專利名稱：β-咔啉環(huán)取代脲類raf激酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種取代脲類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為raf激酶抑制劑的用途。
背景技術：
蛋白激酶代表一大家族蛋白質(zhì)，它們在調(diào)節(jié)各種各樣的細胞過程中對細胞功能的控制中起著重要的作用。這些激酶的部分非限定性例子包括受體酪氨酸激酶如血小板生長因子受體激酶(PDGF-R) 、 c-erbB2激酶(HER-2) 、 VEGF-受體激酶(例如KDR、 Flt-1和Flt-4)TGFP 、表皮生長因子受體(EGFR)、干細胞因子受體激酶、c-Kit ;非受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl ;以及絲氨酸/蘇氨酸激酶p38、 b-raf 、 c-raf 。
p2ras癌基因是人實質(zhì)癌發(fā)生與發(fā)展的主要原因之一，30X癌癥患者的該基因發(fā)生了突變。非突變的ras蛋白是幾乎所有組織內(nèi)有生長因子受體指向的信號級聯(lián)中的關鍵元素。從生物化學結(jié)構(gòu)上，ras是一種結(jié)合鳥嘌呤核苷酸的蛋白質(zhì)，GTP結(jié)合活性態(tài)和GDP結(jié)合靜息態(tài)之間和循環(huán)受到ras內(nèi)源性GTP酶活性和其他調(diào)節(jié)蛋白的嚴格控制。在癌細胞內(nèi)，突變ras的內(nèi)源性GTP酶活性提高，于是，該蛋白下游效應物，例如raf激酶，發(fā)出組成性生長信號。因此造成帶著這些突變體的細胞癌性增長。已知，通過抑制raf激酶信號通路來抑制活性ras的效應，例如通過給予raf激酶的去活化抗體或供表達顯性失活raf激酶或作為raf激酶底物的顯性失活MEK，可以轉(zhuǎn)化細胞回復到正常的生長表型。Kolch進一步指出，在膜相關癌基因中，以反義RNA抑制raf表達可抑制細胞增殖。與此類似，在體外和體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)raf激酶抑制與多種人腫瘤生長抑制相關。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一類P-咔啉環(huán)取代脲類化合物，初步藥理實驗結(jié)果表明本發(fā)明的化合物具有良好的raf激酶抑制活性。
本發(fā)明的化合物通式I如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中M代表取代苯基，取代基選自氫、鹵素、全鹵代、硝基、腈基或鹵代C卜w烷基；
R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5或R6各自獨自地代表氫、烷基、_C (0) NR7R7或_C02R7 ， R7代表H或
(V1Q烷基或鹵代C卜1Q烷基； R代表C卜12取代烷基、w取代環(huán)烷基或取代苯基，其中取代基選自氫、甲基、三
氟甲基、鹵素、乙基、甲氧基、乙氧基或腈基；
n = 0 5 X或Y獨立地代表鍵、C0或S02。 M優(yōu)選代表取代苯基，取代基選自氫、鹵素、全鹵代、硝基、腈基或三氟甲基。 1^、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6各自獨立地優(yōu)選代表氫、甲基、乙基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基。 R優(yōu)選代表氫、(V1Q烷基、(V1Q環(huán)烷基或鹵代苯基。 n優(yōu)選二O或l. X或Y優(yōu)選代表鍵或S02 。 更優(yōu)選的化合物為M代表取代苯基，取代基選自氫、鹵素或三氟甲基；R3、R4、R5、R6代表氫W、^代表氫、甲基、甲氨基甲?；蚣籽豸驶?；R代表氫、甲基、乙基、4-溴苯基或環(huán)
己基；n = 0或1 ;X代表鍵；Y代表鍵或S02 。
根據(jù)本發(fā)明，藥學上可接受的鹽包括通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽
酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外還包括無機堿的酸式鹽，
如含有堿性金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子鹽。
上述通式的化合物優(yōu)選的是
N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' - (6- (1-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)脲101
脲102
N-((4-
-3-三氟甲基)苯基)-『-(6-(1-甲氨基甲?；?9-乙基)咔啉基)
N-((4-基)脲103
N- ((4-磺?；?脲104
N- ((4-j基)脲1101
N- ((4- j基)脲1102
N- ((4-j咔啉基)脲1103
N- ((4-基)磺?；?脲1104
N-((4-氯-3基)磺?；?脲1105
N-((4-氯-3
3-三氟甲基)苯基)-N'-((e-(l-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)磺酰
3-三氟甲基)苯基)-N'-((e-(i-甲氨基甲?；?g-乙基)咔啉基)
3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉
