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      具有趨骨性的雙膦酸大黃酸醚衍生物及其制備方法

      文檔序號:3509625閱讀:251來源:國知局

      專利名稱::具有趨骨性的雙膦酸大黃酸醚衍生物及其制備方法
      技術(shù)領域
      :本發(fā)明涉及一種具有趨骨性的雙膦酸大黃酸醚衍生物及其制備方法,屬于藥物化學和骨關(guān)節(jié)疾病治療學
      技術(shù)領域

      背景技術(shù)
      :骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是指關(guān)節(jié)的癥狀和體征與關(guān)節(jié)軟骨的完整性受損,軟骨下骨板及關(guān)節(jié)邊緣骨病變有關(guān)的一組異質(zhì)性疾病,即關(guān)節(jié)軟骨的退變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生的一種慢性關(guān)節(jié)病,是關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖生物合成異常而呈現(xiàn)退行性變的結(jié)果。在美國75歲以上的老年人中大約85%都受到不同程度關(guān)節(jié)炎的困擾,而我國骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率在農(nóng)村為9.6%,在城市退休人群中為49%。這種退行性關(guān)節(jié)炎疾病可以侵犯指、膝、髖、脊椎等關(guān)節(jié),早期表現(xiàn)為疼痛和僵硬,以晨起及久坐欲起時為重,在運動時影響關(guān)節(jié),隨著病情發(fā)展即使是休息時疼痛也會持久存在和無法緩解。病理研究發(fā)現(xiàn),骨關(guān)節(jié)軟骨受損到一定的程度可出現(xiàn)裂縫,引起肉芽組織的增生,從而使病情惡化,軟骨受損不能恢復。無論是何種原因(創(chuàng)傷、感染、免疫等)引起的骨關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)軟骨是該疾病的核心,炎癥過程中彈性蛋白酶、溶酶體酶等水解酶的釋放形成了對軟骨基質(zhì)的水解破壞,從而形成免疫反應的惡性循環(huán)對關(guān)節(jié)軟骨的不斷破壞。疼痛和關(guān)節(jié)活動受限是骨關(guān)節(jié)炎的最主要問題,極大降低了患者的生活質(zhì)量。早期治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的藥物主要為非甾體類抗炎藥,伴隨這些藥物的使用是嚴重的副作用——胃潰瘍、腎功能不全、出血時間延長等的相應出現(xiàn);當疼痛和炎癥不能被控制還需應用糖皮質(zhì)激素。后來逐漸出現(xiàn)了玻璃酸鈉、氨基葡萄糖、乙酰大黃酸等緩解和治療關(guān)節(jié)疼痛的藥物。乙酰大黃酸為骨關(guān)節(jié)炎IL-1(白細胞介素-1)的重要抑制劑。IL-1抑制劑可調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者軟骨組織中N0的生成,具有止痛、抗炎及退熱作用,對骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進程的作用。由于骨關(guān)節(jié)炎的病變部位在骨組織,因此藥物必須以足夠的有效濃度到達骨組織才能發(fā)揮最大作用。雙膦酸具有良好的趨骨性,進入體內(nèi)后,骨組織攝取量可達60%,病變骨較正常骨攝取量更高。由于雙膦酸除具有趨骨性外,也有抗炎鎮(zhèn)痛活性,若再與解熱鎮(zhèn)痛藥(如大黃酸)相偶聯(lián),可能得到療效更好的抗骨關(guān)節(jié)炎的骨靶向化合物。
      發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種具有趨骨性的雙膦酸大黃酸醚衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供該類化合物的制備方法。為了達到上述目的,本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種具有通式(I)的雙膦酸大黃酸醚衍生物類化合物4式(I)中&表示氫原子,取代的或未取代的(V6烷基或苯甲基;R2表示氫原子或乙?;?;尺3表示氫原子、甲基、乙基或苯甲基;n為l-5中任意整數(shù)。本發(fā)明還提供了所述的雙膦酸大黃酸醚類化合物的制備方法,其特征在于,具體步驟為第一步將式(III)所示化合物溶解于四氫呋喃中,加入式(II)所示化合物和三苯基膦,攪拌并于-5-(TC冰鹽浴下滴加偶氮二羧酸二乙酯,于室溫下進行米曲羅布反應16h,其反應式如下o(II)(III)(I)上述式(I)、(II)、(III)所示的化合物中:&表示氫原子,取代的或未取代的(V6烷基或苯甲基;R2表示氫原子或乙酰基;&表示氫原子、甲基、乙基或苯甲基;n為1-5中任意整數(shù);第二步于水浴30-45t:減壓蒸干四氫呋喃,加入乙酸乙酯溶解殘渣,依次用水和飽和食鹽水洗,有機層用無水硫酸鈉干燥,柱層析分離;在第一步和第二步中,式(III)所示化合物與四氫呋喃、式(II)所示化合物、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:13.35:(1.14-1.85):(1.15-1.45):(0.72-0.91):8.9。