專利名稱：：甲基呋喃核苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類藥用化合物，具體涉及一類新的甲基呋喃核苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用。惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一種常見疾病，盡管迄今尚未發(fā)現(xiàn)根治腫瘤的藥物，但幾十年來抗癌化療已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進展，抗腫瘤藥物層出不窮。核苷類化合物就是其中一類重要的抗腫瘤化療藥物。它包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。Fmnchetti等分別在腺嘌呤核苷的l',2'或3'-位引入甲基，發(fā)現(xiàn)在3'-位引入甲基時得到的3'-甲基腺苷(3'-Me-Ado，如下化學(xué)式7所示)，對人類骨髓細胞白血病K562，白血病K562IU,乳腺癌MCF-7等較l'-甲基腺苷和2'-甲基腺苷類化合物均有更好的活性(FranchettiP,CappdlacciL，PasqualiniM.AntitumorActivityofC-Methyl-a-D-ribofUranosyladeni-neNucleosideRibonucleotideReductaseInhibitors[J]./Med2005,48:4983-4989)。雖然抗癌藥物的研究應(yīng)用取得了一定的進展，但是這些藥物都有各自的缺陷，要么不能有效抑制腫瘤細胞，要么會引起強烈的副作用，均還不能用于有效根治腫瘤。
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對現(xiàn)在的抗腫瘤藥物不能有效抗腫瘤的不足，提供一種新的甲基呋喃核苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物對抗腫瘤有效。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是一類如通式A或B所示的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物；其中，R代表H、或C1;R,代表dC3的鏈狀脂肪垸基，C3C6的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代芐基。本發(fā)明中，C1C3的垸基作為一種基團或基團的部分，意指含有至多3個碳原子的直鏈烷基，包括甲基、乙基和丙基，優(yōu)選甲基。C3C6的環(huán)狀脂肪院基，意指含有至多6個碳原子的環(huán)狀烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)己基。本發(fā)明中，"取代芐基"意指(R)-a-甲基芐基、2-氟芐基或4-氟芐基，優(yōu)選2-氟芐基或4-氟芐基。本發(fā)明中，術(shù)語"鹵素"指F、Cl、Br或I。所述鹵素優(yōu)選C1。本發(fā)明中，所述的甲基呋喃核苷類化合物較佳的為2-氛_#-甲基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-1^-乙基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-1^-丙基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2_氯_^-環(huán)丙基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氛-N^環(huán)戊基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-N^環(huán)己基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-lsf-芐胺基-9/f-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-N6-ct-甲基芐胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-#-鄰氟芐胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^對氟芐胺基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、甲基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，Nt乙基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、環(huán)丙基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、環(huán)戊基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N^鄰氟芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、對氟芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，或2-氯_]^-甲基-9//-(3《-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽較佳的為與酸形成的鹽。所述的酸較佳的為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機酸，或天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化物較佳的為水合物或有機溶媒的溶劑化物，所述有機溶媒優(yōu)選C1C4的醇。