專利名稱：：2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤制備方法、其中間體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤的制備方法，尤其是涉及使用一種糖環(huán)是芐基保護(hù)的P-D型呋喃阿糖嘌呤核苷中間體來制備的方法，同時涉及該中間體。奈拉濱，化學(xué)名為2-氨基-9_|3-0-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，為核苷類抗病毒化合物，于20世紀(jì)80年代被人工首次制備并用作抗病毒化合物。經(jīng)過多年的研究開發(fā)，由葛蘭素史克公司開發(fā)成功，于2005年10月，被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于至少2種化療方案治療無效或治療后復(fù)發(fā)的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病或淋巴瘤，其結(jié)構(gòu)如下式l所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式1奈拉濱最早的制備方法為歐洲專利EP294114最先報道。該專利方法為采用特定的酶催化由阿糖胞苷于相應(yīng)的嘌呤反應(yīng)制備嘌呤核苷，該方法存在反應(yīng)周期長，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率比較低，回收、純化產(chǎn)品比較困難，最終導(dǎo)致產(chǎn)品價格昂貴。文獻(xiàn)J.HeterocycllicChem.，25，1899-1903，1988公開了結(jié)構(gòu)上類似奈拉濱的化合物2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤的制備方法，該文獻(xiàn)采用通用的核苷合成方法，將堿基與嘌呤環(huán)形成核苷鍵，并進(jìn)一步合成了2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-9H-鳥嘌呤，并將其脫去芐氧保護(hù)基后得到該2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-鳥嘌呤，其合成路線如Scheme1所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>
背景技術(shù)：
：Scheme1所述Scheme1路線中，脫去芐氧保護(hù)基的方法采用超低溫_78°C，以及使用劇毒氣態(tài)試劑BC13，為工業(yè)化生產(chǎn)帶來一定的難度。中國專利CN101092441公開了以6_氯鳥嘌呤核苷進(jìn)行制備2-氨基-9_|3_D_阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，該方法是用普通的方法將2-氨基_6-氯-9-13-D-(3，5-二-氧-乙?；秽颂腔?-9H-嘌呤進(jìn)行處理對糖環(huán)2位進(jìn)行修飾，再通過化學(xué)方法將糖環(huán)2位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，從而由相應(yīng)的核糖核苷制備阿糖核苷。該方法存在反應(yīng)路線長，導(dǎo)致總收率降低等缺點，并且對2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-氯-9H-嘌呤進(jìn)行水解反應(yīng)會得到2'，3'，5'各位置分別水解或同時水解的產(chǎn)物的混合物，難于得到足夠純度的2-氨基-6-氯-9-13-D-(2-氧-乙?；秽颂腔?-9H-嘌呤以進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，導(dǎo)致最終殘留的異構(gòu)體可能會超標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種新的制備2-氨基-9-!3-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，同時提供了該制備方法的中間體及該中間體的制備方法。本發(fā)明首先提供了2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤的制備方法，它使用中間體2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤作為反應(yīng)原料。在該奈拉濱的制備方法中，可以先使2，3，5-三-氧-芐基-l-氯阿拉伯糖與6_氯鳥嘌呤在鈉氫存在下，制得芐氧基保護(hù)的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6_氯-9H-嘌呤，然后經(jīng)甲氧基化反應(yīng)制得中間體2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤，該中間體脫去芐基后得到2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-甲氧基-9H-嘌呤，即奈拉濱。OHHScheme2上述方法中，中間體2-氨基-9-P-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖4基)-6_甲氧基-9H-嘌呤脫去芐基的方法包括使用鈀碳催化劑和甲酸氨，在甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑中完成反應(yīng)。通常催化氫化使用的鈀碳催化劑為5%和10%的含鈀量，本發(fā)明的有關(guān)方法中使用的鈀碳催化劑為鈀含量占碳元素和鈀總重量的5%以上，市售的5%和10%含量的可以達(dá)到很好的效果。