專利名稱：洛沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及抗高血壓藥物洛沙坦鉀重要的中間體洛沙坦的
制備方法。
背景技術(shù)：
在洛沙坦的制備工藝，由三苯甲基洛沙坦脫三苯甲基得到洛沙坦的過(guò)程，是關(guān)鍵 的一步，通常反應(yīng)是在Cl-C6的醇溶劑中進(jìn)行，使用的酸為無(wú)機(jī)常用酸(鹽酸，硫 酸，磷酸.)，代表專利為EP0253310。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，如使用短鏈醇(例如 甲醇)作為反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)發(fā)生以下副反應(yīng)，從而影響最終產(chǎn)品的品 質(zhì)
<formula>formula see original document page 3</formula>
我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如使用液體長(zhǎng)鏈醇做為反應(yīng)溶劑可有效地解決這個(gè)問(wèn)題，
達(dá)到提高產(chǎn)品品質(zhì)的目的，此方法操作簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種洛沙坦的制備方法，反應(yīng)步驟如下
將三苯甲基洛沙坦(結(jié)構(gòu)III)溶于C12以上長(zhǎng)鏈液體醇中，加入無(wú)機(jī)酸(鹽酸,
硫酸，磷酸.)的水溶液作為催化劑，在室溫下反應(yīng)24-36小時(shí)，最終得到洛沙坦
(結(jié)構(gòu)n)<formula>formula see original document page 4</formula>
所述d2以上長(zhǎng)鏈液體醇，優(yōu)選2-十二醇
通過(guò)該反應(yīng)條件的改進(jìn)，反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)發(fā)生有關(guān)副反應(yīng)，從而保證了最終產(chǎn)品
的品質(zhì)。


圖1為本發(fā)明方法制備的成品液相譜圖 圖2為現(xiàn)有方法制備的成品液相譜圖
圖3為雜質(zhì)N-甲基洛沙坦的液相譜圖
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。 實(shí)施例l:
32g 2-丁基-4-氯-5-羥甲基-l-[2，-(l-三苯甲基-四氮唑基-5-)聯(lián)苯基-4-]甲 基咪唑，80ml2-十二醇，然后加入20M稀鹽酸3g，室溫?cái)嚢?4小時(shí)， 即得。成品液相跟蹤譜圖見(jiàn)圖1 現(xiàn)有技術(shù)
32g 2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-[2， -(1-三苯甲基-四氮唑基-5-)聯(lián)苯 基-4-]甲基咪唑，80ml甲醇，然后加入20%稀鹽酸3g，室溫?cái)嚢?4小 時(shí)，成品液相跟蹤譜圖見(jiàn)圖2 雜質(zhì)的合成與結(jié)構(gòu)鑒定
10g洛沙坦，50mlDMF，碳酸鉀7. 8g，碘甲烷1.5ml，在室溫?cái)嚢?4小 時(shí)，處理得到N-甲基洛沙坦，收率23%。 iHNMR(CDC13): 0.9(t, 3H), 1.2-1.爭(zhēng)，2H), 1.5-1.7(m, 2H), 2.6 (t, 2H), 3.3 (s， 3H)， 4.5 (s， 2H), 5.2(s， 2H)， 6.95(d, 2H)， 7.15(d, 2H), 7.35-7.55(m, 3H)， 7.80-7.90(m, m).液相譜圖見(jiàn)圖權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式II化合物的方法，包括以下步驟，將2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[(2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑在強(qiáng)酸作用下脫三苯甲基保護(hù)基，生成2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[(2’-(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑，其特征在于，制備過(guò)程所使用的溶劑為C12以上的液體醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，C12以上的液體醇選自2-十二醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，制備過(guò)程所使用的強(qiáng)酸包括鹽酸，硫 酸，磷酸。kw
全文摘要
本發(fā)明涉及洛沙坦的制備方法，反應(yīng)步驟如下將三苯甲基洛沙坦(結(jié)構(gòu)III)溶于C12以上長(zhǎng)鏈液體醇中，加入無(wú)機(jī)酸(鹽酸，硫酸，磷酸.)的水溶液作為催化劑，在室溫下反應(yīng)24-36小時(shí)，最終得到洛沙坦(結(jié)構(gòu)II)。通過(guò)該反應(yīng)條件的改進(jìn)，反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)發(fā)生有關(guān)副反應(yīng)，從而保證了最終產(chǎn)品的品質(zhì)。
文檔編號(hào)C07D403/10GK101362750SQ20081022365
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者李志強(qiáng), 琰 楊, 王文峰, 偉 祁, 閆起強(qiáng) 申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司