本發(fā)明還提供一類藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的上述甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，如稀釋劑，賦形劑(如水等)，粘合劑(如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充劑(如淀粉等)，崩裂劑(如碳酸鈣、碳酸氫鈉)。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑，如香味劑和甜味劑等。本發(fā)明的藥物組合物，可以通過靜脈注射、皮下注射或口服的形式施8加于需要治療的患者。用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1%~99.5%(重量比)。制劑中，本發(fā)明的化合物的重量含量為0.1~99.9%，優(yōu)選的含量為0.5~90%。上述藥物組合物施加于需要治療的患者的一般劑量為活性成分1001000mg/公斤體重/天，具體可根據(jù)患者的年齡和病情等變化。本發(fā)明還提供上述甲基呋喃核苷類化合物的制備方法。其中，所述的通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物的制備方法，包括如下步驟(1)非質(zhì)子性有機溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物；(2)非質(zhì)子性有機溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)通式為NH2^的取代胺胺化后制得通式4的化合物；(3)極性有機溶劑中，通式4的化合物，用堿脫保護得通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>胺化反應(yīng)N3「o一N丄M義R脫保護反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或鹵素；^代表dC3的鏈狀脂肪垸基，C3C6的環(huán)狀脂肪垸基，芐基或取代芐基。上述制備方法以3'-甲基腺苷為先導(dǎo)化合物，用疊氮基取代3'-甲基腺苷結(jié)構(gòu)中5'-羥基，并對堿基加以修飾。其中，步驟(1)為非質(zhì)子性有機溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物。其中，所述的通式l的化合物與通式2的化合物的摩爾比較佳的為1:7~1:2，更佳的為l:2.5;所述的催化劑可選自路易斯酸，較佳的為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種或多種，更佳的為二氯化乙基鋁;所述的縮合反應(yīng)的溫度較佳的為2090。C，更佳的為4080。C;所述的縮合反應(yīng)的時間較佳的為3h，可過夜；所述的非質(zhì)子性有機溶劑較佳的為選自四氫呋喃、乙腈和1，2-二氯乙烷中的一種或多種，更佳的為乙腈。步驟(2)為非質(zhì)子性有機溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)通式為NH2R,的取代胺胺化后制得通式4的化合物。其中，所述的通式中，R,代表dC3的鏈狀脂肪烷基，C3C6的環(huán)狀脂肪垸基，節(jié)基或取代芐基。當(dāng)R,代表QC3的鏈狀脂肪烷基時，取代胺為dC3的鏈狀脂肪胺，包括甲胺、乙胺和丙胺，優(yōu)選丙胺；當(dāng)Ri代表C3C6的環(huán)狀脂肪垸基時，取代胺為C3C6的環(huán)狀脂肪胺，包括環(huán)丙胺、環(huán)戊胺和環(huán)己胺，優(yōu)選環(huán)己胺；當(dāng)R,代表芐基或取代芐基時，取代胺為芐胺或取代芐胺，包括(R)-a-甲基芐胺、2-氟芐胺或4-氟芐胺，優(yōu)選2-氟芐胺或4-氟芐胺。所述的非質(zhì)子性有機溶劑較佳的為選自四氫呋喃和乙酸乙酯中的一種或多種，更佳的為四氫呋喃。取代胺與通式3的化合物的摩爾比例較佳的為1.2:14:1，更佳的為1.2:1。反應(yīng)的溫度較佳的為2540°C，更佳的為40°C;反應(yīng)的時間較佳的為l~3h。步驟(3)為極性有機溶劑中，通式4的化合物，用堿脫保護得通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物。其中，所述的堿較佳的為選自甲醇鈉和碳酸鉀中的一種或兩種。所述的極性有機溶劑較佳的為選自甲醇、乙醇或水中的一種或多種，更佳的為甲醇；所述堿與通式4的化合物的摩爾比例較佳的為1.2:16:1，更佳的為3:1;反應(yīng)的溫度較佳的為2540°C，更佳的為25"C;反應(yīng)的時間較佳的為13h。本發(fā)明中，所述的通式B所示的甲基呋喃核苷類化合物的制備方法，包括如下步驟極性有機溶劑中，在氫源和催化劑的作用下，通式A所示的化合物經(jīng)氫化還原，形成通式B所示的甲基呋喃核苷類化合物，上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或鹵素；R,代表dC3的鏈狀脂肪烷基，C3C6的環(huán)狀脂肪垸基，芐基或取代芐基。其中，所述的催化劑較佳的為質(zhì)量百分比510XPd/C(鈀碳)，催化劑用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的氫源較佳的選自氫氣和甲酸銨，更佳的為甲酸銨，氫源用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量；所述的氫化脫芐反應(yīng)的溫度較佳的為6510(TC;更佳的為80'C，反應(yīng)的時間為本領(lǐng)域常規(guī)；所述的極性有機溶劑較佳的為選自四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種，更佳的為甲醇。本發(fā)明中，通式2的化合物可市購而得，通式l的化合物為本發(fā)明新合成的中間體化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式1所示，其中，Ac代表乙?；?，Bz代表苯甲?；Ｋ龅耐ㄊ絣所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將通式14所示的中間體化合物在非質(zhì)子性有機溶劑中，用乙酰化試劑?