專利名稱：：一類含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物的制備方法，本發(fā)明化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應(yīng)用于男性勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓等多種血管障礙性疾病的治療。
背景技術(shù)：
：輝瑞公司推出的西地那非(W094/28902)是第一種用于治療男性勃起障礙的口服PDE5抑制劑。它通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的V型磷酸二酯酶，使得該酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛與血管舒張，從而增加該處的血液流量而導(dǎo)致勃起。其后各大制藥公司和研究小組開發(fā)了大量其他結(jié)構(gòu)的PDE5抑制劑。W098/49166、W099/54333、WO01/87888公開了另一系列妣唑并[4，3_d]嘧啶-7-酮衍生物；W02004/096810公開了一系列5，7-二胺妣唑并[4，3_d]嘧啶化合物；W02004/108726公開了一系列二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物；W02004/101567公開了一系列咪唑并[1，5-a]-l，3，5-三嗪4(3H)-酮化合物；W02006/126081、W02006/126083、W02007/020521、CA02339677中公開了一系列妣啶并妣嗪酮化合物；W02005089752公開了一系列四環(huán)咔啉化合物；W02005/012303和W02007/002125公開了一系列黃嘌呤類化合物；W003/0207242公開了一系列多環(huán)胍黃嘌呤化合物，它們也都顯示出較強(qiáng)的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。研發(fā)中的PDE5抑制劑還用于肺動(dòng)脈高壓、糖尿病消化道癥狀、胰島素耐受和高血脂等癥。盡管西地那非取得了較顯著的臨床療效，但由于其對(duì)PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，臨床表現(xiàn)出頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞、視物模糊、光敏、視物色淡等毒副作用。一方面，這些副作用與劑量相關(guān)，因此發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的PDE5抑制劑，才有可能減低劑量、降低毒副作用；另一方面，視覺紊亂癥狀是西地那非對(duì)存在于視網(wǎng)膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的結(jié)果，所以提高選擇性，尤其相對(duì)于PDE6的選擇性，是尋找新的PDE5抑制劑的又一目標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一類如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；本發(fā)明的另一目的是提供含有上述式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組合物；本發(fā)明的還一目的在于提供上述式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制備方法；本發(fā)明的再一目的是提供上述式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物作為V型磷酸二酯酶抑制劑在制備治療男性勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓等多種血管障礙性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明人設(shè)計(jì)和合成了一類新的如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物其中，R1和R2各自獨(dú)立地代表H，C「Q。烷基，C3_C6鏈烯基，C3_C6環(huán)烷基，鹵素，CF3，CN，N02，0R5，NR6R7，NHS02NR6R7，C0NR6R7，C02R8，NHC0R8，芳基，Het，非必需地被芳基、0R5、NR6R7、CN、C0NR6R7或C02R8取代的CrC4烷基，或者非必需地被CN、C0NR6R7或C02R8取代的C2_C4鏈烯基；且當(dāng)R1為C0NR6R7或C02R8時(shí)，R2不為H;Z代表0R3，NR3R10，COR11，NHCOR15或0C0R15;R3代表C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，C3_C6鏈烯基，C「C3鹵代烷基，或者被Q-Q烷氧基或C3_C6環(huán)烷基取代的Q-Q烷基；R4代表N02，CN，S02NR6R7，NR9R1CI，COR11，0R12，非必需地被0H、CN、C「C4烷氧基、服6尺7、C0NR6R7或C02R8取代的C2-C4烷基，非必需地被CN、C0NR6R7或C02R8取代的C2_C4鏈烯基；或者R4代表57元雜環(huán)基，所述57元雜環(huán)基非必需地被選自0H、COOR8、C0NH2、CrC6烷基、被鹵素或烷氧基或羥基取代的Q-Ce烷基、Q-Q烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R5代表H，C「Ce烷基，C3_C6鏈烯基，C3_C6環(huán)烷基，非必需地被0H、Q-Q烷氧基或NR6R7取代的Q-Q烷基，芳基或Het;R6和R7各自獨(dú)立地代表H，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，C3_C6內(nèi)酰胺基，芳基或Het;或者R6和R7各自獨(dú)立地代表非必需地被0H、C「Q烷氧基、NR"R芳基、Het或48元雜環(huán)基取代的C「C3烷基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00R8、C0NH2、C0R16、S02R16、C「Ce烷基、被鹵素或烷氧基或羥基取代的C「Ce烷基、Q-Q烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00R8、C0NH2、C0R16、S02R16、烷基、被鹵素或烷氧基或羥基取代的C「Ce烷基、C「(；烷氧基、CfCe環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成氨基酸殘基或氨基酰胺殘基；R8代表H，C「Ce烷基或芳基；R9代表H，Q-Ce烷基或S02R16;Y"MRSR1。代表H，C「C6烷基，COR15，S02NR6R7，S02R16，&nr17r18&sr2Q非必需地被一個(gè)或者多個(gè)選自C「Ce烷基、三甲基硅基、節(jié)基和乙?；械娜〈〈奈逶蛄獑翁腔换蛘逺1Q代表五元雜環(huán)基，所述5元雜環(huán)基非必需地被取代基取代；或者當(dāng)R9為H時(shí)，R1Q代表氨基酸殘基，且非必需地被0H、C「Ce烷基、Q-Q烷氧基、C0R^芐基、芐氧羰基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或者多個(gè)取代；R11代表H，OH，C「C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHS02R16，NH(CH2)kNHC0R16，其中k代表04;被鹵素、OH或C「(；烷氧基取代的烷基，或者(CH2)mNR6R7，其中m代表02;或者R11代表氨基酸殘基或氨基酰胺殘基，且非必需地被C「Ce烷基或Q-Q烷氧基取代；R12代表H，COR19，S02R16，或者非必需地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的五元或六元單糖基，所述取代基選自C「Ce烷基、三甲基硅基、節(jié)基和COR16中；R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C「C6烷基；或者R13和R14與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，且所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C「Ce烷基、C「C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R15代表H，CF3，非必需地被OH、C「C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHS02R16或NHC0R16取代的C「C6烷基，(CH2)nCOOR8，(CH2)nCONHR8，其中n代表06;非必需地被C「C6烷基、OH、C「Ce烷氧基或NR13R14取代的C2-C4鏈烯基，非必需地被C「C6烷基或OH取代的C3_C6環(huán)烷基，非必需地被C「Ce烷基或OH取代的氧代C3-C6環(huán)烷基，非必需地被C「Ce烷基或OH取代的C3-C6環(huán)烷氧基，芳基或Het;R16代表C「Ce烷基，芳基或Het;R17和R18各自獨(dú)立地代表H，非必需地被OH取代的C「(；烷基，或非必需地被OH取代的芳基；或者R17和R18與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H、CrC6烷基、C「C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R19代表C「Ce烷基，芳基或NHR8;R2Q代表C「C3烷基；卣素代表F，CI，Br或I;Y代表0，S或NR8;所述"芳基"代表取代或未取代的苯基，所述取代為選自鹵素、crc3烷基、q-q烷氧基、C&、CN和N02中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；所述"57元雜環(huán)基"、"48元雜環(huán)基"、"五元雜環(huán)基"代表含雜原子的飽和雜環(huán)基及非飽和雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0;所述"Het"代表含有14個(gè)雜原子的芳香56元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0，且該芳香56元雜環(huán)基非必需地被選自鹵素、C「C3烷基、C「C3烷氧基、CF3、CN和N02中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中式I中R1和R2各自獨(dú)立地代表H，C「Q。烷基，卣素，CF3，CN，OR5，NR6R7，NHC0R8，芳基，或非必需地被芳基、0R5、NR6R7、CN、C0NR6R7或C02R8取代的CrC4烷基；Z代表0R3，NR3R10，COR11，NHCOR15或0C0R15;R3代表C「Ce烷基或被CrC3烷氧基取代的CrC3烷基；R4代表N02，CN，S02NR6R7，NR9R1CI，COR11，OR12，非必需地被OH、C「C4烷氧基或NR6R720取代的C2_C4烷基；或者R4代表5元或6元雜環(huán)基，所述5元或6元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、CrC6烷基、被OH取代的烷基、C「Q烷氧基、(:3-(:6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R5代表H，C「Ce烷基，非必需地被0H、C「Q烷氧基或NR6R7取代的Q-Q烷基，或者芳基；R6和R7各自獨(dú)立地代表H，Q-Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，C3_C6內(nèi)酰胺基，芳基或Het;或者R6和R7各自獨(dú)立地代表非必需地被0H、C「C4烷氧基、NR13R14或48元雜環(huán)基取代的C「C3烷基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、COOH、C0NH2、C0R16、S0乂e、被OH取代的Q-Ce烷基、C「Ce烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、COOH、C0NH2、0)尺16、502116、被OH取代的C「Ce烷基、C「Ce烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成氨基酸殘基或氨基酰胺殘基；R8代表H，C「Ce烷基或芳基；R9代表H，Q-Ce烷基或S02R16;YNR8R1Q代表H，C「c6烷基，C0R15，S02R16，&nr,7r18^—sr20或者五元或六元單糖基；或者1^°代表非必需被取代基取代的五元雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基為被羥烷基取代的二氫咪唑基或非必需地被C「C6烷基、芳基或氨基取代的1，2，4_三唑基；或者當(dāng)R9為H時(shí)，R1Q代表氨基酸殘基，且非必需地被OH、C「Ce烷基、Q-Q烷氧基、COR^芐基、芐氧羰基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或者多個(gè)取代；R11代表H，OH，C「C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHS02R16，NH(CH2)kNHC0R16，其中，k代表04;被鹵素、OH或CrC6烷氧基取代的C「C3烷基，或者(CH2)mNR6R7，其中，m代表02;或者R11代表氨基酸殘基或氨基酰胺殘基，且非必需地被C「C4烷氧基取代；R12代表H，COR19，S02R16或者五元或六元單糖基；R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C「C6烷基；或者R13和R14與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，且所述48元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R15代表H，CF3，非必需地被OH、C「C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHS02R16或NHC0R16取代的C「C6烷基，(CH2)nCOOR8，(CH2)nCONHR8，其中n代表06;非必需地被C「C6烷基、OH、C「Ce烷氧基或NR13R14取代的C2-C4鏈烯基，非必需地被C「C6烷基或OH取代的C3_C6環(huán)烷基，非必需地被C「Ce烷基或OH取代的氧代C3-C6環(huán)烷基，非必需地被C「Ce烷基或OH取代的C3-C6環(huán)烷氧基，芳基或Het;R16代表C「Ce烷基或芳基；R17和R18各自獨(dú)立地代表H，非必需地被OH取代的C「(；烷基，或非必需地被OH取代的芳基；或者R17和R18與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R19代表C「Ce烷基，芳基或NHR8;R2°代表C「C3烷基；21鹵素代表F，Cl，Br或I;Y代表0，S或NR8;所述"芳基"代表取代或未取代的苯基，所述的取代基為鹵素、Q-Q烷基或Q-Q烷氧基；所述"5元或6元雜環(huán)基"、"48元雜環(huán)基"、"五元雜環(huán)基"代表含雜原子的飽和及不飽和雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0;所述"Het"代表含有14個(gè)雜原子的芳香56元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0，且該芳香56元雜環(huán)基非必需地被選自鹵素、C「C3烷基、C「C3烷氧基、CF3、CN和N02中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中式I中R1代表H，F(xiàn)，Cl，Br，NH2，0H，CN，甲基，乙基，丙基，異丙基或乙酰氨基；R2代表NH2，Br，CF3，0R5，乙基，丙基，異丙基，節(jié)胺基，苯基，節(jié)基，異丁基，正辛基或乙酰氨基；Z代表0R3;R3代表乙基，丙基，正丁基或正己基；R4代表N02，S02NR6R7，NR9R1Q，C0R11，0R12，或者R4代表5元或6元雜環(huán)基，其中，所述5元或6元雜環(huán)基為噻吩基、噻唑基、l，2，4-三唑基、咪唑基、妣咯基、噁二唑基、嘧啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5元或6元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、CrC6烷基、被0H取代的CrC6烷基、C「C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R5代表H，非必需地被0H、Q-Q烷氧基或NR6R7取代的CrC4烷基，或者芳基；尺6和17各自獨(dú)立地代表11，甲基，環(huán)己基，己內(nèi)酰胺基，2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基氨基，吡啶基甲基或者非必需地被0H、NR"R或56元雜環(huán)基取代的C2-C3烷基，所述56元雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，所述56元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、C0R16、S02R16、CrC6烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成56元雜環(huán)基，所述56元雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述56元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、C0RW、S0,e、C「Ce烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者NR6R7代表氨基酸殘基或氨基酰胺殘基；R8代表H，甲基或乙基；R9代表H，甲基或S02R16;CHR1Q代表H，甲基，C0R15，S02R16，X171RJ呻f二:葡萄糖基或甘露糖C一NRRC—SCH3C—SCH3基；被羥乙基取代的二氫咪唑基；當(dāng)^為H時(shí)，R"代表非必需地被OH、叔丁氧羰基或乙?；械囊粋€(gè)或多個(gè)取代的氨基酸殘基；R11代表0H，被異丙基取代的吡唑基，氨基酰胺殘基，氨基酯殘基，NR6R7，CH2Br或CH2NR6R7;R12代表H，COR19，S02R16，甘露糖或葡萄糖基；R13和R14各自獨(dú)立地代表乙基；或者R13和R14與它們相連的氮原子共同構(gòu)成56元雜環(huán)基，所述56元雜環(huán)基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述56元雜環(huán)基非必需地被選自0H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R15代表H，甲基，乙基，環(huán)己基，CF3，被叔丁氧羰基或乙?；〈陌被?CH2)nC00R8，(CH上C0叫，其中，n代表0或1;乙烯基，丙烯基，吡啶基，被乙氧基取代的苯基或者被異丙基取代的噻唑基；R"代表甲基；R17和R18各自獨(dú)立地代表H、乙基或苯基；或者R17和R18與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者當(dāng)Y為NH時(shí)，R17與C(Y)N形成二氫咪唑基；119代表甲基或朋(:2115;R^代表甲基；鹵素代表F，Cl，Br或I;Y代表0、S、NH或NC2Hs。所述"芳基"代表取代或未取代的苯基，所述的取代基為鹵素、烷基或所述"Het"代表含有14個(gè)雜原子的芳香56元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0，且該芳香56元雜環(huán)基非必需地被選自鹵素、C「C3烷基、C「C3烷氧基、CF3、CN和N02中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的式I所示含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物選自如下化合物1.6-異丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4_甲基_哌嗪_1_基磺?；?苯基啶-4(3H)-酮2.6-氨基-2-[2_正丙氧基_5_(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基啶-4(3H)-酮3.6-羥基-2-[2_正丙氧基_5_(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基啶-4(3H)-酮4.5-乙酰氨基-6-羥基-2-[2-正丙氧基_5-(4_甲基-哌嗪_1_基磺酰基基]嘧啶-4(3H)-酮5.6-苯基-2-[2_正丙氧基_5_(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基啶-4(3H)-酮6.6-乙基-2-[2_正丙氧基_5_(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基啶-4(3H)-酮7.5-乙酰氨基-6-乙基-2-[2-正丙氧基_5-(4_甲基-哌嗪_1基]嘧啶-4(3H)-酮8.5-乙酰氨基-6-氨基-2-[2-正丙氧基_5-(4_甲基-哌嗪_1基]嘧啶-4(3H)-酮9.6-乙酰氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4_甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基啶-4(3H)-酮嘧嘧嘧嘧嘧嘧10.5-溴-6-異丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪_1_基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮11.6-異丙基_2-[2-乙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮12.5-溴-6-異丙基-2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮13.5-氯-6-異丙基-2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮14.5-乙酰氨基-6-異丙基-2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮15.5-溴-6-異丙基-2-[2-正丁氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮16.5-溴-6-正辛基-2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮17.5-溴-6-苯基_2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮18.5-甲基-6-異丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮19.5-氟-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮20.5-甲基-6-乙基-2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮21.5-羥基-6-異丙基_2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮22.5-氨基-6-異丙基_2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮23.5-溴-6-異丙基_2-[2-正己氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮24.5-溴-6-異丁基-2-[2-乙氧基_5_(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮25.5-溴-6-異丙基-2-{2-正丙氧基-5_[^甲基-N-(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮26.5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮27.5-溴-6-異丙基-2-{2_正丙氧基_5_[N_(3-嗎啉丙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮28.5-溴-6-異丙基-2-{2_正丙氧基_5_[N-(N'，N'-二乙氨基)乙氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮29.5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧，，定-4(3H)-酮0111]30.5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[^甲基-N-(羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}密啶-4(3H)-酮0112]31.5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧定-4(3H)-酮0113]32.N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺?；绷?114]33.2-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴_6_異丙基嘧啶_4(3H)-酮0115]34.2-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮0116]35.1-(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯S)-3-乙基硫脲0117]36.1-[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯S]-3-乙基-2-甲基異硫脲0118]37.N-[3-(4-異丙基-5-溴_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'，r-三乙基胍0119]38.N-[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯S]-N'-乙基-哌啶基-l-甲脒0120]39.N-[3-(4-異丙基_5_溴_1，6_二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯S]-N'-乙基-吡咯基-l-甲脒0121]40.2-{2-[3-(4-異丙基_5_溴_1，6_二氫-6-氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基]-l-基卜乙醇-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮0124]43.1-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)-3-乙S硫脲0125]44.1-[3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-3-乙S-2-甲基異硫脲0126]45.N-[3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-N'-乙s-哌啶基-i-甲脒0127]46.N-[3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-N'，r-三乙基胍0128]47.2-{2-[3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]胺S-4，5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇0129]48.N-[3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-N'-乙S-吡咯基-i-甲酰胺0130]49.N-[3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-吡咯甲脒0131]50.5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基_5_甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)_酮0132]51.5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5_甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮唑基基咪硝氨_55氫YY二22i44__--_--匕、123基uu52.N-(3-(l，6-二氫-4-異丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺53.N-(3--(1，6-二氫-4，5--二乙基-6--氧代嘧啶-2--基)-4--丙氧苯基)乙酰胺54.N-(3--(1，6-二氫-4，5--二乙基-6--氧代嘧啶-2--基)-4--丙氧苯基)丙酰胺55.N-(3--(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶--2-基)+丙氧苯基)環(huán)己酰胺56.N-(3--(1，6-二氫-4，5--二乙基-6--氧代嘧啶-2--基)-4--丙氧苯基)甲酰胺57.N-(3--(1，6-二氫-4，5--二乙基-6--氧代嘧啶-2--基)-4--丙氧苯基)-l-叔丁氧羰基-4-羥基-脯氨酰胺58.4-正丙氧基-3-(l，6-二氫_4，5-二乙基-6-氧代嘧啶--2-基)苯甲酸59.(嗎啉-l-基)(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮60.(哌啶-l-基)(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮61.(2-氨基甲?；量?1-基)(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮62.4-正丙氧基-3-(1，6-二氫-4-異丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸63.(嗎啉-l-基)(3-(4-異丙基-5-溴-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮64.(哌啶-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧基)苯甲酮65.(4-甲基-哌嗪-1-基)(3-(4_異丙基_5_溴_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮66.2-(5-(N，N-二甲氨基_2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮67.1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲68.1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-基脲69.1-(3-(4-異丙基-5-溴_1，6_二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)-3-苯基硫脲70.1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基)-胍71.5-溴-6-異丙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮72.5-溴-6-異丙基-2-(5-(2-嗎啉基乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮73.5-溴-6-異丙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-l-基)乙酰基)_2_正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮74.5，6-二乙基-2-(5-(2-溴乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮75.5，6-二乙基-2-(5-(2-(4_甲基-哌嗪-l-基)乙?；?_2_正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮76.5，6-二乙基-2-(5-(2-嗎啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮77.5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氫_3，4，5_三羥基_6_(羥甲基)-2H-吡喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮78.5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基_5_(四氫_3，4_二羥基_5-(1，2_二羥乙基)呋喃_2-基氨基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮79.5，6-二乙基-2-(2_正丙氧基_5_(四氫_3，4_二羥基_5_(1，2-二羥乙基)呋喃_2-基氨基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮80.5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基_5_(四氫-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)_2H_吡喃_2-基氨基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮81.2-(5-羥基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶_4(3H)-酮82.乙酸-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯83.乙胺基甲酸-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯84.5，6-二乙基-2-(2_正丙氧基_5_(四氫-3，4，5_三羥基_6_(羥甲基)_2H_吡喃_2-基氧基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮85.甲磺酸-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯86.2-(5-(2，5-二甲基_1H_妣咯_1_基)_2_丙氧苯基)_5，6_二乙基嘧啶-4(3H)-酮87.2,2'_(4-正丙氧基-1，3-苯撐基)雙(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)88.2-(5-(1，3，4-噁二唑_2_基)_2_丙氧苯基)_5，6_二乙基嘧啶_4(3H)-酮89.2-(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯90.3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_N_(2-嗎啉乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺91.3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-N，N-二(2-羥乙基)-4-正丙氧苯甲酰胺92.3_(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_N_(2-己內(nèi)酰胺-3-基)-4-正丙氧苯甲酰胺93.(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪_1_基)(3_(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮94.(3-異丙基卩比唑-1-基)(3_(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮95.N-環(huán)己基-3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯甲酰胺96.N_((吡啶-2-基)甲基)-3_(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)_4-正丙氧苯甲酰胺97.2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸甲酯98.N-(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)+正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺99.N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰27甲酸乙酯100.N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙烯酰胺101.N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_2_丁烯酰胺102.N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯103.2-乙氧基-N-(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)苯甲酰胺104.N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)煙酰胺105.N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_5_異丙基噻唑基-2-甲酰胺106.3-(N-(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)氨基甲?；?丙胺基甲酸叔丁酯107.4-乙酰氨基-N-(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)丁酰胺108.1-乙酰基-N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)吡咯烷基_2-甲酰胺109.2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)-3-甲基丁酰胺110.2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基丙酰胺111.2-乙酰氨基_N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)丙酰胺112.2，6-二乙酰氨基-N-(3-(4，5_二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)己酰胺113.Nl-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺114.Nl-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺115.N-(氨基甲酰甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺116.116.5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基吡咯-2_基)乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮117.3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_N_(2-(1-甲基吡咯_2_基)乙基)_4-正丙氧基苯甲酰胺在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的式I所示含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物選自如下化合物285，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4_甲基_哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺?；?苯基}嘧啶-4(3H)-酮、脲、乙基甜基-1-N-(3-(4，5-二l-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺?；彼?、乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'，N"-三乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯N-[3-(4，5-二甲酰胺、5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶-4(3H)-酮、5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)-酮、N-(3-(1，6-二氫-4-異丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)_4_丙氧苯基)環(huán)己酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)_1_叔丁氧羰基-4-羥基-脯氨酰胺、(嗎啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧基)苯甲酮、(哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧基)苯甲酮、(2-氨基甲?；量?1-基)(3-(4，5_二乙基-1，6_二氫_6_氧代嘧啶-2-基)_4-正丙氧基)苯甲酮、(嗎啉-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧基)苯甲酮、l-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、1-(3-(4，5_二乙基-1，6_二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_3_乙基脲、5，6-二乙基-2-(5-(2-嗎啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯、N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_2，2，2_三氟乙酰胺、N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯、4-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)丁酰胺、1-乙?；?N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)吡咯烷基_2-甲酰胺、2-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)-3_苯基丙酰胺、NM3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1_甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮、禾口3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-^(2-(1_甲基吡咯-2-基)乙基)-4_正丙氧基苯甲酰胺。在上述定義中，除非特別說明，含三個(gè)或多個(gè)碳原子的烷基或烷氧基可以是直鏈或支鏈的。式I所示的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體，即對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物。若式I所示的化合物中含有鏈烯基或亞烯基，則還可以存在順式(E)和反式(Z)異構(gòu)現(xiàn)象。因此，本發(fā)明式I所示的化合物可以為單個(gè)異構(gòu)體或各異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)工藝可以實(shí)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體或順式和反式異構(gòu)體的分離，例如式I所示的化合物或其適合的鹽或衍生物的立體異構(gòu)混合物的分步結(jié)晶、色譜或HPLC。式I所示的化合物還可以這樣制備從對(duì)應(yīng)的旋光純中間體制備，或者利用適合的手性載體拆分對(duì)應(yīng)的外消旋物，例如通過HPLC或者分步結(jié)晶由對(duì)應(yīng)的外消旋物與適合的旋光活性酸或堿的反應(yīng)所生成的非對(duì)映異構(gòu)鹽。式I所示的的化合物可存在互變異構(gòu)體的形式，而本發(fā)明包括了其混合物和單一的互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I所示的的化合物的放射標(biāo)記衍生物，這些衍生物適用于生物學(xué)研允。本發(fā)明提供了含有堿性中心的、本發(fā)明式I所示的化合物的藥用鹽，例如，與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，與有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的無毒酸加成鹽。式I所示的的化合物還可與堿反應(yīng)提供藥用金屬鹽，特別是無毒堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)。優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽和鹽酸鹽。本發(fā)明包括式I所示的的化合物的任何前藥形式。本發(fā)明還包括式I的化合物的可藥用溶劑化物(例如水合物)。(這里是式I的溶劑化物)本發(fā)明也包括式I所示的的化合物的可藥用氧化物，及其可藥用鹽和可藥用溶劑化物。(這里是可藥用氧化物的鹽及溶劑化物)本發(fā)明還包括式I所示的的化合物和各種鹽的多種晶型。本發(fā)明還提供了制備式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的方法，該方法包括(—)當(dāng)Z為0R3時(shí)，式I化合物可采用如下方法制備(1)當(dāng)R4代表0H、S02NR6R7、C0R"、取代或未取代的C2_C4烷基、取代或未取代的C2_C4鏈烯基、取代或者未取代的57元雜環(huán)基時(shí)，式I所示化合物可以通過式II化合物與式III化合物在堿存在下脫水環(huán)合得到，其中W、R2、R3、R6、R7、R11和所述57元雜環(huán)基如上所定義。反應(yīng)溫度通常在50-120°C，溶劑優(yōu)選氯仿、甲醇、乙醇、乙二醇單甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)，反應(yīng)時(shí)間在0.5-10小時(shí)，堿優(yōu)選K2C03或者NaOC2H5;O或者，(2)式I化合物還可以通過式Ia化合物、式Ie化合物或其他式I化合物轉(zhuǎn)化得到，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R15、R16、R17、R18、R19和R20如前所定義。Ia化合物的制備方法參照前述方法(l)，式Ie化合物(已知物)由Ia化合物溴化得到。其中，1)當(dāng)R4代表S02NR6R7時(shí)，式Ib化合物也可以通過式Ia化合物經(jīng)氯磺?；缓笤谟袡C(jī)堿(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，與RfNH反應(yīng)得到;S02CIIb。2S、^R7或，2)當(dāng)R4代表N02時(shí)，Ic化合物可以通過式Ia化合物用傳統(tǒng)的硝化方法得到，硝化試劑可以為濃硝酸和濃硫酸的混合液；IaIcN02或，3)當(dāng)R4代表NH2時(shí)，式Id化合物可以通過式Ic化合物還原得到，例如用傳統(tǒng)的催化加氫還原方法得到，其中活性鎳或者Pd/C作為催化劑，或者在酸性條件(例如濃鹽酸作為溶劑)和適當(dāng)?shù)臏囟?20-100°C)下用還原鐵粉還原得到；31或，4)當(dāng)R4代表CN時(shí)，式If化合物可以通過式Ie化合物與氰化物，例如CuCN在適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)和溫度(例如70-160°C)下，發(fā)生經(jīng)典的親核取代反應(yīng)得到；或，5)當(dāng)R4代表C00H時(shí)，式Ig化合物可以通過式If化合物在堿性條件(例如2NNaOH水溶液)下水解得到；或，6)當(dāng)R4代表NR9R1Q時(shí)，可以通過R4代表NH2的式Id化合物用傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法轉(zhuǎn)化得到。其中，1〉1f和R"同時(shí)代表甲基時(shí)，可以利用多聚甲醛作為甲基化試劑，甲酸作為溶劑，在適當(dāng)?shù)臏囟?例如80°C)下，N-甲基化得到；2〉RM戈表H，R"代表S02l^時(shí)，可以在有機(jī)堿(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，通過式Id化合物進(jìn)行磺酰化反應(yīng)得到，磺?；噭﹥?yōu)選磺酰鹵(例如甲磺酰氯)。3〉RM戈表H，！^代表COR"時(shí)，可以在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，先將有機(jī)酸與草酰氯或者二氯亞砜反應(yīng)得到酰氯，再與式Id化合物反應(yīng)得到；或者也可以通過式Id化合物與有機(jī)酸(例如甲酸、環(huán)己基甲酸等)在縮合劑(例如l，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或者1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI))和活化劑(例如1-羥基_苯并_三氮唑(HOBT))存在下縮合得到；4〉1f代表H，R"代表C(Y)NI^V8，且Y為0或者S時(shí)，可以在適當(dāng)溶劑(例如乙醇)和適當(dāng)溫度(例如50-80°C)中，通過式Id化合物與Y=C=NR17R18加成反應(yīng)得到；5>R9代表H，R1Q代表五元或六元單糖基時(shí)，可以在微量有機(jī)酸(例如冰醋酸)催化下，在適當(dāng)溶劑(例如乙醇、乙二醇單甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇等)和適當(dāng)溫度(例如50-150°C)中，通過式Id化合物與未用保護(hù)基保護(hù)的五元或六元單糖反應(yīng)得到；6〉W代表H，I^代表》一Nj^7j^，且Y為NR8時(shí)，可以在適當(dāng)溶劑(例如乙醇、乙二醇單甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇等)和適當(dāng)溫度(例如50-15(TC)中，通過式Ih化合物與通式為R"NHR"的化合物發(fā)生親核取代得到；式Ih化合物可以在適當(dāng)溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃等)和適當(dāng)溫度(例如40-80°C)中，通過式Ii化合物與碘甲烷加成得到；式Ii化合物可以在適當(dāng)溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸和水等)和適當(dāng)溫度(例如40-80°C)中，通過式Id化合物與R8SCN發(fā)生加成反應(yīng)得到；或，7)當(dāng)R4代表COR11，且R11為NR6R7時(shí)，可以通過式Ig化合物與R6R7NH縮合得到，縮合劑一般優(yōu)選DCC或者EDCI;或者由Ig化合物制備相應(yīng)的酰氯再與R6R7NH反應(yīng)得到；或，8)當(dāng)R4代表COR11，且R11為CH2NR6R7時(shí)，可以通過式Ij化合物與R6R7NH在有機(jī)堿存在下縮合得到，有機(jī)堿優(yōu)選吡啶或者三乙胺；Ij化合物可以通過式Ik化合物溴代得到，溴代試劑優(yōu)選液溴或者N-溴代琥珀酰亞胺(NBS);式Ik化合物可以在金屬催化劑(例如醋酸鈀)存在下，通過式Ia化合物與乙烯基正丁基醚反應(yīng)，再在稀鹽酸中水解得到；或者式Ij化合物也可以通過式la化合物與溴乙酰溴發(fā)生付_克反應(yīng)得到，過量的A1C13作為路易斯酸，溶劑優(yōu)選二氯甲烷；la'k030^^Br或，9)當(dāng)R4代表OR12時(shí)，可以通過式II化合物用傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法轉(zhuǎn)化得到。