3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲?；?咔啉
3-三氟甲基)苯基)-N' -(e-(i-甲基-3-甲氨基甲?；?g-乙基)
3-三氟甲基)苯基)-N' - ((6- (1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉
三氟甲基)苯基)-N'-((6-(l，9-二甲基-3-甲氨基甲?；?咔啉
三氟甲基)苯基)-N' - ((6- (1-甲基-3-甲氨基甲?；?9-乙基)
咔啉基)磺?；?脲1106N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-
(6-(3-甲氨基甲?；?9H)咔啉基)脲IIIOl
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' _(6-(3-甲氨基甲酰基_9-(4_溴苯基)甲基)咔啉基)脲11102 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(3_甲氨基甲?；?9-環(huán)己基甲基)咔啉基)脲11103 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((6-(3-甲氨基甲?；?9-環(huán)己基甲基)咔啉基)磺酰基)脲11104 本發(fā)明的部分化合物制備方法如下
<formula>formula see original document page 6</formula>101,102<formula>formula see original document page 7</formula>
本發(fā)明化合物都可以用上述或類似上述的制備方法制備得到，根據(jù)取代基的不同 和取代基位置的不同選用相應的原料即可。 藥理測試結(jié)果表明，通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽對體外raf激酶(與 信號轉(zhuǎn)導通路有關酶)均有不同程度的抑制作用。因此，通式I化合物及其藥學上可接受 的鹽可以用于治療與raf激酶抑制劑有關的臨床病癥。所述與raf激酶抑制劑有關的疾病 可以是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié) 腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤等。
本發(fā)明的化合物可以和藥學上可接受的載體混合制備成臨床所用的各種制劑， 如片劑、膠囊、注射劑、緩釋制劑、滴丸等。
具體實施例方式
熔點用b形熔點管測定，介質(zhì)為濃硫酸，溫度計未校正；IR譜用Nicolet Impact 410型紅外光譜儀測定，KBr壓片,HNMR用JE0L FX90Q型傅立葉變換核磁共振儀、 BRUKERACF-300型核磁共振儀和BRUKER AM-500型核磁共振儀完成(TMS內(nèi)標)；MS用
8
CONHCH3 CI02S、 C1S03H
-^/CONHCH3 H2N02S
-CONHCH3
.CONHCH3
ni04-[畫
i
N
s
7
NIR
s
6
N-R
s
5Nicolet2000型傅立葉變換質(zhì)譜儀和MAT-212型質(zhì)譜儀測定。
實施例1 1，2，3，4_四氫-e-咔啉-l-羧酸(1-1)的制備 在lOOOmL三頸瓶中加入色胺(20g， 125mmol)和275mL水，攪拌下加入適量濃鹽 酸至固體溶解，室溫下同時滴加乙醛酸的水溶液[98%乙醛酸(28. 13mL，494mmo1)溶于水 100mL中]和6. 5X的K0H溶液，使反應液pH值保持在4左右。滴加完畢后室溫攪拌5h，有大 量固體析出，抽濾，濾餅水洗，得淺棕色固體1-125. 45g，收率94. 7%， mp. 209 210°C (未 分離，直接投下一步反應)。
實施例2 1，2，3，4_四氫-e-咔啉-l-羧酸甲酯鹽酸鹽(1-2)的制備在1000mL三頸瓶中加入1，2，3，4_四氫-P-咔啉-l-羧酸1-1 (25g， 116mmo1)和
無水甲醇580mL，室溫攪拌下緩慢滴加二氯亞砜(23mL，315mmo1)。滴加完畢后升溫至回流，
回流反應6h。冷卻反應液至室溫，減壓蒸去溶劑，所得固體用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃
色固體1-229. 5g，收率95. 4%， mp. 212 213°C。 實施例3 e-咔啉-l-羧酸甲酯(1-3)的制備 將1，2，3，4-四氫-e-咔啉-l-羧酸甲酯鹽酸鹽l-2(27g，101. 39mmol)，沉降硫 (7. 63g，237. 26,1) ，2， 2， 6， 6-四甲基哌啶TEMP (16. 2g， 114. 95,1)與二甲苯600ml置 于lOOOmL單頸瓶中，加熱至回流，回流反應8h.，將反應液冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓蒸去 溶劑，所得粗品溶于丙酮500mL中，攪拌2h后，濾除不溶物，濾液減壓蒸去溶劑，所得固體用 乙酸乙酯-石油醚(V : V=l : 1)重結(jié)晶，得黃色固體l-320g，收率87. 2%，mp. 165 167 °C。 實施例4 1-甲氨基甲?；?13 _咔啉(1-4)的制備 e-咔啉-l-羧酸甲酯l-3(20g，88. 5,1)與甲胺水溶液(320mL，8. 17mol)加入 500mL單頸瓶中，室溫下攪拌反應過夜。反應液抽濾，濾餅水洗兩次，烘干，得乳白色固體 1-4 18. 45g，收率98. 8%， mp. 202-204°C。
