專利名稱：制備氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羥基-乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羥基-乙酯的新 方法以及在所述方法中使用的新的中間體；還涉及所述氨基甲酸酯的 多晶型物。
背景技術(shù)：
氨基甲酸2-(取代苯基)-2-鞋基-乙酯及其異構(gòu)體已在美國專利 5,698,588和5，854，283(其對(duì)應(yīng)WO-97/26241)中描述為用于治療中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病的化合物，具體地講用于治療驚厥、癲癇、中風(fēng)、肌肉痙 攣、神經(jīng)病痛以及偏頭痛。這類化合物在千基的位置上有一個(gè)不對(duì)稱 碳原子，該碳原子與苯環(huán)相鄰，屬脂肪族碳原子。該不對(duì)稱碳原子優(yōu) 選為S-構(gòu)型。在這類氨基曱酸酯中優(yōu)選的化合物是(S)-(+)-氨基曱酸 -2-(2-氯苯基)-2-雍基-乙酯，該化合物又稱作RWJ-333369。該化合物 和類似的光學(xué)純氨基曱酸卣代2-苯基-l，2-乙二醇酯已在美國專利 6,127,412和6,103,759中介紹過。
這些化合物通過以下方法制備將適當(dāng)?shù)娜〈交?l，2-乙二醇與 碳酸二甲酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的碳酸苯基-l，2-乙二醇酯，其隨后與適合 的胺反應(yīng)生成兩個(gè)氨基曱酸酯的區(qū)域異構(gòu)體，所述異構(gòu)體必須通過柱 色譜分離。立體異構(gòu)純化合物通過類似方法從純對(duì)映體原料制備。該 方法生成由兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物組成的混合物，其中 一 個(gè)異構(gòu)體需除 去，該異構(gòu)體對(duì)收率有不利影響。兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)終產(chǎn)物均需通過色譜 分離，該分離是一個(gè)煩雜的過程，在大規(guī)模生產(chǎn)中尤其如此。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種方法，該方法不僅避免分離步驟以 及伴隨而來的不需要的區(qū)域異構(gòu)體的損失，而且還能得到高收率
和高純度的終產(chǎn)物，尤其是得到高純度對(duì)映體。另一個(gè)目標(biāo)是提供 能夠擴(kuò)大到大批量生產(chǎn)規(guī)模的方法，以便提供采用便于制備的原料 或市售原料的方法。提供節(jié)省成本而不會(huì)產(chǎn)生有害的或難以除去的 副產(chǎn)物的方法也是一個(gè)目標(biāo)。本發(fā)明的另 一個(gè)目標(biāo)是提供純化步驟 為數(shù)不多的方法，具體而言其中部分或所有的中間體無需純化的方 法。再一個(gè)目標(biāo)是提供避免使用過量的原料和溶劑的方法，
通過本發(fā)明的方法這些目標(biāo)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。
藥物，又稱作活性藥用成分，可以多晶型物出現(xiàn)。在幾乎所有 情況下， 一種特定的多晶型物的性質(zhì)與無特定多晶型物的活性成分 性質(zhì)不同，或與活性成分的另一種多晶型物的性質(zhì)也不同。有關(guān)溶 解性、穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可處理性、可壓縮性等方面的性質(zhì)可能不 同。而已知這些性質(zhì)差異又影響到由該活性成分制成的制劑及其最 后或最終劑型的性質(zhì) 許多國家負(fù)責(zé)藥物審批的當(dāng)局要求對(duì)每一種 藥品所用的活性成分進(jìn)行完整的筌定，包括多晶型物的鑒別與控制。 如果多晶物在成品中出現(xiàn)，藥物審批當(dāng)局要求所迷活性物質(zhì)的制造 商至少控制其合成工藝，以便使各種相應(yīng)的多晶型物(如果存在)在批 與批之間的百分率一致，并符合法定的藥物技術(shù)要求。如果在合成 過程中不受到控制，給出的多晶型物的百分率就可能波動(dòng)，從而影 響活性物質(zhì)和藥物成品的性質(zhì)，以致其不再符合法定的藥物標(biāo)準(zhǔn)。 因此具體就存在恒定量多晶型物來說，要對(duì)合成工藝技術(shù)要求和終 產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的控制。
許多活性物質(zhì)不存在多晶型，新的化學(xué)活性成分是否存在多晶 型物不容易預(yù)測。工藝參數(shù)的變動(dòng)會(huì)導(dǎo)致在終產(chǎn)品中存在不同程度 的多晶型物，這如上所述是不需要的。因此掌握多晶型物的存在及 其特征的知識(shí)是必須達(dá)到的目標(biāo)。
非常意外的是，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羥基-乙 酯以可加以分離和表征的多晶型物形式出現(xiàn)，在另一方面，本發(fā)明 提供制備這些多晶型物的實(shí)用性可重復(fù)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，
陽 R1
a)
其中<formula>complex formula see original document page 8</formula>
R為鹵基；
W和W獨(dú)立為氫或CM烷基，任選由苯基或取代苯基取代，其中取 代苯基的取代基選自卣素、C,—4烷基、C,4烷氧基、氨基、硝基和氰基;
所述方法特征在于以下步驟 (a)用適合的酯變醇還原劑還原下式的酯
(n)
