專利名稱：N-酰基聯(lián)苯丙氨酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物制備技術領域，更具體地，涉及聯(lián)苯丙氨酸衍生物制備技術領
域，特別是指一種N-酰基聯(lián)苯丙氨酸的制備方法。
背景技術：
聯(lián)苯丙氨酸的N-?；苌锿ㄟ^化學拆分可以得到手性的聯(lián)苯丙氨酸，而S-聯(lián)苯 丙氨酸是合成一些新藥的關鍵中間體。
目前合成N-?；?lián)苯丙氨酸的方法還沒有文獻報道。而聯(lián)苯丙氨酸的衍生物也很 少有報道，合成方法主要是采用昂貴的、非天然的D-酪氨酸為原料，還使用了價格高 昂的三氟曱磺酸酐活化酚羥基，再進行偶聯(lián)得到(Journal of Medicinal Chemistry 1995, Vol. 38NO.10)。反應式如下式
該方法存在成本高等缺點，而且在大量生產時原料不易得到。

發(fā)明內容
本發(fā)明的主要目的就是針對以上存在的問題與不足，提供一種N-酰基聯(lián)苯丙氨酸 的制備方法，該制備方法的工藝合理、原料輔料易得、成本低廉，適于大規(guī)模生產。 為了實現上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下 一種N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特點是，包括以下步驟其中，Ri為直鏈或含支鏈的烷基、芳基；R2為甲基或乙基。
較佳地，在步驟a中，所述聯(lián)苯甲醛所述N-?；拾彼崴鏊狒鰤A的
投料摩爾比為l.O : (0.7~5.0) : U.0 6.0): (0.05~2.00),所述溶劑I的用量為所述
聯(lián)苯曱醛的投料質量的0 20倍。
較佳地，在步驟a中，所述溶劑I為苯、甲苯、二曱苯、氯笨、二氯笨、硝基苯、 庚烷、乙酸、丙酸、異丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐；所述酸酐為乙酸酐或丙酸酐； 所述堿是三乙胺、吡啶、N-曱基吡咯、N-曱基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氬鉀、 碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉或丙酸鉀。
較佳地，步驟a中的反應溫度是80。C至回流，反應時間是0.5 48小時。
較佳地，在步驟b中，所述溶劑II為水、乙醇、曱醇、異丙醇、丙醇、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、曱基異丁基酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N, N-二曱基甲酰胺或N-曱基吡咯。
較佳地，在步驟b中，所述溶劑II的投料量是步驟a中所述產物l的2 50倍，所述水 的投料質量為步驟a中產物1的質量的0.5~20倍。
較佳地，步驟b中的反應溫度為室溫至回流。
較佳地，在步驟c中，所述溶劑III為乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N, N-二曱基曱酰 胺、N-甲基吡咯或四氫呋喃；所述鈀碳含1% 20%鈀。
較佳地，在步驟c中，所述溶劑III的投料量是步驟a中所述產物l的5 50倍，所述 鈀碳的質量為步驟b中產物2的0.1 %~2 0 % 。
5較佳地，步驟c中還加入冰乙酸調節(jié)pH值，使反應保持在酸性條件中，反應溫度 為20 150。C,所述氫氣的壓力為0.2MPa 10.0MPa。
本發(fā)明的有益效果具體為本發(fā)明以聯(lián)苯曱醛、N-?；拾彼岷退狒麨樵显趬A 存在條件下在合適的有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物l;所述產物1在水和/ 或有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物2;所述產物2在有機溶劑中在氬氣壓力和 鈀碳作用下形成產物3，工藝設計合理、原料輔料易得、成本低廉，適于大規(guī)模生產。
具體實施例方式
為更好的理解本發(fā)明的內容，下面結合具體實施例作進 一 步說明。 實施例l: 4- (4-聯(lián)苯基亞曱基)-2-甲基-噁唑-5 (4H) -S同(產物l)的合成
在干凈干燥的反應瓶中，投入36.4g聯(lián)苯甲醛(日本三菱化學抹式會社，工業(yè)， 含量>98%) ， 28g乙酰甘氨酸(南通大鴻化工有限公司，工業(yè))，56g醋酐(中國石 油吉林石化公司電化廠，工業(yè))以及6g無水乙酸鈉(上海長征第二化工廠，無水)， 加熱，到回流0.5小時，保溫結束，冷卻至80。C。加入水200ml，攪拌30min。過濾， 濾餅用1 OOml水洗滌兩次。濕品于30~40°C真空干燥，得42 45g產物1 ，收率80.0 85.6%。
實施例2: 2-乙酰氨基-3-聯(lián)苯基丙烯酸(產物2)的合成
