專利名稱：一種羥尼酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制藥領域，尤其涉及一種羥尼酮的制備方法。

背景技術：
肝纖維化是慢性肝病進展中的共同病理基礎，各種慢性損傷引起肝細胞變性、壞死，纖維結締組織異常增生并過度沉積，包裹再生的肝細胞，形成“假小葉”破壞肝臟原有的組織結構，最終使肝臟形成結節(jié)狀、變硬，肝臟功能隨之受損，乃至完全消失，形成肝硬化。全世界每年死于肝硬化者達近百萬，且仍成上升趨勢，在歐美、日本、中國，肝硬化均為主要死亡原因之一，僅次于腦血管意外、心血管疾病、惡性腫瘤之后。
多種慢性疾病均可引起肝纖維化，如慢性病毒性肝炎、慢性酒精中毒、膽汁淤積、先天性酶缺陷的代謝障礙性疾病、長期接觸毒物和藥物等。其中，慢性病毒性肝炎是最常見的原因，中國是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，約有76％的肝硬化肝組織可檢出HBV抗原。根據(jù)科學調查發(fā)現(xiàn)，全世界有5億多乙型肝炎病毒攜帶者，我國有60％的人群受過HBV感染，1.2億人為HBsAg攜帶者，患慢性乙型肝炎的病人超過3000萬，其中20-30％以上經(jīng)過5-10年將發(fā)展成為肝硬化，而肝硬化中約20％將轉為原發(fā)性肝癌。鑒于乙肝病毒、肝硬化、肝癌之間的連鎖關系，每年我國因乙肝后肝硬化、肝癌死亡者約40萬人。肝纖維化、肝硬化是影響肝病患者生活質量、醫(yī)療費用支出的主要原因之一。保肝護肝用藥的市場需求量逐年增加。目前可用于肝纖維化治療的藥物較少，病人和醫(yī)生對安全有效的藥物需求較大。預計在中國肝纖維化藥物市場份額約有24億美元，在日本約有19億美元。迄今國際上還沒有以肝纖維化為適應癥的化學藥品，早期對羥尼酮(以下簡稱為式I化合物，其分子式如式I所示)的研究表明其具有良好的藥理學和毒理學特性，是治療和預防肝纖維化和肝硬化的理想口服藥物。中國專利(CN2003000968)公開了式I化合物的一種合成方法，以2-氨基-5甲基吡啶為起始原料，該方法用Me作為酚羥基保護基，其脫保護所用的試劑價格昂貴，反應過程中容易形成劇毒氣體，且污水廢物處理繁瑣，操作繁瑣，產(chǎn)率低(40％) 因此，本領域迫切需要提供一種羥尼酮的制備方法，它簡便、易于操作，反應條件溫和，反應時間短，產(chǎn)率高，更安全且適用于大生產(chǎn)。


發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供一種羥尼酮的制備方法。
本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，
所述的方法包括步驟 (1)將5一甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和
(2)將如式III的化合物和脫羥基保護試劑反應得到如式I的化合物； 其中R是醚基；
在另一優(yōu)選例中，所述的R選自芐基醚、環(huán)己基醚、叔丁基醚、4-吡啶甲基醚、或四氫吡喃醚。
在另一優(yōu)選例中，所述的脫羥基保護試劑選自下組的一種或多種Pd-C/H2、氟化氫、無水三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、草酸。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(1)前還包括步驟 (1′)將對溴苯酚和羥基保護劑混合得到如式II的化合物；所述的羥基保護劑選自下組溴芐、環(huán)己烯、異丁烯、4-氯甲基吡啶、或2，3-二氫吡喃。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟 (a)將5-甲基吡啶酮和化合物2混合、反應得到化合物5；和

化合物2

化合物5 (b)將化合物5和脫羥基保護試劑反應得到如式I的化合物； 所述的脫羥基保護試劑選自對甲苯磺酸或草酸；
在另一優(yōu)選例中，在步驟(a)前還包括步驟 (a′)將對溴苯酚和2，3-二氫吡喃混合得到化合物2
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)在二甲基甲酰胺、無水碳酸鉀和碘化亞銅的存在下進行。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的脫羥基保護試劑是對甲苯磺酸，在20-30℃反應0.5-3小時。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的脫羥基保護試劑是草酸水溶液，在40-95℃反應0.5-3小時。
在另一優(yōu)選例中，將對溴苯酚和2，3-二氫吡喃在含有二氯甲烷和對甲苯磺酸的溶液中混合得到化合物2。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種羥尼酮的制備方法，它簡便、易于操作，反應條件溫和，反應時間短，產(chǎn)率高，更安全且適用于大生產(chǎn)。