其中<formula>complex formula see original document page 8</formula>
P是適合的醇保護(hù)基團(tuán)； 113為CM烷基； 從而得到下式的醇
<formula>complex formula see original document page 9</formula>
(b)將式(m )的醇與下式的tt化合物反應(yīng)；
<formula>complex formula see original document page 9</formula>
其中X和Y為適合的離去基團(tuán)；然后再與下式的胺反應(yīng)
<formula>complex formula see original document page 9</formula>
從而得到下式化合物:<formula>complex formula see original document page 9</formula>
(c)除去保護(hù)基團(tuán)P,從而得到式(I)化合物。
在一些情況中， 一個(gè)或多個(gè)取代基R1、 Fe和W可能有不對(duì)稱碳 原子，因此可導(dǎo)致式(I)化合物產(chǎn)生立體異構(gòu)體。這樣的立體異構(gòu)體 將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中R為2-氯、W和R2為氫的化合物。
基團(tuán)P為適合的醇保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)P具有醚型結(jié)構(gòu)。特
別優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)P是2-(2-甲氧基)丙基。
在本方法一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(iv)的tt化合物選自i，r-M-二咪嗤和氯甲酸苯酯。
本方法一個(gè)具體的實(shí)施方案中ie是甲基。 本方法另一個(gè)具體的實(shí)施方案中適當(dāng)?shù)孽プ兇嫉倪€原劑為金屬 氫化物或絡(luò)*屬氯化物。
在另一方面，本發(fā)明涉及下式化合物<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中R、 W和W的定義同權(quán)利要求1或2，而P是適合的羥基 保護(hù)基團(tuán)。
在另一方面，本發(fā)明涉及下式化合物
<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中R的定義同;f又利要求l或2,而P是適合的羥基保護(hù)基團(tuán)。 再一方面，本發(fā)明涉及下式的化合物 <formula>complex formula see original document page 11</formula>
其中R的定義同權(quán)利1或2， W為C^烷基；而P為適合的羥基保 護(hù)基團(tuán)。
優(yōu)選式(IV)、 (IH)或(II)的化合物，其中P為2-(2-甲氧基)丙基。
還優(yōu)選式(n)的化合物，其中RS為甲基。
再一方面，本發(fā)明涉及制備式(VI)化合物的方法，特征為采用上 述步驟(a)和(b)。
再一方面，本發(fā)明涉及制備式(in)化合物的方法，特征為采用上
述步驟(a)。 '
再一方面，本發(fā)明涉及制備式(n)化合物的方法，特征為采用下
迷步驟(d)和(e)。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，特征為采用下述(d)和(e) 步驟以及上述(a)、 (b)和(c)步驟。
在另 一方面，本發(fā)明涉及(S)-(+)- 甲酸-2-(取代苯基)-2-羥基-乙酯多晶型物的存在。具體而言涉及化合物M甲酸2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲M)丙基)-乙酯的兩個(gè)多晶型物。
本發(fā)明還涉及制備這些新的多晶型物的方法。
發(fā)明詳述
本發(fā)明主題是制備式(I)化合物(如上所述)，以及上文式(II)、 (IU)、 (IV)和(V)代表和定義的中間體的方法。
優(yōu)選本文定義的那些化合物和中間體，其中R為2-氟，Rt和R2 為氫。其中取代基具有后一種含義的式(I)化合物也稱為'RWJ-333369',可用以下結(jié)構(gòu)式4戈表
術(shù)語"卣素"指氟、氯、溴和碘。
"C"烷基"定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例 如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-曱基-2-丙基。
"Cw烷氧基"定義為與氧原子相接的CM烷基基團(tuán)，例如甲氧基、 乙氧基、l-丙氡基、2-丙氧基、l-丁氧基、2-丁氧基等。
"取代苯基"為被上述取代基取代的苯基。優(yōu)選取代苯基具有1、 2或3個(gè)取代基。優(yōu)選的取代基為鹵素，更優(yōu)選氯。
P如上所述為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選P使得其在從(II)到(叫 的還原步驟以及隨后從(IU)到(VI)的反應(yīng)步驟中是穩(wěn)定的。優(yōu)選的還 原步腺使用如下所述的絡(luò)合氫化物，基團(tuán)P應(yīng)該對(duì)該絡(luò)合氫化物及 其反應(yīng)物穩(wěn)定。使用絡(luò)合氫化物的還原反應(yīng)需在堿性條件下進(jìn)行， 因此基團(tuán)P在所述堿性條件下不應(yīng)裂解。優(yōu)逸基團(tuán)P可在酸性條件 下除去，而在該條件下氨基曱酸酯官能團(tuán)不能裂解。特別優(yōu)選保護(hù) 基團(tuán)P在pH約為l或略高于l下可除去。
醚型的基團(tuán)P特別有用。下面列舉了P的實(shí)例