在所述第二步后還可以有第三步將第二步所得產(chǎn)物溶解在四氫呋喃中,加入10wt%Pd-C催化劑,室溫常壓攪拌下催化氫解20-30h,過濾除掉Pd-C催化劑,減壓回收溶劑;其中,第二步所得產(chǎn)物與四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比分別是i:17.8:(o.i-i)。所述第三步也可以是將第二步所得產(chǎn)物加入無水乙醇,lmol/L氫氧化鈉溶液,加熱回流0.5-lh,蒸去乙醇,加水稀釋,用乙酸乙酯萃取,水相用lmol/L鹽酸溶液調(diào)pH至3-5;其中,第二步所得產(chǎn)物與無水乙醇、氫氧化鈉溶液、水和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5i:(5-io):(io-30):(5-10):30。本發(fā)明式(I)所示的大黃酸雙膦酸醚類化合物中,具有代表性的化合物列舉如下(1)2-(1-乙酰氧基-3_甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(2)2-(1-乙酰氧基-3_甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四乙酯;(3)2-(1-乙酰氧基-3_甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四芐酯;(4)2-(1_乙酰氧基_3-甲氧羰基-9,10_二氫_9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(5)2-(1_乙酰氧基_3-甲氧羰基-9,10_二氫_9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四芐酯;(6)2-(1-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(7)2-(1-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四乙酯;(8)2-(1_乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(9)2-(1_乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四芐酯;(10)2-(1-乙酰氧基-3-芐氧羰基_9,10-二氫_9,10-二氧_8_蒽醌)氧乙基_硫代-乙基雙膦酸四芐酯;(11)2-(1_乙酰氧基-3-芐氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(12)2-(1_乙酰氧基-3-芐氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四芐酯;(13)2-(1-乙酰氧基-3-甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧_8_蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸;(14)2-(1_乙酰氧基_3-甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸;(15)2-(1-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸;(16)2-(1-乙酰氧基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代_乙基雙膦酸;(17)2-(1-乙酰氧基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(18)2-(1-乙酰氧基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基-硫代_乙基雙膦酸;(19)2-(1-羥基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯;(20)2-(1-羥基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代-乙基雙膦酸四乙酯;(21)2-(l-羥基_3-羧基-9,10-二氫_9,10-二氧_8_蒽醌)]氧正己基-硫代_乙基雙膦酸四芐酯.以上化合物的結(jié)構(gòu)式中&、R2、R3和n見下表化合物RiR2R3111CH3COCH3CH312CH3COCH3CH2CH313CH3COCH3C6H5CH214CH3COCH3CH35CH3COCH3C6H5CH26t-C4H9COCH3CH317t-C4H9COCH3CH2CH318t-C4H9COCH3CH39t-C4H9COCH3C6H5CH210C6H5CH2COCH3C6H5CH2111C6H5CH2COCH3CH312C6H5CH2COCH3C6H5CH213CH3COCH3H114CH3COCH3H15t-C4H9COCH3H16HCOCH3H117HCOCH3CH318HCOCH3H19HHCH3120HHCH2CH3121HHC6H5CH25上述化合物的羥基磷灰石吸附試驗如下骨是一種特殊的結(jié)締組織,骨質(zhì)是其主要成分,它有骨細胞、膠質(zhì)纖維和骨基質(zhì)組7成。