專利名稱：一種硫霉素衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，特別涉及一種硫霉素衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：
細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶水解青霉素、頭孢菌素等典型β-內(nèi)酰胺抗生素的骨架結(jié)構(gòu)使其失去抗菌活性，是引起細(xì)菌耐藥性的主要機(jī)理。碳青霉烯類(Carbapanems)既是非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，又是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、作用快速、對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特點(diǎn)，是β-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域的重要方向之一，目前已用于臨床的有硫霉素(Thienamycin)衍生物，廣泛應(yīng)用于治療未知病原體引起的重癥感染。
硫霉素衍生物化學(xué)合成的研究是其開發(fā)與應(yīng)用的重要任務(wù)之一。目前，該類化合物骨架合成方法有分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)和分子內(nèi)Wittig反應(yīng)等。分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)條件溫和，易于合成，但合成路線較長(zhǎng)，總收率較低；分子內(nèi)Wittig反應(yīng)合成路線較短，總收率較高，應(yīng)用廣泛，但Wittig試劑如甲基亞磷酸二乙酯、乙基亞磷酸二乙酯等未見工業(yè)化生產(chǎn)，只能實(shí)驗(yàn)室合成，且合成使用毒性原料、反應(yīng)條件苛刻、成本較高。


發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種硫霉素衍生物的合成方法，包括以下步驟: a、以化合物IV即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，與草酰氯單對(duì)硝基芐酯進(jìn)行?；磻?yīng)，制得化合物V即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮-1-氧代乙酸對(duì)硝基芐酯，化學(xué)反應(yīng)式如下
b、將步驟a所得化合物V與亞磷酸三乙酯在對(duì)苯二酚催化下進(jìn)行分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，制得硫霉素衍生物即(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯，化學(xué)反應(yīng)式如下
其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Boc為叔丁氧羰基，PNB為對(duì)硝基芐基，Et為乙基。
進(jìn)一步，所述步驟a中化合物IV與草酰氯單對(duì)硝基芐酯的反應(yīng)摩爾比為1∶2～1∶4； 進(jìn)一步，所述?；磻?yīng)還加入有機(jī)堿，所述有機(jī)堿選自吡啶或三乙胺； 進(jìn)一步，所述?；磻?yīng)的溶劑為甲苯；反應(yīng)條件為在無(wú)水、溫度25～30℃條件下攪拌反應(yīng)； 進(jìn)一步，所述步驟b中化合物V與亞磷酸三乙酯、對(duì)苯二酚的反應(yīng)摩爾比為1∶4∶0.3～1∶8∶0.3； 進(jìn)一步，所述分子內(nèi)Wittig反應(yīng)的溶劑選自二甲苯、氯苯、甲苯中的一種或多種；反應(yīng)條件為在無(wú)水、無(wú)氧條件下回流反應(yīng)； 進(jìn)一步，所述化合物IV采用以下方法合成 a′、以化合物I即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，與烯丙基鹵化物進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，制得化合物II即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán)丁酮，化學(xué)反應(yīng)式如下
b′、將步驟a′所得化合物II與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得化合物III即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮，化學(xué)反應(yīng)式如下
c′、將步驟b′所得化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺進(jìn)行酯化反應(yīng)，即制得所述化合物IV，化學(xué)反應(yīng)式如下
其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Ac為乙?；?，X為鹵原子，Boc為叔丁氧羰基； 進(jìn)一步，所述步驟a′中烯丙基鹵化物為烯丙基溴，化合物I與烯丙基溴的反應(yīng)摩爾比為1∶1～1∶3；反應(yīng)催化劑選自鋅或鎂；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一種或多種；反應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度30～35℃加入烯丙基溴； 進(jìn)一步，所述步驟b′中氧化劑為高錳酸鉀，化合物II與高錳酸鉀的反應(yīng)摩爾比為1∶2～1∶3.5；反應(yīng)溶劑為丙酮和水的混合液；反應(yīng)在pH2～4條件下進(jìn)行，并在溫度-5～2℃加入高錳酸鉀； 進(jìn)一步，所述步驟c′中化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺的反應(yīng)摩爾比為1∶1～1∶2；反應(yīng)催化劑選自二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三氮唑或N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑；縮合劑選自N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；反應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度-5～2℃加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明公開了一種硫霉素衍生物的合成方法，以(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，以商品化的亞磷酸三乙酯為Wittig試劑，經(jīng)?；磻?yīng)、分子內(nèi)Wittig反應(yīng)共2步反應(yīng)合成硫霉素衍生物，不需要自主合成Wittig試劑，可簡(jiǎn)化合成步驟，降低反應(yīng)成本；所用起始原料可由商品化的4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮經(jīng)烯丙基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)共3步反應(yīng)制得；本發(fā)明合成方法路線短，反應(yīng)條件溫和，原料易得，成本低，所得硫霉素衍生物可作為中間體，用于合成具有藥理活性的碳青霉烯類抗生素等。

