以是芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、氯苯等；醚，如二乙基醚、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非質(zhì)子溶劑；質(zhì)子溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、芐醇、水等。所述的溶劑也可以是上述溶劑的任意混合物。優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、丙酮、甲苯。反應(yīng)溫度為-10 IO(TC 。反應(yīng)時(shí)間以3 30小時(shí)為宜。
步驟2)是將化合物III與金屬還原劑在溶劑中攪拌加熱，反應(yīng)完成后，調(diào)節(jié)pH值，萃取，有機(jī)相濃縮干燥得化合物II。其中的還原劑可以是Na、Mg、Al、Fe、Zn等金屬還原劑；H2、 C等非金屬還原劑；硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋁、二異丁基氫化鋁等硼氫化物、氫化物；或其他常用還原劑。優(yōu)選Zn、Fe。用量為0. 1 5當(dāng)量。其中的溶劑可以是有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、苯甲酸，有機(jī)磺酸等。也可以是無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等。優(yōu)選乙酸、甲酸。反應(yīng)溫度為30 120°C。反應(yīng)時(shí)間以1 IO小時(shí)為宜。
步驟3)是在低溫下，化合物II在酸作用下硝化，反應(yīng)完成后，淬滅，過濾干燥得目標(biāo)化合物I 3-(取代苯甲酰)丁酸。其中的酸可以是濃硝酸、發(fā)煙硝酸、濃硫酸與濃硝酸的混合物、有機(jī)酸與硝酸的混合物、有機(jī)酸酐和硝酸的混合物等。優(yōu)選濃硫酸與濃硝酸的混合物、發(fā)煙硝酸。反應(yīng)溫度為-30 50°C 。反應(yīng)時(shí)間以0.5 5小時(shí)為宜。
應(yīng)明確的是，該制備工藝在本發(fā)明的權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)，可進(jìn)行各種變換和改動(dòng)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 :<formula>formula see original document page 6</formula>
50ml圓底燒瓶，加入二氧六環(huán)5ml，對氯苯丙酮1. OOg (5. 9mmo1)，氧代乙酸0. 82g(8. 9mmol)，攪拌至固體全部溶解。滴加98%濃硫酸0. 70g(7. lmmol)。加熱至回流。 20h后反應(yīng)完全。冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，混合物倒入水中，有固體析出，過濾得黃色固 體產(chǎn)物3-對氯苯甲?；鵢2-丁烯酸1.22g，收率71X，熔點(diǎn)130 132°C。
實(shí)施例2 :
100ml三口瓶，加入3-對氯苯甲?；鵢2_ 丁烯酸5. OOg (22. 26mmo1)，冰醋酸27ml ， 水lml，攪拌加入Zn粉2.90g(44.62mmo1)。加熱至回流。lh后反應(yīng)完全。冷卻至室溫，過 濾，反應(yīng)液倒入250ml水中，二氯甲烷萃取(100ml X 3)，合并有機(jī)相，減壓蒸去溶劑，干燥， 得淡黃色固體產(chǎn)物3-對氯苯甲?；∷?. 20g，收率83%，熔點(diǎn)84 85°C。
實(shí)施例3 :
50ml三口瓶，加入發(fā)煙硝酸17ml，降溫至_15°C ，分批加入3_對氯苯甲酰基丁酸 7. 00g(30. 88mmol)，-15 -l(TC下攪拌反應(yīng)。4h后反應(yīng)完全。反應(yīng)液倒入200ml碎冰中， 充分?jǐn)嚢?，過濾，得白色固體產(chǎn)物3- (3-硝基-4-氯苯甲酰基)丁酸6. 30g，收率75. 1 % ，熔 點(diǎn)118 121°C。
權(quán)利要求
一種制備3-(取代苯甲酰)丁酸的新工藝。3-(取代苯甲酰)丁酸的通式I如下3-(取代苯甲酰)丁酸I式中R1、R2可以是F、Cl、Br、I等鹵素，也可以是硝基、氨基及其鹽酸鹽，或帶有保護(hù)基的氨基。F2008101885261C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的3-(取代苯甲酰)丁酸I的制備方法，其特征在于經(jīng)過中間體 3_ (取代苯甲酰)-2- 丁烯酸，其通式111如下。 OH3-(取代苯甲酰)_2- 丁烯酸III式中I^可以是F、Cl、Br、I等鹵素，也可以是硝基、氨基及其鹽酸鹽，或帶有保護(hù)基的氨基。