；?,-2羥基，形成通式l所示的中間體化合物，ii上述通式中，Ac代表乙?；珺z代表苯甲?；?。該反應(yīng)中，所用?；噭﹥?yōu)選的可選自乙酸、乙酸酐和乙酰氯，更優(yōu)選的為乙酸酐；優(yōu)選的非質(zhì)子性有機溶劑選自吡啶、二氯甲烷和四氫呋喃，更優(yōu)選的為吡啶；反應(yīng)溫度為080'C，優(yōu)選的溫度為25"C。所述的通式14所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將通式13所示的中間體化合物在酸作用下脫1,2-縮酮，形成通式14所示的中間體化合物，1314上述通式中，Ac代表乙?；珺z代表苯甲?；?。該反應(yīng)中，所述的酸優(yōu)選鹽酸、三氟乙酸和甲酸，更優(yōu)選的為甲酸；反應(yīng)溫度為040°C，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為025°C。所述的通式13所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式12所示的中間體化合物在極性非質(zhì)子有機溶劑中，與疊氮化試劑反應(yīng)，以在5-位引入疊氮基，形成通式13所示的中間體化合物，1213上述通式中，Ms代表甲磺?；?，Bz代表苯甲?；?。該反應(yīng)中，所用疊氮化試劑優(yōu)選的可選自疊氮化鈉和疊氮化鋰，更優(yōu)選的為疊氮化鈉。優(yōu)選的溶劑選自A^V-二甲基甲酰胺和二甲亞砜，更優(yōu)選的為A^V-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度為65120°C，優(yōu)選的溫度為90°C;投料摩爾比為化合物12:疊氮化鈉=1:11:6，優(yōu)選的摩爾比為1:3。所述的通式12所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式11所示的中間體化合物在二氯甲烷中，在三乙胺作用下，與甲磺酰氯反應(yīng)，以在5-位引入離去基團，形成通式12所示的中間體化合物，HO11MsOBzO''OCH.t)C仏C仏12上述通式中，Ms代表甲磺?；?，Bz代表苯甲?；?。該反應(yīng)中的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)條件。所述的通式11所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式IO所示的中間體化合物在四氫呋喃中，在四丁基氟化銨作用下脫硅保護，形成通式11所示的中間體化合物，TBSO-II，,0HOBzO'OC仏CH.1011上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲?；Ｔ摲磻?yīng)中的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)條件。所述的通式10所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟:將通式9所示的中間體化合物在非質(zhì)子性有機溶劑中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和吡啶作用下，與苯甲酰氯反應(yīng)，以保護3-位羥基，形成通式10所示的中間體化合物，TBSOHO'TBSO''OCH3'O一'C仏BzO'OCH.10上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲酰基。該反應(yīng)中，13優(yōu)選的非質(zhì)子性有機溶劑可選自二氯甲烷、吡啶和三乙胺，更優(yōu)選的為吡啶；反應(yīng)溫度為-1025。C，優(yōu)選的溫度為025'C;投料摩爾比為化合物9:苯甲酰氯=1:11:2，優(yōu)選的摩爾比為1:1.2。所述的通式9所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式8所示的化合物在非質(zhì)子有機溶劑中，與甲基碘化鎂發(fā)生Grignard反應(yīng)，形成通式9所示的中間體化合物，89上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基。該反應(yīng)中，優(yōu)選的非質(zhì)子有機溶劑可選自四氫呋喃和乙醚，更優(yōu)選的為乙醚；反應(yīng)溫度為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)溫度；投料摩爾比為化合物8:甲基碘化鎂=1:11:2，優(yōu)選的摩爾比為1:1.2。化合物8是已知化合物，化合物9~14是本發(fā)明新發(fā)明的新化合物，其他未作特別說明的原料化合物或試劑，均市售可得。本發(fā)明中，未作特別說明的反應(yīng)原料或溶劑的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量。本發(fā)明中，所述的甲基呋喃核苷類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物的制備方法均為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。本發(fā)明還提供所述的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的通式A或B所示的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。本發(fā)明中所稱"室溫"是指溫度為20~30°C。實施例中，化合物的熔點用毛細管熔點測定儀測定，溫度計未校正；JHNMR由VarianAM-400型核磁共振儀測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以S(ppm)表示；質(zhì)譜用Q-TOF型質(zhì)譜儀測定；比旋光度由PerkinElmerP-341旋光儀測定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺芝罘實驗化工廠生產(chǎn)的HSGF254型。