具體實(shí)施例方式 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例一、硫霉素衍生物的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮-1-氧代乙酸對(duì)硝基芐酯(V)的合成 在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下將無(wú)水草酸9g(100mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷80mL中，在溫度低于10℃條件下緩慢滴加三乙胺23mL，滴加完畢后攪拌反應(yīng)30分鐘，再在溫度10℃條件下緩慢滴加含有對(duì)硝基溴化芐16.2g(75mmol)的無(wú)水二氯甲烷80mL，滴加完畢后攪拌反應(yīng)36小時(shí)，抽濾，濾液加水提取(80mL×5次)，水提液用質(zhì)量百分濃度為10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5，再加入乙酸乙脂提取(80mL×5次)，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得淺黃色固體，用無(wú)水二氯甲烷重結(jié)晶，得淺黃色晶體即草酸單對(duì)硝基芐酯7.9g，收率47％，備用； 按產(chǎn)品理論制得量4.4g計(jì)算原料用量；在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下將草酸單對(duì)硝基芐酯3.5g(15.6mmol)溶于氯化亞砜20mL(280.6mmol)中，在溫度55℃條件下回流反應(yīng)3.5小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，得白色固體即草酰氯單對(duì)硝基芐酯3.8g，加入無(wú)水甲苯40mL使溶解，直接用于下一步反應(yīng)；將化合物IV3g(6.7mmol)溶于無(wú)水甲苯30mL中，緩慢滴加吡啶5mL和上述草酰氯單對(duì)硝基芐酯的無(wú)水甲苯溶液40mL，滴加完畢后在溫度25℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，再在溫度4℃靜置1小時(shí)，過濾，濾液依次用pH值為6.2的磷酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得黃綠色油狀物，加入無(wú)水甲苯40mL使溶解，再加入硅膠0.5g和活性炭0.5g，加料完畢后攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸餾，得綠色油狀物，用快速色譜柱進(jìn)行純化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(體積比)的混合液為洗脫液，得綠色油狀物3.6g，收率82％； 2、(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(硫霉素衍生物)的合成 按產(chǎn)品理論制得量3.4g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物V3.57g(5.5mmol)溶于二甲苯216mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入亞磷酸三乙酯7.5mL(44.0mmol)和對(duì)苯二酚0.18g(1.6mmol)，在溫度139℃條件下回流反應(yīng)3.5小時(shí)，自然冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用濃度為1mol/L的碳酸氫鈉溶液、濃度為1mol/L的硫酸氫鉀溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得粗產(chǎn)物，用快速色譜柱進(jìn)行純化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(體積比)的混合液為洗脫液，得淺黃色固體1.6g，收率46％； 對(duì)所得產(chǎn)品分別進(jìn)行熔點(diǎn)、氫譜、碳譜、紅外光譜、旋光度分析，結(jié)果如下 熔點(diǎn)54～58℃； 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.084(s，6H)，0.873(s，9H)，.1.25(d，3H)，1.441(s，9H)，2.9(m，1H)，3.0～3.1(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.34(m，3H)，4.24(m，2H)，4.92(bs，1H)，5.20，5.40(AB，2H)，7.65(d，2H)，8.2(d，2H)； 13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ-5.005，-4.311，17.916，22.462，25.667，28.319，32.389，40.216，40.925，52.170，64.977，65.743，67.508，76.684，77.00，77.316，79.858，123.623，124.008，127.956，143.152，147.558，155.72，160.754，176.08； IR(KBr)υmax1778cm-1，1709cm-1，1607cm-1，1523cm-1，1333cm-1； 旋光度 從起始原料至最終產(chǎn)品共2步反應(yīng)，總收率為37％。