對于鈀碳催化劑，鈀含量增加催化活性也會增加，一般上述鈀碳催化劑使用量為相應(yīng)原料重量的0.55.倍，優(yōu)選使用1.02.5倍量，更高比例的鈀碳催化劑也在本方法中使用。由中間體2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤制備2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的化學(xué)反應(yīng)中，甲酸氨會被催化劑分解為二氧化碳和氫氣、氨氣等，反應(yīng)完成后相對過量的甲酸氨會在反應(yīng)過程中揮發(fā)出來，因此實現(xiàn)本反應(yīng)使用的甲酸氨的用量與中間體重量比最好是O.55倍，優(yōu)選為13倍，也可以使用更多的甲酸氨。在使用鈀碳、甲酸氨脫除芐氧基保護(hù)基方法中，排除反應(yīng)體系的空氣后反應(yīng)效果會顯著提高，反應(yīng)時間大大縮短，收率顯著性增加，由排除前的50%左右提高到6085%，副產(chǎn)物也隨之降低。排除反應(yīng)體系的空氣的方法包括采用使體系為真空狀態(tài)后保持體系密閉，還包括使用氨氣、氫氣、氮氣，二氧化碳?xì)庖约岸栊韵∮袣怏w等排除反應(yīng)體系的空氣，并保持體系相對大氣密閉。該方法中惰性氣體可以是除含氧氣外的其它化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的氣體。由2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三氧-芐基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤制備2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，所使用溶劑量(體積重量比)為2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基普嘌呤的5倍以上，其中量比區(qū)間是5500倍，相對一定的鈀碳使用量，溶劑量到達(dá)一定程度上收率即不再明顯增加。該方法中，現(xiàn)有技術(shù)提示可以用鈀碳催化劑在甲酸、乙酸、甲醇等溶劑下直接反應(yīng)，但是，試驗表明，改變不同的反應(yīng)條件，在24h小時內(nèi)難以反應(yīng)完全，并且降解加劇，導(dǎo)致產(chǎn)率顯著降低，一般在40%以內(nèi)。本發(fā)明的另外一個方面是提供了中間體化合物2-氨基-9-P-D-(2，3，5_三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤，在這里需要特別指出，該化合物是新的。本發(fā)明的再一個方面是提供中間體化合物2-氨基-9-13_D-(2，3，5-三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)-6_甲氧基-9H-嘌呤的制備方法。該方法使用2-氨基-9-13_D-(2，3，5-三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)制得，所使用的試劑為甲醇鈉/甲醇，在加熱條件下反應(yīng)。甲氧基化反應(yīng)采用的甲醇鈉數(shù)量相對原料摩爾比大于3時效果較好，而在通常認(rèn)為的1.11.5倍的摩爾量時效果較差，反應(yīng)不能完全。加熱條件可以是回流狀態(tài)。所述的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_9H_嘌呤可通過2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯糖與6-氯鳥嘌呤在NaH存在下進(jìn)行反應(yīng)制得。所述的奈拉濱可以以2，3，5-三-氧-芐基-l-氯阿拉伯糖為原料經(jīng)過上述各步反應(yīng)制得，其中2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯糖與6-氯鳥嘌呤是化工常用原料，廉價易得，成本低，整個方法簡便，易于工業(yè)生產(chǎn)。相應(yīng)的由2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-e-甲氧基-9H-嘌呤同鈀碳和甲酸氨，在排除體系內(nèi)空氣的條件下制備2-氨基-9-|3-0-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法條，使得對2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤進(jìn)行脫除芐氧基反應(yīng)轉(zhuǎn)化更容易完全，后處理只需用水就可以得到純度很高得產(chǎn)品，相應(yīng)HPLC面積歸一化有關(guān)物質(zhì)低可以達(dá)到0.1%以內(nèi)，N-7異構(gòu)體含量在0.5%以內(nèi)，因此，整個反應(yīng)操作簡便，收率更高。本發(fā)明涉及的化合物2-氨基-9-P-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤可用作合成奈拉濱的中間體。本發(fā)明提供的2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基_9H_嘌呤合成方法，路線短，工藝簡單，重現(xiàn)性好，使用的原料和試劑容易獲得且毒性小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式實施例12-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_9H_嘌呤(N-9產(chǎn)品)以及2-氨基-7-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯-7H-嘌呤(N-7異構(gòu)體)的制備步驟A:2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_9H_嘌呤將無水2，3，5_三-氧-芐基-1-(4_硝基苯甲酰氧基)阿拉伯呋喃糖287g，加入到2.6L-10°C的HC1/CH2C12(濃度大于1.2摩爾/L)中，保溫攪拌反應(yīng)24h，過濾，濾液50°C濃縮蒸干即得油狀產(chǎn)產(chǎn)物253g，2，3，5-三-氧-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖。步驟B:將2-氨基-6氯嘌呤(106g，0.6摩爾)，鈉氫(60%，24.4g，6.0摩爾)混合于無水乙腈(2.5L)中，氮氣保護(hù)下在室溫條件下攪拌30min。再將2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯呋喃糖(253g，0.58摩爾，溶于400mL乙腈)溶液均勻加入加到反應(yīng)液中。加畢，繼續(xù)在氮氣保護(hù)下攪拌反應(yīng)24小時，過濾，去除不溶物。濾液濃縮溶劑，得油狀物，經(jīng)快速硅膠柱層析，洗脫系統(tǒng)石油醚乙酸乙酯(i:4，i:2，i:1，v/V，梯度洗脫)洗脫。按順序先后收集，分別蒸干得到相應(yīng)的N-9產(chǎn)品和N-7異構(gòu)體，分別加入甲醇后，常溫攪拌析晶，得產(chǎn)品2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤共78g及其N-7異構(gòu)體14g。N-9產(chǎn)品UV(pH=1):入隨(319nm);UV(pH=7):入隨(288nm，312nm);UV(pH=11):人隨(314nm)。[M+H]+:572.2;m.p.:57-58。C。丄HNMR(300Hz，氖代DMSO):S6.32(1H，s)，S6.97(2H，bs)，S7.227.40(15H，m)S8.15(1H，s);元素分析C31H3。C1N504(572.0):理論值C，65.19;H5.28;N，12.21;C1，6.22，測定值C，64.97;H5.38;N，12.31;C1，6.22。N-7異構(gòu)體UV(pH=1):A隨(322nm);UV(pH=7):A隨(326nm);UV(pH=11):入邁ax(323nm)。[M+H]+:572.2;m.p.:53-54°C。力NMR(300Hz，氖代DMSO):S6.57(1H，d)，S6.85(2H，bs)，S7.167.41(15H，m)S8.40(1H，s);元素分析C31H3。C1N504(572.0):理論值C，65.20;H5.29;N，12.20;C1，6.21，測定值C，64.89;H5.28;N，12.28;C1，6.11。步驟B':2-氨基-7-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_氯_7H_嘌6將2-氨基-6氯嘌呤(106g，0.6摩爾)，鈉氫(60%，24.4g，6.0摩爾)混合于無水乙腈(2.5L)中，氮氣保護(hù)下在室溫條件下攪拌30min。再將2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯呋喃糖(253g，0.58摩爾，溶于400mL乙腈)溶液均勻加入加到反應(yīng)液中。加畢，繼續(xù)在氮氣保護(hù)下攪拌反應(yīng)24小時，過濾，去除不溶物。濾液濃縮溶劑，得固化物，加入甲醇1L，攪拌溶解后，冷卻到5t:—下析晶十天，低溫過濾，得到淺黃色固體，不經(jīng)干燥二次加入甲醇200mL攪拌lh，-l(TC保存析晶48h，過濾得產(chǎn)淺黃色產(chǎn)品2-氨基-9-P_D_(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤，18g，mp:55-57。C。實施例22-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤及其N-7異構(gòu)體2-氨基-7-!3-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤的制備步驟C:2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤甲醇鈉8.0g，2_氨基-9-13_D-(2，3，5-三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤，30g，依次加入到300mL甲醇中，攪拌回流反應(yīng)24h至反應(yīng)完畢，冷卻，濃縮蒸干用600mL二氯甲烷溶解，飽和食鹽水lOOmL提取三遍，有機(jī)相5(TC濃縮蒸干，得幾乎無色透明的固化物，2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-甲氧基-9H-嘌呤，28g。[M+H]+:567.6"HNMR(500Hz，氖代DMSO):S7.98(1H，s，C8_CH)，S7.29-6.93(15H，m，C6H5_)，S6.36(1H，d，C，「CH)，S5.27(2H，s，_NH2)，S4.57-4.48(4H，m，Ar-CH2)，S4.22-4.15(5H，m，C'2—4-CH、Ar-CH2)，S3.97(3H，s，C6-CH3)，S3.63(2H，m，C，4-CH2)。