實施例11，2-0-亞異丙基-3-甲基-5-(9-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物9)鎂屑(12.3g，0.514mol)，乙醚(IIOml)置于2L四頸瓶中，加入碘甲垸(73.1g，0.51mol，以32ml乙醚稀釋)，加畢，回流至鎂屑消失，降至2025°C，滴加化合物8的乙醚溶液(129.5g，0.43mol，以50ml乙醚稀釋)，室溫攪拌過夜。飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚提取3次(100ml/次)，水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得125.3g無色液體(化合物9)，所得粗品直接用于下一步反應(yīng)。實施例21，2-0-亞異丙基-3-甲基-3-O苯甲酰基-5-0-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)將實施例1所得的粗品(125.3g，約0.412mo1)，吡啶(630ml)置于1L三頸瓶中，加入DMAP(1.93g，0.016mol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(88.5ml，0.473mol)，加畢，室溫攪拌過夜。冰水浴冷卻下加入少量甲醇(約10ml)破壞過量苯甲酰氯，再加水600ml稀釋，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(6:l)洗脫得118.3g無色液體(化合物IO)，兩步收率68.8%。MSm/z:422(M++23).'HNMR(CDCl3)《ppm):0.125(s，3H)，0.135(s，3H)，0.93，(s，9H)，0.31(s,3H)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，3.90-3.92(m，152H)，4.28(m，1H)，4.92(d，《/=3.6，1H)，5.81(d，《/=3.6，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.55(s，1H)，8.03(d，《/=8.0，2H)實施例31,2-0-亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲?；?a-D-呋喃木糖(化合物11)化合物10(U8.3g，0.280mol)，四氫呋喃(THF)(890ml)置于2L的茄形反應(yīng)瓶中，加入1M的四丁基氟化銨(TBAF)的THF溶液(289ml，0.289mol)，室溫攪拌lh。蒸干反應(yīng)液，粗品柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(3:1)洗脫得70.6g白色固體(化合物11)，收率81.8%。D=+69-71°c-1.0,氯仿mp:114-116°C。'HNMR(CDCl3)"ppm):1.31(s，3H)，1.48(s，3H)，1.49(s，3H)，2.18(b，1H)，3.85畫3.93(m，2H),4.32-4.35(m，1H，加重水消失)，4.93(d，7=3.6，1H)，5.59(d，/=3.6，1H)，7.41-7,44(m，2H)，7.54(d，^7.2，1H)，7.99-8.01(m，2H)實施例41，2-0-亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-0-甲磺?；?a-D-呋喃木糖(化合物12)化合物11(70.6g，0.23mol)，二氯甲烷(760ml)，三乙胺(63.8ml，0.458mol)置于2L三頸瓶中，冷至0。C開始滴加甲磺酰氯(40.2ml，0.458mol)，加畢，0。C攪拌3h。將反應(yīng)液氫入1L冰水混合物中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脫得72.2g白色固體(化合物12)，收率81.8%(文獻收率95%)。D=+70.4°c-1.0,氯仿mp:96-97。C。MSm/z:409(M++23).'HNMR(CDCl3)d(ppm):1.32(s，3H)，1.49(s，3H)，1,51(s，3H)，3.10(s，3H)，4.39-4.49(m，2H)，4.54國4.57(m，1H)，4.96(d，/=3.6，1H),5.85(d，月.6，1H)，7.43曙7.46(m，2H)，7.56(m，1H)，8.00曙8.02(m，2H)實施例51,2-0-亞異丙基-3-甲基-3-0-苯甲?；?5-疊氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(72.2g，0.187mol)，干燥的DMF(N,N-二甲基甲酰胺，1.2L)，NaN3(72.9g，1.12mol)置于2L三頸瓶中，90。C攪拌過夜。加冰水1L，乙醚萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脫得49.4g白色固體(化合物13)，收率79.3%。D=+38.7°c-1.0,氯仿mp:101-102°C。MSm/z:356(M++23).'HNMR(CDCl3)c/(ppm):1.32(s，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，4.34-4.38(m，1H)，4.94(d，《/=3.6，1H)，5.83(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，8.00-8.02(m，2H)實施例65-疊氮基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-D-呋喃木糖(化合物14)化合物13(49.4g，0.148mol)，85。/。甲酸(700ml)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，室溫攪拌過夜。