實(shí)施例二、硫霉素衍生物的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮-1-氧代乙酸對(duì)硝基芐酯(V)的合成 草酸單對(duì)硝基芐酯的制備方法與實(shí)施例一所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量4.4g計(jì)算原料用量；在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下將草酸單對(duì)硝基芐酯6g(26.7mmol)溶于氯化亞砜20mL(280.6mmol)中，在溫度55℃條件下回流反應(yīng)3.5小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，得白色固體即草酰氯單對(duì)硝基芐酯6.5g，加入無(wú)水甲苯40mL使溶解，直接用于下一步反應(yīng)；將化合物IV3g(6.7mmol)溶于無(wú)水甲苯30mL中，緩慢滴加三乙胺4.6mL和上述草酰氯單對(duì)硝基芐酯的無(wú)水甲苯溶液40mL，滴加完畢后在溫度28℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再在溫度4℃靜置1小時(shí)，過濾，濾液依次用pH值為6.2的磷酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得黃綠色油狀物，加入無(wú)水甲苯40mL使溶解，再加入硅膠0.5g和活性炭0.5g，加料完畢后攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸餾，得黃綠色油狀物，用快速色譜柱進(jìn)行純化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(體積比)的混合液為洗脫液，得綠色油狀物V 3.4g，收率77％； 2、(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(硫霉素衍生物)的合成 按產(chǎn)品理論制得量3.4g計(jì)算原料用量；將步驟4所得化合物V 3.5g(5.4mmol)溶于甲苯214mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入亞磷酸三乙酯5.5mL(32.4mmol)和對(duì)苯二酚0.17g(1.5mmol)，在溫度110℃條件下回流反應(yīng)5小時(shí)，自然冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用濃度為1mol/L的碳酸氫鈉溶液、濃度為1mol/L的硫酸氫鉀溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得粗產(chǎn)物，用快速色譜柱進(jìn)行純化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(體積比)的混合液為洗脫液，得淺黃色固體1.2g，收率35％； 從起始原料至最終產(chǎn)品共2步反應(yīng)，總收率為27％。
實(shí)施例三、硫霉素衍生物的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮-1-氧代乙酸對(duì)硝基芐酯(V)的合成 草酸單對(duì)硝基芐酯的制備方法與實(shí)施例一所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量4.4g計(jì)算原料用量；在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下將草酸單對(duì)硝基芐酯4.5g(20.1mmol)溶于氯化亞砜20mL(280.6mmol)中，在溫度55℃條件下回流反應(yīng)3.5小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，得白色固體即草酰氯單對(duì)硝基芐酯4.9g，加入無(wú)水甲苯40mL使溶解，直接用于下一步反應(yīng)；將化合物IV 3g(6.7mmol)溶于無(wú)水甲苯30mL中，緩慢滴加吡啶5mL和上述草酰氯單對(duì)硝基芐酯的無(wú)水甲苯溶液40mL，滴加完畢后在溫度30℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，濾液依次用pH值為6.2的磷酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得黃綠色油狀物，加入無(wú)水甲苯40mL使溶解，再加入硅膠0.5g和活性炭0.5g，加料完畢后攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液減壓蒸餾，得綠色油狀物，用快速色譜柱進(jìn)行純化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(體積比)的混合液為洗脫液，得綠色油狀物3.5g，收率80％； 2、(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(硫霉素衍生物)的合成 按產(chǎn)品理論制得量3.4g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物V3.4g(5.2mmol)溶于氯苯214mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入亞磷酸三乙酯3.55mL(20.8mmol)和對(duì)苯二酚0.17g(1.5mmol)，在溫度135℃條件下回流反應(yīng)4小時(shí)，自然冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用濃度為1mol/L的碳酸氫鈉溶液、濃度為1mol/L的硫酸氫鉀溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，得粗產(chǎn)物，用快速色譜柱進(jìn)行純化，以二氯甲烷∶丙酮＝98∶2(體積比)的混合液為洗脫液，得淺黃色固體1.4g，收率41％； 從起始原料至最終產(chǎn)品共2步反應(yīng)，總收率為32％。
實(shí)施例四、化合物IV的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán)丁酮(II)的制備 取鋅粉16g，加入濃度為0.6mol/L的鹽酸溶液40mL，浸泡5分鐘，抽濾，濾餅依次用無(wú)水乙醇、丙酮、無(wú)水乙醚洗滌后，在溫度110℃、真空條件下干燥40分鐘，再在真空條件下冷卻至室溫，得活化鋅粉，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下保存?zhèn)溆茫? 按產(chǎn)品理論制得量18.7g計(jì)算原料用量；將化合物I20g(70mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(THF)160mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅粉14g(215mmol)，再在溫度32℃條件下緩慢滴加烯丙基溴12.4mL(140mmol)，滴加完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10～15℃，加入濃度為0.8mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固體II 14.7g，收率78％； 2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮(III)的制備 按產(chǎn)品理論制得量10.7g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II 