具體實施例方式 發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)以式II的化合物作為起始物同5-甲基吡啶酮反應制備式I化合物，操作簡便，由于式II化合物中的R是醚基，在后續(xù)的脫羥基保護中所用的試劑成本低；尤其是當R為四氫吡喃醚時，第二步的脫保護試劑對甲苯磺酸成本比現(xiàn)有技術中用于脫去Me的試劑BBr3低廉很多。
本發(fā)明所涉及的主要化合物的列表如下 結構式 結構式代碼

本發(fā)明提供的式I化合物的制備方法，是將5-甲基吡啶酮(式4化合物，或稱化合物4)和式II化合物混合得到式III化合物后，經(jīng)與脫羥基保護試劑反應得到式I化合物
其中式II化合物的R是醚基，選自芐基醚(-OCH2C6H5)、環(huán)己基醚

叔丁基醚(-OC(CH3)3)、4-吡啶甲基醚

或四氫吡喃醚(-OTHP或
將5-甲基吡啶酮和式II化合物反應得到式III化合物，可以在本領域常規(guī)的條件下進行，在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中是在二甲基甲酰胺(DMF)、無水碳酸鉀和碘化亞銅的存在下進行的
本發(fā)明根據(jù)式III化合物中R的不同，在與脫羥基保護試劑反應得到式I化合物的步驟中，所使用的脫羥基保護試劑不同，其反應條件也不同 在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，R是芐基醚，使用的脫羥基保護試劑是Pd-C，H2，在20-30℃(優(yōu)選25℃)反應2-10小時(優(yōu)選5小時)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，R是環(huán)己基醚，使用的脫羥基保護試劑是HF，在0-5℃(優(yōu)選0℃)反應15-60分鐘(優(yōu)選30分鐘)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，R是叔丁基醚，使用的脫羥基保護試劑是無水CF3CO2H，在20-30℃(優(yōu)選25℃)反應8-30小時(優(yōu)選16小時)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，R是4-吡啶甲基醚，使用的脫羥基保護試劑是0.2-1.ON的H2SO4(優(yōu)選0.5N)，進行電解。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，R是四氫吡喃醚，使用的脫羥基保護試劑是TsOH(對甲苯磺酸)/MeOH，在20-30℃(優(yōu)選25℃)反應0.5-3小時(優(yōu)選1-2小時)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，R是四氫吡喃醚，使用的脫羥基保護試劑是草酸水溶液/MeOH，在40-95℃(優(yōu)選50-90℃)反應0.5-3小時(優(yōu)選1-2小時)。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，式I化合物的制備方法是先將對溴苯酚(式1化合物，或稱化合物1)和羥基保護劑(R′)混合得到式II化合物，式II化合物再同5-甲基吡啶酮混合得到式III化合物后，經(jīng)與脫羥基保護試劑反應得到式I化合物
其中R′選自溴芐、環(huán)己烯、異丁烯、4-氯甲基吡啶、或2，3-二氫吡喃。
在本發(fā)明的一個最佳例中，式I化合物的制備方法包括以下步驟 (a)將對溴苯酚和2，3-二氫吡喃混合得到式2化合物(或稱化合物2)； (b)將式2化合物和5-甲基吡啶酮混合得到式5化合物(或稱化合物5)； (c)將式5化合物和脫羥基保護試劑混合得到式I化合物；所述的脫羥基保護試劑選自對甲苯磺酸(TsOH)或草酸
本發(fā)明提供的制備方法所得到的羥尼酮，可以通過本領域常規(guī)的方法得到一系列具有抗纖維化作用的化合物，例如但不限于如式IV所示的化合物
當n＝1時，S表示氟、氯、溴、碘、硝基、烷基、氧代烷基、鹵代烷基； 當n＝2時，S表示氟、氯、溴、碘、烷基、氧代烷基、鹵代烷基。
用本發(fā)明提供的方法制備式I化合物，在產(chǎn)物中可能會存在少量的式III化合物
其中R是醚基，選自芐基醚(-OCH2C6H5)、環(huán)己基醚