13CNMR(500Hz，氖代DMSO):161.12(季)，Sl59.23(季)，Sl53.38(季)S139.05(叔)四個單峰歸屬嘌呤環(huán)上4季個碳原子；S137.42、S137.09、S136.25三個單峰歸屬苯環(huán)三個季碳原子；S128.1-127.4(128.152、128.136、128.103、128.059、128.019、127.986、127.970、127.578、127.522、127.492、127.412、127.375)12重峰，部分峰重合歸屬苯環(huán)鄰、對、間位共計15個叔碳原子；SH4.41(季)歸屬嘌呤環(huán)上1個叔碳原子；S82.61、，S81.31、S81.24、S80.26四個單峰歸屬呋喃糖環(huán)四個叔碳原子；S77.92、S72.24、S71.55歸屬芐基的三個仲碳原子；S68.84歸屬糖環(huán)C'5位仲碳原子；S53.40歸屬嘌呤環(huán)6-位甲氧基碳原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>步驟C':2-氨基-7-|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤甲醇鈉，4.0g，2-氨基_7-|3-D-(2，3，5-三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-7H-嘌呤，14g，依次加入到150mL甲醇中，攪拌回流反應(yīng)24h至反應(yīng)完畢，冷卻，濃縮蒸干用300mL二氯甲烷溶解，飽和食鹽水lOOmL提取兩遍，有機(jī)相5(TC濃縮蒸干，得2_氨基-7-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤，為粘稠油狀物，13g。N-7產(chǎn)品:[M+H]+:568.6。實施例3奈拉濱的制備10.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于800mL甲醇中，10%鈀碳10.0g，甲酸銨10g，通氮氣排除空氣，使反應(yīng)體系密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)，在反應(yīng)過程中將產(chǎn)生的氣體及時放出，TLC(氯仿甲醇=3:1;石油醚乙酸乙酯=1:i)，對照產(chǎn)品和原料檢測原料和中間產(chǎn)物反應(yīng)完全，全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮蒸干，得類白色固體。加水50mL加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，析晶，過濾，得到的濾餅6(TC干燥18h，稱重，得奈拉濱固體4.lg，mp:209-212。C。[M+H]+:298.2;元素分析C，44.34%;N，23.66%;H，5.04%=r55.56，(c=0.27，DMF);m.p.:209213;UVmax(50毫摩爾/升的磷酸鉀緩沖液(pH7.0):乙醇(9:1，體積比))247.5，279nm(e9100,9300).一HNMR(500Hz，氖代DMSO):S7.95(1H，s，C8_CH)，S6.42(2H，s，C，2-NH2)，S6.14(1H，d，C，「CH)，S5.62(1H，s，C，2_0H)，S5.50(1H，s，C，3-OH)，S5.06(1H，t，C，5-OH)，S4.10(2H，m，C，2-CH、C，3-CH)，S3.97(3H，s，C6-CH3)，S3.78(1H，m，C，4_CH)3.69(2H，m，C，5_);13CNMR(500Hz，氖代DMSO):S160.76(季)，S159.96(季)，S154.20(季)S139.31(叔)，S113.41(季)，S84.43(叔)，S83.61(叔)，S75.72(叔)，S75.56(叔)，S61.19(仲)，S53.36(叔)。將產(chǎn)品2.lg熱溶于20mL9(TC水中，冷卻到5"析晶24h，過濾得到白色晶體，60°C真空干燥18h，得到精制的產(chǎn)品1.8g，mp:210-212°C。HPLC(C18柱，流動相0.5%磷酸二氫氨甲醇=20:1)面積歸一化法，總有關(guān)物質(zhì)0.09%。實施例4奈拉濱N-7異構(gòu)體2-氨基-7-P_D_阿拉伯呋喃糖基_6_甲氧基_7H_嘌呤的制備10.0g的2-氨基-7_|3-0-(2，3，5-三氧芐基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-7H-嘌呤溶解于500mL甲醇中，10%鈀碳10.0g，甲酸銨10g，抽真空攪拌，使反應(yīng)體系密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)2h，在反應(yīng)過程中將產(chǎn)生的氣體及時放出，過濾除去鈀碳，濃縮蒸干，得類白色固體。加水30mL于90度下加熱溶解，熱濾，冷卻，析晶，過濾，濾餅同法50mL水重結(jié)晶一次，所得濾餅6(TC干燥3h，得固體0.6g，2-氨基-7-P-D-阿拉伯呋喃糖基_6_甲氧基_711-嘌呤。[M+H]+:298.2;mp:187-189°C，元素分析CuH15N505，理論值C，44.44;H，5.09;N，23.56;0，26.91，測定值:C，44.23%;H，5.19%;N，23.52%;0，26.88%。實施例5以鈀碳和甲酸在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)制備奈拉濱的反應(yīng)完成程度試驗采用如下方法進(jìn)行實驗，實驗用2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三氧芐基_阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤HPLC有關(guān)物質(zhì)小于0.5%，用HPLC檢測評價反應(yīng)進(jìn)展完全程度。HPLC檢測條件C18柱，流動相0.5%磷酸二氫氨甲醇=20:l，面積歸一化法。取2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤，加入甲醇與甲酸混合溶劑中，加入鈀碳，氮氣排除體系的空氣，保持體系內(nèi)為正壓，保護(hù)反應(yīng)，加熱，攪拌回流反應(yīng)，在反應(yīng)過程中將產(chǎn)生的氣體及時放出，反應(yīng)完畢后，HPLC檢測原料反應(yīng)情況，過濾除去鈀碳，5(TC濃縮蒸干，硅膠柱層析，收集產(chǎn)品，6(TC真空干燥24h，稱重，得2-氨基-9-13-D-阿拉伯呋喃糖基_6-氯-9H-嘌呤。