蒸干得37.7g無色液體(化合物14)，粗品不經(jīng)純化直接進行下一步反應(yīng)。實施例71,2-(9-乙?；?3-甲基-3-(9-苯甲酰基-5-疊氮基-D-呋喃木糖(化合物1)將實施例6所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，干燥吡啶(643ml)置于1L茄形反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(643ml)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，室溫攪拌12h。向反應(yīng)液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脫得39.7g無色液體(化合物l)，收率81.8%。得到的是一對難以分開的異構(gòu)體，這對異構(gòu)體均能參與反應(yīng)。實施例82,6-二氯-9//-(2-(9-乙?；?3-甲基-3-0-苯甲?；?5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.a)化合物1(6g，15.9mmo1)，化合物2(7.47g，39.8mmo1)，干燥的乙腈(60ml)17置于250ml三頸瓶中，氮氣保護下，于Ot:滴加的二氯化乙基鋁的甲苯溶液(17.7ml，0.9M)，82'C回流過夜。將反應(yīng)液傾入冰二氯甲垸和飽和NaHCO3溶液的混合物中，攪拌5min后分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脫得類白色固體(化合物3.a)(4.79g)，收率為59.6%?；衔?.a[a]f-26.rc^.0,氯仿mp:60-61°CMSm/z:528(M++23).1HNMR(CDC13)d(PPm):1.81(s，3H)，2.20(s，3H)，3.80-3.85(m，2H)，4.86(t,</=4.4，1H)，6.07(d，/=7.6，1H),6.86(d，《/=7.6，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.59(d，《/=7.6，1H)，7.96-7.98(d，《/=7.6，2H)，8.41(s，1H)實施例96-氯-9//-(2-0-乙酰基-3-甲基-3-0-苯甲?；?5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.b)化合物l(6g，15.9mmo1)，化合物2(7.47g，39.8mmo1)，1，2-二氯乙烷(60ml)置于250ml三頸瓶中，氮氣保護下，于0'C滴加的三甲硅基三氟甲磺酸酯(7.2ml，39.8mmo1)，84。C回流過夜。將反應(yīng)液傾入冰二氯甲垸和飽和NaHC03溶液的混合物中，攪拌5min后分出有機層，水層用二氯甲垸萃取，合并有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脫得類白色固體(化合物3.b)1.216g，收率15.1%。實施例106-氯-9//-(2-0乙?；?3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-疊氮基^-0-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.b)化合物l(6g，15.9mmo1)，化合物2(7.47g，39.8mmo1)，四氫呋喃(60ml)置于250ml三頸瓶中，氮氣保護下，于0。C滴加的四氯化錫的二氯甲烷溶液(0.04ml，1M)，20。C攪拌過夜。將反應(yīng)液傾入冰二氯甲烷和飽和NaHC03溶液的混合物中，攪拌5min后分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脫得類白色固體(化合物3.b)1.04g，收率12.8%。實施例112-氯-N、甲基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物A.l)以化合物3.a(0.5g，0.90mmol)為原料，THF(10ml)，35°/。甲胺水溶液(lml)置于25ml茄形瓶中，25。C攪拌2h，蒸干反應(yīng)液，得白色固體(化合物4.a)。粗品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將化合物4.a用水(10ml)溶解，加入碳酸鉀(0.413g，2.97mmol)，25°C攪拌2h，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，二氯甲烷-甲醇(20:l)洗脫得0.283g白色固體(化合物A.l)，兩步收率為89.0%。核磁數(shù)據(jù)見表2。實施例12化合物A.210化合物A.210的合成同實施例11的方法，其中，不同之處在于，1)化合物3.a制備化合物4.a的步驟中，所用的胺類化合物改變，該胺類化合物即通式為NH2&的取代胺，所用的該化合物的Rl分別見表1中所示；反應(yīng)溫度由25"C改為4(TC;2)化合物4.a制備化合物A的步驟中，反應(yīng)溫度由25'C改為4(TC。反應(yīng)所得的化合物的收率和理化常數(shù)見表l，核磁數(shù)據(jù)見表2。實施例13N、甲基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物A.ll)將實施例9所得的化合物3.b(0.3g，0.64mmo1)，四氫呋喃(10ml)，35%甲胺水溶液(0.7ml)置于25ml茄形瓶中，40'C攪拌2h，蒸干反應(yīng)液，得白色固體(化合物4.b)。粗品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。將化合物4.b用甲醇(10ml)溶解，加入甲醇鈉(1.92mmol)，40。C攪拌2h，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析純化，二氯甲烷-甲斷20:l)洗脫得0.140g白色固體(化合物A.ll)，兩步收率為68.7%。