其中，1>R12代表COR19且R19為C「C6烷基或芳基時(shí)，可以在有機(jī)堿(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，通過RM戈表0H的式I1化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)得到；2>R12代表COR19且R19為NHR8時(shí)，通過R4代表OH的式II化合物與R8NC0發(fā)生加成反應(yīng)得到；333〉R"代表S(^R"時(shí)，可以在有機(jī)堿(例如吡啶或者三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，通過R4代表OH的式II化合物進(jìn)行磺酰化得到，磺酰化試劑優(yōu)選磺酰鹵(例如甲磺酰氯)；4>R12代表五元或六元單糖基時(shí)，式In化合物可以先按照Schmidt等Angew.Chem.，1980,92,763-764的方法，在路易斯酸(例如三氟化硼乙醚)催化下，通過式II化合物與經(jīng)過三氯乙腈活化后的且羥基被如四乙酰基等保護(hù)基保護(hù)的五元或六元單糖縮合得到Im，再在堿性條件下水解，去乙酰保護(hù)基得到；或，10)當(dāng)R4代表吡咯基時(shí)，式Io化合物可以通過R4代表NH2的式Id化合物與2，5-己二酮在有機(jī)酸存在下脫水環(huán)合得到。有機(jī)酸優(yōu)選醋酸，溶劑一般優(yōu)選乙醇?；蛘撸?3)式I化合物還可以通過其他不同R1取代基的式I化合物相互轉(zhuǎn)化得到，其中尺2、13和14如上所定義。其中，1)當(dāng)R1代表鹵素時(shí)，式Iq化合物可以通過R1代表H的式Ip化合物在有機(jī)堿存在下鹵代得到。有機(jī)堿優(yōu)選吡啶，鹵代試劑一般優(yōu)選單質(zhì)鹵素，例如氯氣、液溴等，溶劑一般優(yōu)選二氯甲烷。OQip、iqR4或，2)當(dāng)R1代表NH2時(shí)，式Is化合物可以通過R1代表乙酰氨基的式Ir化合物在強(qiáng)酸性條件下水解得到。溶劑一般優(yōu)選濃鹽酸，反應(yīng)溫度一般在90ll(TC。34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>或者，(二)當(dāng)Z為NR3R1Q時(shí)，式I化合物可參照上述R4為NRY°的式I化合物的類似方法經(jīng)硝化、還原、N衍生化制備。或者，(三)當(dāng)Z為C0R11，NHCOR15或0C0R15時(shí)，式I化合物可參照上述R4為COR11，NHCOR15或OCOR15的式I化合物的制備方法制備。本發(fā)明還包括制備過程中的新的中間體及其制備方法，例如式111、式V、式Ia化合物及其制備方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>當(dāng)Z為0R3時(shí)，式III化合物可按如下方法制備式III化合物可以按照Schmidt等Angew.Chem.，1980，92，763-764的方法，通過式IV化合物與三甲基硅基胺基鋰(LiN(Si(CH3)3)2)在四氫呋喃(THF)中制備。式III化合物也可以按照J(rèn)uby等US4031093的方法，先通過式IV化合物在合適的溶劑(例如水和甲醇的混合溶液)和適當(dāng)溫度(例如40-8(TC)下，與鹽酸羥胺反應(yīng)生成式V化合物，再在適當(dāng)溫度(例如60°C)和適當(dāng)?shù)臍錃鈮毫?15MPa)下，在醋酸溶液中氫化還原得到，其中Pd/C作為氫化還原的催化劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式n、式iv化合物從國(guó)藥試劑公司購(gòu)買得到，購(gòu)買不到時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)方法制備。同時(shí)，本發(fā)明也提供了具有PDE5抑制活性的含有治療有效量的所述式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的可藥用的組合物。該組合物由治療有效量的一種或多種式I化合物(或其可藥用鹽，或它們的可藥用溶劑化物)與至少一種可藥用輔料組成。藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點(diǎn)而異，通常是填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑等。本發(fā)明的組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動(dòng)脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑施用。優(yōu)選的途徑是口服。式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在上述組合物中的所占的比例為總重量的0.1%99.9%，優(yōu)選1%99%。本發(fā)明還提供了式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的可藥用的組合物的制備方法。通常將式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物與可藥用輔料相混合，經(jīng)常規(guī)的制備方法制成適于一定途徑施用的形式(劑型)。劑型包括片齊u、膠囊齊u、顆粒齊u、丸齊u、溶液齊u、混懸劑、乳劑、軟膏、膜齊u、霜齊u、氣霧齊u、注射齊u、栓劑等。優(yōu)選片劑和膠囊劑。片劑和膠囊劑的組方可含有治療有效量的一種或多種式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，以及一種或多種常用輔料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖等填充劑；羧甲基纖維素、明膠、海藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤(rùn)濕劑；瓊脂、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑。本發(fā)明化合物的使用劑量一般為每天1500mg，優(yōu)選10100mg，分單次或多次使用。但在必要時(shí)，可適當(dāng)偏離上述劑量。專業(yè)人員可根據(jù)具體情況和專業(yè)知識(shí)，確定最佳劑量。這些情況包括疾病的嚴(yán)重程度、患者的個(gè)體差異、制劑的特性和給藥途徑等。此外，本發(fā)明還提供了式I所示的化合物、其可藥用鹽或其溶劑化物，或其可藥用的組合物作為人用藥物的用途。本發(fā)明還提供了式I所示的化合物、其可藥用鹽或其溶劑化物，在制備PDE5抑制劑的人用藥物中的用途。本發(fā)明也提供了式I所示的化合物、其可藥用鹽或其溶劑化物，或其可藥用的組合物，在制備治療或預(yù)防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼或特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)的人用藥物中的用途。本發(fā)明也提供了式I所示的化合物、其可藥用鹽或其溶劑化物，或其可藥用的組合物與其他藥物聯(lián)用，在制備治療或預(yù)防男性勃起功能障礙、良性前列腺等疾病中的用途；例如與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)用治療早瀉；與a受體阻滯劑合用治療男性勃起功能障礙(ED)合并良性前列腺增生(BPH);與抗高血壓藥物合用治療ED合并高血壓；與丙?；?L-肉毒堿(左卡尼汀，PLC)聯(lián)用治療糖尿病ED;與十一酸睪酮聯(lián)用治療ED合并糖尿病患者的陰莖勃起功能障礙；與噻奈普汀合并有效治療抑郁伴性功能障礙等癥。式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物具有PDE5抑制活性，更重要的是，大部分化合物具有比西地那非更強(qiáng)的PDE5抑制活性，且相對(duì)于分布在視網(wǎng)膜的PDE6有更高的選擇性。因此本發(fā)明提供的化合物可望在臨床上表現(xiàn)出更佳的安全性和有效性，臨床應(yīng)用前景廣闊。具體實(shí)施例方式制備例和實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明的化合物及其中間體的合成方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。^NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波譜儀(Varian公司)上完成。常規(guī)縮寫如下S，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。制備例12-正丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；诫嬖诒l件下將2-正丙氧基苯腈(32.2g，0.2mol)緩慢的加入到氯磺酸(120ml)中，撤掉冰浴，室溫?cái)嚢?h，將反應(yīng)液小心地滴入碎冰中，大量固體析出。抽濾，冰水洗滌固體。將固體溶于(^2(:12(300ml)，在冰浴下，滴加到溶有甲基哌嗪(19.8g，0.2mol)的CH2C12(250ml)中。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘。有機(jī)相用水(3X200ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌。蒸干溶劑后用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物48.5g，兩步總產(chǎn)率75%。力NMR(DMS0-d6)S:8.05(1H，dd)，7.77(1H，t)，7.36(1H，d)，4.15(2H，t)，2.87(4H，t)，2.36(4H，t)，2.13(3H，s)，1.79(2H，m)，0.99(3H，t)。制備例25-羥基-2-正丙氧基苯腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>5-乙酰基-2-正丙氧基苯腈(20.3g，0.lOmol)溶于冰乙酸(100ml)，再加入過硫酸銨(60g，0.26mol)，在冰水冷卻下，慢慢滴入硫酸溶液(H2S0410ml/H2014ml)，滴加完畢后，再升溫至45t:反應(yīng)3小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，有固體產(chǎn)物析出，攪拌0.5小時(shí)后，過濾，烘干，得到標(biāo)題化合物13.0g，產(chǎn)率73%。^NMR(CDC13)S:8.00(1H，d)，7.04(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.05(2H，t)，1.78(2H，m)，1.01(3H，t)。制備例33-氰基-4-正丙氧基苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在冰浴條件下，將Na0H(5.52g，0.138mol)溶于水(35ml)，再在冷卻條件下慢慢加入液溴(3.5ml，0.068mol)。慢慢滴入5-乙?；?2-正丙氧基苯腈(7g，0.034mol)的二氧六環(huán)(35ml)溶液，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液慢慢用稀鹽酸調(diào)pH值至2左右，有大量淡黃色固體析出，過濾。得到的固體用乙酸乙酯洗滌，過濾，得到標(biāo)題化合物6.5g，產(chǎn)率92%。丄HNMR(CDC13)S:13.21(1H，br)，8.18(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.34(1H，d)，4.18(2H，t)，1.79(2H，m)，1.00(3H，t)。制備例44-正丙氧基間苯二腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>制備例3化合物(3g，14.6mmo1)，懸浮于二氯甲烷(30ml)中，再加入氯化亞砜(2.12ml，29.2mmol)，再繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)后，濃縮干反應(yīng)液得到油狀物。用干燥苯(10ml)溶解油狀物后，再濃縮干溶劑，反復(fù)三次后，將油狀物溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，慢慢滴加到冰浴冷卻過的氨的甲醇溶液(15ml)中，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮干后，加入二氯甲烷(20ml)溶解，有機(jī)層分別用水(30mlX2)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水化2504干燥，減壓濃縮。得到的固體產(chǎn)物經(jīng)過石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶后，在三氯氧磷(10ml)中回流反應(yīng)l小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，析出固體，攪拌半小時(shí)后，過濾，清水洗滌，烘干，得到標(biāo)題化合物2.3g，兩步總產(chǎn)率83X。111NMR(CDC13)S:7.85(1H，d)，7.80(IH，dd)，7.05(1H，d)，4.12(2H，t)，1.91(2H，m)，1.09(3H，t)。制備例53-氰基-4-正丙氧基苯甲酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>制備例3化合物(3g，14.6mmo1)，懸浮于二氯甲烷(30ml)中，再加入氯化亞砜(2.12ml，29.2mmol)，再繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)后，濃縮干反應(yīng)液得到油狀物。用干燥苯(10ml)溶解油狀物后，再濃縮干溶劑，反復(fù)三次后，將油狀物溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，慢慢滴加到冰浴冷卻過的85%水合肼溶液(15ml)和甲醇(15ml)的混合溶液中，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮干后，加入二氯甲烷(20ml)溶解，有機(jī)層分別用水(30mlX2)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮。得到的固體產(chǎn)物經(jīng)過石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物2.3g，產(chǎn)率72X。力NMR(CDC1》S:7.98(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.59(1H，br)，7.00(1H，d)，4.09(2H，t)，1.90(2H，m)，1.09(3H，t)。制備例65-(1，3，4一噁二唑-2-基)_2_正丙氧基苯腈制備例5化合物(1.5g，6.8,1)加入原甲酸三乙酯(10ml)，回流反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干后，得到的固體產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.2g，產(chǎn)率76%。丄HNMR(CDC13)S:8.47(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.25(1H，s)，7.11(1H，d)，4.13(2H，t)，1.91(2H，m)，1.10(3H，t)。制備例72-正丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯甲脒在冰浴下，將制備例1(10g，31mmo1)化合物加入到含有20%LiN(Si(CH3)3)2的THF溶液(150ml)中，室溫?cái)嚢?8h。加入4NHC1調(diào)pH至2-3，蒸掉THF和大部分的水。剩余的水相用EtOAc洗滌。4NNaOH調(diào)節(jié)pH至12-13。CH2C12提取，飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相濃縮至干，得到紅棕色油狀物的標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化，直接用于以后的反應(yīng)。制備例85-(1，3，4一噁二唑-2-基)_2_正丙氧基苯甲脒按照制備例7相同的方法，以制備例6化合物(0.5g，2.2mmo1)為原料，制備標(biāo)題化合物，得到紅棕色油狀物的標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化，直接用于以后的反應(yīng)。制備例9N1'，N3'-二羥基_4-正丙氧基間苯二脒制備例4化合物(3.0g，16.0,1)溶于甲醇(50ml)和水(50ml)的混合溶液，分別加入碳酸鉀(8.9g，65.2mmo1)和鹽酸羥胺(4.5g，65.2mmo1)，回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液濃縮干甲醇后，慢慢冷卻，析出白色固體。過濾，水(30mlX3)洗滌固體，烘干得到標(biāo)題化合物2.0g，產(chǎn)率49%。NMR(CDC13)S:9.45(2H，br)，7.75(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.05(1H，d)，5.73(2H，s)，5.60(2H，s)，4.01(2H，t)，1.75(2H，m)，0.99(3H，t)。制備例104-正丙氧基-l，3-苯二脒將制備例9化合物(2.0g，7.8mmo1)溶于冰乙酸(100ml)中，加入10%鈀碳(100mg)，在65t:和3MPa壓力下氫化反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮干，得到紅棕色固體的標(biāo)題化合物lg，不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。[CX355]制備例115-羥基-2-正丙氧基苯甲脒按照與制備例9和10相同的方法，從制備例2化合物(2.0g，7.8mmo1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例123-脒基-4-正丙氧基苯甲酸NNHNH2OC3H7HNKNH240<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>按照與制備例9和10相同的方法，從制備例3化合物(6.lg，29.8mmo1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例132-乙氧基苯甲月米按照與制備例9和10相同的方法，從2-乙氧基苯腈(20.5g，127.3,1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例142-正丙氧基苯甲脒按照與制備例9和10相同的方法，從2-正丙氧基苯腈(20.5g，127.3mmo1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例152-正丁氧基苯甲脒按照與制備例9和10相同的方法，從2-丁氧基苯腈(2.0g，11.4mmo1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例162-正己氧基苯甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>按照與制備例9和10相同的方法，從2-正己氧基苯腈(2.0g，9.8mmo1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例175-溴-2-正丙氧基苯甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>按照與制備例9和10相同的方法，從5-溴-2-正丙氧基苯腈(5.0g，22.1,1)制備標(biāo)題化合物。不經(jīng)純化直接用于以后的反應(yīng)。制備例182-(2-正丙氧苯基)-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮將制備例14化合物(10.0g，42mmo1)禾PK2C03(11.6g，84mmo1)混合懸浮于DMF(80ml)中，再一次性加入異丁酰乙酸乙酯(7.3g，46mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，IO(TC下攪拌4h。冷卻反應(yīng)液，倒入冰水中，析出的固體用水(1.5L)洗滌，6(TC下烘干。得到米黃色固體粗品。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色標(biāo)題化合物8.4g，產(chǎn)率73X。^NMR(CDC13)S:11.23(1H，br)，8.51(lH，dd)，7.48(lH，t)，7.19(1H，t)，7.03(1H，d)，6.20(lH，s)，4.18(2H，t)，2.82(1H，m)，1.99(2H，m)，1.27(6H，d)，1.13(3H，t)。制備例192-(2-正丙氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮將制備例18化合物(3.2g，12mmo1)溶于CH2C12(150ml)，加入吡啶(lml)，冰浴條件下緩慢滴入液溴(1.9g，12mmo1)。滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)液分別用lMNa2S203(50ml)，lMHC1(40ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干。用乙腈-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物3.9g，產(chǎn)率95X。^NMR(CDC13)S:11.41(1H，br)，8.53(1H，d)，7.51(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.20(2H，t)，3.51(1H，m)，2.00(2H，m)，1.28(6H，d)，1.14(3H，t)。制備例202-(2-乙氧苯基)-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>按照與制備例18相同的方法，以制備例13化合物(4.0g，20mmo1，按醋酸鹽計(jì))和異丁酰乙酸乙酯(3.3g，21mmo1)為原料合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85%。力NMR(CDCl3)S:11.22(1H，br)，8.52(1H，dd)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，6.20(1H，s)，4.29(2H，t)，2.82(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。制備例212-(2-乙氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮按照制備例19相同的方法，以制備例20為原料，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率95%。^NMR(CDC13)S:8.53(1H，d)，7.51(lH，t)，7.13(1H，t)，7.04(lH，d)，4.32(2H，q)，3.51(lH，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。制備例222-(2-乙氧苯基)-5-氯-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮將制備例20化合物(0.52g，2mmo1)溶于CH2C12(50ml)，加入吡啶(0.5ml)，冰浴條件下緩慢通入氯氣約3分鐘。反應(yīng)液分別用1MNa2S203(20ml)，1MHC1(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干。用乙腈-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.57g，產(chǎn)率98%。'HNMR(CDC13)S:8.52(1H，d)，7.50(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.31(2H，q)，3.49(1H，m)，1.59(3H，t)，1.27(6H，d)。[O403]制備例232-(2-乙氧苯基)-5-乙酰氨基-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例13化合物(1.2g，5.0,1)和2_乙酰氨基異丁酰乙酸乙酯(1.lg，5.lmmol)為原料合成出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率65%。