采用兩倍重量比的10%鈀碳由2-氨基-9-P-D-(2，3，5-三氧芐基-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤制備在不同比例的甲酸、甲醇條件下去除芐基制備奈拉濱的實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例6以鈀碳和甲酸氨在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)制備奈拉濱的反應(yīng)完成程度試驗采用如下方法進(jìn)行實驗，實驗用2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三氧芐基_阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤HPLC有關(guān)物質(zhì)小于0.5%，用HPLC檢測評價反應(yīng)進(jìn)展完全程度。HPLC檢測條件C18柱，流動相0.5%磷酸二氫氨甲醇=20:l，面積歸一化法。取2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤，加入甲醇中，加入鈀碳，以原料質(zhì)量計2倍質(zhì)量的甲酸銨，抽真空排除空氣，密閉下反應(yīng)，加熱，攪拌回流反應(yīng)，將生成的氣體排出，反應(yīng)完畢后，HPLC檢測原料反應(yīng)情況，過濾除去鈀碳，濃縮蒸干，膠柱層析，收集產(chǎn)品，6(TC真空干燥24h，稱重，得奈拉濱。采用10%鈀碳由2-氨基-9-13_D-(2，3，5-三氧_芐基_阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤制備奈拉濱的實驗實驗編號投料量(g)甲醇與原料比例(mL:g)10%鈀碳與原料用量比例(g:g)反應(yīng)時間h反應(yīng)終了HPLC面積歸一化含量(％)奈拉濱摩爾收率(%)熔點，°c11050二1lrl497.667207-21221080二1lrl497.180207-211310100二1lrl497.783205-210410150二1lrl498.380207-21251.080二1lrl497.575207-21261.080二1l.5:l397.779205-2771.080二12.5:l2.798.170207-21081.080二15r112.598.365208-209實施例7奈拉濱的制備5g的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤溶解于500mL甲醇中，10%鈀碳15g，甲酸銨10g，通氫氣，使反應(yīng)體系密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)，TLC(氯仿甲醇=3:i;石油醚乙酸乙酯=i:i)，對照產(chǎn)品和原料檢測原料和中間產(chǎn)物反應(yīng)完全，全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮蒸干，得類白色固體。加水20mL加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，析晶，過濾，得到的濾餅6(TC干燥18h，稱重，得奈拉濱固體1.5g，mp:209-212。C。3.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于400mL甲醇中，10%鈀碳9g，甲酸銨10g，通二氧化碳?xì)?，使反?yīng)體系密10閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)，TLC(氯仿甲醇=3:i;石油醚乙酸乙酯=i:i)，對照產(chǎn)品和原料檢測原料和中間產(chǎn)物反應(yīng)完全，全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮蒸干，得類白色固體。加水10mL加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，析晶，過濾，得到的濾餅6(TC干燥18h，稱重，得奈拉濱固體0.7g，mp:209-213。C。2.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于400mL甲醇中，5X鈀碳6g，甲酸銨8g，使反應(yīng)體系密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)4h，Tix(氯仿甲醇=3:1;石油醚乙酸乙酯=1:i)，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮蒸干，得類白色固體。加水lOmL加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，析晶，過濾，得到的濾餅60。C干燥18h，稱重，得奈拉濱固體0.5g，mp:209-211°C。實施例8奈拉濱的制備5.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于500mL乙醇中，5%鈀碳17.5g，甲酸銨10g，使反應(yīng)體系不密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)，TLC(氯仿甲醇=3:i;石油醚乙酸乙酯=i:i)，回流反應(yīng)12h，大部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮蒸干，得類白色固體1.3g，mp:209-212°C。實施例9奈拉濱的制備5.