甲氧基甲基醚(MOM):可通過曱氧基甲基氯或曱醛縮二甲醇制
備；
四氪吡喃醚(THP醚)，可通過二氫吡喃制備； 四氫噻喃醚，可通過二氫噻喃制備； 氯取代四氫呋喃醚，可通過2-氯四氫呋喃制備； 四氬蓬-分醚，可通過二氫遙吟制備；
l-乙氧基乙基醚，可通過乙基乙烯基醚或1-乙M^乙基氯制備；
l-甲基-l-甲氧基乙基醚，可通過甲基乙締基醚制備，這種化合
物有特別的重要性；
三苯基醚及其適當(dāng)?shù)难苌?，可通過相應(yīng)的氯化物制備； 千基醚及其適當(dāng)?shù)难苌?，可通過相應(yīng)的溴化物或碘化物制備； 4-甲氧基四氫吡喃醚，可通過5,6-二氫-4-甲氧基-2H-吡喃制備； 4-甲氧基四氫噻喃醚，可通過5，6-二氫-4-甲氧基-2H-噻喃制備。 使用這種基團(tuán)P的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)導(dǎo)致生成非對(duì)映異構(gòu)體混 合物，即P基團(tuán)無不對(duì)稱中心。在某些情況下，例如取決于還原劑 的性質(zhì)，可使用特定的甲硅烷基醚作為適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)P,具體而言叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三異丙基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基等。
步驟(^: 2-r取代苯基)-2-(保護(hù)羥基)-乙醇an)的制備
按照本發(fā)明方法的笫 一 步，用適當(dāng)?shù)孽プ兇歼€原劑將酯(II )還原 成相應(yīng)的式(HI)的醇。該還原劑可以是金屬氬化物或絡(luò)合金屬氫化 物，例如氬化鋰鋁或其衍生物。
在適合的催化劑存在下，此反應(yīng)的具體還原劑為硅烷劑，例如 三烷基硅烷、二烷基硅烷、三烷氧基硅烷以及優(yōu)選聚曱基氫硅氧烷 ('PMHS')。具體而言催化劑為過渡金屬卣化物或羧酸鹽，優(yōu)選羧 酸鹽為羧酸鋅，例如己酸鋅或其^f生物，更優(yōu)選2-乙基己酸鋅，條 件是在以下物質(zhì)存在下金屬氬化物，例如堿金屬或堿土金屬氫化 物；或氫化鋁，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣；或絡(luò)合氫 化物，例如硼氫化物或鋁氫化物，具體而言堿金屬硼氫化物或鋁氫 化物，例如鋰、鈉或鉀硼氬化物或鋁氬化物。最優(yōu)選2-乙基己酸鋅 和硼氬化鈉的組合物用作催化劑混合物。這些以及類似的還原劑在 專利申請(qǐng)WO 96/12694(1995)以及在J. Ulman, 7Tze X/ew&c， 1999, 59, 第1頁及其后頁中介紹。
本方法步驟的反應(yīng)在適合溶劑中進(jìn)行，例如醚或聚醚、或烴，具體而言芳香烴。適合溶劑的具體實(shí)例包括乙醚、丙醚、異丙醚、 丁醚、二甘醇二甲醚以及甲苯。
所述還原劑可通過在單獨(dú)的反應(yīng)容器中攪拌試劑ERS A和試劑 ERS B的混合物制備(ERS =酯還原系統(tǒng)，可從Rohm & Haas購得)。 ERS A是NaBH4的四甘醇二甲醚溶液，而ERS B是Zn(羧酸),H20 的四甘醇二甲醚溶液，具體而言為Zn(2-乙基己酸)/H20的四甘醇二 甲醚溶液。優(yōu)選ERSA和ERSB在較高溫度下混和，例如在50-卯。C 的溫度范圍，具體而言在70°C攪拌數(shù)分鐘，例如30分鐘。之后將ERS A和ERS B的混合物加入到酯(II)，再加入ERS C。 ERS C為聚曱基 氬娃氧垸。
所述還原劑也可在所述反應(yīng)容器內(nèi)原位產(chǎn)生，這是特別有意義 的。在這個(gè)不同的方法中，將中間體(II)溶于適合的溶劑，優(yōu)選溶于 溫度升高至80-90。C的甲苯中。先加入一份ERSB，再加入一份ERS A。然后緊接著在l小時(shí)內(nèi)加入ERS C,同時(shí)控制保持較高的溫度， 具體而言在95。C左右。
起始的扁桃酸酯(II)如下制備，可以分離和任選純化，在還原步 驟中原樣使用。酯(II)也可以在溶劑中制備后，保持溶解于該溶劑中， 在還原步驟中原樣使用。
優(yōu)選取代的扁挑酸酯(II)為曱酯。
在本方法步驟的具體實(shí)施方隸中，將起始酯(II)溶于前一步反應(yīng) 的溶劑中使用，或者也可溶于適合的溶劑中，例如醚，如溶于正丁 醚，或優(yōu)選溶于曱苯使用。取一部分按上述方法制備的還原劑，加 入到所得溶液，然后在1小時(shí)內(nèi)加入ERS C。在加入ERS C前，可 任選將所述反應(yīng)混合物溫度加熱至90°C。然后將溫度升至90°C,保 持該溫度直至過程控制顯示轉(zhuǎn)化率至少達(dá)99%。反應(yīng)時(shí)間約為1小 時(shí)。完全還原后，將該混合物冷卻至15-20°C，先用甲醇小心水解， 再用堿金屬氫氧化物水溶液水解，優(yōu)選用略」隞過量的NaOH溶液氷 解(例如1.3摩爾當(dāng)量，用30%溶液)，
隨后，將該混合物在約50°C回流約1小時(shí)，在室溫下將所得各 層分離。在室溫下，將有才幾層用水和用飽和NaCl水溶液洗滌。
ERS C的量在2-4摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，具體而言在2.2-3摩爾當(dāng)量 范圍內(nèi)，優(yōu)選使用2.3摩爾當(dāng)量的ERS C。反應(yīng)通常在約1小時(shí)后完 成。
所迷還原反應(yīng)完成后，用適合的酯可將過量的ERS C》皮壞，具 體而言用乙酸乙酯。加入所述酯之后，將所得混合物攪拌1小時(shí)， 再加入堿性水溶
液，優(yōu)選NaOH或KOH溶液(例如33%溶液)，以及 進(jìn)一步優(yōu)選使用甲醇，在卯。C下水解。后續(xù)處理包括分離有機(jī)層， 用堿性水溶液(例如33% KOH溶液)、水洗滌。
生成的甲基酯是油，如果需要，可通過蒸餾純化.