骨基質(zhì)中無機鹽含量很高,約占成人骨干重的65_70%,其中主要成分是羥基磷灰石[CalO(P04)6(OH)2](hydroxypative,HA),所以可以通過考察化合物分子與HA的特異性結(jié)合來分析其趨骨性的強弱。稱取四環(huán)素和待測品,配成濃度為0.25mmol/L的溶液,以無水乙醇為溶劑。用移液管移取5ml的測試溶液至10ml容量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,濃度變?yōu)?.125mmol/L比,其中21份加入25mg羥基磷灰石,另一份作為空白對照.超聲震蕩l分鐘。于暗處室溫平衡16小時后,過濾得到澄清透明溶液??瞻缀蜑V液用UV-220型雙波長分光光度計測定吸光度,按下式計算吸附量A=VAC/WA為吸附量;V為溶液體積;AC為初始溶液與平衡溶液的濃度差;W為羥基磷灰石的重量。各化合物的體外羥基磷灰石吸附試驗數(shù)據(jù)如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可以看出所合成的在上述條件下的吸收度明顯高于對照組四環(huán)素,其中化合物8、10、14、17、18、20與羥基磷灰石的結(jié)合最好(吸收度>4)。通過試驗數(shù)據(jù)說明所合成的大黃酸雙膦酸酯類化合物具有較好的趨骨性,因而可用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。具體實施例方式下面進一步用具體實施例說明本發(fā)明,但它并不限制本發(fā)明。實施例1:2-(1-乙酰氧基-3-甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物1)的合成將1-乙酰氧基大黃酸甲酯溶解于四氫呋喃中,加入2-羥基乙基-硫代_乙基雙膦酸四甲酯和三苯基膦,攪拌并于-2t:下滴加偶氮二羧酸二乙酯,于室溫下進行米曲羅布反應16h,于水浴4(TC減壓蒸干四氫呋喃,加入乙酸乙酯溶解殘渣,依次用水和飽和食鹽水洗,有機層用無水硫酸鈉干燥,以石油醚乙酸乙酯=3:1(v/v)為洗脫劑,柱層析分離出淺黃色產(chǎn)物,即目標化合物。1-乙酰氧基大黃酸甲酯與四氫呋喃、2_羥基乙基_硫代_乙基雙膦酸四甲s旨、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:13.35:1.55:1.36:0.85:8.9。所得產(chǎn)物收率45%。力NMR(DMS0-d6):S=2.19(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),3.54(d,2H),3.72—74(d,12H),3.84(s,1H),3.86(s,3H),4.54(t,J=6.6Hz,2H),7.36(m,1H),7.91(m,1H),8.02(m,1H),8.24(s,1H),8.40(s,1H)。實施例2:2-(1-乙酰氧基-3_甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸四乙酯(化合物2)的合成將1-乙酰氧基大黃酸甲酯溶解于四氫呋喃中,加入2-羥基乙基-硫代_乙基雙膦酸四乙酯和三苯基膦,攪拌并于-5t:冰鹽浴下滴加偶氮二羧酸二乙酯,于室溫下進行米曲羅布反應16h,于水浴3(TC減壓蒸干四氫呋喃,加入乙酸乙酯溶解殘渣,依次用水和飽和食鹽水洗,有機層用無水硫酸鈉干燥,以石油醚乙酸乙酯=3:1(v/v)為洗脫劑,柱層析分離出淺黃色產(chǎn)物,即目標化合物。1-乙酰氧基大黃酸甲酯與四氫呋喃、2_羥基乙基_硫代_乙基雙膦酸四乙S旨、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:13.35:1.14:l.15:0.72:8.9。所得產(chǎn)物收率36.5%。NMR(DMS0-d6):S=1.28(t,12H),2.17(s,3H),3.01(t,J=6.6Hz,2H),3.55(d,2H),3.82(s,1H),3.88(s,3H),4.15(m,8H),4.48(t,J=6.6Hz,2H),7.36(m,1H),7.91(m,1H),7.95(m,1H),8.20(s,1H),8.42(s,1H)。實施例3:2-(1-乙酰氧基-3_甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸四節(jié)酯(化合物3)的合成將1-乙酰氧基大黃酸甲酯溶解于四氫呋喃中,加入2-羥基乙基-硫代_乙基雙膦酸四芐酯和三苯基膦,攪拌并于ot:冰鹽浴下滴加偶氮二羧酸二乙酯,于室溫下進行米曲羅布反應16h,于水浴45t:減壓蒸干四氫呋喃,加入乙酸乙酯溶解殘渣,依次用水和飽和食鹽水洗,有機層用無水硫酸鈉干燥,以石油醚乙酸乙酯=3:1(v/v)為洗脫劑,柱層析分離出淺黃色產(chǎn)物,即目標化合物。