專利名稱：：一種鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種在工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模下，高質(zhì)量，高收率而且成本低廉的鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(l-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮進(jìn)行精制的方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：鹽酸多奈哌齊是日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)，治療阿爾茨海默氏癡呆(AD)的乙酰膽堿酯酶抑制劑。具有高度選擇性，劑量小，半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)小，無(wú)肝臟毒性等優(yōu)點(diǎn)?；瘜W(xué)名是1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基茚滿酮-2-基)甲基]哌啶鹽酸鹽。多奈哌齊結(jié)構(gòu)式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>目前，有關(guān)多奈哌齊及其鹽的合成路線有多種，其中本發(fā)明所述關(guān)鍵中間體涉及到的路線為5，6-二甲氧基-1-茚滿酮(III)與1-芐基-4-哌啶甲醛(IV)縮合得到化合物(I),然后將化合物(I)氫化還原得到多奈哌齊。中國(guó)藥學(xué)雜志2005年9月第40巻第18期，盛榮、胡永洲在《多奈哌齊的合成研究》一文中公開(kāi)了5,6-二甲氧基-l-茚滿酮(III)與l-節(jié)基-4-哌啶甲醛(IV)在氫氧化鈉存在下，甲醇做溶劑，室溫下反應(yīng)制備化合物(I)的方法<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，按照這種方法合成，得不到純的化合物(I)，同時(shí)生成一個(gè)雜質(zhì)，含量10-20%,難以精制，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。雜質(zhì)結(jié)構(gòu)經(jīng)確認(rèn)如下公開(kāi)號(hào)為W02007108011的專利中公開(kāi)了5，6-二甲氧基-1-茚滿酮(111)與1-芐基-4-哌啶甲醛(IV)在氫氧化鈉存在下，醇作溶劑，制備化合物(I)的方法，指出了反應(yīng)中生成了很難去除的雜質(zhì)，即化合物(II)，并通過(guò)有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸在一定溶劑中精制化合物(I)或者是有機(jī)堿和磺酸酯的混合物在一定溶劑中精制得到純度較高的化合物(I)。該方法在反應(yīng)過(guò)程中用到了混合溶劑甲磺酰氯和三乙胺，'而甲磺酰氯具有較強(qiáng)的催淚性和刺激性，毒性較高，不僅對(duì)環(huán)境有危害，給三廢治理增加難度，而且不利于工業(yè)化操作，另外此方法在一定溶劑中成鹽的后處理過(guò)程中調(diào)PH值，分液，減壓濃縮之后再用溶劑洗滌，整個(gè)過(guò)程復(fù)雜不易操作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(l-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮的精制方法。該方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、溶劑單一，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的構(gòu)思如下由于5,6-二甲氧基-l-茚滿酮(III)與l-芐基-4-哌啶甲醛(IV)在氫氧化鈉存在下，甲醇做溶劑，室溫下反應(yīng)制備化合物(I)，每次都有10-20%左右的化合物II生成，如果不經(jīng)過(guò)精制而直接將含10-20%雜質(zhì)的化合物(1)氫化還原制備得不到純的多奈哌齊，本發(fā)明采用先得到純度較高的化合物(I)，然后氫化還原得到髙純度的多奈哌齊。要提高化合物(I)的純度，可以采用以下兩種方法1.采用重結(jié)晶的方法將化合物(n)去掉。但是由于化合物(n)與化合物(i)的結(jié)構(gòu)相似，很難找到合適的溶劑重結(jié)晶。2.將雜質(zhì)化合物(n)轉(zhuǎn)化為化合物(i)的方法進(jìn)行精制。由于化合物n脫去一分子水即可得到化合物(i)，所以只要選用合適溶劑，一定條件下，即可達(dá)到精制的目的。在這個(gè)溶劑的選擇中，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于甲苯和水不相溶且共沸，使用甲苯做溶劑可將化合物(II)脫掉的水帶走，從而實(shí)現(xiàn)將雜質(zhì)化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(I)達(dá)到精制目的。又由于在粗品制備工藝中，在無(wú)機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行縮合脫水，能夠使化合物(n)更好的轉(zhuǎn)化為化合物(i)，所以本發(fā)明人在精制方法中用甲苯作溶劑，無(wú)機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行精制，能夠收到很好的效果?；谝陨蠘?gòu)思，本發(fā)明提出了如下的技術(shù)方案將化合物(I)粗品在無(wú)機(jī)堿存在下，加入C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑中加熱反應(yīng)，反應(yīng)完全后，冷卻過(guò)濾析出的固體用甲醇洗滌后烘千得到高純度化合物(I)。本發(fā)明所說(shuō)的化合物(I)粗品可采用現(xiàn)有技術(shù)，如按照盛榮，胡永洲在《多奈哌齊的合成研究》一文中公開(kāi)的合成路線，即5，6-二甲氧基-1-茚滿酮(ni)與1-芐基-4-哌啶甲醛(IV)在氫氧化鈉存在下，甲醇做溶劑，室溫下反應(yīng)制備化合物I，但未經(jīng)后處理的反應(yīng)產(chǎn)物含有化合物(I),雜質(zhì)化合物(II)。