3.如權(quán)利要求l、2所述的3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸III的制備方法，及經(jīng)由3-(取 代苯甲酰)-2-丁烯酸III制備3-(取代苯甲酰)丁酸I的方法。其特征在于包括如下步 驟1) 在溶劑中，以酸或堿作為催化劑，化合物V與化合物IV反應(yīng)，生成化合物III ;2) 化合物III經(jīng)還原劑還原，得化合物II ;3) 化合物II經(jīng)硝化，得目標(biāo)化合物I。 反應(yīng)式如下v iv in ii i
4.如權(quán)利要求3所述的制備化合物I、III的方法，其特征在于步驟1)中所述的酸催化劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等。優(yōu)選鹽酸、硫酸。用量為0.5 5當(dāng)量。所述的堿催化劑可以是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化 鉀等；堿金屬或堿土金屬的氫化物，如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；堿金屬或堿土金 屬的碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等；堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉等；堿 金屬或堿土金屬的醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、二甲氧基鎂等；有機(jī)堿，如三 甲胺、三乙胺、三異丙基乙胺，^甲基哌啶、吡啶，取代吡啶等。優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化 鈉、碳酸鉀。用量為0. 5 5當(dāng)量。所述的溶劑可以是芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；卣代烴，如二氯甲烷、氯仿、 氯苯等；醚，如二乙基醚、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等；酮，如丙酮、甲基乙基酮 等；二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非質(zhì)子溶劑；質(zhì)子溶劑，如甲醇、乙醇、異 丙醇、正丁醇、叔丁醇、芐醇、水等。所述的溶劑也可以是上述溶劑的任意混合物。優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、丙酮、甲苯。 反應(yīng)溫度為_10 100°C。 反應(yīng)時(shí)間以3 30小時(shí)為宜。
5. 如權(quán)利要求3所述的制備化合物I、III的方法，其特征在于步驟2)中所述的還原 劑可以是Na、Mg、Al、Fe、Zn等金屬還原劑；^、C等非金屬還原劑；硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化 鋁、二異丁基氫化鋁等硼氫化物、氫化物；或其他常用還原劑。優(yōu)選Zn、 Fe。用量為0. 1 5當(dāng)量。所述的溶劑可以是有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、苯甲酸，有機(jī)磺酸等。也可以是無機(jī)酸，如鹽 酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等。優(yōu)選乙酸、甲酸。 反應(yīng)溫度為30 120°C。 反應(yīng)時(shí)間以1 10小時(shí)為宜。
6. 如權(quán)利要求3所述的制備化合物I、III的方法，其特征在于步驟3)中所述的酸可 以是濃硝酸、發(fā)煙硝酸、濃硫酸與濃硝酸的混合物、有機(jī)酸與硝酸的混合物、有機(jī)酸酐和硝 酸的混合物等。優(yōu)選濃硫酸與濃硝酸的混合物、發(fā)煙硝酸。反應(yīng)溫度為-50 50°C。 反應(yīng)時(shí)間以0. 5 5小時(shí)為宜。
7. 如權(quán)利要求3、4所述的酸催化劑是濃硫酸。
8. 如權(quán)利要求3、5所述的還原劑是Zn。
9. 如權(quán)利要求3、6所述的酸是發(fā)煙硝酸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以取代苯丙酮與氧代乙酸為起始原料，經(jīng)縮合得3-(取代苯甲酰)-2-丁烯酸，再經(jīng)還原、硝化，制得匹莫苯中間體3-(取代苯甲酰)丁酸的新工藝。該方法步驟少、操作簡便、產(chǎn)物易于分離純化、收率高、成本低，所用試劑均為常用試劑，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝。
文檔編號C07C51/347GK101704740SQ20081018852
公開日2010年5月12日 申請日期2008年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月21日
發(fā)明者馮文化, 姜英俊, 張克勤, 王棟偉, 聶靖東 申請人:伊泰(北京)合成技術(shù)有限公司