化合物的收率和理化常數(shù)見表1，核磁數(shù)據(jù)見表2。實施例14化合物A.1217化合物A1217的合成同實施例13的方法，其中，不同之處在于，1)化合物3.a制備化合物4.a的步驟中，所用的胺類化合物改變，該胺類化合物即通式為NH2&的取代胺，所用的該化合物的Rl分別見表1中所示；反應(yīng)溶劑由四氫呋喃改為乙酸乙酯；反應(yīng)溫度由4(TC改為3(TC;2)化合物4.a制備化合物A的步驟中，反應(yīng)溫度由4(TC改為30°C。反應(yīng)所得的化合物的收率和理化常數(shù)見表l，核磁數(shù)據(jù)見表2。實施例152-氯-N、甲基-9iZ-(3-C-甲基-5-氨基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物B)將化合物A,l(80mg，0.23mmo1)，甲醇(5ml)和10wt%Pd/C(8mg)置于微波反應(yīng)瓶中，充氫氣，80°C，2bar壓力下反應(yīng)30min。過濾，濃縮，甲醇重結(jié)晶，得白色固體(化合物C)10mg，收率13.3%。MSm/z:329(]Vf+1).'HNMR(CDCl3)d(ppm):1.26(s，3H)，2.96(b,3H)，2.52-2.84(m，2H)，3.84(s，1H)，4.49(s，1H),4.79(b，1H)，5.39(b，1H，加重水消失)，5.80(d，*/=7.6，1H)，8.19(b，1H)，8.40(s，1H).實施例162-氯-NS-甲基-9//-(3-C-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物B)將化合物A.l(80mg，0.23mmol)，甲酸銨，四氫呋喃(5ml)和5wt%Pd/C(8mg)置于微波反應(yīng)瓶中，65"C反應(yīng)60min。過濾，濃縮，甲醇重結(jié)晶，得白色固體(化合物B)34mg，收率45.1%。實施例172-氯-N^甲基-9//-(3-C-甲基-5-氨基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物B)將化合物A.l(80mg，0.23mmo1)，甲酸銨，乙醇(5ml)禾口8wt%Pd/C(8mg)置于微波反應(yīng)瓶中，IOO"C反應(yīng)10min。過濾，濃縮，甲醇重結(jié)晶，得白色固體(化合物B)23mg，收率30.5%實施例18片劑(重量份)將實施例11所得的化合物A.l1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸鈣0.5份，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成為片劑。20實施例19注射劑(重量份)將實施例13所得的化合物A.ll1份，注射用水10份，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成為注射劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>下面通過效果實施例來進一步說明本發(fā)明的有益效果。效果實施例1本發(fā)明部分化合物的體外抗腫瘤活性試驗結(jié)構(gòu)如下1.試驗方法采用MTT法測定17個目標(biāo)化合物(分別是實施例中所得的化合物A.l17)對對受試腫瘤細胞在濃度為100pg/ml時對受試腫瘤細胞的抑制率及半數(shù)抑制濃度(IC50)，進行測定。MTT法96孔板每孔加入濃度為45X10"個/ml的細胞懸液100|id，置37。C，5%(v/v)C02培養(yǎng)箱內(nèi)。24h后，加入樣品液，10^1/孔，設(shè)雙復(fù)孔，37°C，5。/。(v/v)C02作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液2(^1，作用4h后加入溶解液，100|il/L，置培養(yǎng)箱內(nèi)，溶解后用MK-2全自動酶標(biāo)儀測570nmOD值。2.受試腫瘤細胞人肺癌細胞A549、人結(jié)腸癌細胞LOVO和人白血病細胞CEM。3.陽性對照藥為克拉屈濱。部分化合物對三種腫瘤細胞在濃度為lOO^g/ml時對受試腫瘤細胞的抑制率及ICso值列于表5中。由表5可見，本發(fā)明的化合物具有對人白血病細胞CEM較好的活性，部分化合物顯示出對人肺癌細胞A549、人結(jié)腸癌細胞LOVO具有一定的活性。表5.17個樣品對人體腫瘤細胞的體外增殖抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>權(quán)利要求1.一類如通式A或B所示的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物；其中，R代表H、或Cl；R1代表C1～C3的鏈狀脂肪烷基，C3～C6的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代芐基。2.如權(quán)利要求1所述的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的甲基呋喃核苷類化合物為2-氯-N^甲基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^乙基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N、丙基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^環(huán)丙基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-N^環(huán)戊基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-1/-環(huán)己基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-N^a-甲基節(jié)胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