10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在溫度0℃條件下分批加入高錳酸鉀16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol)，加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，再在溫度10℃條件下緩慢滴加濃度為0.1g/mL的焦亞硫酸鈉溶液至除去過量高錳酸鉀，用濃度為0.1g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7～8，抽濾，濾液用濃度為6mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5～6，析出白色片狀固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體III 6.8g，收率64％； 3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(IV)的制備 將半胱胺鹽酸鹽6g(53mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷100mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入二叔丁基二碳酸酯12.4g(57mmol)，再在溫度25℃條件下緩慢滴加三乙胺8.2mL，2小時(shí)滴加完畢后攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸餾除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得無(wú)色油狀物即N-叔丁氧羰基半胱胺9g，備用； 按產(chǎn)品理論制得量7.8g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III 5g(17mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷40mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)0.20g(1.6mmol)，再在溫度0℃條件下分批加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)4.3g(21mmol)，加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，抽濾，濾液依次用濃度為0.5mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10℃條件下重結(jié)晶，得白色固體IV 5.9g，收率75％； 將所得產(chǎn)品分別進(jìn)行氫譜、碳譜、紅外光譜、旋光度分析，結(jié)果如下 1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.062(s，6H)，0.863(s，9H)，1.178(d，J＝6.2Hz，3H)，1.494(s，9H)，2.78(dd，J＝9.4and15.2Hz，1H)，2.80(dd，J＝2.2and5.3Hz，1H)，2.87～3.15(m，2H)，2.95(dd，J＝3.8 and 15.2Hz，1H)，3.21～3.38(m，2H)，3.98(ddd，J＝2.2and3.8 and 9.4Hz，1H)，4.16(dq，J＝6.2 and5.3Hz，1H)，4.76～4.89(bs，1H)，6.32(bs，1H)； 13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ-5.09，-4.38，17.79，22.34，25.63，28.29，29.47，39.89，47.36，48.96，64.37，65.38，79.72，155.81，167.69，196.61. IR(KBr)υmax1759cm-1，1706cm-1，1507cm-1，1368cm-1； 旋光度 從化合物I制得化合物IV共3步反應(yīng)，總收率為37％。
實(shí)施例五、化合物IV的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán)丁酮(II)的制備 活化鋅粉的制備方法與實(shí)施例四所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量18.7g計(jì)算原料用量；將化合物I 20g(70mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)160mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅粉14g(215mmol)，再在溫度32℃條件下緩慢滴加烯丙基溴18.6mL(210mmol)，滴加完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10～15℃，加入濃度為0.8mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固體II 14.0g，收率75％； 2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮(III)的制備 按產(chǎn)品理論制得量10.7g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在溫度-5℃條件下分批加入高錳酸鉀11.7g(74mmol)和冰乙酸14.7mL(296mmol)，加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，再在溫度10℃條件下緩慢滴加濃度為0.1g/mL的焦亞硫酸鈉溶液至除去過量高錳酸鉀，用濃度為0.1g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7～8，抽濾，濾液用濃度為6mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5～6，析出白色片狀固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體III 5.9g，收率55％； 3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(IV)的制備 N-叔丁氧羰基半胱胺的制備方法與實(shí)施例四所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量7.8g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III5g(17mmol)溶于無(wú)水甲苯40mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.0g(17mmol)和DMAP 0.20g(1.6mmol)，再在溫度2℃條件下分批加入DCC 4.3g(21mmol)，加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，抽濾，濾液依次用濃度為0.5mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10℃條件下重結(jié)晶，得白色固體IV 5.5g，收率71％； 從化合物I制得化合物IV共3步反應(yīng)，總收率為29％。