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤溶解于500mL甲醇中，10%鈀碳15g，甲酸銨25g，使反應(yīng)體系不密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)42小時，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮，100-200目硅膠柱層析，氯仿甲醇系統(tǒng)，梯度洗脫，收集含有產(chǎn)品部分蒸干，得類白色固體1.0g，mp:208-21(TC。實施例ll奈拉濱的制備5.0g的2-氨基-9_|3-0-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基氯-9H-嘌呤溶解于500mL異丙醇中，10%鈀碳12.5g，甲酸銨25g，抽真空后使反應(yīng)體系密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)18小時，并將產(chǎn)生的氣體放出，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮，蒸干，得類白色固體。加水20mL加熱溶解冷卻到5t:，析晶，過濾，得到的濾餅6(rC干燥18h，稱重，得奈拉濱固體1.6g，mp:209-211°C。實施例12奈拉濱的制備30g的2-氨基-9-13-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)_6_甲氧基_9H_嘌呤溶解于3L乙醇中，10%鈀碳(含水50%)60.Og，甲酸銨70g抽真空后使反應(yīng)體系密閉，加熱，攪拌回流反應(yīng)3h，迅速過濾除去鈀碳，濾液5(TC濃縮蒸干，得類白色固體。加水100mL加熱溶解，趁熱過濾，冷卻，析晶，過濾，得到的濾餅6(TC干燥18h，稱重，得奈拉濱固體9.lg，mp:209-212。C。權(quán)利要求一種結(jié)構(gòu)如下式表示的化合物其中，Bn為芐基。F2008102349666C0000011.tif2.—種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于將2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-氯-9H-嘌呤進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)制得。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的甲氧基化反應(yīng)是使用甲醇鈉和甲醇，在加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的2-氨基-9-13-D-(2，3，5_三_氧_芐基阿拉伯呋喃糖基)_6-氯-9H-嘌呤由2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯糖與6-氯鳥嘌呤在NaH存在下進(jìn)行反應(yīng)制得。5.—種制備2-氨基-9-|3-0-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的化合物進(jìn)行脫芐基反應(yīng)。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的脫芐基反應(yīng)是使鈀碳催化劑在甲酸氨和醇類溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于進(jìn)一步包括排除反應(yīng)體系內(nèi)的空氣的步驟。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述排除反應(yīng)體系內(nèi)的空氣的步驟為使用化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的氣體替換體系空氣的方法或使用抽除反應(yīng)體系內(nèi)空氣的方法。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于述鈀碳催化劑含鈀以重量計為5%或10%。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的鈀碳用量以重量計為權(quán)利要求1所述化合物的0.520倍，所述的甲酸氨用量以重量計為權(quán)利要求1所述化合物的0.510倍。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于述的鈀碳用量以重量計為權(quán)利要求1所述化合物的0.55倍，所述的甲酸氨用量以重量計為權(quán)利要求1所述化合物的0.55倍。全文摘要本發(fā)明涉及2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤的制備方法，尤其是涉及使用一種糖環(huán)是芐基保護(hù)的β-D型呋喃阿糖嘌呤核苷中間體來制備的方法，同時涉及該中間體及該中間體合成方法。2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤由中間體經(jīng)脫芐基反應(yīng)制得，中間體由2-氨基-9-β-D-(2，3，5-三-氧-芐基阿拉伯呋喃糖基)-6-氯-9H-嘌呤由2，3，5-三-氧-芐基-1-氯阿拉伯糖與6-氯鳥嘌呤在NaH存在下進(jìn)行反應(yīng)后經(jīng)甲氧基反應(yīng)制得。反應(yīng)路線簡單，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07H19/00GK101735295SQ20081023496公開日2010年6月16日申請日期2008年11月12日優(yōu)先權(quán)日2008年11月12日發(fā)明者儲剛,劉彩連,葉海,姜力勛,晁陽,李戰(zhàn),李緯,王正澤,黃海燕申請人:南京長澳醫(yī)藥科技有限公司