-1^-鄰氟芐胺基-9//-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N、對氟芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、甲基-9/f-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、乙基-9/f-(3-甲基-5-疊氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，N^環(huán)丙基-9W-(3-甲基-5-疊氮基-g-D-呋喃木糖基)嘌呤，N^環(huán)戊基-9i7-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，N^芐胺基-9V-(3-甲基-5-疊氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，N"-鄰氟芐胺基-9/7-(3-甲基-5-疊氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、對氟芐胺基-9/Z-(3-甲基-5-疊氮基-g-D-呋喃木糖基)嘌呤，或2-氯-N^甲基-9/Z-(3《-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤。3.如權(quán)利要求1所述的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽為與酸形成的鹽；所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化物為水合物或有機溶媒的溶劑化物。4.如權(quán)利要求4所述的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。5.含有治療有效量的如權(quán)利要求15中任一項所述的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物的藥物組合物。6.如權(quán)利要求1所述的通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)非質(zhì)子性有機溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物；(2)非質(zhì)子性有機溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)通式為NH2&的取代胺胺化后制得通式4的化合物；(3)極性有機溶劑中，通式4的化合物，用堿脫保護得通式A所示的甲基呋喃核苷類化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或C1;R,代表dC3的鏈狀脂肪烷基，C3C6的環(huán)狀脂肪垸基，芐基或取代芐基。7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比為1:2.5;所述的催化劑為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種或多種；所述的縮合反應(yīng)的溫度為20卯'C;所述的非質(zhì)子性有機溶劑為選自四氫呋喃、乙腈和1，2-二氯乙烷中的一種或多種。8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的取代胺為選自丙胺、環(huán)己胺、2-氟芐胺和4-氟芐胺中的一種或多種；所述的非質(zhì)子性有機溶劑為選自四氫呋喃和乙酸乙酯中的一種或多種；所述的胺化反應(yīng)溫度為254(TC。9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的堿為選自甲醇鈉和碳酸鉀中的一種或兩種；所述的極性質(zhì)子性有機溶劑為選自甲醇、乙醇和水中的一種或多種；所述的反應(yīng)溫度為2540'C。10.如權(quán)利要求1所述的通式B所示的甲基呋喃核苷類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟極性有機溶劑中，在氫源和催化劑的作用下，通式A所示的化合物經(jīng)氫化還原，形成通式B所示的甲基呋喃核苷類化合物，上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或C1;!^代表dC3的鏈狀脂肪烷基，C3C6的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代節(jié)基。11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為質(zhì)量百分比510%Pd/C;所述的氫源為氫氣或甲酸銨；所述的催化氫化反應(yīng)的溫度為65100°C;所述的極性有機溶劑為選自四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種。12.如權(quán)利要求1~4中任一項所述的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類如通式A或B所示的甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物；其中，R代表H、或Cl；R₁代表C₁～C₃的鏈狀脂肪烷基，C₃～C₆的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代芐基。本發(fā)明的上述甲基呋喃核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。文檔編號C07H19/00GK101684135SQ200810200688公開日2010年3月31日申請日期2008年9月27日優(yōu)先權(quán)日2008年9月27日發(fā)明者史麗鴻,周偉澄,金東哲申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院