^NMR(CDC13)S:8.52(1H，d)，7.50(1H，t)，7.13(1H，t)，7.04(1H，d)，4.21(2H，q)，3.00(1H，m)，2.01(3H，s)，1.10(6H，d)，0.96(3H，t)。制備例242-(2-正丁氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例15化合物(1.3g，5.0mmo1)和異丁酰乙酸乙酯(0.8g，5.lmmol)為原料先合成出2-(2-正丁氧苯基)-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮，再按照制備例19相同的方法溴代，得到標(biāo)題化合物，兩步總產(chǎn)率69%。^NMR(匿SO-de)S:7.89(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.14(2H，t)，3.37(1H，m)，1.71(2H，m)，1.35(2H，m)，1.23(3H，t)，1.15(6H，d)，0.81(3H，t)。制備例252-(2-乙氧苯基)_5-溴-6-正辛基嘧啶-4(3H)_酮按照與制備例18相同的方法，以制備例13的鹽酸鹽(1.0g，5.Ommol)和壬酰乙酸乙酯(1.2g，5.lmmol)為原料先合成出2_(2_乙氧苯基)-6-正辛基嘧啶-4(3H)-酮，再按照與制備例19相同的方法溴代，得到標(biāo)題化合物，兩步總產(chǎn)率78%。^NMR(CDC13)S:11.40(1H，br)，8.47(1H，d)，7.50(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，4.31(2H，q)，2.84(2H，t)，1.76(2H，m)，1.58(3H，t)，1.51—1.19(12H，m)，0.88(3H，t)。制備例262-(2-乙氧苯基)-5-溴-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以2-乙氧基苯甲脒(制備例13化合物)的鹽酸鹽(1.0g，5.Ommol)和苯甲酰乙酸乙酯(1.0g，5.lmmol)為原料先合成出2_(2_乙氧苯基)_6_苯基嘧啶_4(3H)-酮，再按照與制備例19相同的方法溴代，得到標(biāo)題化合物，兩步總產(chǎn)率80%。工匪R(CDC13)S:8.52(1H，d)，7.84(2H，m)，7.49(4H，m)，7.08(2H，m)，4.35(2H，q)，1.62(3H，t)。制備例272-(2-正丙氧苯基)-5-甲基-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮44按照與制備例18相同的方法，以制備例14化合物(1.2g，5.Ommol)和2_甲基異丁酰乙酸乙酯(0.9g，5.lmmol)為原料合成出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率69%。^NMR(CDC13)S:8.52(lH，d)，7.45(lH，t)，7.ll(lH，t)，7.02(lH，d)，4.17(2H，t)，3.17(lH，m)，2.12(3H，s)，1.99(2H，m)，1.25(6H，d)，1.14(3H，t)。制備例282-(2-正丙氧苯基)-5-氟-6-乙基嘧啶_4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例14化合物(1.2g，5.0mmo1)和2_氟丙酰乙酸乙酯(0.8g，5.lmmol)為原料合成出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率62%。^NMR(CDC13)S:11.16(1H，br)，8.45(1H，d)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，4.19(2H，t)，2.73(2H，q)，2.00(2H，m)，1.30(3H，t)，1.13(3H，t)。制備例292-(2-正丙氧苯基)-5-甲基-6-乙基嘧啶_4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例14化合物(1.2g，5.0mmo1)和2_甲基丙酰乙酸乙酯(0.8g，5.lmmol)為原料合成出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率65%。力NMR(CDCl3)S:11.16(1H，br)，8.46(1H，d)，7.46(1H，t)，7.II(IH，t)，7.02(1H，d)，4.16(2H，t)，2.68(2H，q)，2.11(3H，s)，1.98(2H，m)，1.27(3H，t)，1.13(3H，t)。制備例302-(2-乙氧苯基)-5-羥基-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮將制備例23化合物(1.6g，5mmo1)懸浮于濃鹽酸(15ml)中，在回流溫度下反應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液至小體積后，用濃氨水調(diào)節(jié)pH為89，析出固體。蒸餾水(30mlX2)洗滌固體，烘干后得到去乙酰基化合物2-(2-乙氧苯基)-5-氨基-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮1.3g。將得到的上述化合物溶于乙醇(15ml)，冰浴冷卻后，加入38%濃度的HBF4(5ml)。緩慢滴加亞硝酸異戊酯(0.6g，6mmol)，保溫2小時(shí)。加入乙醚使固體析出。將濾出的固體分批加入到回流的IN貼04中，反應(yīng)半小時(shí)后，用乙酸乙酷(20mlX2)萃取。分別用水(30mlX2)、10%NaHC03(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮。過柱，得到標(biāo)題化合物150mg，產(chǎn)率11%。'HNMR(CDC13)S:11.36(1H，br)，8.46(lH，d)，7.52(lH，t)，7.14(1H，t)，7.06(1H，d)，6.42(1H，s)，4.32(2H，q)，3.75(1H，s)，1.61(3H，t)，1.54(6H，s)。制備例312-(2-正己氧苯基)-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例16化合物(1.4g，5.0mmo1)和異丁酰乙酸乙酉旨(0.8g，5.lmmol)為原料合成出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率54%。力NMR(CDC13)S:11.20(1H，br)，8.52(1H，d)，7.48(1H，t)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，6.29(1H，s)，4.20(2H，t)，2.81(1H，m)，1.98(2H，m)，1.58—1.30(6H，m)，1.27(6H，d)，0.90(3H，t)。制備例322-(2-乙氧苯基)-6-異丁基嘧啶-4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以2-乙氧基苯甲脒(制備例13化合物)的鹽酸鹽(1.0g，5.0mmo1)和異戊酰乙酸乙酯(0.9g，5.lmmol)為原料合成出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率82%。力NMR(CDC13)S:11.24(IH，br)，8.48(1H，d)，7.49(1H，t)，7.12(1H，t)，7.03(1H，d)，6.16(1H，s)，4.29(2H，q)，2.45(2H，d)，2.18(1H，m)，1.59(3H，t)，0.96(6H，d)。制備例332-(2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例14化合物(4.Og，20mmol)和2_乙基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g，21mmo1)為原料合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78%。力NMR(CDCl3)S:11.18(1H，br)，8.46(1H，dd)，7.44(1H，t)，7.09(1H，t)，7.01(1H，d)，4.15(2H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.98(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)。制備例342-(5-溴-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶_4(3H)-酮OC2H5^NrNHOC3H:按照與制備例18相同的方法，以制備例17化合物(5.9g，20mmol)和2_乙基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g，21mmo1)為原料合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63%。力NMR(CDCl3)S:7.96(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.44(1H，d)，4.13(2H，t)，2.58(2H，q)，2.46(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.05(3H，t)，0.96(3H，t)。制備例352-(5-溴-2-正丙氧苯基)-6-異丙基嘧啶_4(3H)-酮按照與制備例18相同的方法，以制備例17化合物(4.0g，20mmo1)和異丁酰乙酸乙酯(3.3g，21mmo1)為原料合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率93%。^NMR(CDC13)S:11.12(1H，br)，8.60(1H，d)，7.54(IH，dd)，6.93(1H，d)，6.22(1H，s)，4.15(2H，t)，2.82(1H，m)，1.98(2H，m)，1.27(6H，d)，1.12(3H，t)。實(shí)施例16-異丙基_2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮異丁酰乙酸乙酯(0.5g，3.2mmo1)和制備例7化合物(1.2g，3.2mmo1)加入到DMF(10ml)中，加入1(20)3(0.9g，6.4mmo1)，加熱到90。C反應(yīng)3h，將冷卻后的反應(yīng)液倒入冰水中，CH2Cl2(3X20ml)提取，飽和鹽水洗滌。無水Na2S04干燥，濃縮。中性氧化鋁過柱得到標(biāo)題化合物0.7g，收率50%。'HNMR(DMS0-d6)S:7.89(1H，d)，7.84(lH，dd)，7.38(lH，d)，6.15(1H，s)，4.12(2H，t)，2.90(4H，t)，2.75(1H，m)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，1.18(6H，d)。實(shí)施例28按照與實(shí)施例1相同的方法，將氰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯、乙酰氨基丙二酸二乙酯、苯酰乙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、乙酰氨基丙酰乙酸乙酯、乙酰氨基氰乙酸乙酯分別與制備例7化合物反應(yīng)，制備實(shí)施例28化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)施例96-乙酰氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4_甲基_哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將實(shí)施例2化合物(0.20g，0.5mmo1)懸浮于醋酐(5ml)中，在IO(TC下反應(yīng)1小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)液倒入冰水中，析出白色固體。抽濾，用清水(3X10ml)洗滌。60°C下烘干固體，得到標(biāo)題化合物0.12g，產(chǎn)率53%。^NMR(DMS0-d6)S:12.16(1H，br)，10.54(IH，br)，7.92(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.40(1H，d)，6.89(1H，s)，4.12(2H，t)，2.88(4H，t)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，2.08(3H，s)，1.74(2H，m)，0.95(3H，t)。實(shí)施例105-溴-6-異丙基-2-[2-正丙氧基_5_(4-甲基-哌嗪_1_基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮在冰浴條件下將制備例19化合物(0.35g，1.Ommol)緩慢的加入到氯磺酸(5ml)中，撤掉冰浴，室溫?cái)嚢?h，將反應(yīng)液小心地滴入碎冰中，淡黃色固體析出。抽濾，冰水洗滌固體。將固體溶于CH^lj50ml)，在冰浴下，滴加到溶有N-甲基哌嗪(0.llg，1.1,1)和三乙胺(lml)的CH2C12(30ml)中。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30min。有機(jī)相用水(3X20ml)和飽和食鹽水(20ml)洗滌。蒸干溶劑后用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.41g，兩步總產(chǎn)率80%。'HNMR(DMS0-d6)S:7.91(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.13(2H，t)，2.90(4H，t)，2.75(1H，m)，2.36(4H，t)，2.14(3H，s)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，1.18(6H，d)。實(shí)施例1121按照與實(shí)施例10的相同方法，將制備例2030化合物先后與氯磺酸和N-甲基哌嗪反應(yīng)，分別制備實(shí)施例1121化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液至小體積后，用濃氨水調(diào)節(jié)PH為89，析出固體。蒸餾水(3ml)洗滌固體，烘干后得到標(biāo)題化合物50mg，產(chǎn)率91^ZHNMR(DMS0_d6)S:7.90(lH，d)，7.75(1H，dd)，7.33(1H，d)，4.91(2H，s)，4.21(2H，q)，3.09(1H，m)，2.89(4H，t)，2.36(4H，t)，2.13(3H，s)，1.37(3H，t)，1.13(6H，d)。實(shí)施例235-溴-6-異丙基-2-[2-正己氧基_5-(4_甲基-哌嗪_1_基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮按照與制備例19相同的溴代方法，以制備例31化合物為原料先合成出2-(2_正己氧苯基)-5-溴-6-異丙基基嘧啶_4(3H)-酮，再按照與實(shí)施例10相同的方法氯磺?；?，再與N-甲基哌嗪反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，兩步總產(chǎn)率85^ZHNMR(DMS0-d6)S:7.90(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.39(1H，d)，4.14(2H，t)，3.37(1H，m)，2.90(4H，t)，2.37(4H，t)，2.14(3H，s)，1.70(2H，m)，1.18-1.40(8H，m)，1.15(6H，d)，0.81(3H，t)。實(shí)施例245-溴-6-異丁基-2-[2_乙氧基-5-(4_甲基-哌嗪-l-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮按照與實(shí)施例23相同的方法，以制備例32化合物為原料合成標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率88%。力NMR(DMS0-d6)S:7.87(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.38(1H，d)，4.21(2H，q)，2.91(4H，t)，2.65(2H，d)，2.44(4H，t)，2.20(3H，s)，2.17(1H，m)，1.33(3H，t)，0.95(6H，d)。實(shí)施例2528按照與實(shí)施例10相同的方法，將制備例19化合物先氯磺?；?，再分別與N-甲基乙醇胺、2-(嗎啉-l-基)乙胺、3-(嗎啉-l-基)丙胺和N，N-二乙基乙二胺反應(yīng)，制備實(shí)施例2528化合物。52<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(S)29oc2h5^y^nHOC3H75，6-二乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮(CDC13)S:7.%(1H，d)，7.89(1H，dd),7.44(1H，d)，4.13(2H，t),3.09(4H，t),2.74(4H,m)，2.58(2H,q),2.46(2H，q),2.28(3H,s)，1.76(2H,m)，1.18(3H，t),1.05(3H，t),0.96(3H，t)300CsHs^^NHOC3H7CH35,6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-fN-甲基-N-(羥乙基)氨基磺?；鵠苯基)嘧啶-4(3H)-S同(CDCb)S:8.86(1H,d),7"0(1H,dd)，7.14(1H,d),4.24(2H,t)，3.80(2H,t)，3.23(2H，t)，2.89(3H，s)，2.69(2H,q),2.59(2H，q),2.01(2H,m),1.28(3H,t),U5(3H,t)，U4(3H,t;)31OH5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺酰基)苯基}嘧咬-4(3H)-酮(CDC13)&8.95(1H,d)，7.97(1H，dd),7.13(1H,d)，4.24(2H,t)，3.65(4H,t)，3.06(2H,t),2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，2.49(2H,t)，2.36(4H，t),2.03(2H,m),1.28(3H，t),1.16(3H，t),U4(3H,t)320OA"!!)OHN-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氮-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧笨磺酰基脯氨酸(CDC13)S:8.67(1H,d)，7.99(1H,dd),7.07(1H,d)'4.08(3H，m)，3.48(1H，m),3.12(1H，m),2.40-2.86(6H,m)，1.86(4H,m)，1.20(3H，t),1.10(3H，t)，1.04(3H,t)實(shí)施例332-(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴_6_異丙基嘧啶_4(3H)-酮在冰浴溫度下，將制備例19化合物(14.0g，40mmo1)溶于濃硫酸(100ml)，緩慢加入65-68%含量的濃硝酸(100ml)。滴加完畢后在室溫下反應(yīng)3h，將反應(yīng)液慢慢滴入冰水中，析出淡黃色沉淀。抽濾搜集固體，用清水(3X200ml)洗滌。6(TC下烘干固體，得到標(biāo)題化合物14.2g，產(chǎn)率90%。NMR(CDC13)S:11.20(1H，br)，9.36(1H，d)，8.39(1H，dd)，7.04(1H，d)，4.32(2H，t)，3.56(1H，m)，2.04(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。實(shí)施例34542_(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮將實(shí)施例33化合物(4.0g，lOmmol)懸浮于濃鹽酸中，升溫到回流。分批加入還原鐵粉(1.7g，30mmo1)。繼續(xù)反應(yīng)lh后，反應(yīng)液趁熱過濾，冷卻到室溫。析出米黃色固體。抽濾搜集固體，在6(TC下烘干，得到得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽3.0g，產(chǎn)率82X。力NMR(匿SO-de)S:12.55(1H，br)，10.18(2H，br)，7.72(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.27(1H，d)，4.04(2H，t)，3.39(1H，m)，1.73(2H，m)，1.17(6H，d)，0.95(3H，t)。實(shí)施例351-(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)-3-乙基硫脲將實(shí)施例34化合物(4.0g，lOmmol)，懸浮于乙醇(10ml)中，加入異硫氰酸乙酯(0.9g，1.lmmol)和三乙胺(lmL)?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干，得到的固體用蒸餾水洗滌。乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物3.4g，產(chǎn)率74X。^NMR(DMS0-d6)S:12.38(1H，br)，9.41(lH，br)，7.74(lH，d)，7.54(lH，dd)，7.15(1H，d)，4.04(2H，t)，3.46(2H，m)，3.37(1H，m)，1.75(2H，m)，1.18(6H，d)，1.11(3H，t)，0.97(3H，t)。實(shí)施例361-[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基異硫脲將實(shí)施例35化合物(2.7g，6mmol)，懸浮于甲醇(20ml)中，加入碘甲烷(1.0g，7mmol)，回流3小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干。得到的固體用乙醚重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物2.4g，產(chǎn)率85X。^NMR(DMS0-d6)S:7.16(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.87(1H，d)，4.00(2H，t)，3.37(1H，m)，2.94(2H，q)，2.56(3H，s)，1.74(2H，m)，1.18(6H，d)，1.11(3H，t)，0.98(3H，t)。人C2H5丫NC2H555N-[3_(4-異丙基-5-溴_1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]-N'，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將實(shí)施例36化合物(150mg，0.28mmol)加入到20ml乙醇中，加入二乙胺(84mg，0.8mmo1)在7(TC下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液。得到的膏狀固體用4ml乙酸乙酯洗滌后，溶于(^2(:12(100ml)，分別用水(30mlX2)、10%NaOH(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水化2504干燥，減壓濃縮。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到白色固體75mg，產(chǎn)率56%。NMR(DMS0_d6)S:7.14(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.85(1H，d)，3.94(2H，t)，3.37(1H，m)，3.21(4H，q)，2.93(2H，q)，1.69(2H，m)，1.14(6H，d)，1.05(6H，t)，1.00(3H，t)，0.94(3H，t)。實(shí)施例3840按照與實(shí)施例37相同的方法，將實(shí)施例36化合物分別與哌啶、吡咯烷和二乙醇胺反應(yīng)，制備實(shí)施例3840化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(S)38oBnY^nhOC3h7HN丫NJC2H5N-[3-(4-異丙基-5-溴-l,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'-乙基-哌啶基-1-曱脒(DMSCW6)S:7.39(1H,d),7.01(1H，dd),6.87(1H,d),4.00(2H,t),3.37(1H，m),3.06(4H,br),2.97(2H，q),1.76(2H,m),1.47(6H,br),1.18(6H,d)，1.03(3H,t)，L01(3H,t)390br"^^nhOC3h7ch3^J^lHN丫N^N-[3-(4-異丙基-5-溴-l,6-二氬-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N，-乙基-吡咯基-l-甲脒(CDCb)S:7.98(1H，d),7.20(1H,dd),6.97(IH，d),4.45(2H,t)，4.14(2H,t)，3.44(4H，m)，3.31(2H，q),1.93(6H，m),1.27(6H,d),1.18(3H，t),1.12(3H,t)400brv>|^nhoc3h7ch3tl^12-{2-[3-(4-異丙基-5"臭-1,6-二氬-6-氣^/密。定-2-基)-4-正丙氧笨基]胺基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇(CDC13)S:8.25(1H，d),7.20(1H,dd),6.91(1H,d)，4.45(2H，t),4.13(2H，t),3.92(2H，t),3.70(2H，t)，3.56(2H,t),3.49(1H,m)，1.95(2H，m),1.27(6H,d),1.11(3H,t)56實(shí)施例412_(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>按照與實(shí)施例33相同的方法，以制備例33為原料合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率89%。