1-乙酰氧基大黃酸甲酯與四氫呋喃、2_羥基乙基-硫代-乙基雙膦酸四芐s旨、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:13.35:1.85:1.45:0.91:8.9。所得產(chǎn)物收率38.6%。NMR(DMS0-d6):S=2.19(s,3H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),3.84(s,1H),3.54(d,2H),3.86(s,3H),4.54(t,J=6.6Hz,2H),5.15-5.22(m,8H),7.25-7.29(m,20H),7.39(m,1H),7.89(m,1H),8.01(m,1H),8.26(s,lH),8.41(s,lH)。10實施例4:2-(l-乙酰氧基-3-甲氧羰基-9,10-二氫_9,10-二氧_8_蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物4)的合成類似于實施例i,以e-羥基正己基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯代替2-羥乙基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯進行米曲羅布縮合反應得到目標化合物,收率26.5%。工HNMR(DMS0-d6):S=1.28(t,2H),1.39(m,2H),1.55(m,2H),1.76—1.78(m,2H),2.13(t,1H),2.20(s,3H),2.65(m,2H),3.50-3.55(d,2H),3.69-3.70(m,12H),3.88(s,3H),4.05(t,2H),7.38(m,1H),7.72(m,1H),8.06(m,1H),8.24(s,1H),8.41(s,1H).實施例5:2-(1-乙酰氧基-3-甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸四節(jié)酯(化合物5)的合成類似于實施例i,以e-羥基正己基-硫代-乙基雙膦酸四芐酯代替2-羥乙基-硫代-乙基雙膦酸四甲酯進行米曲羅布縮合反應得到目標化合物,收率30.6%'HNMR(DMS0-d6):5=1.32(t,2H),1.38(m,2H),1.50(m,2H),1.78(m,2H),2.15(t,1H),2.20(s,3H),2.70(m,2H),3.52-3.55(d,2H),3.69-3.70(m,12H),3.40(s,3H),4.15(t,2H),5.10-5.15(m,8H),7.30-7.32(m,20H),7.39(m,1H),7.72(m,1H),8.06(m,1H),8.24(s,1H),8.42(s,1H).實施例6:2-(l-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物6)的合成類似于實施例1,以1-乙酰氧基大黃酸叔丁酯代替1-乙酰氧基大黃酸甲酯進行米曲羅布縮合反應得到目標化合物,收率42.5%。^NMR(DMS0-d6):S=1.56(d,9H),2.12-2.14(m,1H),2.19(s,3H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),3.52—3.55(d,2H),3.69(s,12H),4.27(t,J=6.8Hz,2H),7.37(m,1H),7.95(m,1H),8.05(m,1H),8.15(s,1H),8.32(s,1H)。實施例7:2-(l-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸四乙酯(化合物7)的合成類似于實施例6,以1-乙酰氧基大黃酸叔丁酯和2-羥基乙基-硫代-乙基雙膦酸四乙酯進行米曲羅布反應得到目標化合物,收率31.3%.力NMR(DMS0-d6):S=1.17(t,12H),1.56(d,9H),2.12—2.14(m,1H),2.19(s,3H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),3.52—3.55(d,2H),4.15-4.20m,8H),4.28(t,J=6.8Hz,2H),7.35(m,1H),7.90(m,1H),8.12(m,1H),8.17(s,1H),8.38(s,1H)。實施例8:2-(l-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物8)的合成類似于實施例4,以1-乙酰氧基大黃酸叔丁酯代替1-乙酰氧基大黃酸甲酯進行米曲羅布反應得到目標化合物,收率43.0%.力NMR(DMS0-d6):S=1.25(t,2H),1.35(m,2H),1.53(m,2H),1.57(s,9H),1.77—1.79(m,2H),2.15(t,1H),2.22(s,3H),2.65(m,2H),3.50-3.58(d,2H),3.69-3.72(m,12H),4.05(t,2H),7.38(m,1H),7.78(m,1H),8.06(m,1H),8.25(s,1H),8.38(s,1H)實施例9:2-(l-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸四芐酯(化合物9)的合成類似于實施例5,以1-乙酰氧基大黃酸叔丁酯代替1-乙酰氧基大黃酸甲酯進行米曲羅布反應得到目標化合物,收率38.5%。