向1000ml反應瓶中，加入40g的4-(4-聯(lián)笨基亞曱基)-2-甲基-噁唑-5(4H)-酮(產 物l), 450ml丙酮(中國石油化工股份有限公司，工業(yè))和60ml自來水，加熱，回流 8小時，保溫結束。加入3g活性炭脫色l小時，過濾并用50ml丙酮洗滌，蒸丙酮約300ml 后加入水200ml，冷卻到20。C,過濾。濕品于60。C干燥，烘干后得36 38g,收率 84.2 88.9%。
實施例3: 3-聯(lián)笨基-2-乙酰氨基丙氨酸(產物3)的合成
在1L的高壓蒼(大連通產高壓釜容器制造有限公司，FYX)中投入20g的2-乙酰 氨基-3-聯(lián)苯基丙烯酸(產物2) 、 300ml無水乙醇、2ml冰乙酸和lg含5。/。Pd的Pd/C (鈀 碳)(大連通用化工有限公司)。密封反應釜用氮氣置換，加熱至內溫70 80。C,調 節(jié)氫氣壓力在6MPa,保溫反應20h,冷卻反應釜60。C,放氣，過濾、用約10ml乙醇洗 滌。濾液濃縮到約60ml，冷卻于0-5。C，過濾。濕品在60。C烘料，得干品18.5 19g，收 率91.9~94.3%。實施例4: 4- (4-聯(lián)苯基亞曱基)-2-苯基-噁唑-5 ( 4H ) -S同(產物l)的合成
在干凈干燥的反應瓶中，投入36.4g聯(lián)苯曱醛(日本三菱化學抹式會社，工業(yè)， 含量>98%) ， 33gN-笨甲酰甘氨酸(合肥博美生物科技有限公司，工業(yè))，52g丙酸 肝(成都科龍化工試劑廠，試劑)以及20gN-曱基嗎啉(常州宇平化工有限公司，工 業(yè))和182g的氯苯加熱，到100。C,保溫24小時，冷卻至80。C。加入水200ml，攪拌30min。 過濾，濾餅用100ml水洗涂兩次。濕品于30 40。C真空干燥，得60g產物l，收率92.5%。
實施例5: 2-苯曱酰氨基-3-聯(lián)笨基丙烯酸(產物2)的合成
向1000ml反應瓶中，加入60g的4-(4-聯(lián)苯基亞甲基)-2-苯基-噁唑-5(4H)-酮(產 物l), 1000ml四氫呋喃(臺灣臺尼公司，工業(yè))和150ml自來水，加熱至室溫，保溫 24小時。加入3g活性炭脫色l小時，過濾并用50ml四氫呋喃洗滌，蒸四氫呋喃約600ml 后，冷卻到20。C,過濾。濕品于60。C干燥，烘干后得53g，收率83.7%。
實施例6: 3-聯(lián)苯基-2-苯曱酰氨基丙氨酸(產物3)的合成
在1L的高壓釜(大連通產高壓釜容器制造有限公司，FYX)中投入10g的2-笨曱 酰氨基-3-聯(lián)苯基丙烯酸(產物2) 、 350ml曱醇、lml冰乙酸和2g含5。/。Pd的Pd/C (鈀碳) (大連通用化工有限公司)。密封反應釜用氮氣置換，加熱至內溫140 15(TC，調節(jié) 氫氣壓力在0.2MPa,保溫反應20h,冷卻反應釜6(TC,放氣，過濾、用約10ml乙醇洗 滌。濾液濃縮到約60ml，冷卻于0-5。C,過濾。濕品在60。C烘料，得干品8g,收率 80%。
實施例7: 4- (4-聯(lián)苯基亞曱基)-2-苯基-噁唑-5 ( 4H )-酮(產物l)的合成
在千凈干燥的反應瓶中，投入36.4g聯(lián)笨曱醛(日本三菱化學抹式會社，工業(yè)， 含量>98%) , 33gN-笨曱酰甘氨酸(合肥博美生物科技有限公司，工業(yè))，52g丙酸 酐(成都科龍化工試劑廠，試劑)以及10g無水丙酸鈉(上海長征第二化工廠，無水) 和200g的二氯苯加熱，到80。C，保溫48小時，冷卻至80。C。加入水200ml，攪拌30min。 過濾，濾餅用100ml水洗滌兩次。濕品于30 4(TC真空干燥，得58g產物l，收率90.5%。
實施例8: 2-苯曱酰氨基-3-聯(lián)苯基丙烯酸(產物2)的合成
7向1000ml反應瓶中，加入50g的4-(4-聯(lián)笨基亞甲基)-2-苯基-噁唑-5(4H)-酮(產 物l), 550ml丁酮(中國石油化工股份有限公司，工業(yè))和120ml自來水，加熱至40。C, 保溫24小時。加入3g活性炭脫色l小時，過濾并用50ml四氫呋喃洗滌，蒸四氮呔喃約 600ml后，冷卻到20。C,過濾。濕品于60。C干燥，烘干后得48g,收率80.2%。
實施例9: 3-聯(lián)苯基-2-笨甲酰氨基丙氨酸(產物3)的合成
在1L的高壓釜(大連通產高壓釜容器制造有限公司，FYX)中投入15g的2-苯曱 酰氨基-3-聯(lián)苯基丙烯酸(產物2) 、 300ml四氫呋喃、1.5ml冰乙酸和4g含5。/。Pd的Pd/C (鈀碳)(大連通用化工有限公司)。密封反應釜用氮氣置換，加熱至內溫100 110。C， 調節(jié)氫氣壓力在10.0MPa，保溫反應20h，冷卻反應釜60。C，放氣，過濾、用約10ml 乙醇洗滌。濾液濃縮到約60ml，冷卻于0-5。C,過濾。濕品在60。C烘料，得干品8.7g, 收率81.5%。
綜上所述，本發(fā)明的N-酰基聯(lián)苯丙氨酸的制備方法的工藝合理、原料輔料易得、 成本低廉，適于大規(guī)模生產。