實施例5 1-甲氨基甲?；?6-硝基-13 _咔啉(1-5)的制備 將10ml發(fā)煙硝酸置于裝有溫度計的三頸瓶中，冰鹽浴冷卻至_5°C以下后，將1_甲 氨基甲?；?P-咔啉l-4 2. llg(lOmmol)分批加入上述發(fā)煙硝酸中，反應0. 5h，將反應液 倒入冰中，過濾，得黃色固體1-5 2. 46g，收率96. 1% mp. 250-252°C。
實施例61-甲氨基甲?；?e-氨基-咔啉(1-6)的制備 將1-甲氨基甲酰基-6-硝基-|3-咔啉1-5 1.28g(5mmo1)置于裝有機械攪拌 和回流冷凝管的250ml三頸瓶中，加入160ml乙醇，加熱至全部溶解，在機械攪拌下加入 1. 02g(20mmo1)氯化銨，并分批加入鐵粉280g(50mmol)回流反應6h后，趁熱過濾，將濾液減
壓蒸干得固體，將固體柱層析(洗脫劑乙酸乙酯一石油醚v : v=i : i)得到淺黃色固
體1-6 367mg，收率32. 4%， mp. 164_166°C。
實施例7 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)脲 (101)的制備在氮氣保護下，25ml三頸瓶中加入2-氯-5-硝基三氟甲苯195mg(lmmol) ， 二氯 甲烷3ml，羰基二咪唑211(1. lmmol)，常溫反應16h后，滴加1-6 240mg(lmmo1)的二氯甲 烷(3ml)溶液，常溫反應18h，有白色固體生成，抽濾，二氯甲烷洗滌，柱層析分離(乙酸乙 酯-石油醚V : V = 3 : l)，得到淡黃色固體101 56. 7mg，收率12. 3%。 mp. 213_215°C 。
'HNMR(300MHzDMS0-d6) :2. 91 (3H， d， _CH3) ， 7. 49 (1H， d， ArH) ， 7. 60 (1H， m， ArH)，
7. 63 (1H， m， NH) ， 7. 72 7. 75 (1H， d， ArH) ， 8. 18 (1H， s， ArH) ， 8. 31—8. 37 (2H， m， ArH)，
8. 44(1H， s，ArH)，8. 88 (1H， m， ArH) ， 8. 91 (1H， s，NH)，9. 19(1H， s， NH) ， 11. 6 (1H， s，9H).
實施例8 1-甲氨基甲?；?9-乙基-13 _咔啉(l-5a)的制備 將2. llg(lOmmol)l-甲氨基甲?；鵢 P _咔啉1_4溶于30ml無水N， N-二甲基甲 酰胺(分子篩干燥)，攪拌均勻后加入溴乙烷1. 3ml (llmmol)和氫化鈉480mg (20mmo1)，室 溫攪拌4h。反應結(jié)束后將反應液倒入水中有固體析出，過濾，得到白色固體l-5a 1.88g，收 率83. 5%，mp. 122-124°C。
實施例9 1-甲氨基甲?；?6-硝基-9-乙基-13 _咔啉(l-6a)的制備 1-甲氨基甲酰基-9-乙基-|3-咔啉(l-5a)2. 38g(10mmol)，制備方法參照l-5，得
黃色固體l-6a 2. 69g，收率95. 5%， mp. 265_267°C。 實施例10 1-甲氨基甲酰基_6-氨基-9-乙基-13 _咔啉(l-7a)的制備 1-甲氨基甲?；?6-硝基-9-乙基-|3-咔啉(l-6a)2.83g(10mmol)，制備方法參
照1-6，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯-石油醚V : V = 1 : 1)得到淺黃色固體l-7a 586mg，
收率23. 2%， mp. 178-180°C。 實施例11 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-(6-(1-甲基氨基甲?；?_9乙基_咔啉基) 脲(102)的制備 1-甲氨基甲?；鵢6-氨基-9-乙基-13 _咔啉l-7a 253mg，制備方法參照101，柱 層析分離(乙酸乙酯-石油醚V : V = 4 : 1]，得到淡黃色固體10256. 7mg，收率12.3%， mp. 256-258 。C。 ^NMR(300MHzDMS0-d6) :2. 91 (3H， d， _CH3) ， 4. 33 4. 44 (2H， m， CH2CH3) ， 1. 25 (3H， m，CH3) ，7. 63(1H，m，NH) ，7. 61 7. 69 (4H，m， ArH) ， 8. 1 8. 22 (2H，m， ArH) ， 8. 32 8. 35(1H， t， ArH) ，8. 44(1H， s， ArH) ， 8. 92(1H， s， NH-C0) ，9. 21 (1H， s， NH-C0) ，8. 91 (1H， s， NH)，
9. 19(1H， s，緣
實施例12 1-甲氨基甲?；?6-氯磺酰基-13 _咔啉(l-5s)的制備 將氯磺酸2ml (30. lmmol)置于25mL單頸瓶中，冰水浴下分批加入1_甲氨基甲酰 基-13 -咔啉1-4 2. 1 lg (lOmmol)，加完后室溫下攪拌反應2h，將反應液緩慢倒入冰中，有大
10量黃色固體析出，抽濾，濾餅水洗兩次，所得固體l-5s粗品未經(jīng)純化，直接投入下一步。
實施例13 1-甲氨基甲?；?6-氨基磺?；?13 _咔啉(l-6s)的制備 在25mL單頸瓶中將反應得到的1_甲氨基甲?；鵢6_氯磺酰基-P -咔啉l_5s分 散于2mL水中，加入氨水直至固體溶解，反應液澄清，加熱至5(TC反應2h，冷卻反應液，用稀 鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，有大量固體析出，抽濾，濾餅經(jīng)真空干燥得白色針狀固體l-6s 1.06g，收 率36. 55%， mp. 278-280°C。