^NMR(CDC13)S:9.29(1H，d)，8.35(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.30(2H，t)，2.73(2H，q)，2.60(2H，q)，2.02(2H，m)，1.32(3H，t)，1.15(6H，t)。實(shí)施例422-(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶_4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將實(shí)施例41化合物(16.5g，50mmo1)溶于甲醇，加入O.4g10%Pd/C，常溫常壓下加氫還原。待反應(yīng)液不再吸氫時(shí)停止反應(yīng)。濾掉鈀炭，濃縮濾液至小體積，通入HC1氣體。析出白色固體。過濾，烘干得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽16.4g。產(chǎn)率97XHNMR^NMR(CDC13)S:7.68(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.24(1H，d)，4.04(2H，t)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.75(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。實(shí)施例431-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_3_乙基硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>按照與實(shí)施例35相同的方法，從實(shí)施例42化合物制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83%。工HNMR(DMS0-d6)S:11.79(1H，br)，9.40(1H，br)，7.73(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.05(2H，t)，3.46(2H，q)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.10(3H，t)，1.04(3H，t)，0.98(3H，t)。實(shí)施例441-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]_3_乙基-2_甲基異硫脲OHNvSCH3TNC2H5按照與實(shí)施例36相同的方法，從實(shí)施例43化合物制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率87%。工HNMR(DMS0-d6)S:7.78(1H，d)，7.56(lH，dd)，7.13(lH，d)，4.07(2H，t)，3.46(2H，q)，2.67(3H，s)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.76(2H，m)，1.18(3H，t)，1.11(3H，t)，1.04(3H，t)，0.97(3H，t)。實(shí)施例4547按照與實(shí)施例37相同的方法，將實(shí)施例44化合物分別與哌啶、二乙胺和二乙醇胺反應(yīng)，制備實(shí)施例4547化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(S)45oC2HsY^HOC3H7c2WN-[3-(4,5-二乙基-1,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N，-乙基-哌啶基-1-曱脒(DMSO-A)S:7.38(1H,d),7.01(1H,dd)，6.86(1H，d),4.01(2H,t),3.06(4H,br),2.97(2H,q),2.56(2H,q),2.45(2H,q),1.76(2H,m),1.47(6H,br),1.18(3H，t),1.03(3H,t),1.01(3H,t),0.99(3H,t)46O"Hs^lT^NHOC3H7C2H5HN、C2H5、C2H5N-[3-(4，5-二乙基-1,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N，，N"-三乙基胍(DMSOOS:11.84(1H,br),9.43(1H,s),7.53(1H,dd)，7.24(1H,d),4.06(2H,t),3.37(4H,q),3.12(2H,q),2.56(2H，q),2.46(2H，q),1.76(2H,m),1.18(3H,t),1.13(6H,t)，1.11(3H,t)，1.04(3H,t),0鄰(3H,t)4702-{2-[3-(4,5-二乙基-l,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]胺基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇(DMSO-A)&7.41(1H,d),7.06(1H,dd)，6.99(1H,d),4.86(1H,br),4.31(2H，t),4.00(2H,t),3.60(4H,t)，3.40(2H,t)，2.55(2H，q)，2.45(2H,q),1.73(2H,m),1.18(3H,t),1.03(3H,t)，0.97(3H,t)實(shí)施例48和49將實(shí)施例44化合物(0.40g，1.0,1)加入到20ml乙醇中，加入吡咯烷(0.28g，4mmo1)在7(TC下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液溶于CH2C12(100ml)，分別用水(30mlX2)、10%NaOH(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓58濃縮。用硅膠過柱，洗脫劑為乙酸乙酯合物85mg。甲醇，得到實(shí)施例48化合物150mg和實(shí)施例49化<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實(shí)施例505_溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)-酮將實(shí)施例34化合物(0.37g，lmmol)，溶于二氯甲烷(20ml)中，再加入三乙胺(lml)，再在冰水浴下慢慢加入甲磺酰氯(81iiL，lmmol)，再繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)后，反應(yīng)液用水(10ml)洗，1NHCl(5ml)洗，飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)洗，飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮，得到油狀物，用硅膠過柱，洗脫劑為乙酸乙酯_石油醚，得到標(biāo)題化合物160mg，產(chǎn)率36%。NMR(DMS0_d6)S:7.63(1H，d)，7.37(lH，dd)，7.18(lH，d)，6.15(1H，s)，4.02(2H，t)，3.38(1H，m)，2.95(3H，s)，1.74(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。實(shí)施例515，6_二乙基-2-(2-正丙氧基_5_甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)_酮按照與實(shí)施例50相同的方法，將實(shí)施例42化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S:8.28(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.11(1H，br)，7.02(1H，d)，4.15(2H，t)，3.00(3H，s)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.97(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)c實(shí)施例5254按照與實(shí)施例50相同的方法，將實(shí)施例34化合物與乙酰氯反應(yīng)制備實(shí)施例52將實(shí)施例42化合物分別與乙酰氯和丙酰氯反應(yīng)，制備實(shí)施例53和54化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和iH-NMR數(shù)據(jù)(S)52CH3T0N-(3-(l，6-二氬-4-異丙基-5-澳-6-氧^^^^"定-2-基)-4誦丙氧苯基)乙酰胺(CDC13)S:8.34(1H,d),7'99(1H,dd),7.44(1H，br)，7.01(1H,d),4.45(2H,t)，4.17(2H，t)，3.50(1H，m),2.22(3H，s)，1.97(2H,m),1.26(6H,d),1.12(3H，t)53OT0N-(3-(l,6-二氫-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺(CDC13)S:8.24(1H,d),7.99(1H,dd),7.47(1H，br)，6.99(1H,d),4.13(2H,t),2.65(2H，q),2.58(2H,q),2.19(3H,s),1.96(2H，m),1.28(3H，t)，U4(3H,t),1.12(3H，t)540C2H5^ANHOC3H7T0N-(3-(l,6-二氫-4,5-二乙基-6-氣代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺(CDC13)S:8.22(1H，d),8.04(1H,dd)，7.45(1H,br)，6,98(1H,d),4.13(2H,t),2.65(2H,q)，2.58(2H,q),2.41(2H，q)，1.96(2H，m),1.28(3H,t),1.26(3H,t)，1.14(3H，t)，U2(3H，t)實(shí)施例55N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)環(huán)己酰胺oC2H5、、NHOC3H7將環(huán)己基甲酸(lOOmg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入EDCI(130mg，0.78.1)。反應(yīng)半小時(shí)后，加入l-羥基-苯并-三氮唑(HOBT)(lOOmg，O.78mmol)，攪拌反應(yīng)12小時(shí)后，再加入實(shí)施例42化合物(235mg，0.78mmol)。常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)液依次用水(10ml)和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用無水化2504干燥，減壓濃縮，得到油狀物。過硅膠柱，得到標(biāo)題化合物250mg，產(chǎn)率78X。^NMR(CDC13)S:8.21(1H，d)，8.08(lH，dd)，7.55(IH，br)，6.98(1H，d)，4.13(2H，t)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，2.50—1.60(13H，m)，1.28(3H，t)，1.14(3H，t)，1.12(3H，t)。實(shí)施例56和57按照與實(shí)施例55相同的方法，將實(shí)施例42化合物分別與甲酸和N_BoC-4-羥基脯60氨酸縮合，制備實(shí)施例56和57。實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(S)56oHN^HT0N-(3-(l，6-二氫-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)曱酰胺(CDC13)5:8.24(1H,d)，7.98(1H，dd),7.51(1H,br),6.97(1H,d),4.13(2H，t),2.66(2H,q),2.58(2H，q)，2.00(2H,m)，1.29(3H,t),1.16(3H，t),1.13(3H，t)。570C2H5v^NHOC3H7OBocN-(3-(1，6-二氫-4,5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-l-叔丁氡tt-4-羥基-雄氨酰膚■(CDC13)S:8.26(1H,d)，8.00(1H,dd),7.50(IH，br)，6.99(1H，d),4.14(2H，t)，2.67(2H,q)，2.59(2H,q),2.19(3H,br),1.97(2H,m),1.29(3H,t),1.15(3H,t)，1.13(3H，t)實(shí)施例584-正丙氧基-3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸OCOOH將制備例34化合物(1.0g，2.74,1)溶于DMF(12ml)中，加入CuCN(O.28g，3.1,1)和吡啶(1.2ml)，加熱回流24h。冷卻至室溫后加入飽和Na2S203水溶液(20ml)。乙酸乙酯(15mlX3)萃取。將有機(jī)相濃縮至干后得到的固體溶于2NNa0H水溶液(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶液中，回流4h。反應(yīng)結(jié)束后蒸掉大部分甲醇和水，CH^l2(15mlX3)萃取，水層用濃鹽酸調(diào)pH為67。過濾出析出的白色固體，烘干，得標(biāo)題化合物0.25g，產(chǎn)率28%。實(shí)施例59(嗎啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧基)苯甲酮O將實(shí)施例58化合物(100mg，0.3mmo1)，溶于二氯甲烷(20ml)中，加入EDCI(50mg，0.3mmol)，攪拌半小時(shí)后，再加入H0BT(41mg，0.3mmol)，攪拌反應(yīng)12小時(shí)后，加入嗎啡啉61(27mg，0.3mmo1)，再常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)液依次用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用無水化2504干燥，減壓濃縮，得到油狀物。過硅膠柱，得到標(biāo)題化合物60mg，產(chǎn)率50%。丄HNMR(CDC13)S:8.57(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.08(1H，d)，4.20(2H，t)，3.74(8H，br)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(6H，t)。實(shí)施例60禾口61按照與實(shí)施例59相同的方法，將實(shí)施例58化合物分別與哌啶和L_脯氨酰胺縮合，制備實(shí)施例60和61。實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(S)60oNHOC3H7(哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯曱酮(CDC13)S:8.56(1H，d),7.56(1H,dd),7.05(1H,d),4.20(2H，t),3.56(4H,br)，2.67(2H,q),2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.69(6H,br),1.29(3H,t)，1.14(6H,t)610C2HsY^HOC3H7，^1^O(2-氨基曱?；量?1-基)(3-(4,5-二乙基-1,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)4-正丙氧基)苯甲酮(CDC13)S:8.69(1H,d),7.70(1H,dd),7.06(1H,d),6.96(1H,br)，5.56(1H，br),4.79(1H,t)，4.20(2H,t)，3.62(2H,t),2.66(2H,q),2.58(2H,q),2.00(2H,m),2.19-1.79(6H,m)，1.27(3H,t)，1.14(6H,t)實(shí)施例624-正丙氧基-3-(l，6-二氫-4-異丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸COOH將制備例12化合物(4.Og，14mmol)和K2C03(7.7g，56mmol)混合懸浮于DMF(30ml)中，再一次性加入異丁酰乙酸乙酯(2.7g，17mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，10(TC下攪拌過夜。冷卻反應(yīng)液，倒入冰水中，加入冰醋酸至pH為45，析出米黃色固體粗品。抽濾，固體用水(250mL)洗滌，6(TC下烘干。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色標(biāo)題化合物3.4g，產(chǎn)率77%。丄HNMR(CD30D)S:8.57(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.26(1H，d)，6.25(1H，s)，4.20(2H，t)，2.86(1H，m)，1.89(2H，m)，1.29(6H，d)，1.06(3H，t)。實(shí)施例63(嗎啉-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧基)苯甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照與實(shí)施例59相同的方法，以實(shí)施例62化合物為原料先合成(嗎啉_1_基)(3-(4-異丙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮，再按照與制備例19相同的方法溴代，合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率30^HNMR(CDC13)S:8.60(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.II(IH，d)，4.24(2H，t)，3.75(8H，br)，3.51(lH，m)，2.01(2H，m)，1.26(6H，d)，1.14(3H，t)。實(shí)施例64和65按照與實(shí)施例63相同的方法，將實(shí)施例62化合物先分別與哌啶和N-甲基哌嗪縮合再溴代，制備實(shí)施例64和65化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實(shí)施例662-(5-(N，N-二甲氨基_2_正丙氧苯基)_5，6_二乙基嘧啶_4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將實(shí)施例42化合物(lOOmg，O.3mmo1)懸浮于水(10ml)中，加入多聚甲醛(20mg，0.66mmo1)，再加入甲酸(0.lml)，加熱回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干，用二氯甲烷(20ml)溶解，依次用水(10ml)、lNHC1(5ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮，得到油狀物，過硅膠柱，洗脫劑為乙酸乙酯_石油醚，得到標(biāo)題化合物100mg，產(chǎn)率91%。NMR(CDC13)S:11.33(1H，br)，7.92(lH，d)，7.57(1H，dd)，6.93(1H，d)，4.08(2H，t)，2.95(6H，s)，2.67(2H，q)，2.58(2H，q)，1.94(2H，m)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.11(3H，t)。實(shí)施例67l-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲將實(shí)施例42化合物(200mg，0.6mmo1)懸浮于水(5ml)和醋酸(5ml)的混合溶液中，加入氰酸鉀(81mg，lmmol)，加熱至回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)，將冷卻后的反應(yīng)液倒入水中析出白色固體，用水(10mlX3)洗滌固體，烘干，得到標(biāo)題化合物210mg，產(chǎn)率91X。^NMR(DMS0-d6)S:11.76(1H，br)，8.56(1H，br)，7.76(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.06(1H，d)，5.78(IH，br)，4.00(2H，t)，2.56(2H，q)，2.46(2H，q)，1.74(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.97(3H，t)。實(shí)施例681-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_3_乙基脲按照與實(shí)施例35相同的方法，將實(shí)施例42化合物與異氰酸乙酯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率90%。'HNMR(DMS0-d6)S:11.76(1H，br)，8.46(lH，br)，7.77(lH，d)，7.57(IH，dd)，7.06(1H，d)，6.01(1H，t)，4.00(2H，t)，3.09(2H，m)，2.56(2H，q)，2.45(2H，q)，1.73(2H，m)，1.19(3H，t)，1.03(6H，t)，0.97(3H，t)。實(shí)施例691-(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)_3_苯基硫脲按照與實(shí)施例35相同的方法，將實(shí)施例34化合物與異硫氰酸苯酯反應(yīng)制備標(biāo)題<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>化合物，產(chǎn)率89^HNMR(DMS0-d6)S:12.38(1H，br)，9.79(1H，br)，7.84(1H，d)，7.65(IH，dd)，7.53-7.07(6H，m)，4.06(2H，t)，3.37(1H，m)，1.75(2H，m)，1.17(6H，d)，0.97(3H，t)。實(shí)施例701-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)-胍將實(shí)施例42化合物(140mg，0.41mmol)懸浮于水(2.5ml)和醋酸(2.5ml)的混合溶液中中，加入S-甲基異硫脲(64mg，0.45mmol)，加熱至回流攪拌反應(yīng)IO小時(shí)，將反應(yīng)液濃縮至干，用二氯甲烷(20ml)溶解，依次用1NNaOH(5ml)、水(10ml)和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮，得到油狀物。過硅膠柱，洗脫劑為乙酸乙酯_石油醚，得到標(biāo)題化合物35mg，產(chǎn)率25%。'HNMR(CDC13)S:8.26(1H，d)，8.00(IH，dd)，7.50(IH，br)，6.99(1H，d)，4.14(2H，t)，2.67(2H，q)，2.59(2H，q)，1.97(2H，m)，1.29(3H，t)，1.15(3H，t)，1.13(3H，t)。實(shí)施例715-溴-6-異丙基-2-(5-(2_溴乙?；?_2_正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將制備例35化合物(2.5g，7.lmmol)溶于DMF(50ml)中，加入乙烯基正丁基醚(4.7ml)、1，4-雙(二苯基膦)丁烷(0.47g，l.lmmol)Pd(OAc)2(0.14g，0.62,1)和三乙胺(1.2ml)，IO(TC下攪拌36h，冷卻至室溫后加入水(40ml)，CH2C12(30mlX3)提取，有機(jī)相濃縮干后加入10%鹽酸水溶液(30ml)和THF(30ml)的混合溶液，室溫?cái)嚢?h，蒸去THF并冷卻至室溫。2NNaOH調(diào)ra67，CH2C12(20mlX3)提取，有機(jī)層用飽和鹽水(20mlX3)洗，無水Na2S04干燥，減壓濃縮。得到的油狀物溶于25ml冰乙酸中，室溫滴加液溴(0.5ml)，30。C攪拌3h后加入30ml水，乙酸乙酯(30mlX3)提取，有機(jī)層用飽和鹽水(20mlX3)洗，無水Na2S04干燥，減壓濃縮。過硅膠柱，洗脫劑為乙酸乙酯_石油醚，得到標(biāo)題化合物0.61g，總產(chǎn)率18%。'HNMR(CDC13)S:11.20(1H，br)，9.21(lH，d)，8.17(lH，dd)，7.15(lH，d)，4.45(2H，s)，4.30(2H，t)，3.52(1H，m)，2.03(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。實(shí)施例725-溴-6-異丙基-2-(5-(2-嗎啉基乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮I、oN、J將實(shí)施例71化合物(150mg，0.32mmo1)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(0.5ml)和嗎啡啉(40mg，0.46mmol)，反應(yīng)12小時(shí)后，將反應(yīng)液依次用水(10ml)和飽和鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮，得到油狀物。過硅膠柱，得到標(biāo)題化合物60mg，產(chǎn)率39X。'HNMR(CDC13)S:11.20(1H，br)，9.21(lH，d)，8.17(1H，dd)，7.15(lH，d)，4.30(2H，t)，3.75-3.64(IOH，br)，3.52(1H，m)，2.03(2H，m)，1.30(6H，d)，1.16(3H，t)。