實(shí)施例六、化合物IV的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán)丁酮(II)的制備 活化鋅粉的制備方法與實(shí)施例四所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量18.7g計(jì)算原料用量；將化合物I20g(70mmol)溶于無(wú)水THF 160mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅粉14g(215mmol)，再在溫度30℃條件下緩慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol)，滴加完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10～15℃，加入濃度為0.8mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固體II 11.2g，收率60％； 2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮(III)的制備 按產(chǎn)品理論制得量10.7g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II 10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在溫度2℃條件下分批加入高錳酸鉀16.0g(101mmol)和冰乙酸20mL(404mmol)，加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，再在溫度10℃條件下緩慢滴加濃度為0.1g/mL的焦亞硫酸鈉溶液至除去過量高錳酸鉀，用濃度為0.1g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7～8，抽濾，濾液用濃度為6mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5～6，析出白色片狀固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體III 6.8g，收率64％； 3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(IV)的制備 N-叔丁氧羰基半胱胺的制備方法與實(shí)施例四所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量7.8g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III 5g(17mmol)溶于無(wú)水氯仿40mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺6.0g(34mmol)和DMAP 0.20g(1.6mmol)，再在溫度-2℃條件下分批加入DCC 4.3g(21mmol)，加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，抽濾，濾液依次用濃度為0.5mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10℃條件下重結(jié)晶，得白色固體IV 5.8g，收率74％； 從化合物I制得化合物IV共3步反應(yīng)，總收率為28％。
實(shí)施例七、化合物IV的合成 1、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán)丁酮(II)的制備 活化鋅粉的制備方法與實(shí)施例四所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量18.7g計(jì)算原料用量；將化合物I20g(70mmol)溶于無(wú)水乙腈160mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅粉14g(215mmol)，再在溫度35℃條件下緩慢滴加烯丙基溴6.2mL(70mmol)，滴加完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10～15℃，加入濃度為0.8mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固體II 13.1g，收率70％； 2、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮(III)的制備 按產(chǎn)品理論制得量10.7g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II 10g(37mmol)溶于丙酮150mL和水60mL中，在溫度-2℃條件下分批加入高錳酸鉀20.5g(130mmol)和冰乙酸25.7mL(520mmol)，加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，再在溫度10℃條件下緩慢滴加濃度為0.1g/mL的焦亞硫酸鈉溶液至除去過量高錳酸鉀，用濃度為0.1g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7～8，抽濾，濾液用濃度為6mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5～6，析出白色片狀固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體III 6.6g，收率62％； 3、(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(IV)的制備 N-叔丁氧羰基半胱胺的制備方法與實(shí)施例四所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量7.8g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III5g(17mmol)溶于無(wú)水乙酸乙酯40mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-叔丁氧羰基半胱胺3.7g(21mmol)，再在溫度-5℃條件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)4.0g(21mmol)、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)2.8g(21mmol)和三乙胺3mL，加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，抽濾，濾液依次用濃度為0.5mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10℃條件下重結(jié)晶，得白色固體IV 5.5g，收率71％； 從化合物I制得化合物IV共3步反應(yīng)，總收率為31％。