實施例14 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((6-(1-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)磺酰 基)脲(103)的制備 將1-甲氨基甲酰基-6-氨基磺?；?13 _咔啉l-6s 1. 45g(5mmo1)置于50ml單 頸瓶中，用30ml丙酮溶解，加入1. 38碳酸鉀加熱至回流，慢慢加入4-氯-3-三氟甲基苯基 異氰酸酯1.95g(10mmo1)的二氯甲烷溶液，反應液逐漸由黃色變?yōu)榘咨?h后反應結(jié)束，停 止加熱，將反應液減壓蒸干，固體溶于水中，調(diào)配pH值至6，析出大量固體，過濾，真空干燥
得到白色固體，柱層析分離(乙酸乙酯-石油醚-甲醇v : v = 4 : i : i]，得到白色固體
103 425mg，收率16. 2% ， mp. 256-258。C 。 1HNMR(300MHzDMS0-d6) :2. 91 (3H， d， _C H3) ， 7. 33 (1H， m， ArH) ， 7. 59 (1H， m， NHC H3) ，7. 73(1H， m， ArH) ，7. 91 8. 01 (2H， m， ArH) ， 8. 42(2H， m， ArH) ，8. 63 (2H， m， ArH)， 8. 88(1H， s， NH) ，8. 92(1H， m， NH) ， 11. 6(1H， s，9H).
實施例15 1-甲氨基甲?；?6-氯磺酰基-9-乙基-13 _咔啉(l-5as)的制備 將l-甲氨基甲?；?9-乙基-!3-咔啉l-4a 2. 39g(lOmmol)，制備方法參照l-5s，
粗品未經(jīng)純化，直接投入下一步。 實施例16 1-甲氨基甲?；?6-氨磺?；?9-乙基-13 _咔啉(l-6as)的制備 將上述得到的1-甲氨基甲?；鵢6-氯磺?；?9-乙基-|3 -咔啉l-5as，制備方法
參照l-6s，真空干燥得白色針狀固體l-6as 1.26g，收率47. 2%，mp. 234-236°C。 實施例17 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((6-(1-甲氨基甲?；?_9_乙基-咔啉基) 磺酰基)脲(104)的制備 將1-甲氨基甲?；?6-氨磺?；?9-乙基-P _咔啉l-6as 1. 26g(5. 7mmo1)，制
備方法參照103，得黃色固體104 328mg，收率10. 25%，mp. 267_269°C。 1HNMR(300MHzDMS0-d6) :2. 91 (3H， d， _CH3) ，4. 33 4. 44(2H，m， CH2CH3) ， 1. 25 (3H，
m， CH3) ， 7. 33 (1H， m， ArH) ， 7. 59 (1H， m， NHCH3) ， 7. 73 (1H， m， ArH) ， 7. 91 8. 01 (2H， m， ArH)，
8. 42 (2H， m， ArH) ， 8. 63 (2H， m， ArH) ， 8. 88 (1H， s， NH) ， 8. 92 (1H， m， NH) 實施例18 1，2，3，4_四氫-l-甲基-P-咔啉-3-羧酸(2-1)的制備 在1000mL單頸瓶中加入色胺酸(50g， 245mmo1)和450mL水，攪拌下加入適量濃 鹽酸至固體溶解，室溫下加入乙醛的水溶液60mL，后室溫機械攪拌5h，有大量固體析出，抽濾，濾餅水洗，得淺棕色固體2-l 55.6g，收率97.8X。(未分離，直接投下一步反應)。
實施例19 1，2，3，4-四氫-1-甲基-P-咔啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(2-2)的制備將1，2，3，4-四氫-l-甲基-P-咔啉-3-羧酸2-l 55. 6g(239mmo1)，制備方法參
照1-2的合成，得黃色固體2-2 60. 5g，收率89. 6%，mp. 264-266°C。 實施例20 1-甲基-P-咔啉-3-羧酸甲酯(2-3)的制備 將1，2，3，4-四氫-e-咔啉-l-羧酸甲酯鹽酸鹽1-2 60. 5g(214mmo1)置于 1000ml的燒杯中，加入適量的水溶解，后用0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至9，析出大 量固體，過濾，經(jīng)真空干燥得到固體，將上述固體置于1000mL的單頸瓶中，冰裕冷卻條件下 加入無水N， N' -二甲基甲酰胺并分批加入高錳酸鉀50g(316mmol)，反應過夜，將反應液過 濾，濾液減壓濃縮得紅褐色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得淺黃色固體2-3 32. 5g，收率66. 6%， mp. 166-168°C。
實施例21 1-甲基-3-甲氨基甲?；?13 _咔啉(2-4)的制備將1-甲基-P-咔啉-3-羧酸甲酯2-3 32. 5g(143mmol)，制備方法參照l-4的合 成，得白色固體2-418. 2g，收率56. 3%， mp. 143-145。C。
實施例22 1-甲基-3-甲氨基甲?；鵢6-硝基-13 -咔啉(2-5)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲?；?|3-咔啉2-4 5.60g(24. 7mmol)，制備方法參照l-5
的合成，得黃色固體2-5 6. 05g，收率90. 1 % ， mp. 247_249°C 實施例23 1-甲基-3_甲氨基甲?；?6-氨基-|3-咔啉(2-6)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲?；?|3-咔啉2-5 5. 54g(20.4mmol)，制備方法參照l-6