歩驟(b):氨基甲酸2-(取代笨基V2-(保護(hù)羥泉)-乙酯(VI)的制備
在本步驟中，將式(m)的醇與下式的羰基化合物反應(yīng)，
其中X和Y為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。優(yōu)逸X或Y之一比另一個(gè)的反應(yīng)性 更強(qiáng)。X和Y可為卣素，具體而言氯或溴，但優(yōu)選X和Y為咪唑基 團(tuán)。如果X為卣基，Y優(yōu)選芳氧基或烷氧基。在后一種情況中，(V) 為鹵代甲酸烷基或芳基酯。(IV)的具體芳基基團(tuán)為苯基或取代苯基，
例如卣代笨基或Cw烷基。(iv)的優(yōu)選實(shí)例為氯甲酸苯基酯或i,r-羰 基曙二咪峻。
反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行，例如烴，具體而言芳香烴，例如甲
苯或醚，例如THF。反應(yīng)溫度取決于試劑(IV)的反應(yīng)活性，但通常是 在室溫或低于室溫下進(jìn)行。當(dāng)N，N'-羰基二咪唑用作反應(yīng)試劑時(shí)，優(yōu) 逸反應(yīng)在室溫下進(jìn)行(也就是在約25°C)。
該反應(yīng)通常不到l小時(shí)，例如約1/2小時(shí)后即可完成。本反應(yīng)的
反應(yīng)物通常不作分離；它可由下式代表
<formula>complex formula see original document page 16</formula>
其中Y定義同上、，具體而言為咪哇基或芳氧基，例如苯氧基或取代 苯氧基。本發(fā)明人認(rèn)為式(IV-a)的中間體是新的，因此構(gòu)成本發(fā)明的 另一個(gè)特色。優(yōu)選的式(IV-a)的中間體為其中Y為咪唑-1-基的那些化 合物。
前面反應(yīng)的產(chǎn)物，即式(IV-a)的中間體，通常不用分離而立即與 上述式(V)的胺反應(yīng)。優(yōu)選的胺為氨，但也可為銨鹽。在此情況下， 將氨或銨鹽溶于水性介質(zhì)中，在室溫下加入到中間體(IV-a)的溶液。
由于存在兩相系統(tǒng)，建議在氷性介質(zhì)中時(shí)使用(V)要?jiǎng)×覕嚢琛?幾小時(shí)后，具體而言4小時(shí)后，終止所迷反應(yīng)。將所得有機(jī)相分離， 所得產(chǎn)物任選分離和純化。其中溶有產(chǎn)物(VI)的有機(jī)相在后續(xù)的反應(yīng) 步驟中也可原樣使用。
歩驟c:氨基甲酸〖2-f取代苯基V2-羥基乙基條n〗的制備
該反應(yīng)步驟涉及雍基官能團(tuán)的脫保護(hù)并取決于基團(tuán)P的性質(zhì)。
當(dāng)P為2-曱ft^-2-丙基時(shí)，通過加入適當(dāng)?shù)乃崛琨}酸來除去。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(VI)溶于上一步反應(yīng)的溶劑中來使 用。邊攪拌邊加入水和濃鹽酸。幾分鐘后反應(yīng)接近完成，終產(chǎn)品(I) 開始沉出。將所得反應(yīng)混合物攪拌幾個(gè)小時(shí)，具體而言4小時(shí)，因 為這樣終產(chǎn)品才能更好地過濾。隨后濾出終產(chǎn)品并洗滌。
終產(chǎn)品(I)可在適合的溶劑(例如醇溶劑，如甲醇)中重結(jié)晶，優(yōu)選 加入酸化水進(jìn)行重結(jié)晶。
艦
原料(II)通過下述方法制得，其特征在于以下步驟: (d)將適當(dāng)取代的下式扁挑酸酯化
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從而制得下式相應(yīng)的酯<formula>complex formula see original document page 17</formula>
其中在(VIII)和(IX)中，R和RS定義同上，優(yōu)選R為2-氯和/或優(yōu)選R3 為甲基；以及
(e)用適合的試劑處理酯(IX),生成羥基保護(hù)基團(tuán)，從而制得下 式的中間體
<formula>complex formula see original document page 17</formula>
其中R和P定義同上。
將酯(IX)與能夠引入齊基保護(hù)基團(tuán)的適當(dāng)試劑反應(yīng)。優(yōu)選的試劑 為2-甲M丙烯。
另外，上述步驟的順序可以調(diào)換，即可以引入雍基保護(hù)基團(tuán)， 隨后形成酯，
步驟(d):取代扁挑酸酯0DO的制備
根椐本反應(yīng)步驟，將原料酸(VIII)在生成酯(IX)的醇中反應(yīng)。通
常使用Cw鏈烷醇，優(yōu)選甲醇，從而生成相應(yīng)的Cw烷基酯或優(yōu)選(xin) 的曱基酯。
用過量的強(qiáng)酸進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選氫卣酸，例如HC1，具體而言用1-4 摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2.5摩爾當(dāng)量的濃HC1。所述反應(yīng)也可用催化量的硫 酸或SOCl2進(jìn)行。在后一種情況中，該反應(yīng)高度放熱，需要采取適當(dāng) 的措施控制反應(yīng)溫度。
優(yōu)選該反應(yīng)在室溫或略微升高的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選不超過約 30°C。反應(yīng)時(shí)間通常小于約1小時(shí)，例如約30分鐘。生成的酯(IX) 通常為油狀化合物，該油狀化合物在后續(xù)的反應(yīng)中原樣使用。在一 優(yōu)選的實(shí)施方案中，將酯(IX)保留在制備其的溶劑中，后續(xù)原樣使用。