實(shí)施例735-溴-6-異丙基-2-(5-(2-(4_甲基-哌嗪-l-基)乙酰基)_2_正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮按照與實(shí)施例72相同的方法，將實(shí)施例71化合物與N-甲基哌嗪反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13)S:9.23(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.IO(IH，d)，4.28(2H，t)，3.77(2H，s)，3.53(1H，m)，2.66(4H，t)，2.52(4H，t)，2.31(3H，s)，2.02(2H，m)，1.29(6H，d)，1.15(3H，t)。實(shí)施例745，6-二乙基-2-(5-(2-溴乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮按照與實(shí)施例71相同的方法，從制備例34化合物制備標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13)S:11.20(1H，br)，8.60(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.IO(IH，d)，4.45(2H，s)，4.20(2H，t)，2.65(2H，q)，2.58(2H，q)，2.03(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(6H，t)。實(shí)施例75和76按照與實(shí)施例72相同的方法，將實(shí)施例74化合物分別與N-甲基哌嗪和嗎啡啉反應(yīng)，制備實(shí)施例75和76化合物。66<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>[OS26]將實(shí)施例34化合物(200mg，0.55mmo1)溶于正丁醇(10ml)，分別加入葡萄糖(200mg，lmmol)，1滴冰醋酸，^保護(hù)，加熱至回流反應(yīng)12小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)液濃縮干，然后加入二氯甲烷，有機(jī)層用飽和鹽水(20mlX3)洗，無水Na2S04干燥，減壓濃縮。經(jīng)過硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物60mg，產(chǎn)率21X。^NMR(DMS0-d6)S:7.47(1H，d)，7.21(lH，dd)，7.09(1H，d)，4.31(1H，d)，4.01(3H，t)，3.63(1H，d)，3.46(1H，d)，3.09—3.29(4H，m)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。實(shí)施例785-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基_5_(四氫_3，4_二羥基-5_(1，2_二羥乙基)呋喃_2-基氨基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按照與實(shí)施例77相同的方法，將實(shí)施例34化合物與甘露糖反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。'HNMR(DMS0-d6)S:7.47(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.75(1H，d)，4.01(2H，t)，3.78-3.37(7H，m)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(6H，d)，0.95(3H，t)。實(shí)施例79和80按照與實(shí)施例77相同的方法，將實(shí)施例42化合物分別與甘露糖和葡萄糖反應(yīng)，制備實(shí)施例79和80化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實(shí)施例812-(5-羥基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶_4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>按照與實(shí)施例1的相同方法，將2-乙基_3-氧代戊酸甲酯與制備例11化合物反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S:7.98(1H，d)，7.00(lH，dd)，6.88(lH，d)，4.06(2H，t)，2.65(2H，q)，2.59(2H，q)，1.92(2H，m)，1.26(3H，t)，1.15(3H，t)，1.08(3H，t)。實(shí)施例82乙酸-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酉旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>按照與實(shí)施例50相同的方法，將實(shí)施例81化合物與乙酰氯反應(yīng)，制備實(shí)施例82化合物。^NMR(CDC13)S:8.20(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.02(1H，d)，4.17(2H，t)，2.67(2H，52/65頁(yè)q)，2.59(2H，q)，2.33(3H，s)，1.99(2H，m)，1.29(3H，t)，1.15(6H，t)。實(shí)施例83乙胺基甲酸_(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)酯按照與實(shí)施例35相同的方法，將實(shí)施例81化合物與異氰酸乙酯反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S:8.20(1H，d)，7.25(1H，dd)，6.99(1H，d)，5.06(1H，br)，4.14(2H，t)，3.32(2H，m)，2.66(2H，q)，2.58(2H，q)，1.98(2H，m)，1.28(3H，t)，1.22(3H，t)，1.14(3H，t)，1.13(3H，t)。實(shí)施例845，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氫-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)_2H_吡喃_2-基氧基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮將實(shí)施例81化合物(500mg，1.6mmo1)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟化硼乙醚(2ml)，再加入2，3，4，6-四-o-乙?；?a-d-葡萄吡喃糖三氯乙酰亞胺酯(800mg，1.6mmol)(制備方法參考Upreti，M.等Tetrahedron,2000，56，6577.)，常溫反應(yīng)12小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干，得到油狀物。將加入上述粗品溶于甲醇(10ml)和水(10ml)的混合溶液中，加入碳酸鉀(900mg，6.5mmo1)，再回流反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干，過硅膠柱，得到標(biāo)題化合物155mg，兩步總產(chǎn)率20X。^NMR(DMS0-d6)S:7.48(1H，d)，7.20(IH，dd)，7.10(1H，d)，4.75(1H，d)，4.01(2H，t)，3.69—3.48(2H，m)，3.33—3.14(4H，m)，2.57(2H，q)，2.46(2H，q)，1.72(2H，m)，1.18(3H，t)，1.03(3H，t)，0.96(3H，t)。實(shí)施例85甲磺酸-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酯OvNHC2H569<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>按照與實(shí)施例50相同的方法，將實(shí)施例81化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S:8.39(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.06(1H，d)，4.18(2H，t)，3.20(3H，s)，2.68(2H，q)，2.58(2H，q)，2.00(2H，m)，1.28(3H，t)，1.14(6H，t)。實(shí)施例862-(5-(2，5-二甲基_1H_妣咯_1_基)_2_丙氧苯基)_5，6_二乙基嘧啶_4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將實(shí)施例42化合物(200mg，0.66mmol)和2，5-己二酮(76mg，0.66mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入冰醋酸(0.lml)，回流反應(yīng)12小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干，用CH2Cl2(10ml)溶解，用飽和NaHC03(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，干燥，濃縮干后，硅膠柱層析分離得到標(biāo)題化合物llOmg，產(chǎn)率44%。'HNMR(CDC13)S:11.20(1H，br)，8.42(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.10(1H，d)，5.93(2H，s)，4.23(2H，t)，2.63(2H，q)，2.59(2H，q)，2.06(6H，s)，2.04(2H，m)，1.24(3H，t)，1.18(3H，t)，1.15(3H，t)。實(shí)施例872，2'_(4-正丙氧基-1，3-苯撐基)雙(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>按照與實(shí)施例1相同的方法，將2-乙基-3-氧代戊酸甲酯與制備例10化合物反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S:9.08(1H，d)，8.34(1H，dd)，7.08(1H，d)，4.19(2H，t)，2.74-2.48(8H，m)，1.97(2H，m)，1.30(3H，t)，1.27(3H，t)，1.15(3H，t)，1.13(3H，t)，1.07(3H，t)。實(shí)施例882-(5-(1，3，4-噁二唑_2_基)_2_丙氧苯基)_5，6_二乙基嘧啶_4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照與實(shí)施例l相同的方法，將2-乙基-3-氧代戊酸甲酯與制備例8化合物反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13)S:8.69(1H，d)，8.51(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.14(2H，t)，2.69(4H，m)，1.92(2H，m)，1.31(3H，t)，1.21(3H，t)，1.12(3H，t)。實(shí)施例892-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯將實(shí)施例58化合物(250mg，0.76mmol)，懸浮于二氯甲烷(20ml)，加入氯化亞砜(2ml)，回流反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)液變澄清。將反應(yīng)液濃縮干二氯亞砜，再加入二氯甲烷。再在冰浴條件下，滴加到含有2-氨基乙酸乙酯(80mg，0.727mmo1)和三乙胺(0.2ml，1.454mmol)的二氯甲烷溶液中(20ml)，加完反應(yīng)半小時(shí)后，反應(yīng)液分別用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱，得到白色標(biāo)題化合物100mg，產(chǎn)率33%。'HNMR(CDC13)S:11.01(1H，br)，8.87(lH，d)，8.00(lH，dd)，7.08(lH，d)，6.87(1H，br)，4.27(2H，q)，4.25(2H，t)，4.21(2H，t)，2.69(2H，q)，2.59(2H，q)，2.00(2H，m)，1.32(3H，t)，1.30(3H，t)，1.15(6H，t)。實(shí)施例9097按照與實(shí)施例89相同的方法，將實(shí)施例58化合物分別與N-氨乙基嗎啉、二乙醇胺、3-氨基環(huán)己內(nèi)酰胺、l-(2，3-二氯苯基)哌嗪、3-異丙基吡唑、環(huán)己基胺、2-氨甲基吡啶、3，3-二甲基丁酸甲酯反應(yīng)，制備實(shí)施例9097化合物。71<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>93oWW，7O人N,CI(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)(3-(4,5-二乙基-l,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)笨曱酮(CDC13)S:11.10(1H，br),8.65(1H,d),7.64(1H,dd),7.24(1H,dd),7.21(1H,q),7.11(1H,d)，6.97(1H,dd),4.24(2H，t)，3.99(2H，br)，3.75(2H，br)，3.11(4H，br)，2.69(2H,q)，2.62(2H,q)，2.04(2H,m),1.32(3H,t),1.18(3H,t),1.17(3H，t)940^Xl-NCH3CH3(3-異丙基吡唑-1-基)(3-(4，5-二乙基-1,6-二氬-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯曱酮(CDCb)S:11.06(1H,br)，9.52(1H,d),8.40(1H,dd)，8.38(1H，d),7.16(1H,d),6.42(1H,d),4.29(2H,t),3.08(1H,m)，2.68(2H,q),2.62(2H,q),2.06(2H,m)，1.35(3H,t),1.33(3H,t)，1.30(3H,t)，1.19(3H，t),1.18(3H，t)950曙N-環(huán)己基-3-(4,5-二乙基-1,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧笨甲酰胺(CDC13)S:10.98(1H,br),8.75(1H,d),7.95(1H,dd),7.05(1H,d),6.13(1H,br),4.19(2H,t),3.99(1H,m),2.69(2H,q),2.60(2H，q)，2.05(2H,m),2.01(2H，m)，1.83-1.62(4H，m),1.44(2H，m)，1.31(5H,m)，1.16(3H，t),1.15(3H,t)%C2H5^ANHC3H7N-((吡啶-2-基)甲基)-3-(4,5-二乙基-l,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺(CDC13)S:8.56(1H,d),8.21(1H，d),7.98(1H，dd),7.69(1H,t)，7.50(1H,br),7.35(1H,d)，7.22(1H,t),7.04(1H,d),4.77(2H,d)，4.04(2H，t)，2.90(2H,q),2.85(2H,q)，1.80(2H，m),1.37(3H,t)，1.27(3H，t)，1.02(3H,t)97O2-(3-(4，5-二乙基-l,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸曱酯(CDC13)5:11.03(1H,br)，8.90(1H，d),7.96(1H，dd)，7.09(1H,d),6.74(1H,br),4.69(1H,d),4.22(2H,t),3.76(3H，s)，2.70(2H，q)，2.59(2H,q),2.01(2H，m)，1.32(3H，t),1.15(6H，t)，1.07(9H，s)實(shí)施例98105按照與實(shí)施例50的相同方法，將實(shí)施例42化合物分別與三氟乙酰氯、草酰氯單乙酯、丙烯酰氯、巴豆酰氯、丙二酸單乙酯酰氯、2-乙氧基苯甲酰氯、煙酰氯、5-異丙基噻唑甲酰氯反應(yīng)，制備實(shí)施例98105化合物。73<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實(shí)施例1063-(N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲?；?丙胺基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>N-Boc-4-氨基丁酸(203mg，lmmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(180mg，lmmol)和H0BT(135mg，lmmol)，室溫下反應(yīng)12h。再加入實(shí)施例42化合物(300mg，lmmol)，常溫反應(yīng)6小時(shí)后，將反應(yīng)液分別用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱提純，得到白色標(biāo)題化合物200mg。產(chǎn)率41%。^醒R(CDC13)S:9.00(1H，br)，8.39(1H，d)，8.09(1H，dd)，6.99(1H，d)，4.83(1H，t)，4.14(2H，t)，3.27(2H，m)，2.65(2H，q)，2.59(2H，q)，2.41(2H，t)，1.97(2H，m)，1.89(2H，m)，1.48(9H，s)，1.29(3H，t)，1.14(3H，t)，1.13(3H，t)。實(shí)施例1074-乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基_1，6_二氫_6_氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將實(shí)施例106化合物(200mg，0.412mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三氟乙酸(2ml)，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)半小時(shí)后，將反應(yīng)液直接濃縮干，得到油狀產(chǎn)物再溶于二氯甲烷(30ml)，加入三乙胺(lml)。在冰水冷卻條件下，慢慢滴入乙酰氯(33mg，0.42mmol)，反應(yīng)半小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液分別用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱提純，得到白色標(biāo)題化合物50mg，產(chǎn)率28%。^醒R(CDC13)S:8.79(1H，br)，8.51(1H，d)，7.93(1H，dd)，6.99(1H，d)，6.05(1H，br)，4.15(2H，t)，3.40(2H，t)，2.68(2H，q)，2.60(2H，q)，2.44(2H，t)，2.03(3H，s)，1.97(2H，m)，1.94(2H，m)，1.32(3H，t)，1.16(3H，t)，1.14(3H，t)。實(shí)施例108112按照與實(shí)施例106和實(shí)施例107相同的方法，將實(shí)施例42化合物分別與N-Boc-脯氨酸、N-Boc-纈氨酸、N-Boc-苯丙氨酸、N-Boc-丙氨酸、N-Boc-賴氨酸反應(yīng)，制備實(shí)施例108112化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺o將實(shí)施例102化合物(lOOmg)置于25ml封管中，加入飽和的氨氣乙醇溶液(15ml)，升溫至120°C反應(yīng)12小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮干后，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色標(biāo)題化合物60mg，產(chǎn)率64%。'HNMR(CDC13)S:9.57(1H，br)，8.38(lH，d)，7.87(lH，dd)，7.02(1H，br)，6.96(1H，d)，5.93(1H，br)，4.12(2H，t)，3.44(2H，s)，2.64(2H，q)，2.57(2H，q)，1.95(2H，m)，1.27(3H，t)，1.14(3H，t)，1.11(3H，t)。實(shí)施例114115按照與實(shí)施例113相同的方法，將實(shí)施例99和實(shí)施例89化合物分別與飽和的氨氣乙醇溶液反應(yīng)，制備實(shí)施例114115化合物。實(shí)施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)U)114oc2h5_Y^Hoc3h7Ynh2oN^(3-(4，5-二乙基-l,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺(DMSO-A)5:11.81(1H,br)，10.67(1H，br),8.30(1H,d)，7.96(1H，br),7.87(IH，dd)，7.16(1H,d)，4.04(2H，t)，2.56(2H,q),2.46(2H,q),1.75(2H,m),1.20(3H,t)，1.04(3H，t)，0.97(3H,t)1150N-(氨基曱酰曱基)-3-(4，5-二乙基-1,6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺(DMSO-t/6)5:12.00(1H，br),8.66(1H，t),8.17(1H，d),8.01(1H,dd),7.38(1H，br)，7.23(1H,d),7.02(1H,br),4.09(2H,t)，3.80(2H,d),2.58(2H,q),2.47(2H,q),1.75(2H，m),1.20(3H,t)，1.04(3H,t)，0.97(3H,t)實(shí)施例1165，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1_甲基吡咯-2-基)乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮o77按照與實(shí)施例10相同的方法，將制備例33化合物先氯磺?；?，再與2_(1-甲基吡咯-2-基)乙胺反應(yīng)，制備實(shí)施例116化合物。^NMR(DMS0-d6)S:12.04(1H，br)，8.02(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.60(1H，br)，7.35(1H，d)，4.11(2H，t)，2.88(1H，m)，2.75(2H，m)，2.57(2H，q)，2.47(2H，q)，2.12(3H，s)，2.00(2H，m)，1.85—1.62(4H，m)，1.55(2H，m)，1.29(2H，m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。實(shí)施例1173-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-^(2-(1_甲基吡咯-2-基)乙基)-4_正丙氧基苯甲酰胺C2H,C2H5'按照與實(shí)施例89相同的方法，將實(shí)施例58化合物與2-(1_甲基吡咯-2-基)乙胺反應(yīng)，制備實(shí)施例117化合物。力NMR(DMS0-d6)S:12.01(1H，br)，8.50(lH，t)，8.12(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.22(1H，d)，4.08(2H，t)，3.28(2H，m)，2.98(1H，m)，2.58(2H，q)，2.47(2H，q)，2.25(3H，s)，2.13(2H，m)，1.90(2H，m)m)，1.19(3H，t)，1.04(3H，t)，0.96(3H，t)。實(shí)施例118膠囊劑處方含有嘧啶酮苯基的化合物(實(shí)施例46)淀粉乳糖微晶纖維素10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液1.75(2H，m)，1.64(2H，m)，1.45(2H，共制1000粒將含有嘧啶酮苯基的化合物及輔料淀粉、乳糖和微晶纖維素過80目篩，按處方量稱取，以10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為粘合劑，用16目篩制成適宜的顆粒，65t:干燥，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，測(cè)顆粒含量，計(jì)算裝量，裝入膠囊，即得。硬脂酸,:大20.0g80.0g60.0g35.0g0.5g實(shí)施例119片劑(濕制粒法)處方含有嘧啶酮苯基的化合物(實(shí)施例50)20.0g乳糖120.0g微晶纖維素40.0g8%淀粉槳適量羧甲基淀粉鈉10.0g78硬脂酸鎂1.0g_共制1000片將含有嘧啶酮苯基的化合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，混勻，用8%淀粉漿制軟材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻，測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，即得。實(shí)施例120片劑(粉末壓片法)處方含有嘧啶酮苯基的化合物(實(shí)施例53)20.Og微晶纖維素30.Og無水乳糖45.Og聚乙烯吡咯烷酮3.0g微粉硅膠0.2g硬脂酸鎂0.5g_共制1000片將含有嘧啶酮苯基的化合物與微晶纖維素、無水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠于混合機(jī)中混勻，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。