需要說明的是，在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每 一篇丈獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，以上所述的是本發(fā)明的具體實施例 及所運用的技術原理，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對 本發(fā)明作各種改動或修改而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價形式同樣落在本發(fā) 明的范圍內。
權利要求
1.一種N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟其中，R1為直鏈或含支鏈的烷基、芳基；R2為甲基或乙基。
2. 根據權利要求l所述的N-酰基聯(lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟a中， 所述聯(lián)苯曱醛所述N-?；拾彼崴鏊狒鰤A的投料摩爾比為1.0 :(0.7 5.0) : (1.0 6.0): (0.05~2.00),所述溶劑I的用量為所述聯(lián)苯曱醛的投料 質量的0 20倍。
3. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)笨丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟a中， 所述溶劑I為苯、曱苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基笨、庚烷、乙酸、丙酸、異 丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐；所述酸酐為乙酸酐或丙酸酐；所述堿是三乙胺、 吡啶、N-曱基吡咯、N-曱基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氳鉀、碳酸鉀、乙酸 鈉、乙酸鉀、丙酸鈉或丙酸鐘。
4. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)笨丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟a中的反 應溫度是80。C至回流，反應時間是0.5 48小時。
5. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟b中， 所述溶劑II為水、乙醇、曱醇、異丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酸乙酯、 丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N， N-二曱基曱酰胺或N-曱基吡咯。
6. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟b中， 所述溶劑II的投料量是步驟a中所述產物1的2 50倍，所述水的投料質量為步驟a中 所述產物1的質量的0.5 20倍。
7. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟b中的反 應溫度為室溫至回流。
8. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟c中， 所述溶劑III為乙醇、曱醇、乙酸乙酯、N， N-二曱基甲酰胺、N-甲基吡咯或四氫 呋喃；所述鈀碳含1%~20°/。鈀。
9. 根據權利要求l所述的N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，在步驟c中， 所述溶劑III的投料量是步驟a中所述產物l的5 50倍，所述鈀碳的質量為步驟b中所 述產物2的0.1%~20%。
10. 根據權利要求l所述的N-酰基聯(lián)笨丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟c中還加 入冰乙酸調節(jié)pH值，使反應保持在酸性條件中，反應溫度為20 150。C,所述氬氣 的壓力為0.2MPa 10.0MPa。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種N-?；?lián)苯丙氨酸的制備方法，以聯(lián)苯甲醛、N-?；拾彼岷退狒麨樵显趬A存在條件下在合適的有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物1；產物1在水和/或有機溶劑中加熱回流進行反應，獲得產物2；產物2在有機溶劑中在氫氣壓力和鈀碳作用下形成產物3，其合成路線具體見下，本發(fā)明工藝設計合理、原料輔料易得、成本低廉，適于大規(guī)模生產。
文檔編號C07C233/51GK101684077SQ20081020040
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月24日 優(yōu)先權日2008年9月24日
發(fā)明者位軍輝, 朱國良, 石德送, 陶峰峰 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司