步驟(e):羥基被保護(hù)的取代扁挑酸g旨ai)的制備
本步驟的反應(yīng)條件取決于保護(hù)基團(tuán)P的性質(zhì)。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，P是由2-甲氧基丙蹄衍生的2-甲氧基-1-丙基。將2-甲氧基丙烯溶于適合的溶劑，具體為其他反應(yīng)步驟中也 在其中進(jìn)行的溶劑。將所得溶液加入到中間體(IX)溶于適合的已酸化 溶劑而成的溶液中，所述酸化例如通過加入鹽酸，具體而言在所得 溶液之上通入氣態(tài)鹽酸進(jìn)行。應(yīng)優(yōu)選低pH,例如pHl-2。中間體(IX) 的溶劑應(yīng)該優(yōu)選溶解2-曱氧基丙烯的溶劑，更優(yōu)逸其他反應(yīng)步驟中 使用的溶劑。
所述反應(yīng)不到1小時(shí)即可完成，通常在半個(gè)小時(shí)之內(nèi)完成。 本發(fā)明的方法產(chǎn)出高產(chǎn)率和高純度的終產(chǎn)物(T),可擴(kuò)大到批量 生產(chǎn)規(guī)模。本方法的一個(gè)具體方面是它保留了連接羥基官能團(tuán)的碳原子上的不對(duì)稱中心的立體化學(xué)完整性，即本方法顯示外消旋化可 忽略或不存在。
本方法(包括制備原料的步驟)的備種中間產(chǎn)物可以分離，如果需 要，在下一步使用前可進(jìn)一步純化。另外，本方法的所有反應(yīng)步驟(如 果需要也包括制備原料的步驟)可在同 一溶劑中進(jìn)行，即不用分離和 任選純化中間產(chǎn)物。在后一種情況下，蒸去一些溶劑或在一個(gè)或多 個(gè)反應(yīng)步驟中加入一些溶劑是有利的。適合本方法單一溶劑實(shí)施方 案的溶劑為芳香烴，優(yōu)選甲苯。也可在一種溶劑中進(jìn)行一定數(shù)量的 反應(yīng)步驟，在另一種溶劑中進(jìn)行其他反應(yīng)步驟。
在一種溶劑中進(jìn)行整個(gè)過程具有特別的優(yōu)越性，即整個(gè)過程被 大大簡化，并可更快地進(jìn)行而不必棄去或更新溶劑，其對(duì)節(jié)省成本 和環(huán)境保護(hù)都很有利。
多晶型物
本發(fā)明還涉及式(I)化合物新的晶體結(jié)構(gòu)，其中R為2-氯> W和 R2為氫，該化合物以下稱作化合物(I-a)。
化合物(I-a)的晶型可通過將式(I-a)化合物在適合的有機(jī)溶劑中適 當(dāng)?shù)刂亟Y(jié)晶制備?？傻玫骄虯或晶型B，取決于重結(jié)晶的方法。
化合物(I-a)的一種晶型稱作'晶型A',可通過將化合物(I-a)在 適合的溶劑中重結(jié)晶制備。在此重結(jié)晶過程中，溫度保持低于60°C, 具體而言低于50。C。適合的溶劑是其中式(I"a)化合物在較高溫度下 溶解，而在較低溫度下相對(duì)難以溶解的那些溶劑，所述較低溫度例 如低于20°C,或低于10°C，或甚至低于0°C或-10。C。適合的溶劑 為低級(jí)鏈烷醇，即C^鏈烷醇，具體而言甲醇
在一種實(shí)施方案中，通過加熱或回流，將化合物(I-a)溶于曱醇， 或通過加熱溶于低級(jí)鏈烷醇。該混合物的溫度不得超過60°C。 將所得溶液冷卻，優(yōu)選緩慢冷卻，例如只將所述溶液放冷。在約50。C 開始結(jié)晶。在室溫下，在所得混合物中加入酸化水并攪拌15-20小時(shí)。 水優(yōu)選用強(qiáng)酸酸化，例如鹽酸或pH值為約3-4的類似的酸，具體而
言pH約3.5。將該混合物繼續(xù)冷卻至約0-10°C，具體而言約至5°C, 在該溫度下持續(xù)攪拌，例如約1小時(shí)。然后將所得結(jié)晶終產(chǎn)物過濾、 干燥。
在再一方面，本發(fā)明涉及主要為晶型A的化合物(I-a)。具體而 言本發(fā)明涉及為多晶型混合物而且主要含晶型A的化合物(I-a)。更 具體而言本發(fā)明涉及以多晶型混合物形式出現(xiàn)的化合物(I-a)含有至少 900/?；蚋嗟木虯，再具體而言含95。/?；蚋嗟木虯,再更具體 而言含99%或更多的晶型A。
因此，將上迷式(I-a)化合物重結(jié)晶生成(I-a)的一種新的晶型，本 文稱作'晶型A，。
化合物(I-a)晶型A具有特殊的晶型，即單斜晶型。
化合物(I-a)的一種晶型稱作'晶型B，，可通過在適合的溶劑中 將化合物(I-a)重結(jié)晶制備。在該重結(jié)晶步驟中，溫度升高至60°C以 上，具體而言在70°C以上。適合的溶劑是其中式(I-a)化合物在較高 溫度下溶解，而在較低溫度下不易溶解的那些溶劑，所迷較低溫度 例如低于20°C，或低于10°C，或甚至低于0°C或-10°"適合的溶 劑為低級(jí)鏈烷醇，例如Cw鏈」烷醇，具體而言丙醇(正丙醇或2-丙醇)。 其他適合的溶劑為酯，例如乙酸乙酯或類似的溶劑，或其與低沸點(diǎn) 的卣代烴的混合物，例如與三氯曱烷或二氯甲烷、優(yōu)選二氯甲烷的 混合物。在這種情況中，優(yōu)選先將原料溶于乙酸乙酯，然后再加入 卣代烴。所用的卣代烴的體積約為乙酸乙酯的體積的5倍(v/v)，優(yōu)選 的體積比在約1:2-1:5范圍，例如可為約1:3(乙酸乙酯卣代烴)。另 外適合的溶劑還有多元醇，具體而言二元醇，例如乙二醇(優(yōu)選)、或 丙二醇、丁二醇等?？杉尤胨?，具體而言當(dāng)將多元醇用作溶劑時(shí)加 入水。如果加入水，可用適合的強(qiáng)酸(如鹽酸)酸化至低pH,例如pH 在2-5范圍內(nèi)，例如pH約為pH 3。水可以各種量加入。例如使用乙 二醇或類似的二元醇時(shí)，二元醇與加入的水的體積比在1:1-約1:8, 或1:2-1:5，例如約l:4(二元醇水，v/v).