仆洽艇翻驚酶抑制活性試驗(yàn)結(jié)果酶抑制活性測(cè)試所用的酶是采用類似于文獻(xiàn)報(bào)道的方法(ThrombosisRes.1991，62，31和J.Biol.Chem.1997，272，2714)，把不同組織經(jīng)適當(dāng)處理，用FPLC分離出試驗(yàn)所需的酶。確切的說，從人的血小板中獲得PDE5和PDE3，從牛的視網(wǎng)膜中分離出PDE6。酶一經(jīng)分離立即進(jìn)行酶的抑制活性試驗(yàn)，酶的抑制試驗(yàn)是采用TRKQ7100和TRKQ7090試劑盒，直接檢測(cè)AMP/GMP的閃爍接近測(cè)定，大致是這樣進(jìn)行的，在不同抑制劑濃度和少量底物存在下，加入10ii1的緩沖液(50mMTris/HClPH7.5，8.3mMMgCl2，1.7mMEGTA)，水至最終體積為100iil，用固定量的酶引發(fā)反應(yīng)，3(TC保溫30分鐘，然后用50iU含有硫酸鋅的硅酸釔珠終止反應(yīng)，搖動(dòng)20分鐘后，暗處沉降30分鐘，在BECKMANLS6500MULTI-PURP0SESCINTILLATIONCOUNTER上計(jì)數(shù)，然后根據(jù)計(jì)數(shù)值算出本發(fā)明化合物對(duì)酶的半數(shù)抑制率(IC5。)。PDE5抑制活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照上述方法，測(cè)定了本發(fā)明的式I所示的部分化合物對(duì)人血小板PDE5的抑制活性，測(cè)定結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>由上表化合物對(duì)PDE5的抑制活性(IC5。)可知，本發(fā)明中的式I化合物具有PDE5抑制活性。更重要的是，上表中的大多數(shù)化合物具有比西地那非更強(qiáng)的PDE5抑制活性，因此，口服給藥所需劑量比西地那非更少，引起副反應(yīng)的幾率也相對(duì)較小。PDE6抑制活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果考慮到本發(fā)明化合物可能對(duì)分布于視網(wǎng)膜的PDE6抑制作用，進(jìn)而引起視覺障礙作用，發(fā)明人按上述方法，測(cè)定了本發(fā)明的式I部分化合物對(duì)牛視網(wǎng)膜PDE6的抑制活性，測(cè)定結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>本發(fā)明采用IC5。PDE6/IC5。PDE5的比值來判斷本發(fā)明化合物對(duì)于PDE6和PDE5的選擇性，結(jié)果表明大部分實(shí)施例化合物具有比西地那非更強(qiáng)的選擇性，因此，相對(duì)西地那非，本發(fā)明化合物引起視覺障礙的可能性更小。權(quán)利要求如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物其中，R1和R2各自獨(dú)立地代表H，C1-C10烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，鹵素，CF3，CN，NO2，OR5，NR6R7，NHSO2NR6R7，CONR6R7，CO2R8，NHCOR8，芳基，Het，非必需地被芳基、OR5、NR6R7、CN、CONR6R7或CO2R8取代的C1-C4烷基，或者非必需地被CN、CONR6R7或CO2R8取代的C2-C4鏈烯基；且當(dāng)R1為CONR6R7或CO2R8時(shí)，R2不為H；Z代表OR3，NR3R10，COR11，NHCOR15或OCOR15；R3代表C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6鏈烯基，C1-C3鹵代烷基，或者被C1-C3烷氧基或C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；R4代表NO2，CN，SO2NR6R7，NR9R10，COR11，OR12，非必需地被OH、CN、C1-C4烷氧基、NR6R7、CONR6R7或CO2R8取代的C2-C4烷基，非必需地被CN、CONR6R7或CO2R8取代的C2-C4鏈烯基；或者R4代表5～7元雜環(huán)基，所述5～7元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H、COOR8、CONH2、C1-C6烷基、被鹵素或烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R5代表H，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，非必需地被OH、C1-C4烷氧基或NR6R7取代的C1-C4烷基，芳基或Het；R6和R7各自獨(dú)立地代表H，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6內(nèi)酰胺基，芳基或Het；或者R6和R7各自獨(dú)立地代表非必需地被OH、C1-C4烷氧基、NR13R14、芳基、Het或4～8元雜環(huán)基取代的C1-C3烷基，所述4～8元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6烷基、被鹵素或烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成4～8元雜環(huán)基，所述4～8元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6烷基、被鹵素或烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成氨基酸殘基或氨基酰胺殘基；R8代表H，C1-C6烷基或芳基；R9代表H，C1-C6烷基或SO2R16；R10代表H，C1-C6烷基，COR15，SO2NR6R7，SO2R16，非必需地被一個(gè)或者多個(gè)選自C1-C6烷基、三甲基硅基、芐基和乙酰基中的取代基取代的五元或六元單糖基；或者R10代表五元雜環(huán)基，所述5元雜環(huán)基非必需地被取代基取代；或者當(dāng)R9為H時(shí)，R10代表氨基酸殘基，且非必需地被OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、COR16、芐基、芐氧羰基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或者多個(gè)取代；R11代表H，OH，C1-C6烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHSO2R16，NH(CH2)kNHCOR16，其中k代表0～4；被鹵素、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或者(CH2)mNR6R7，其中m代表0～2；或者R11代表氨基酸殘基或氨基酰胺殘基，且非必需地被C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代；R12代表H，COR19，SO2R16，或者非必需地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的五元或六元單糖基，所述取代基選自C1-C6烷基、三甲基硅基、芐基和COR16中；R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基；或者R13和R14與它們相連的氮原子共同構(gòu)成4～8元雜環(huán)基，且所述4～8元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R15代表H，CF3，非必需地被OH、C1-C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHSO2R16或NHCOR16取代的C1-C6烷基，(CH2)nCOOR8，(CH2)nCONHR8，其中n代表0～6；非必需地被C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基或NR13R14取代的C2-C4鏈烯基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6環(huán)烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的氧代C3-C6環(huán)烷基，非必需地被C1-C6烷基或OH取代的C3-C6環(huán)烷氧基，芳基或Het；R16代表C1-C6烷基，芳基或Het；R17和R18各自獨(dú)立地代表H，非必需地被OH取代的C1-C6烷基，或非必需地被OH取代的芳基；或者R17和R18與它們相連的氮原子共同構(gòu)成4～8元雜環(huán)基，所述4～8元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R19代表C1-C6烷基，芳基或NHR8；R20代表C1-C3烷基；鹵素代表F，Cl，Br或I；Y代表O，S或NR8；所述“芳基”代表取代或未取代的苯基，所述取代為選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；所述“5～7元雜環(huán)基”、“4～8元雜環(huán)基”、“五元雜環(huán)基”代表含雜原子的飽和雜環(huán)基及非飽和雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和O；所述“Het”代表含有1～4個(gè)雜原子的芳香5～6元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和O，且該芳香5～6元雜環(huán)基非必需地被選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。F2008102043684C0000011.tif,F2008102043684C0000012.tif,F2008102043684C0000013.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，其中，R1和R2各自獨(dú)立地代表H，C「C1Q烷基，鹵素，CF3，CN，0R5，NR6R7，NHC0R8，芳基，或非必需地被芳基、0R5、NR6R7、CN、C0NR6R7或C02R8取代的CrC4烷基；Z代表0R3，NR3R10，COR11，NHCOR15或0C0R15;R3代表C「Ce烷基或被Q-Q烷氧基取代的Q-Q烷基；R4代表N02，CN，S02NR6R7，NR9R1CI，COR11，0R12，非必需地被0H、CrC4烷氧基或NR6R7取代的C2-C4烷基；或者R4代表5元或6元雜環(huán)基，所述5元或6元雜環(huán)基非必需地被選自0H、COOH、C0NH2、CrC6烷基、被OH取代的CrC6烷基、C「C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R5代表H，C「Ce烷基，非必需地被0H、C「C4烷氧基或NR6R7取代的C「C4烷基，或者芳基；R6和R7各自獨(dú)立地代表H，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6內(nèi)酰胺基，芳基或Het;或者R6和R7各自獨(dú)立地代表非必需地被0H、C「Q烷氧基、NR"R14或48元雜環(huán)基取代的C「C3烷基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、C0R"、S02R"、被OH取代的CrC6烷基、C「Ce烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、C0R16、S02R16、被OH取代的C「Ce烷基、C「Ce烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成氨基酸殘基或氨基酰胺殘基；R8代表H，C「Ce烷基或芳基；R9代表H，C「Ce烷基或S02R16;R"代表H，C「Ce烷基，C0R^S02R16^—nr17r18sr2。或者五元或六元單糖基；或者R10代表非必需被取代基取代的五元雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基為被羥烷基取代的二氫咪唑基或非必需地被C「Ce烷基、芳基或氨基取代的1，2，4-三唑基；或者當(dāng)R9為H時(shí)，R1Q代表氨基酸殘基，且非必需地被OH、C「Ce烷基、Q-Q烷氧基、COR"、芐基、芐氧羰基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或者多個(gè)取代；R11代表H，0H，C「Ce烷基，芳基，Het，NH(CH2)kNH2，NH(CH2)kNHS02R16，NH(CH2)kNHC0R16，其中，k代表04;被鹵素、0H或C「C6烷氧基取代的C「C3烷基，或者(CH2)mNR6R7，其中，m代表02;或者R11代表氨基酸殘基或氨基酰胺殘基，且非必需地被Q-Q烷氧基取代；R12代表H，COR19，S02R16或者五元或六元單糖基；R13和R14各自獨(dú)立地代表H或C「C6烷基；或者R13和R14與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，且所述48元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R15代表H，CF3，非必需地被0H、C「C6烷氧羰基氨基、NR13R14、NHS02R16或NHC0R16取代的CrC6烷基，(CH2)nC00R8，(CH2)nC0NHR8，其中n代表06;非必需地被C「C6烷基、0H、C「C6烷氧基或NR13R14取代的C2-C4鏈烯基，非必需地被C「C6烷基或OH取代的C3-C6環(huán)烷基，非必需地被C「Ce烷基或OH取代的氧代C3-C6環(huán)烷基，非必需地被C「Ce烷基或OH取代的C3-C6環(huán)烷氧基，芳基或Het;R"代表Q-Ce烷基或芳基；R17和R18各自獨(dú)立地代表H，非必需地被OH取代的C「Ce烷基，或非必需地被OH取代的芳基；或者R17和R18與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自O(shè)H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R"代表C「C6烷基，芳基或NHR8;R2°代表C「C3烷基；鹵素代表F，Cl，Br或I;Y代表0，S或NR8;所述"芳基"代表取代或未取代的苯基，所述的取代基為鹵素、Q-Q烷基或Q-Q烷氧基；所述"5元或6元雜環(huán)基"、"48元雜環(huán)基"、"五元雜環(huán)基"代表含雜原子的飽和及不飽和雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0;所述"Het"代表含有14個(gè)雜原子的芳香56元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0，且該芳香56元雜環(huán)基非必需地被選自鹵素、C「Q烷基、C「C3烷氧基丄FyCN和N02中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，其中，R1代表H，F(xiàn)，Cl，Br，NH2，0H，CN，甲基，乙基，丙基，異丙基或乙酰氨基;R2代表NH2，Br，CF3，0R5，乙基，丙基，異丙基，節(jié)胺基，苯基，節(jié)基，異丁基，正辛基或乙酰氨基；Z代表0R3;R3代表乙基，丙基，正丁基或正己基；R4代表N02，S02NR6R7，NR9R10，C0R11，0R12，或者R4代表5元或6元雜環(huán)基，其中，所述5元或6元雜環(huán)基為噻吩基、噻唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、妣咯基、噁二唑基、嘧啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述5元或6元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、CrC6烷基、被0H取代的CrC6烷基、C「C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R5代表H，非必需地被0H、Q-Q烷氧基或NR6R7取代的C「C4烷基，或者芳基；R6和R7各自獨(dú)立地代表H，甲基，環(huán)己基，己內(nèi)酰胺基，2-(l-甲基吡咯-2-基)乙基氨基，吡啶基甲基或者非必需地被0H、NR"R"、或56元雜環(huán)基取代的C2-C3烷基，所述56元雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述56元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、C0R^S0乂e、C「Ce烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子共同構(gòu)成56元雜環(huán)基，所述56元雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，所述56元雜環(huán)基非必需地被選自0H、C00H、C0NH2、C0R^S(^R^CrCe烷基和芳基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者NR6R7代表氨基酸殘基或氨基酰胺殘基；R8代表H，甲基或乙基；R9代表H，甲基或S02R16;R1Q代表H，甲基，C0R15，S02R16，X,7'sJH^uf二:葡萄糖基或甘露糖基；被羥C一NR1R18C—SCH3C—SCH3乙基取代的二氫咪唑基；當(dāng)R9為H時(shí)，R1Q代表非必需地被OH、叔丁氧羰基或乙?；械囊粋€(gè)或多個(gè)取代的氨基酸殘基；R11代表0H，被異丙基取代的吡唑基，氨基酰胺殘基，氨基酯殘基，NR6R7，CH2Br或CH2NR6R7;R12代表H，COR19，S02R16，甘露糖或葡萄糖基；R13和R14各自獨(dú)立地代表乙基；或者R13和R14與它們相連的氮原子共同構(gòu)成56元雜環(huán)基，所述56元雜環(huán)基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，且所述56元雜環(huán)基非必需地被選自0H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；R"代表H，甲基，乙基，環(huán)己基，CF3，被叔丁氧羰基或乙酰基取代的氨基丙基，(CH2)nC00R8，(CH上C0叫，其中，n代表0或1;乙烯基，丙烯基，吡啶基，被乙氧基取代的苯基或者被異丙基取代的噻唑基；R"代表甲基；R17和R18各自獨(dú)立地代表H、乙基或苯基；或者R17和R18與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，所述48元雜環(huán)基為嗎啉基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，所述48元雜環(huán)基非必需地被選自0H和C「Ce烷基中的一個(gè)或者多個(gè)取代基取代；或者當(dāng)Y為NH時(shí)，R"與C(Y)N形成二氫咪唑基；尺19代表甲基或朋(:2115;f代表甲基；鹵素代表F，Cl，Br或I;Y代表0、S、NH或NC2Hs。所述"芳基"代表取代或未取代的苯基，所述的取代基為鹵素、Q-Q烷基或Q-Q烷氧基；所述"Het"代表含有14個(gè)雜原子的芳香56元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和0，且該芳香56元雜環(huán)基非必需地被選自鹵素、C「Q烷基、C「C3烷氧基丄FyCN和N02中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，其選自6-異丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、6-氨基_2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、6-羥基-2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶_4(3H)-酮、5_乙酰氨基-6-羥基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、6-苯基-2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶_4(3H)-酮、6-乙基_2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5_乙酰氨基-6-乙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5_乙酰氨基-6-氨基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、6_乙酰氨基_2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-溴-6-異丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、6-異丙基_2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5_溴-6-異丙基-2-[2-乙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5_氯-6-異丙基-2-[2-乙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5_乙酰氨基-6-異丙基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、-溴-6-異丙基-2-[2-正丁氧基-5-(4_甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-溴-6-正辛基-2-[2-乙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-溴-6-苯基-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-甲基-6-異丙基-2-[2-正丙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-氟-6-乙基-2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-甲基-6-乙基-2啶-4(3H)-酮、5-羥基-6-異丙基啶-4(3H)-酮、5_氨基-6-異丙基啶-4(3H)-酮、5_溴-6-異丙基-2啶-4(3H)-酮、5_溴-6-異丁基-2-[2-乙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5-溴_6-異丙基-2-{2-正丙氧基-S-[N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮、5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮、5-溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-(3-嗎啉丙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮、5_溴-6-異丙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(N'，N'-二乙氨基)乙氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮、，5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、，5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-[N-甲基-N-(羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}嘧啶-4(3H)-酮、，5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺?；?苯基}嘧啶-4(3H)-酮、N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺酰基脯氨酸、2_(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮、2_(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5-溴-6-異丙基嘧啶-4(3H)-酮、1-(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、1-[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺酰基)苯基嘧-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基嘧-2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基嘧-[2-正己氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基磺?；?