丄HNMR(DMS0-d6):S=1.25(t,2H),1.35(m,2H),1.53(m,2H),1.57(s,9H),1.77—1.79(m,2H),2.15(t,1H),2.22(s,3H),2.65(m,2H),3.50-3.58(d,2H),4.05(t,2H),5.10—5.17(m,8H),7.31—7.34(m,20H),7.42(m,1H),7.76(m,1H),8.05(m,1H),8.15(s,1H),8.32(s,1H)實施例10:2-(1_乙酰氧基-3-芐氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧_8_蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸四節(jié)酯(化合物10)的合成類似于實施例1,以1-乙酰氧基大黃酸芐酯與2-羥基乙基-硫代_乙基雙膦酸四芐酯進行米曲羅布反應得到目標化合物,收率43.8^ZHNMR(DMSO-de):S=2.17(s,3H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),3.84(s,1H),3.52—3.54(d,2H),3.86(s,3H),4.54(t,J=6.6Hz,2H),5.08-5.16(m,8H),5.33(s,2H),7.25—7.29(m,20H),7.36(m,1H),7.38—7.43(s,5H),7.91(m,1H),8.01(m,1H),8.27(s,1H),8.43(s,1H)。實施例11:2-(1_乙酰氧基-3-芐氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧_8_蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物11)的合成類似于實施例1,以1-乙酰氧基大黃酸芐酯和6-羥基正己基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯為原料進行米曲羅布縮合反應得到目標化合物,收率32.3%.力NMR(匿S0-de):S=1.29(t,2H),1.35(m,2H),1.50(m,2H),1.76-1.79(m,2H),2.15(t,1H),2.23(s,3H),2.65(m,2H),3.53-3.55(d,2H),3.69-3.70(m,12H),3.88(s,3H),4.05(t,2H),5.33(s,2H),7.35(m,1H),7.40-7.43(s,5H),7.72(m,1H),8.16(m,1H),8.28(s,1H),8.45(s,1H)實施例12:2-(1_乙酰氧基-3-芐氧羰基-9,10-二氫_9,10-二氧_8_蒽醌)氧正己基-硫代_乙基雙膦酸四芐酯(化合物12)的合成類似于實施例1,以1-乙酰氧基大黃酸芐酯和6-羥基正己基_硫代_乙基雙膦酸四芐酯為原料進行米曲羅布縮合反應得到目標化合物,收率43.5%.力NMR(匿SO-de):S=1.28(t,2H),1.38(m,2H),1.55(m,2H),1.77—1.79(m,2H),2.19(t,1H),2.25(s,3H),2.67(m,2H),3.53—3.58(d,2H),4.15(t,2H),5.10—5.17(m,8H),5.33(s,2H),7.31—7.34(m,20H),7.76-7.40(m,5H),7.42(m,1H),7.70-7.74(m,1H),8.05-8.07(m,1H),8.26(s,1H),8.42(m,1H)實施例13:2-(1_乙酰氧基-3-甲氧羰基-9,10-二氫_9,10-二氧_8_蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸(化合物13)的合成將化合物3溶解在四氫呋喃中,加入10wt%Pd-C催化劑,室溫常壓攪拌下催化氫解24h,過濾除掉Pd-C催化劑,減壓回收溶劑,得到類白色固體,即目標化合物。其中,化合物3與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別是1:17.8:0.5。所得產(chǎn)物收率90.3%,丄HNMR(DMS0-d6):5=2.02-2.05(m,1H),2.19(s,3H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),3.58(d,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),7.37(m,1H),7.89-7.91(m,1H),8.02(d,1H),8.24(s,1H),8.40(s,1H)。實施例14:2-(1_乙酰氧基-3-甲氧羰基-9,10-二氫-9,10-二氧_8_蒽醌)氧正己基-硫代_乙基雙膦酸(化合物14)的合成將化合物5溶解在四氫呋喃中,加入10wt%Pd-C催化劑,室溫常壓攪拌下催化氫解20h,過濾除掉Pd-C催化劑,減壓回收溶劑,得到類白色固體,即目標化合物。其中,化合物5與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別是1:17.8:0.1。