叔丁基醚(-OC(CH3)3)、4-吡啶甲基醚

或四氫吡喃醚(-OTHP或
本發(fā)明提到的上述特征，或實施例提到的特征可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于 本發(fā)明提供了一種簡捷而更經(jīng)濟的羥尼酮的有機合成制備及純化方法，其合成路線科學、合理、易于操作，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并具有極大實用價值，能產(chǎn)生較大的社會效益和經(jīng)濟效益。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
實施例1 式I化合物制備例1
在15mL的DMF中，加入5g的5-甲基吡啶酮(化合物4)，17.7g對溴苯四氫吡喃醚(化合物2，購自Si gma)，7.6g無水K2CO3，1.06g CuI，將該混合物加熱到140度，攪拌反應5小時。TCL監(jiān)測反應完畢，冷至室溫，過濾。濾渣用DMF洗，合并濾液，固體棄掉。減壓蒸除DMF，殘余物用乙酸乙酯溶解，水洗，然后用飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，干燥得類白色到淺灰色固體，即化合物5(9.7g，收率74％)。
將5g化合物5溶于30mL的乙醇中，加入0.05g對甲苯磺酸。室溫攪拌約1小時。TLC顯示反應畢，反應液濃縮至15ml，加入活性炭，回流30分鐘，趁熱過濾。濾液冷卻析出固體，過濾得式I化合物(2.9g，80％)。
實施例2 式I化合物制備例2
采用同實施例1基本相同的方法制備得到化合物7(收率69％)，只是將對溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為溴苯芐基醚(化合物6)。
將5g化合物7溶于30mL的四氫呋喃中，通入氫氣，加入0.5g的10％Pd/C。室溫攪拌約5小時。TLC顯示反應畢，過濾，濃縮濾液。向殘余物中加入15ml乙醇，重結晶，過濾得式I化合物(2.7g，78％)。
實施例3 式I化合物制備例3
采用同實施例1基本相同的方法制備得到化合物9(收率64％)，只是將對溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為對溴苯叔丁醚(化合物8)。
將5g化合物9溶于100mL的干燥二氯甲烷中，加入20mL無水三氟乙酸，室溫攪拌約16小時。TLC顯示反應畢，濃縮溶劑。向殘余物中加入15ml乙醇，重結晶，過濾得式I化合物(2.78g，71％)。
實施例4 式I化合物制備例4
1.化合物2的合成
向20g的對溴苯酚，0.2g對甲苯磺酸，150mL二氯甲烷的溶液中，滴加32ml的2，3-二氫吡喃，室溫攪拌1小時。TLC顯示反應完全。反應液用5％的氫氧化鈉溶液洗，然后用飽和食鹽水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到白色固體化合物2(27.4g，收率92％)，不用進一步純化即可用于下一步反應。
2.化合物4的合成
將11.4g的濃硫酸加入36ml水中，將配好的稀硫酸溶液滴加到11.4g的2-氨基-5-甲基吡啶中，控制溫度在5～10℃之間。將8.9g的NaNO2溶液溶于30ml水中，緩慢滴加到溶液中，保持溫度在10℃以下。滴畢，升溫回流2小時，TLC顯示完畢。然后冷至室溫，用NaOH溶液調中和?；鞈乙河靡宜嵋阴ポ腿?，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色固體化合物4(6.5g，收率56％)。
3.化合物5的合成
在15mL的DMF中，加入5g的5-甲基吡啶酮，17.7g對溴苯四氫吡喃醚，7.6g無水K2CO3，1.06g CuI，將該混合物加熱到140度，攪拌反應5小時。TCL監(jiān)測反應完畢，冷至室溫，過濾。濾渣用DMF洗，合并濾液，固體棄掉。減壓蒸除DMF，殘余物用乙酸乙酯溶解，水洗，然后用飽和食鹽水，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮。干燥得到的固體即化合物5(9.7g，收率74％)。
4.式I化合物的合成
將5g化合物5溶于30mL的乙醇中，加入0.05g對甲苯磺酸。室溫攪拌約1小時。TLC顯示反應畢，反應液濃縮至15ml，加入活性炭，回流30分鐘，趁熱過濾。濾液冷卻析出固體，過濾得式I化合物(2.9g，80％)。
實施例5 式I化合物制備例5
1.化合物6的合成
將20g的對溴苯酚，20.8g碳酸鉀，19.8g溴芐加入200mL丙酮的溶液中，升溫回流4小時。TLC顯示反應完全。將反應液冷至室溫，過濾，濃縮濾液，得到固體化合物6(24.3g，收率80％)，不用進一步純化即可用于下一步反應。
2.化合物4的合成
同實施例4中的方法得到化合物4。
3.化合物7的合成