苯基嘧基-2_甲基異硫脲、N-[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'，N"-三乙基胍、N_[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'-乙基_哌啶基-1-甲脒、N_[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'-乙基-吡咯基-l-甲脒、2-{2-[3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基]胺基_4，5-二氫-咪唑-1-基}_乙醇、2_(5-硝基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、2_(5-氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、1-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-3-乙基-2-甲基異硫脲、N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'-乙基-哌啶基-1-甲脒、N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'，N"-三乙基胍、2-{2-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基]胺基-4，5-二氫-咪唑-1-基}_乙醇、N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'-乙基-吡咯基-l-甲酰胺、N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲脒、5_溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)-酮、5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)-酮、N-(3-(1，6-二氫-4-異丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)_4_丙氧苯基)環(huán)己酰胺、N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)_4_丙氧苯基)甲酰胺、N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-l-叔丁氧羰基-4-羥基-脯氨酰胺、4_正丙氧基-3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸、(嗎啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(2-氨基甲?；量?1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)_4_正丙氧基)苯甲酮、·4_正丙氧基_3-(1，6-二氫-4-異丙基-6-氧代嘧啶-2-基)苯甲酸、(嗎啉-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(哌啶-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(4-甲基-哌嗪-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、·2-(5-(N，N-二甲氨基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶_4(3H)-酮、·1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、·1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、·1-(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基硫脲、·1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-胍、5_溴-6-異丙基-2-(5-(2-溴乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、·5_溴-6-異丙基-2-(5-(2-嗎啉基乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、5-溴-6-異丙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-l-基)乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、·5，6-二乙基-2-(5-(2-溴乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、5，6-二乙基-2-(5-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙?；?_2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、·5，6-二乙基-2-(5-(2-嗎啉基乙?；?-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、·5_溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氫-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)_2H_吡喃_2-基氨基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮、·5_溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基_5-(四氫_3，4-二羥基_5-(1，2_二羥乙基)呋喃_2-基氨基)苯基)嘧啶_4(3H)-酮、·5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氫-3，4-二羥基-5-(1，2-二羥乙基)呋喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、·5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氫-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-2-基氨基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、·2-(5-羥基-2-正丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮、乙酸_(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酉旨、乙胺基甲酸_(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-·2-基)-4-正丙氧苯基)酯、5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-(四氫-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮、甲磺酸_(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)酉旨、2-(5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-丙氧苯基)-5，·6-二乙基嘧啶_4(3H)-酮、2，2'_(4-正丙氧基-1，3-苯撐基)雙(5，6-二乙基嘧啶-4(3H)-酮)、2-(5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-丙氧苯基)-5，6-二乙基嘧啶_4(3H)—酮、2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯、3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶胺、3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶甲酰胺、3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶苯甲酰胺、(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(3-異丙基吡唑-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、N-環(huán)己基-3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)_4_正丙氧苯甲酰胺、N-((吡啶-2-基)甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、2-(3-(4，5-二乙基甲基丁酸甲酯、N-(3-(4，5-二乙基酰胺、N-(3-(4，5-二乙基酯、N-(3-(4，5-二乙基N-(3-(4，5-二乙基N-(3-(4，5-二乙基酯、2-乙氧基-N-(3-"甲酰胺、N-(3-(4，5-二乙基N-(3-(4，5-二乙基基-2-甲酰胺、3-(N-(3-(4，5-二Z基)丙胺基甲酸叔丁酯、4_乙酰氨基_N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺、1-乙?；?N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡咯烷基_2-甲酰胺、2_乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-甲基丁酰胺、2_乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯-2-基)-N-(2-嗎啉乙基)-4-正丙氧苯甲酰-2-基)-N，N-二(2-羥乙基)-4-正丙氧苯-2-基)-N-(2-己內(nèi)酰胺-3-基)-4-正丙氧-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)_3，3-二-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰甲酸乙-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙烯酰胺、-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2-丁烯酰胺、-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙[，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)苯-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)煙酰胺、-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-5-異丙基噻唑二基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨基甲?；?-3_苯基丙酰胺、2_乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基)丙酰胺、`2，6-二乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)_4_正丙氧苯基)己酰胺、N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)丙二酰胺、N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、N-(氨基甲酰甲基)-3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺、`5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基妣咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮、禾口3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯_2_基)乙基)_4-正丙氧基苯甲酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任意一項(xiàng)所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，其選自5，6-二乙基-2-[2-正丙氧基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基磺?；?苯基]嘧啶-4(3H)-酮、5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[N-(2-嗎啉乙基)氨基磺?；?苯基}嘧啶-4(3H)-酮、N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯磺?；彼?、1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基硫脲、N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-N'，N"-三乙基胍、N-[3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基]-吡咯基-1-甲酰胺、5_溴-6-異丙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)-酮、5，6-二乙基-2-(2-正丙氧基-5-甲磺酰胺基苯基)嘧啶_4(3H)-酮、N-(3-(1，6-二氫-4-異丙基-5-溴-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)乙酰胺、N-(3-(1，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)丙酰胺、N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)_4_丙氧苯基)環(huán)己酰胺、N-(3-(l，6-二氫-4，5-二乙基-6-氧代嘧啶-2-基)-4-丙氧苯基)-l-叔丁氧羰基-4-羥基-脯氨酰胺、(嗎啉-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(哌啶-1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、(2-氨基甲?；量?1-基)(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)_4_正丙氧基)苯甲酮、(嗎啉-1-基)(3-(4-異丙基-5-溴-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧基)苯甲酮、1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)脲、1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-乙基脲、5，6-二乙基-2-(5-(2-嗎啉基乙酰基)-2-正丙氧苯基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯甲酰胺基)乙酸乙酯、N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺、N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)氨甲酰乙酸乙酯、4_乙酰氨基_N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶_2_基)-4-正丙氧苯基)丁酰胺、1-乙?；?N-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)吡咯烷基_2-甲酰胺、2_乙酰氨基-N-(3-(4，5-二乙基-l，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)-3-苯基丙酰胺、N1-(3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-4-正丙氧苯基)乙二酰胺、5，6-二乙基-2-{2-正丙氧基-5-[(2-(1-甲基妣咯-2-基)乙基)氨基磺酰基]苯基}嘧啶-4(3H)-酮、禾口3-(4，5-二乙基-1，6-二氫-6-氧代嘧啶-2-基)-N-(2-(1-甲基吡咯_2_基)乙基)_4-正丙氧基苯甲酰胺。6.權(quán)利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制備方法，其特征在于，采用下述方法中的任意一種當(dāng)Z為0R3時(shí)，式I化合物可采用如下方法制備(1)當(dāng)R4代表0H、S02NRSf、C0R"、取代或未取代的C2_C4烷基、取代或未取代的C2_C4鏈烯基、取代或者未取代的57元雜環(huán)基時(shí)，式I所示化合物通過式II化合物與式III化合物在堿存在下脫水環(huán)合得到，其中W、R2、R3、R6、R7、R11和所述57元雜環(huán)基的定義與權(quán)利要求l相同；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者，(2)式I化合物通過式Ia化合物、式Ie化合物或其他式I化合物轉(zhuǎn)化得到，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R12、R15、R16、R17、R18、R19和R2°的定義與權(quán)利要求1相同；其中，1)當(dāng)R4代表S02NR6R7時(shí)，式Ib化合物通過式Ia化合物經(jīng)氯磺酰化然后在堿存在下，與R6R7NH反應(yīng)得到；O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或，2)當(dāng)R4代表N02時(shí)，Ic化合物通過式la化合物用傳統(tǒng)的硝化方法得到；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或，3)當(dāng)R4代表NH2時(shí)，式Id化合物通過式Ic化合物還原得到；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或，4)當(dāng)R4代表CN時(shí)，式If化合物通過式Ie化合物與氰化物發(fā)生經(jīng)典的親核取代反應(yīng)得到；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或，5)當(dāng)R4代表C00H時(shí)，式Ig化合物通過式If化合物水解得到；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或，6)當(dāng)R4代表NR9R"時(shí)，通過R4代表NH2的式Id化合物用傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法轉(zhuǎn)化得到；其中，1>尺9和R1Q同時(shí)代表甲基時(shí)，利用甲基化試劑經(jīng)N-甲基化得到；2>R9代表H，R1Q代表S02R16時(shí)，可以在堿存在下，通過式Id化合物進(jìn)行磺?；磻?yīng)得到；3>R9代表H，R1Q代表COR15時(shí)，可以先將有機(jī)酸與草酰氯或者二氯亞砜反應(yīng)得到酰氯，再與式Id化合物反應(yīng)得到；或者通過式Id化合物與有機(jī)酸經(jīng)縮合得到；4>R9代表H，R1Q代表C(Y)NR17R18，且Y為0或者S時(shí)，可以通過式Id化合物與Y=C=NR17R18加成反應(yīng)得到；5>R9代表H，R1Q代表五元或六元單糖基時(shí)，在微量的有機(jī)酸催化下，通過式Id化合物與未用保護(hù)基保護(hù)的五元或六元單糖反應(yīng)得到；6>R9代表H，R1Q代表l^^i8,且Y為NR8時(shí)，可以通過式Ih化合物與通式為R17NHR18的化合物發(fā)生親核取代得到；式Ih化合物通過式Ii化合物與碘甲烷加成得到；式Ii化合物通過式Id化合物與R8SCN發(fā)生加成反應(yīng)得到；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或，7)當(dāng)R4代表C0R11，且R11為NR6R7時(shí)，通過式Ig化合物與R6R7NH縮合得到;或者由Ig化合物制備相應(yīng)的酰氯再與R6R7NH反應(yīng)得到；或，8)當(dāng)RM戈表C0R"，且R"為CH2NRf時(shí)，通過式Ij化合物與RfNH經(jīng)縮合得到；Ii化合物通過式Ik化合物溴代得到；式Ik化合物在金屬催化劑存在下，通過式Ia化合物與乙烯基正丁基醚反應(yīng)，再經(jīng)水解得到；或者式Ij化合物通過式Ia化合物與溴乙酰溴發(fā)生付-克反應(yīng)得到；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或，9)當(dāng)R4代表OR12時(shí)，通過式II化合物用傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法轉(zhuǎn)化得到；其中，1>R12代表COR19且R19為C「C6烷基或芳基時(shí)，通過R4代表OH的式II化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)得到；2>R12代表COR19且R19為NHR8時(shí)，通過R4代表OH的式II化合物與R8NC0發(fā)生加成反應(yīng)得到；3>R12代表S02R16時(shí)，通過R4代表OH的式II化合物進(jìn)行磺酰化得到；4>R12代表五元或六元單糖基時(shí)，式In化合物先通過式II化合物與經(jīng)過三氯乙腈活化后的且羥基被保護(hù)的五元或六元單糖縮合得到Im，再經(jīng)水解，去保護(hù)基得到；或，10)當(dāng)R4代表吡咯基時(shí)，式Io化合物通過R4代表NH2的式Id化合物與2，5-己二酮經(jīng)脫水環(huán)合得到；或者，(3)式I化合物通過其他不同R1取代基的式I化合物相互轉(zhuǎn)化得到，其中R2、R3和R4的定義與權(quán)利要求1相同；其中，1)當(dāng)R1代表鹵素時(shí)，式Iq化合物通過R1代表H的式Ip化合物在有機(jī)堿存在下鹵代得到；ipR4!q或，2)當(dāng)R1代表NH2時(shí)，式Is化合物通過R1代表乙酰氨基的式Ir化合物經(jīng)水解得到；7.權(quán)利要求1所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制備方法，其特征在于，采用下述方法中的任意一種當(dāng)Z為NR3R1Q時(shí)，式I化合物參照權(quán)利要求6中R4為NR9R1Q的式I化合物的類似方法經(jīng)硝化、還原、N衍生化制備；或者，當(dāng)Z為C0R11，NHCOR15或0C0R15時(shí)，式I化合物參照權(quán)利要求6中R4為C0R11，NHCOR15或0C0R15的式I化合物的制備方法制備。8.權(quán)利要求67所述的制備方法的中間體，其結(jié)構(gòu)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，Z和R4的定義與權(quán)利要求1相同。9.權(quán)利要求8所述的中間體的制備方法，其特征在于，當(dāng)Z為0R3時(shí)，包括通過式IV化合物與三甲基硅基胺基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)制備式III化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或，先通過式IV化合物與鹽酸羥胺反應(yīng)生成式V化合物，再氫化還原得到式III化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，R3和R4的定義與權(quán)利要求1相同。10.權(quán)利要求67所述的制備方法的中間體，其結(jié)構(gòu)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，&、12和Z的定義與權(quán)利要求1相同。11.一種具有PDE5抑制活性的可藥用的組合物，該組合物包含一種或多種治療有效量的權(quán)利要求15中任一項(xiàng)的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物以及一種或多種可藥用輔料。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的具有PDE5抑制活性的可藥用的組合物，其特征在于，該組合物中式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的劑量為1500mg/天。13.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備PDE5抑制劑的人用藥物中的用途。14.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備治療或預(yù)防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼或特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病的人用藥物中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，該化合物進(jìn)一步與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、a受體阻滯劑、抗高血壓藥物、丙酰基-L-肉毒堿、十一酸睪酮或噻奈普汀藥物聯(lián)用。全文摘要本發(fā)明涉及一類含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途。更具體而言，本發(fā)明涉及一類如下式I所示的含有嘧啶酮苯基的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及該類化合物的藥物組合物以及該類化合物的制備方法，本發(fā)明的式I所示化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應(yīng)用于男性勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓等多種血管障礙性疾病的治療。文檔編號(hào)C07D403/12GK101747282SQ200810204368公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月10日優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日發(fā)明者劉正,張金鳳,朱毅,李劍峰,楊小軍,沈敬山,王震申請(qǐng)人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司;中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所