所述方法也可用于將晶型A轉(zhuǎn)變?yōu)榫虰，即在上述方法中用 晶型A替代化合物(I-a)將晶型A轉(zhuǎn)變?yōu)榫虰
在60分鐘內(nèi)將晶型A加熱至130。C(DSC實(shí)驗(yàn))，可得到高純度 的晶型B三斜晶體。
在另一方面，本發(fā)明涉及主要為晶型B的化合物(I-a)。具體而 言本發(fā)明涉及為多晶型混合物而且主要含晶型B的化合物(1-a)。更具 體而言本發(fā)
明涉及以多晶型混合物形式出現(xiàn)的化合物(I-a)多晶型混合 物含有至少90%或更多的晶型B,更具體而言含95%或更多的晶型 B,再更具體而言含99o/?；蚋嗟木虰。
式(I-a)化合物新晶型可通過使用適當(dāng)?shù)姆勰┭苌鋬x測得其相應(yīng)的 X射線粉末衍射圖表征，具體而言使用在實(shí)施例中概述的方法表征。
在又一方面，本發(fā)明提供制備式(I-a)化合物的晶型A、或主要為 晶型A的式(I-a)化合物的方法，所迷方法包括將式(I-a)化合物溶于適 合的溶劑中，將該溶劑加熱至高于約50°C但低于約60°C的溫度， 隨后將所述溶液放冷，適合的溶劑為醇類，具體而言C^鏈烷醇,優(yōu) 選甲醇。在所迷方法的具體實(shí)施方案中，將熱溶液放冷直至開始出 現(xiàn)晶體，具體而言將該溶液放冷至50。C使開始出現(xiàn)晶體，隨后繼續(xù) 放冷，具體而言次冷至室溫。
在另一方面，本發(fā)明提供制備式(I-a)化合物晶型B、或主要為晶 型B的式(I-a)化合物的方法，所述方法包括在60°C或更高，具體而 言在70°C或更高的溫度下，從適合的溶劑將化合物(I-a)重結(jié)晶。適 合的溶劑為例如低級(jí)鏈烷醇，例如C^鏈烷醇，具體而言丙醇。其他 適合的溶劑為乙酸乙酯或其與低沸點(diǎn)卣代烴如二氯甲烷的混合物。
以下的實(shí)施例會(huì)更詳細(xì)地介紹本發(fā)明.，但目的是闡述本發(fā)明而
不是對(duì)本發(fā)明作出限制。
具體實(shí)施例方式
(S)-(+)-氨基曱酸-2- (2-氯苯基V2-羥基-乙酯(化合物(l-a))的制備
實(shí)施例1
(S)-(+)-2-氯代扁桃酸曱酯(中間體1)
在室溫下，將(S)-(+)-2-氯代扁桃酸(100.0g， 535.9mmol)溶于曱醇 (553.0 g)。冷卻至10土5。C后，向該溶液上方通入氯化氫氣體(55.3g)30 分鐘，溫度保持在20±5°C以下。該反應(yīng)和后續(xù)各反應(yīng)都用HPLC監(jiān) 觀'J。在20士5。C將原曱酸三曱酯(62.6g,589.5mmol)加入所述無色至淺黃 色溶液中，在同 一溫度下將該溶液攪拌30分鐘。隨后在真空中(40士5。C， 40士10mbar)盡可能除去溶劑及氯化氫氣體。所得油狀殘余物用曱苯 (130g)稀釋，再次在真空中盡可能除去溶劑。加入曱苯(261g)，將該溶 液冷卻至15土5。C。
實(shí)施例2
2-曱氧基—i-丙基衍生的(S)-(+V2-氯代扁桃酸曱酉旨(中間體2)
向溶液上方通入氯化氫氣體(0.55g，15mmol)(pH值從3降至1-2)。 在第二只燒瓶中，在20土5。C下將2-曱氧基-丙烯(78.0g， 1081.7 mmol) 溶于曱苯(120 g)，在溫度25士5。C下加入以上制備的中間體1溶液(約 30分鐘)。加入完畢后，將混合物攪拌30分鐘。往所得無色至淺黃色 溶液中加入三乙胺(14.0g, 138.3mmo1)，在室溫下攪拌5分鐘，用曱苯 (402g)稀釋(pH28，如果達(dá)不到，加三乙胺)。該混合物用水(lxl50g)、 碳酸氫鈉水溶液(5%, lxl50g)和飽和氯化鈉水溶液(lxl50g)洗滌。用A乾 酸鈉(約65g)干燥、過濾、在真空中除去約86g曱苯，生成中間體2。
實(shí)施例3
2-(2-氯苯基>2<2-(2-曱氣基)丙基V乙酵(中間體3)
先加入Venpure ERS B (13.0g),再加入Ve，ure ERS A (13,0 g),將該混合物在45分鐘內(nèi)加熱至8S土5。C。該溶液的顏色由澄清變 為略省￡混濁。將VenpureTMERS C (73.9g,約1239.4mmol)滴加到該溶 液中，使得溫度為95土5。C(約45分鐘，放熱反應(yīng)的發(fā)生可能會(huì)延遲)。 滴加結(jié)束15分鐘后，反應(yīng)完成，另外該反應(yīng)的完成也可從該混合物 生成的乳白色至灰色(鋅)中判斷。如果反應(yīng)未完成，向該反應(yīng)混合物 再直接加入Venpure ERS B和Venpuretm ERS A各7.0 g,將整 個(gè)混合物加熱直至轉(zhuǎn)化完成。將所得溶液冷卻至15±5°C，加入甲醇 (30g)(有氫氣放出)。滴加氫氧化鈉水溶液(30%, 238.0g)，保持溫度低 于20。C(約30分鐘> 高于25°C時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)烈發(fā)泡現(xiàn)象)。加入完畢后， 在1小時(shí)內(nèi)將兩相混合物加熱至50±5°C,此時(shí)先前生成的沉淀溶解。 冷卻至室溫后，分離各相，用水(lx200g)和用飽和氯化鈉水溶液 (1x200g)洗滌無色的有機(jī)相，用疏酸鈉(約65g)干燥、過濾、在真空 中除去約180g溶劑，得到中間體3的溶液。