的合成，得黃色固體2-6 1. 25g，收率25. 3%， mp. 156_158°C。 實施例24 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1-甲基-3_甲氨基甲?；?-9H-咔啉 基)脲(1101)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲?；?6-氨基-13 -咔啉2-6 1. 12g (4. 63mmo1)，制備方法
參照101的合成，得白色絮狀固體1101 1. 15g，收率52. 3%，mp. 188_190°C。 力NMR (300MHz DMS0_d6) :2. 82 (3H， s， _CH3) ， 2. 88 (3H， d， _CH3) ， 7. 59 7. 65 (4H，m，
ArH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) ， 8. 35 (1H， s， ArH) ， 8. 58 (2H， m， ArH， NH) ， 8. 87 (1H， s， NH) ， 9. 24 (1H，
s， NH) ， 11. 8(1H， s，9H) 實施例25 1，9-二甲基-3_甲氨基甲?；?P-咔啉(2-5a)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲酰基-|3 -咔啉2-4 4. 54g(20mmo1)，硫酸二甲酯 2. 2ml (2. 78g， 22mmo1)，制備方法參照2-5a，得到白色固體2-5a 4. 52g，收率93. 7 % ， mp. 152-154°C。
實施例26
1，9-二甲基-3_甲氨基甲?；?6-硝基-|3-咔啉(2-6a)的制備 將1，9-二甲基-3_甲氨基甲酰基-!3-咔啉2-5a 2. 52g(10. 5mmo1)，制備方法參
照l-5，得到黃色固體2-6a 2. 78g，收率93. 0%， mp. 226_228°C。 實施例27 1，9-二甲基-3_甲氨基甲?；?6-氨基-|3-咔啉(2-7a)的制備將l，9-二甲基-3-甲氨基甲?；?6-硝基-P-咔啉2-6a 2. 78 (9. 68mmo1)，制備
方法參照l-6，得到白色固體2-7a 1.41g，收率56. 3%，mp. 153_155°C。 實施例28 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1-甲基-3_甲氨基甲?；鵢9-甲基) 咔啉基)脲(1102)的制備將1，9-二甲基-3-甲氨基甲?；?6-氨基-!3-咔啉2-7a 1. 27g(4. 94mmo1)，制 備方法參照102的合成，得白色絮狀固體1102 1. 12g，收率46. 3%，mp. 209-211°C。
丄匪R(300MHzDMS0-d6) :2. 82(3H， s， _CH3) ， 2. 88 (3H， d， _NHCH3) ， 4. 19 (3H， s， -N-CH3) ， 7. 59 7. 74 (4H， m， ArH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) ， 8. 35 (1H， s， ArH) ， 8. 58 (2H， s， ArH， NH) ， 8. 88 (1H， s， NH) ， 9. 24 (1H， s， NH)
實施例29 1-甲基-3-甲氨基甲?；?9-乙基-13 _咔啉(2-5b)的制備 將1-甲基-3_甲氨基甲酰基-|3-咔啉2-4 4. 54g(20mmol)，制備方法參照l-5a，
得到白色固體2-5b 4. 35g，收率86. 7%， mp. 164-168。C。 實施例30 1-甲基-3-甲氨基甲?；?6-硝基-9-乙基-13 _咔啉(2-6b)的制備 將1-甲基-3_甲氨基甲?；?9_乙基-P-咔啉2-5b 2. 51g(10.0mmol)，制備方
法參照l-5，得到黃色固體2-6b 2. 65g，收率89. 5%， mp. 204_206°C。 實施例31 1-甲基-3_甲氨基甲?；?6-氨基-9_乙基-P-咔啉(2-7b)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲?；?6-硝基-9-乙基-P-咔啉2-6b 2. 48 (12. 6mmo1)，
制備方法參照l-6，得到白色固體2-7b 1.62g，收率48. 3%，mp. 154_156°C。 實施例32 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-(e-(l-甲基-3_甲基氨基甲?；鵢9_乙基) 咔啉基)脲(1103)的制備 將l-甲基-3-甲氨基甲?；?6-氨基-9-乙基-P-咔啉2-7b 1. 35g(5. 07,1)， 制備方法參照102的合成，得白色絮狀固體1103 825mg，收率32. 3%，mp. 213-215°C。
丄匪R(300MHzDMS0-d6) :1. 38 (3H， t， -CH2CH3) ， 2. 87 (3H， d， -NHCH3) ， 3. 05 (3H， s， -CH3) ， 4. 67 (2H， s， -N_CH2CH3) ， 7. 63 7. 72 (4H， m， ArH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) ， 8. 39 (1H， s， ArH) ， 8. 59 8. 61 (2H， s， ArH， NH) ， 8. 90 (1H， s， NH) ， 9. 25 (1H， s， NH)