合成路線如下(III)(IV)所述的無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，一水氫氧化鋰，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀。優(yōu)選為氫氧化鉀，氫氧化鈉。所述的C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑是選自甲苯、二甲苯、對(duì)氯甲苯的含苯芳香烴。優(yōu)選為甲苯。有機(jī)溶劑體積用量?jī)?yōu)選為化合物(I)質(zhì)量(ral/g)的530倍。優(yōu)選為1020倍。所述的反應(yīng)溫度為30110匸。反應(yīng)時(shí)間為0.548小時(shí)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為60110'C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.53小時(shí)。本發(fā)明所述精制化合物(I)的操作過(guò)程大致如下將化合物(I)粗品加入有機(jī)溶劑中，待攪拌均勻后加入無(wú)機(jī)堿，加熱反應(yīng)，控制溫度60uox:進(jìn)行反應(yīng)0.53小時(shí)，反應(yīng)完全后，冷卻過(guò)濾，所得濾餅加入到甲醇中攪拌均勻，過(guò)濾得到白色固體，50r真空烘干得髙純度化合物(1)。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1)精制過(guò)程用到的溶劑單一,利于回收，反應(yīng)時(shí)間短，極大的簡(jiǎn)化了工業(yè)化操作，使得生產(chǎn)成本和環(huán)保方面都具有很大優(yōu)勢(shì)。2)將化合物(II)轉(zhuǎn)變成化合物(I),使鹽酸多奈哌齊成品中的雜質(zhì)含量得到大幅降低，提高了鹽酸多奈哌齊的純度，保證了成品的質(zhì)量。具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此化合物(I)粗品制備實(shí)施例向反應(yīng)釜中加入氫氧化鈉0.234kg和甲醇5L，攪拌溶解。室溫下，加入0.936kg5,6-二甲氧基-l-茚滿酮(III)，再滴加1.08kg1-節(jié)基-4-哌啶甲醛(IV)。滴加完畢后，反應(yīng)3小時(shí)，濃縮干，剩余物用二氯甲烷提取，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，再用95%的乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾得濕品。在5055t!，烘干10小時(shí)得1.7kg化合物(I)粗品。純度70.4%，收率95.5%。實(shí)施例l向500ml反應(yīng)瓶中加入300ml甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入2.3g氫氧化鉀，加熱到IIOX:回流，反應(yīng)20分鐘，冷卻過(guò)濾析出的固體，再將固體加入到150ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50匸烘干得11.3g白色固體，純度96.28%,收率75.3%。實(shí)施例2向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml甲苯，15g化合物.(I)粗品，攪袢下加入2.3g氫氧化鉀，加熱60iC反應(yīng)3小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，再將固體加入到150ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50匸烘干得12.3g白色固體，純度97.13%,收率82%。實(shí)施例3向250ml反應(yīng)瓶中加入200ml甲苯，20g化合物(I)粗品，攪拌下加入5.0g碳酸鉀，加熱到110'C回流，反應(yīng)18小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，將固體加入到200ml二氯甲垸攪拌5分鐘，100ml水加入分層，下層濃縮得淡黃色固體，再將固體加入到50ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50'C烘干得16.7g白色固體，純度97.44%，收率83.5%。實(shí)施例4向250ml反應(yīng)瓶中加入100ml甲苯，10g化合物(I)粗品，攪拌下加入3.Og碳酸鈉，加熱到IIO'C回流，反應(yīng)24小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，將固體加入到100ml二氯甲烷攪拌5分鐘，50ml水加入分層，下層濃縮得淡黃色固體，再將固體加入到25ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50X:烘干得8.lg白色固體，純度97.65%,收率81.0%。實(shí)施例5向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入4.Og碳酸氫鉀，加熱回流反應(yīng)36小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，將固體加入到150m二氯甲烷攪拌5分鐘，75ml水加入分層，下層濃縮得淡黃色固體，再將固體加入到38ral甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50X:烘干得11.7g白色固體，純度95.23%收率78.0%。實(shí)施例6向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入4.Og碳酸氫鈉，加熱回流反應(yīng)36小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，將固體加入到150ml二氯甲垸攪拌5分鐘，75ml水加入分層，下層濃縮得淡黃色固體，再將固體加入到38ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50'C烘干得12.3g白色固體，純度96.82%收率82.0%。