實(shí)施例4
甲酸2-(2-氯苯基>2-(1-(2-甲氣基)丙基)-乙斷中間體5)
在25±5°C溫度范圍內(nèi)，30分鐘內(nèi)往實(shí)施例3得到的溶液中加 入U(xiǎn)，-羰基-二咪唑(103.8g, 641.4mmol)的甲苯(180g)漿液。然后完成 向1-咪哇基(^0(1320^1)-1，-[2-(2-氯苯基)-2-[2-(2-甲氧基丙基]-乙氧基 羰基(中間體4)的轉(zhuǎn)化。加入甲苯(200g)和氯氧化銨水溶液 (25%,364g)。在室溫下經(jīng)過3小時(shí)劇烈攪拌后，將各相分離，用水(lx200 g)和飽和氯化鈉水溶液(lx200 g)洗滌含中間體5的有機(jī)相。
實(shí)施例5
化合物(1-a)的制備
在按上迷介紹方法制備的含中間體5的有機(jī)相中，加入水(160g) 和濃鹽酸水溶液(39g),使得pH值〈1.0。在室溫?cái)嚢?分鐘后，開始 沉出化合物(I-a)。 4小時(shí)后，濾出產(chǎn)物，濾餅用水(3x75g)和甲苯(3x44g) 洗滌。干燥后(50土5。C, 40士10mbar)，收得96.9g化合物(I-a)(純度 99.8%, HPLC測定含量99.0。/0,手性HPLC測定對(duì)映體過量>99.9。/0, 444.8 mmol,總收率83.0%)。
實(shí)施例6
化合物d-a)晶型A的制備
將上一個(gè)實(shí)施例的原料懸浮在曱醇(115g)中，加熱至回流后，將 所得的溶液趁熱過濾，冷卻至室溫，并在此溫度下攪拌15-20小時(shí)。 加入含濃鹽酸(約13mg，所得溶液的pH值為3.7士0,2)的水(577g)。將 所得混合物冷卻至5土5。C，在同一溫度下攪拌2小時(shí)，然后過濾。用 水(3x30g)洗滌所得濾餅。干燥后(50土5。C, 50土10mbar),得到93.0g^ 合物(l-a)晶型A(純度100%,含量99.7%,對(duì)映體過量>99.9%, 430.0 mmoi，總收率80.2%)，為無色針晶。
實(shí)施例7
用粉束X射線衍射法測定多晶型物 樣品制備
將約0.5-lg樣品輕輕壓入粉末樣品容器以得到輪廓分明的光滑
表面 儀器
采用電腦控制的具有自動(dòng)發(fā)散狹縫和二級(jí)單色器或類似設(shè)備的 粉末衍射儀系統(tǒng)APD1700 (Philips)。 記錄條件
銅放射K^-0.15406; K^-0.15444nm
電壓40 kV
電流30 mA 發(fā)散狹縫自動(dòng) 接收狹縫0.1°
用于CVK^Xe比例計(jì)數(shù)器的石墨二級(jí)單色器
從1.5。26開始計(jì)數(shù)，以0.02。20的幅度進(jìn)行掃描直至40。2e。每 間隔的計(jì)數(shù)時(shí)間為3秒，總記錄時(shí)間為2小時(shí)50分。
式(I-a)化合物晶型A可用其X射線衍射圖表征，所迷圖包括列 在實(shí)施例表1中的主要峰。
表l.晶型A的粉末X射線衍射峰
式(II)化合物晶型B可用其X射線衍射圖表征，所述圖包括列在 表2中的主要峰。
晶型A
角度d值強(qiáng)度
2-e°人Cps%
9.2179.586814610100.0
10.5068.413951082,3
14,9545,9195298621.4
17.3755,09卿150132,6
18.4354,80892328771.3
20.0284,4297988419.2
20.7204.283432866.2
2L0454.2讓253555.0
22.2054,0002680.11.7
23.2573.82165124827.124.9543.5654449410.7
25,7153.4616617763S.5
26,0933,4123368414.8
27.3793.25489395385.8
"、卿3,21卯895420.7
29.3393.041721633.5
30.1342.鄉(xiāng)35V71L2
31.柳2,839611292.8
31.7802.813473K)6.7
32.1392,782872.4
32細(xì)2,721803186.9
33.0972.704463377.3
34.6642.5857047910,4
35.17097221.1
35.5002.52667464l(U
35.9952.493051092.4
36.7002.446792505.4
2.43029374S.l
37,3142.40791103422.4
38.3492.345274088,9
39.2222.295081613,5
39.6S32.269453106,7
實(shí)施例8
化合物(I-a)晶型B的制備
通過加熱至回流，將5.0g (19.0mmol) RWJ-333369 (多晶型A)的 粗品溶于4.75g的2-丙醇。在30分鐘內(nèi)將該溶液冷卻至室溫，同時(shí) 析出結(jié)晶物質(zhì)。隨后再在4。C下攪拌1小時(shí)，濾出產(chǎn)物，在80。C和 20mbar下干燥8小時(shí)。生成4.0g (15.2 mmol, 80%)多晶型B。
2-0d值強(qiáng)度Rel. Int.