實施例33 1-甲基-3-甲氨基甲?；?6-氯磺酰基-13 _咔啉(2-5s)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲?；?e -咔啉2-42. 39g(10. Ommol)，制備方法參照2-5s，
得到固體直接投入下一步反應。
實施例34 1-甲基-3-甲氨基甲?；鵢6-氨磺酰基-13 _咔啉(2-6s)的制備 將上述得到的1-甲基-3_甲氨基甲?；?6-氯磺酰基-!3-咔啉2-5s全部投
入下一步反應，制備方法參照l-6s，真空干燥得白色針狀固體2-6s 1. 13g，收率35.6X，
mp. 296-298 °C。 實施例35 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((e-(l-甲基-3_甲氨基甲酰基)_9H_咔啉 基)磺?；?脲(1104)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺?；?!3-咔啉2-6s 1. 10g(3. 46mmo1)，制
備方法參照103，得白色粉末1104 214mg，收率11. 5%， mp. 272_274°C。 lHNMR(300MHzDMS0-d6) :2. 84(3H， s， _CH3) ， 2. 88 2. 89 (3H， d， _NHCH3) ， 7. 32
7. 38 (1H， d， ArH) ， 7. 61 7. 64 (1H， d， ArH) ， 8. 01 8. 07 (2H， m， ArH) ， 8. 58 8. 67 (2H， m，
ArH) ， 8. 71 (1H， s， NH) ， 9. 00 (1H， s， NH) ， 12. 1 (1H， s， 9-H) 實施例36 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-『-((6-(1，9-二甲基-3_甲氨基甲?；?咔啉 基)磺酰基)脲(1105)的制備 將1，9_ 二甲基-3-甲氨基甲?；?6-氨磺?；?|3 -咔啉2-6as 1. 32g(3. 97mmol)，制備方法參照104，得白色粉末1105 557mg，收率25. 3 %， mp. 264-266 °C。
實施例37 N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' _ ((6- (1-甲基_3_甲氨基甲?；鵢9_乙基) 咔啉基)磺酰基)脲(1106)的制備 將1，-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺?；?9-乙基-13 -咔啉2-6bs 1. 04g(3. 02mmol)，制備方法參照104，得白色粉末262mg，收率16. 7%， mp. 272-274。C。
實施例38 1，2，3，4_四氫-P-咔啉-3-羧酸(3-1)的制備在lOOOmL單頸瓶中加入色胺酸(50g， 245mmo1)和450mL水，攪拌下加入適量氫氧 化鈉水溶液至固體溶解，室溫下加入甲醛的水溶液35mL(40%甲醛)。后室溫機械攪拌5h， 加熱回流5h，冷卻，10X的鹽酸調(diào)pH值至3，有大量固體析出，抽濾，濾餅水洗，得褐色固體 3-147. 8g，收率89. 5% (未分離，直接投下一步反應)。
實施例39 1，2，3，4_四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(3-2)的制備將1，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸3-l 46. 5g (213mmo1)，制備方法參照1-2的
合成，得黃色油狀液體3-2 52.7g，收率92.3X。 實施例40 P-咔啉-3-羧酸甲酯(3-3)的制備將1，2，3，4-四氫-P-咔啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽3-2 52. 7g(197mmo1)，制備方法 參照1-3的合成，得紅褐色固體3-3 30. 7g，收率69. 2%，mp. 162_164°C。
實施例41
3-甲氨基甲?；?e-咔啉(3-4)的制備將e-咔啉-3-羧酸甲酯3-329.6g(131mmol)，制備方法參照l-4的合成，得白色 固體3-420. 2g，收率68. 5%， mp. 162_164°C。
實施例42 3-甲氨基甲酰基-6-硝基-13 _咔啉(3-5)的制備將3-甲氨基甲?；?13 _咔啉3-4 5. 60g(24. 8mmo1)，制備方法參照1-5的合成， 得黃色固體3-5 6. 23g，收率93. 1 % ， mp. 245-247。C 。
實施例43 3-甲氨基甲酰基-6-氨基-|3-咔啉(3-6)的制備將1-甲基-3-甲氨基甲?；?|3-咔啉3-5 6. 11g(22.6mmol)，制備方法參照1-6 的合成，得黃色固體3-6 1.05g，收率19. 3%，mp. 182_184°C。
實施例44 將3-甲氨基甲?；?6-氨基-|3-咔啉3-6 1.00g(4. 16mmol)，制備方法參照I01 的合成，得白色絮狀固體III01 890mg，收率46. 3%，mp. 168_170°C。 力NMR(300MHz DMS0_d6) :2. 88 (3H， d， _NHCH3) ， 7. 64 7. 71 (4H， m， ArH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) 8. 37 (1H， s， ArH) ， 8. 63 (1H， s， NH) ， 8. 72 (1H， s， ArH) ， 8. 78 (1H， d， ArH) ， 8. 89 (1H， s， NH) ，9. 26(1H， s， NH) ， 11. 8(1H， s，9—H).