實(shí)施例7向200L反應(yīng)釜中抽入81kg甲苯，攪拌下加入9.5kg化合物(I)粗品，加入1.9kg氫氧化鈉，加熱到701C反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，過(guò)濾得類白色固體,再將固體加入到21kg甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50'C烘千得6.7kg白色固體，純度99.10%,收率70.5%。實(shí)施例8向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入I.7g一水氫氧化鋰，加熱70'C反應(yīng)5小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，再將固體加入到150ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50'C烘干得10.lg白色固體,純度:92.296，收率67.3%。實(shí)施例9向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入3.Og氫氧化鈣，加熱70'C反應(yīng)5小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，再將固體加入到150ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50^C烘干得10.6g白色固體，純度97.71%，收率70.696。實(shí)施例10向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml二甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入3g氫氧化鈉，加熱701C反應(yīng)4小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體，再將固體加入到150ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，50X:烘干得9.5g白色固體，純度97.10%，收率63.3%。實(shí)施例11向250ml反應(yīng)瓶中加入150ml對(duì)氯甲苯，15g化合物(I)粗品，攪拌下加入3g氫氧化鈉，加熱70X;反應(yīng)4小時(shí)，冷卻過(guò)濾析出的固體,再將固體加入到150ml甲醇攪拌均勻，過(guò)濾得白色固體，5(TC烘干得8.3g白色固體，純度96.31%，收率55.3%。表格L實(shí)施例1-4HPLC純度數(shù)據(jù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.一種鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體化合物(I)的精制方法，其特征在于化合物(I)的粗品在無(wú)機(jī)堿存在下，C6～C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑中，在一定溫度下攪拌反應(yīng)，得到高純度化合物(I)。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于所述的無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，一水氫氧化鋰，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀優(yōu)選為氫氧化鉀或氫氧化鈉。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于所述C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑選自下列之一甲苯、二甲苯、對(duì)氯甲苯。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述，其特征在于所述C6C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲苯。5.根據(jù)權(quán)利要求3和4之一所述，其特征在于有機(jī)溶劑體積用量為化合物(I)質(zhì)量(ml/g)的530倍。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述，其特征在于有機(jī)溶劑體積用量?jī)?yōu)選為化合物(I)質(zhì)量(ml/g)的1020倍。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為30110℃。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述，其特征在于所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60110℃。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種多奈哌齊關(guān)鍵中間體2-(1-芐基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6二甲氧基-茚酮即化合物(I)的精制方法，該方法為化合物(I)的粗品在無(wú)機(jī)堿存在下，C6～C12的含苯芳香烴類有機(jī)溶劑中，在一定溫度下攪拌反應(yīng)，得到高純度化合物(I)。該方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、溶劑單一，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D211/32GK101343248SQ200810212668公開(kāi)日2009年1月14日申請(qǐng)日期2008年8月24日優(yōu)先權(quán)日2008年8月24日發(fā)明者何凱敏,甘立新,鋒蹇申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司