9,139.6864S6.00.324
10388,522l訴力0,132
12.816.910334.00.223
15.045,890507,00*338
15.92153.00,102
17.325.120594.00.396
18.314,845694.00,463
18.584.775282.0(U88
19.374,582239,00.159
20.044.431326.00,217
20,814.268亂00.576
21,724.092324.0cms
22,154*0131500.01.000
23.253.826661,00.441
24.943.570416.00.277
25,643.474516,00.344
27,加3"81044.00.696
27,593.233506,0(X337
28.233,161216,00,144
28,563.125221.00.147
29.443,034208.00.U9
30.342.946328.00.219
30.S32.900314,00.209
31,772.816259.0(U73
32.132.786200.0(U33
32*682.740335.00.223
33.042.711276.00.184
27
34.302.614207.00.138
34-812,577621.00.414
35"2.543244.00.163
35.912.501243.00.162
3(5-36;471189.00,126
37.082*424412.00.275
37.662.3S8349.00.233
38.552335431,00.287
39.092.304321.00.21權(quán)利要求
1.一種下式(I-a)化合物其特征在于式(I-a)化合物為單斜晶型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1定義的式(I-a)化合物，所述化合物包含用以 下條件獲得的以下X射線粉末衍射峰-銅放射Kai = 0.15406和Ka2＝ 0.15444 nm-電壓40 kV-電流30 mA-發(fā)散狹縫自動(dòng)-接收狹縫0.1°-用于Cu-Ku1Xe比例計(jì)數(shù)器的石墨二級(jí)單色器，其中 -從1.5。2e開始計(jì)數(shù)，以0.02。20的幅度進(jìn)行掃描直至40°29,和 -每間隔的計(jì)數(shù)時(shí)間為3秒，總記錄時(shí)間為2小時(shí)50分；角度 d值 強(qiáng)度2e° ACps %9.217 9.58681 4610100.010.506 8.41395 10823K954 5,91952 986 21.417.375 5.099901501 32.618,435 4.808923287 71.320.0284.42979 88419.220.7204.28343 2866.221.0454.21801 253555.022.205 4.00026 80.1 1.723.2573.82165 124827.127.9543.56544 49410.725.7153.46166 177638.526.0933.41233 68414.827.3793.25489 395385.827.6893.21908 954 20.729.3393.04172 1633.530.1342.96333 51711.231.4802.83961 1292.631.7802.81347 3106.732.1392.78287 1132.432.8802.72180 3186.933.0972.70446 3377.334.6642.58570 47910.435.1702.54967 972 21.135.5002.52667 46410.135.9952.49305 109 2.436.7002.44679 2505.436.9582.43029 3748.137.3142.40791 103422.438.3492.34527 4088.939.2222.29508 1613.536.6832.26945 3106.7
3. 權(quán)利要求l的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其 他多晶型物，其中所述"基本不含"的意思是所述化合物的純度至少 為90%。
4. 權(quán)利要求2的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其 他多晶型物，其中"基本不含"的意思是所述化合物的純度至少為 90%。
5.式(I-a)化合物:<formula>see original document page 4</formula>其特征在于所述式(I-a)化合物為三斜晶型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5定義的式(I-a)化合物，所述化合物包含用以下 條件獲得的下列X射線粉末衍射峰-銅方文射Ka=0.15406和= 0.15444 nm-電壓40 kV-電流30 mA-發(fā)散狹縫自動(dòng)-接收狹縫0.1°-用于Cu-Ka,Xe比例計(jì)數(shù)器的石墨二級(jí)單色器，其中-從1.5。2e開始計(jì)數(shù)，以0.02。2e的幅度進(jìn)行掃描直至40°2e,和-每間隔的計(jì)數(shù)時(shí)間為3秒，總記錄時(shí)間為2小時(shí)50分；2θd值強(qiáng)度Rel. Int.9.139.686486.00.32410.388.522l98.O0.13212.816.910334.00.22315.045.890507.00.33815.925.567153.00-10217.325.120594.00.39618.314.845694.00.46318.58 4.775 282.0 0.188 19.374,582239.0O,15920.04"31326.002174.268354.00.57621.724.092324.D0J1S22.15-4.0131500,01.00023:253.8266S1.00.44124.94'3.57041.00.27723.643.474516.00,344 3.2781044.0O.69627.593.233506.00.33728.233.161216.00.1443.125221.00.14729.443,034208.00.13$30.342.946328.030.832.900314.00.20931.772.81625P.00.17332.13200.00.13332.682.740335.00.22333,042.71127S.00.18434.302, 4207.00.13834.812.577《21.00.41435.292.543244.0o.ie35.912.501243.0O.l位36 J 62.471189.00.12637.082.424 2.0() 27537.662.388349.00_2332.335431.039-092J04321.00.214
7. 權(quán)利要求5的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其 他多晶型物，其中"基本不含"的意思是所述化合物的純度至少為 90%。
8. 權(quán)利要求6的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其 他多晶型物，其中"基本不含"的意思是所述化合物的純度至少為 90%。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(S)-(+)-2-(取代苯基)-2-羥基-氨基甲酸乙酯的新方法以及在所述方法中使用的新的中間體；還涉及所述氨基甲酸酯的多晶型物以及制備所述多晶型物的方法。
文檔編號(hào)C07CGK101343243SQ20081021067
公開日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者D·科雷, M·雷, T·奧滕 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司