實施例45 3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基甲基)-|3-咔啉(3-5a)的制備將3-甲氨基甲?；?P-咔啉3-4 4. 50g(20mmol)，對溴溴芐5. 50g(22mmol)，制
備方法參照l-5a，得到白色粘稠固體3-5a 5. 13g，收率65. 2% ， mp. 196_198°C。 實施例46 3-甲氨基甲?；?6-硝基-9-(4-溴苯基甲基)-|3-咔啉(3-6a)的制備
將3_甲氨基甲?；?9-(4-溴苯基甲基)-!3-咔啉3-5a 5. 13g(13. 4mmo1)，制備 方法參照l-5，得到黃色固體3-6a 3. 55g，收率60. 5%， mp. 267_269°C。
實施例47 3-甲氨基甲?；?6-氨基-9-(4-溴苯基甲基)-|3-咔啉(3-7a)的制備
將3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-(4_溴苯基甲基)-p-咔啉3-6a 3. 35(7. 63mmo1)，制備方法參照1-6，得到白色固體3_7a 1. 41g，收率45. 3 %， mp. 185-187°C。
實施例48 N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' - (6- (3-甲氨基甲酰基-9- (4-溴苯基甲基)) 咔啉基)脲(II102)的制備 將3_甲氨基甲?；?6-氨基-9-(4-溴苯基甲基)-l3-咔啉3-7a(4. 16mmol)，制 備方法參照IOl的合成，得白色絮狀固體III02 890mg，收率46. 3%，mp. 168_170°C。
力NMR(300MHz DMS0_d6) :2. 88 (3H， d， _NHCH3) ， 7. 64 7. 71 (4H， m， ArH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) ， 8. 37 (1H， s， ArH) ， 8. 63 (1H， s， NH) ， 8. 72 (1H， s， ArH) ， 8. 78 (1H， d， ArH) ， 8. 89 (1H， s，
15NH) ，9. 26(1H， s， NH) ， 11. 8(1H， s，9_H).
實施例49 3-甲氨基甲酰基-9-環(huán)己基甲基-|3-咔啉(3-5b)的制備 將3-甲氨基甲?；?P-咔啉3-4 4. 50g(20mmol)，環(huán)己基甲基溴3. 06ml(3. 75g， 22mmol)，制備方法參照1-5a，得到白色針狀晶體3_5b 5. 13g，收率65. 2% ，mp. 196_198°C。
實施例50 3-甲氨基甲?；?6-硝基-9-環(huán)己基甲基-13 -咔啉(3-6b)的制備將3-甲氨基甲酰基-9-環(huán)己基甲基-!3-咔啉3-5b 5. 13g(13.4mmol)，制備方法
參照l-5，得到黃色固體3-6b 3. 55g，收率60. 5%， mp. 267-269°C。 實施例51 3-甲氨基甲?；?6-氨基-9一環(huán)己基甲基-|3-咔啉(3-7b)的制備 將3_甲氨基甲酰基-6-硝基-9-環(huán)己基甲基-P-咔啉3-6a 3. 35 (7. 63mmo1)，制
備方法參照l-6，得到白色固體3-7b 1. 41g，收率45. 3%， mp. 185_187°C。 實施例52 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-(6-(3-甲氨基甲?；?9一環(huán)己基甲基)咔 啉基)脲(II103)的制備 將3_甲氨基甲?；?6-氨基-9-環(huán)己基甲基-l3-咔啉3-7b(4. 16mmol)，制備方
法參照I01的合成，得白色絮狀固體III03 890mg，收率32. 5%，mp. 168_170°C。 丄HNMR (300MHz DMS0_d6) :1. 28-1. 53 (11H， m， C6Hn) ， 2. 88 (3H， d， _NHCH3) ， 4. 03 (2H，
m，-CH2C6Hn) ，7. 64 7. 71 (4H，m， ArH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) ， 8. 37(1H， s，ArH) ，8. 63(1H， s，NH)，
8. 72 (1H， s， ArH) ， 8. 78 (1H， d， ArH) ， 8. 89 (1H， s， NH) ， 9. 86 (1H， s， NH) 實施例53 3-甲氨基甲酰基-6-氯磺?；?9-環(huán)己基甲基-|3-咔啉(3-5bs)的制備
將3-甲氨基甲?；?9-環(huán)己基甲基-13 -咔啉3-43. 08g(10. Ommol)，制備方法參 照l-5s，將得到固體不分離直接投下一步反應。
實施例54 3-甲氨基甲酰基-6-氨磺?；?9-環(huán)己基甲基-|3-咔啉(3-6bs)的制備
將上述得到的3-甲氨基甲酰基-6-氯磺?；?9-環(huán)己基甲基-13 -咔啉3-5bs 全部投入下一步反應，制備方法參照l-6s，真空干燥得白色針狀固體3-6bs 1. 13g，收率 32. 6%， mp. 296-299°C。
實施例55 N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((e-(l-甲基-3_甲氨基甲?；鵢9-環(huán)己基 甲基)咔啉基)磺酰基)脲(III04)的制備 將1，9_ 二甲基-3-甲氨基甲?；?6-氨磺?；?|3 -咔啉2-6as 1. 32g(3. 97mmol)，制備方法參照104，得白色粉末III04 557mg，收率25. 3 %， mp. 264-266 °C。 丄HNMR (300MHz DMS0_d6) :1. 28-1. 53 (11H， m， C6Hn) ， 2. 88 (3H， d， _NHCH3) ， 4. 11 (2H， m， _CH2C6Hn) ， 7. 64 7. 71 (5H， m， ArH， NH) ， 8. 17 (1H， s， ArH) ， 8. 37 (1H， s， ArH) ， 8. 72 (1H， s， ArH) ， 8. 78 (1H， d， ArH) ， 8. 89 (1H， s， NH) ， 10. 26 (1H， s， NH)。
權(quán)利要求