采用同實施例1基本相同的方法制備得到化合物7(收率69％)，只是將對溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為溴苯芐基醚(化合物6)。
4.式I化合物的合成
將5g化合物7溶于30mL的四氫呋喃中，通入氫氣，加入0.5g的10％Pd/C。室溫攪拌約5小時。TLC顯示反應畢，過濾，濃縮濾液。向殘余物中加入15ml乙醇，重結晶，過濾得式I化合物(2.7g，78％)。
實施例6 式I化合物制備例6
1.化合物8的合成
將20g對溴苯酚溶于150mL干燥二氯甲烷的溶液中，控制溫度在-78℃，氮氣保護下，加入93ml異丁烯，1ml三氟甲磺酸，加畢，保持溫度-78℃，攪拌反應混合物4小時。TCL監(jiān)測反應完畢，加入1.3g三乙胺，升溫至室溫。濃縮反應液，殘余物用硅膠柱純化，得到化合物8(19.6g，收率74％)。
2.化合物4的合成
同實施例4中的方法得到化合物4。
3.化合物9的合成
采用同實施例1基本相同的方法制備得到化合物9(收率70％)，只是將對溴苯四氫吡喃醚(化合物2)替換為對溴苯叔丁醚(化合物8)。
4.式I化合物的合成
將5g化合物9溶于100mL的干燥二氯甲烷中，加入20mL無水三氟乙酸，室溫攪拌約16小時。TLC顯示反應畢，濃縮溶劑。向殘余物中加入15ml乙醇，重結晶，過濾得式I化合物(2.78g，71％)。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質技術內容范圍，本發(fā)明的實質技術內容是廣義地定義于申請的權利要求范圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權利要求范圍之中。
權利要求
1.一種式I化合物的制備方法，
其特征在于，所述的方法包括步驟
(1)將5-甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和
(2)將如式III的化合物和脫羥基保護試劑反應得到如式I的化合物；
其中R是醚基；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的R選自芐基醚、環(huán)己基醚、叔丁基醚、4-吡啶甲基醚、或四氫吡喃醚。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的脫羥基保護試劑選自下組的一種或多種Pd-C/H2、氟化氫、無水三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、草酸。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)前還包括步驟
(1′)將對溴苯酚和羥基保護劑混合得到如式II的化合物；所述的羥基保護劑選自下組溴芐、環(huán)己烯、異丁烯、4-氯甲基吡啶、或2，3-二氫吡喃。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟
(a)將5-甲基吡啶酮和化合物2混合、反應得到化合物5；和
化合物2
化合物5
(b)將化合物5和脫羥基保護試劑反應得到如式I的化合物；
所述的脫羥基保護試劑選自對甲苯磺酸或草酸；
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)前還包括步驟
(a′)將對溴苯酚和2，3-二氫吡喃混合得到化合物2
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)在二甲基甲酰胺、無水碳酸鉀和碘化亞銅的存在下進行。
8.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的脫羥基保護試劑是對甲苯磺酸，在20-30℃反應0.5-3小時。
9.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的脫羥基保護試劑是草酸水溶液，在40-95℃反應0.5-3小時。
10.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，將對溴苯酚和2，3-二氫吡喃在含有二氯甲烷和對甲苯磺酸的溶液中混合得到化合物2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種羥尼酮的制備方法。本發(fā)明公開了一種式I化合物的制備方法，，所述的方法包括步驟(1)將5-甲基吡啶酮和如式II的化合物混合得到如式III的化合物；和；(2)將如式III的化合物和脫羥基保護試劑反應得到如式I的化合物；其中R是醚基；。
文檔編號C07D213/64GK101723883SQ20081020170
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權日2008年10月24日
發(fā)明者吳駿, 羅楹, 田彥偉, 金銳 申請人:上海睿星基因技術有限公司