所得產(chǎn)物收率85.5%。丄HNMR(DMS0_d6):S=1.29(t,2H),1.39(m,2H),1.50(m,122H),1.76-1.78(m,2H),2.13(t,1H),2.20(s,3H),2.65(m,2H),3.53—3.57(d,2H),3.85(s,3H),4.15(t,2H),7.40(m,1H),7.70(m,1H),8.01(m,1H),8.26(s,1H),8.46(s,1H)實施例15:2-(1_乙酰氧基-3-叔丁氧羰基-9,10-二氫_9,10-二氧_8_蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸(化合物15)的合成將化合物9溶解在四氫呋喃中,加入10wt%Pd-C催化劑,室溫常壓攪拌下催化氫解30h,過濾除掉Pd-C催化劑,減壓回收溶劑,得到類白色固體,即目標化合物。其中,化合物9與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別是1:17.8:1。所得產(chǎn)物收率76.8%。丄匪R(DMS0-d6):S=1.27(t,2H),1.39(m,2H),1.51(m,2H),1.56(s,9H),1.76-1.77(m,2H),2.13(t,1H),2.25(s,3H),2.65(m,2H),3.56(d,2H),4.21(t,2H),7.41(m,1H),7.70(m,1H),8.00(m,1H),8.25(s,1H),8.40(s,1H),12.28(s,4H)。實施例16:2-(1_乙酰氧基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基_硫代_乙基雙膦酸(化合物16)的合成以化合物10為原料,類似于實施例9的操作方法得到目標化合物,收率84.6%。^NMR(DMS0-d6):5=1.95-2.05(m,1H),2.17(s,3H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),3.58-3.60(d,2H),4.27(t,J=6.8Hz,2H),7.35(m,1H),7.92(m,1H),8.01(s,1H),8.34(d,1H),8.45(s,1H),12.23(s,4H).實施例17:2-(1-乙酰氧基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物17)的合成以化合物11為原料,類似于實施例9的操作方法得到目標化合物,收率83.4%。工HNMR(DMS0-d6):S=1.22(t,2H),1.37(m,2H),1.45(m,2H),1.76(m,2H),2.15(t,1H),2.25(s,3H),2.66(m,2H),3.54-3.55(d,2H),3.67-3.70(m,12H),4.15(t,2H),7.39(m,1H),7.75(m,1H),8.06(m,1H),8.24(s,1H),8.40(s,1H)實施例18:2-(1_乙酰氧基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧_8_蒽醌)氧正己基_硫代_乙基雙膦酸(化合物18)的合成以化合物12為原料,類似于實施例9的操作方法得到目標化合物,收率80.5%。工HNMR(DMS0-d6):S=1.25(t,2H),1.36(m,2H),1.40(m,2H),1.76—1.79(m,2H),2.17(t,1H),2.20(s,3H),2.65(m,2H),3.54—3.55(d,2H),4.17(t,2H),7.42(m,1H),7.75(m,1H),8.01(m,1H),8.24(s,1H),8.43(s,1H)實施例19:2-(l-羥基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代_乙基雙膦酸四甲酯(化合物19)的合成將化合物1加入無水乙醇,lmol/L氫氧化鈉溶液,加熱回流0.8h,蒸去乙醇,加水稀釋,用乙酸乙酯萃取兩次,水相用lmol/L鹽酸溶液調(diào)pH至4,析出淺黃色固體,即目標化合物。其中,化合物1與無水乙醇、氫氧化鈉溶液、水和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:8:20:8:30。所得產(chǎn)物收率65.5%。NMR(DMS0-d6):S=2.14-2.22(t,1H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),3.54(d,2H),3.70(d,12H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),7.26(m,1H),7.37(s,1H),7.90-7.92(m,1H),8.16(s1H),8.24(m,1H)實施例20:2-(l-羥基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)氧乙基-硫代_乙基雙膦酸四乙酯(化合物20)的合成將化合物2加人無水乙醇,lmol/L氫氧化鈉溶液,加熱回流0.5h,蒸去乙醇,加水稀釋,用乙酸乙酯萃取兩次,水相用lmol/L鹽酸溶液調(diào)pH至3,析出淺黃色固體,即目標化合物。