通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽其中M代表取代苯基，取代基選自氫、鹵素、全鹵代、硝基、腈基或鹵代C1-10烷基；R1、R2、R3、R4、R5或R6各自獨自地代表氫、烷基、-C(O)NR7R7或-CO2R7，R7代表H或C1-10烷基或鹵代C1-10烷基；R代表C1-12取代烷基、C1-10取代環(huán)烷基或取代苯基，其中取代基選自氫、甲基、三氟甲基、鹵素、乙基、甲氧基、乙氧基或腈基；n＝0～5；X或Y獨立地代表鍵、CO或SO2。F2008102351596C0000011.tif
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中M代表取代苯基，取代基選自氫、 鹵素、全鹵代、硝基、腈基或三氟甲基。
3. 權(quán)利要求l的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W、R^R^I^、RS、Re各自獨立地代 表氫、甲基、乙基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基。
4. 權(quán)利要求l的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R代表氫、(Vw烷基、C卜w環(huán)烷基 或鹵代苯基。
5. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n = 0或1。
6. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，為下列任一化合物N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' - (6- (1-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)脲； N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(e-(i-甲氨基甲?；?9-乙基)咔啉基)脲； N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -((6-(1-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)磺酰基)脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰 基)脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1-甲基-3-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基)脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)脲；N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' - (6- (1-甲基-3-甲氨基甲?；?9-乙基)咔啉 基)脲；N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' - ((6- (1-甲基-3-甲氨基甲?；?-9H-咔啉基) 磺?；?脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -((6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲?；?咔啉基) 磺?；?脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-g-乙基)咔啉 基)磺?；?脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' -(6-(3-甲氨基甲?；?9H)咔啉基)脲； N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基)甲基)咔 啉基)脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-環(huán)己基甲基)咔啉基)脲；N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N' _((6-(3-甲氨基甲?；?9-環(huán)己基甲基)咔啉 基)磺?；?脲。
7. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽包括通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸 檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸。
8. —種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥 學上可接受的載體。
9. 權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備預防或治療與信號轉(zhuǎn) 導通路有關酶的疾病的藥物的用途。
10. 權(quán)利要求9的用途，其中與信號轉(zhuǎn)導通路有關酶的疾病是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急 性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺 癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤等。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類β-咔啉環(huán)取代脲類化合物(I)、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為raf激酶抑制劑的用途。
文檔編號C07D471/00GK101735215SQ200810235159
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者宋艷, 張陸勇, 李慧芳, 楊巍敏, 胡立業(yè), 陸濤, 陳亞東 申請人:中國藥科大學