最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.硫霉素衍生物的合成方法，包括以下步驟
a、以化合物IV即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，與草酰氯單對(duì)硝基芐酯進(jìn)行?；磻?yīng)，制得化合物V即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮-1-氧代乙酸對(duì)硝基芐酯，化學(xué)反應(yīng)式如下
b、將步驟a所得化合物V與亞磷酸三乙酯在對(duì)苯二酚催化下進(jìn)行分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，制得硫霉素衍生物即(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯，化學(xué)反應(yīng)式如下
其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Boc為叔丁氧羰基，PNB為對(duì)硝基芐基，Et為乙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述步驟a中化合物IV與草酰氯單對(duì)硝基芐酯的反應(yīng)摩爾比為1∶2～1∶4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述?；磻?yīng)還加入有機(jī)堿，所述有機(jī)堿選自吡啶或三乙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述?；磻?yīng)的溶劑為甲苯；反應(yīng)條件為在無(wú)水、溫度25～30℃條件下攪拌反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述步驟b中化合物V與亞磷酸三乙酯、對(duì)苯二酚的反應(yīng)摩爾比為1∶4∶0.3～1∶8∶0.3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述分子內(nèi)Wittig反應(yīng)的溶劑選自二甲苯、氯苯、甲苯中的一種或多種；反應(yīng)條件為在無(wú)水、無(wú)氧條件下回流反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述化合物IV采用以下方法合成
a′、以化合物I即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，與烯丙基鹵化物進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，制得化合物II即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán)丁酮，化學(xué)反應(yīng)式如下
b′、將步驟a′所得化合物II與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得化合物III即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮，化學(xué)反應(yīng)式如下
c′、將步驟b′所得化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺進(jìn)行酯化反應(yīng)，即制得所述化合物IV，化學(xué)反應(yīng)式如下
其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Ac為乙?；琗為鹵原子，Boc為叔丁氧羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述步驟a′中烯丙基鹵化物為烯丙基溴，化合物I與烯丙基溴的反應(yīng)摩爾比為1∶1～1∶3；反應(yīng)催化劑選自鋅或鎂；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一種或多種；反應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度30～35℃加入烯丙基溴。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述步驟b′中氧化劑為高錳酸鉀，化合物II與高錳酸鉀的反應(yīng)摩爾比為1∶2～1∶3.5；反應(yīng)溶劑為丙酮和水的混合液；反應(yīng)在pH2～4條件下進(jìn)行，并在溫度-5～2℃加入高錳酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于所述步驟c′中化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺的反應(yīng)摩爾比為1∶1～1∶2；反應(yīng)催化劑選自二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三氮唑或N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑；縮合劑選自N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；反應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度-5～2℃加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫霉素衍生物的合成方法，以(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，以商品化的亞磷酸三乙酯為Wittig試劑，經(jīng)?；磻?yīng)、分子內(nèi)Wittig反應(yīng)共2步反應(yīng)合成硫霉素衍生物，不需要自主合成Wittig試劑，可簡(jiǎn)化合成步驟，降低反應(yīng)成本；所用起始原料可由商品化的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮經(jīng)烯丙基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)共3步反應(yīng)制得；本發(fā)明合成方法路線短，反應(yīng)條件溫和，原料易得，成本低，所得硫霉素衍生物可作為中間體，用于合成具有藥理活性的碳青霉烯類抗生素等。
文檔編號(hào)C07F7/18GK101367830SQ200810232808
公開日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2008年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月28日
發(fā)明者夏之寧, 莎 龍, 肖尚友, 鄒小兵 申請(qǐng)人:重慶大學(xué)