其中,化合物2與無水乙醇、氫氧化鈉溶液、水和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:5:10:5:30。所得產(chǎn)物收率55.6%。力NMR(DMS0-d6):S=l.17(t,12H),2.08-2.14(t,1H),2.69(t,J=6.4Hz,2H),3.52—3.55(d,2H),4.17-4.24(m,8H),4.27(t,J=6.4Hz,2H),7.26(m,1H),7.39(s,1H),7.94(m,1H),8.13(s1H),8.25(m,1H)實施例21:2-(l-羥基-3-羧基-9,10-二氫-9,10-二氧-8-蒽醌)]氧正己基-硫代_乙基雙膦酸四芐酯(化合物21)的合成將化合物5加入無水乙醇,lmol/L氫氧化鈉溶液,加熱回流lh,蒸去乙醇,加水稀釋,用乙酸乙酯萃取兩次,水相用lmol/L鹽酸溶液調(diào)pH至5,析出淺黃色固體,即目標化合物。其中,化合物5與無水乙醇、氫氧化鈉溶液、水和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為1:10:30:10:30。所得產(chǎn)物收率72.5%。^NMR(DMS0-d6):S=1.28(t,2H),1.38(m,2H),1.50-1.55(m,2H),1.78(m,2H),2.22-2.29(m,1H),2.65(m,2H),3.50-3.53(d,2H),4.05-4.06(m,2H),5.11—5.15(m,8H),7.30(m,1H),7.31—7.32(m,20H),7.38(s,1H),7.72-7.74(m,1H),8.16(s,1H),8.28(m,1H)。1權(quán)利要求一種具有通式(I)的雙膦酸大黃酸醚衍生物類化合物式(I)中R1表示氫原子,取代的或未取代的C1-6烷基或苯甲基;R2表示氫原子或乙?;?;R3表示氫原子、甲基、乙基或苯甲基;N為1-5中任意整數(shù)。F200810202271XC0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的雙膦酸大黃酸醚類化合物的制備方法,其特征在于,具體步驟為第一步將式(III)所示化合物溶解于四氫呋喃中,加入式(II)所示化合物和三苯基膦,攪拌并于-5-(TC冰鹽浴下滴加偶氮二羧酸二乙酯,于室溫下進行米曲羅布反應16h,其反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上述式(1)、(11)、(III)所示的化合物中:&表示氫原子,取代的或未取代的C卜6烷基或苯甲基;尺2表示氫原子或乙?;?;R3表示氫原子、甲基、乙基或苯甲基;N為1-5中任意整數(shù);第二步于水浴30-45t:減壓蒸干四氫呋喃,加入乙酸乙酯溶解殘渣,依次用水和飽和食鹽水洗,有機層用無水硫酸鈉干燥,柱層析分離;在第一步和第二步中,式(III)所示化合物與四氫呋喃、式(II)所示化合物、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:13.35:1.14-1.85:1.15-1.45:o.72-0.91:8.9。3.如權(quán)利要求2所述的雙膦酸大黃酸醚類化合物的制備方法,其特征在于,在所述第二步后還有第三步將第二步所得產(chǎn)物溶解在四氫呋喃中,加入10wt%Pd-C催化劑,室溫常壓攪拌下催化氫解20-30h,過濾除掉Pd-C催化劑,減壓回收溶劑;其中,第二步所得產(chǎn)物與四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比分別是i:17.8:o.i-i。4.如權(quán)利要求2所述的雙膦酸大黃酸醚類化合物的制備方法,其特征在于,在所述第二步后還有第三步將第二步所得產(chǎn)物加入無水乙醇,lmol/L氫氧化鈉溶液,加熱回流0.5-lh,蒸去乙醇,加水稀釋,用乙酸乙酯萃取,水相用lmol/L鹽酸溶液調(diào)pH至3-5;其中,第二步所得產(chǎn)物與無水乙醇、氫氧化鈉溶液、水和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:5-io:10-30:5-io:30。全文摘要本發(fā)明提供了一種具有通式(I)的雙膦酸大黃酸醚衍生物類化合物式(I)中R1表示氫原子,取代的或未取代的C1-6烷基或苯甲基;R2表示氫原子或乙?;?;R3表示氫原子、甲基、乙基或苯甲基;n為1-5中任意整數(shù)。本發(fā)明還提供了通過米曲羅布反應制備所述的雙膦酸大黃酸醚類化合物的方法。本發(fā)明的化合物具有較好的趨骨性,因而可用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。文檔編號C07F9/40GK101735271SQ20081020227公開日2010年6月16日申請日期2008年11月5日優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日發(fā)明者朱高峰,湯磊,王建塔申請人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司
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