專利名稱：一種抗腫瘤化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤技術領域，特別涉及一種抗腫瘤化合物及其制備方法。
背景技術：
腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而死亡的 概率很高，其死亡率僅次于心腦血管病，在所有疾病死亡率中排第二位。目前腫 瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術治療、放射治療及藥物治療，但在很大程度上仍 是以藥物治療為主?？鼓[瘤藥物按照作用原理可以大致分為三類(l)直接作用
于DNA，破壞其結構和功能的藥物；(2)干擾DNA和核酸合成的藥物；(3)影
響蛋白質(zhì)合成的藥物。
近年來隨著分子生物學和腫瘤分子生物學研究的進展，對腫瘤發(fā)病機理有了 更多的認識，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許 多新的成就，如拓撲異構酶抑制劑、抗微管藥物、激酶抑制劑、血管生成抑制劑 等。
氟尿苷是5-氟尿嘧啶的核苷衍生物，化學名為5-氟尿嘧啶-2'-脫氧核苷，是
有效的抗代謝類細胞周期特異性抗腫瘤藥物，其結構如下
氟尿苷在體內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶核苷激酶作用下轉化為活性型氟尿苷單磷酸酯，從
而抑制脫氧胸苷酸合成酶，影響DNA的合成，使癌細胞不能生長。臨床用于治 療肝癌，胃癌，肺癌，乳腺癌等，但是由于其脂溶性較差，不易吸收，臨床常采 用注射給藥。
維甲酸也稱維A酸，是一種對腫瘤細胞具有誘導分化作用的化合物，它通 過影響異常細胞的自我更新和增殖與分化平衡，使異常細胞增殖停止，分化加強，從而使細胞走向成熟。維甲酸已經(jīng)用于治療尋常痤瘡、銀屑病、魚鱗病、扁平 苔癬、毛發(fā)紅糠疹、毛囊角化病、鱗狀細胞癌及黑色素瘤等疾病。已有不少 資料表明，利用可誘導分化的物質(zhì)，可糾正遺傳物質(zhì)的缺陷及基因表達異常的狀 態(tài)，使失控的癌細胞增殖和基因異常向正常方向轉化。與維甲酸相比較，取代査 爾酮類化合物4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-l-丙烯基]苯甲酸(BOBA) 對腫瘤細胞具有很好的誘導分化作用，且化學性質(zhì)穩(wěn)定，易于制備(藥學學報， 1997,32(11) : 830 843)。 BOBA的結構式如下

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在提供一種新的抗腫瘤化合物及其合成方法，這種化合物作為 抗腫瘤藥物顯著的提高了氟尿苷的抗腫瘤的效率。
本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來解決的
一種抗腫瘤化合物，其化學名為3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧 代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷，是由4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸與氟尿苷的核糖3'-羥基形成的酯，其結構式如下
NH
所述的抗腫瘤化合物3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯蜀 苯甲酰基}氟尿苷的合成方法，包括如下步驟
1)在堿性試劑存在下，氟尿苷與三苯基甲基氯按摩爾比為1: 1 4混合，在N2保護下于0 120'C反應3 15h后倒入冰水中，然后用有機溶劑萃取3次， 有機相依次用2mol/L鹽酸、水、飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液洗滌，洗 滌后的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后回收有機溶劑，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色 譜分離得到5'-三苯甲基氟尿苷；
所述堿性試劑為三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一種或
幾種，氟尿苷與堿性試劑的摩爾比為1: 1 100;所用的有機溶劑為乙酸乙酯、 二氯甲烷或氯仿；
2) 在縮合劑存在下，5'-三苯甲基氟尿苷與4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯 基)-3-氧代-l-丙烯萄苯甲酸按摩爾比為1: 1~3在有機溶劑中混合溶解，在N2 保護下于0 12(TC反應3 15h;抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟 尿苷；
或者在堿性試劑存在下，5'-三苯甲基氟尿苷與4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基 苯基)-3-氧代-l-丙烯基]苯甲酰氯按摩爾比為1: 1 4在有機溶劑中混合溶解，在 N2保護下于0-70'C反應2 15h;抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟 尿苷；
所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺的一種或幾種，其與 5'-三苯甲基氟尿苷的摩爾比為1: 1~5;所述的堿性試劑為三乙胺、吡啶、二異 丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一種或幾種，其與5'-三苯甲基氟尿苷的摩爾比為 1: 1~5;反應所用的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷或l， 2-二氯乙烷， 每摩爾5'-三苯甲基氟尿苷加入有機溶劑2~5L。
3) 在酸催化下，3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯萄苯甲 酸酯}-5'-三苯甲基氟尿苷于20 80。C加熱10 80min脫去三苯甲基，冷卻后將 反應液轉入分液漏斗，加入有機溶劑，依次用水、飽和NaHC03溶液、飽和NaCl 溶液各洗滌1 2次，所得有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后回收溶劑，所得殘 留物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙 烯基]苯甲酰基}氟尿苷；
所述的酸為醋酸、鹽酸或硫酸，所用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲垸或氯仿。
以氟尿苷(FUDR)為陽性藥物，采用HPLC法測定了 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁 基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀氟尿苷(BOBA-3'-氟尿苷酯)的脂 水分配系數(shù)、在大鼠體內(nèi)的消除半衰期；采用MTT法測定了BOBA-3'-氟尿苷酯 對人肝癌細胞7721的生長抑制作用(IC5())。結果表明，與氟尿苷相比，BOBA-3'-氟尿苷酯脂水分配系數(shù)的顯著提高，有利于藥物的吸收；大鼠體內(nèi)的BOBA-3-氟尿苷消除半衰期明顯延長，ICso減小了6.6倍，說明BOBA-3'-氟尿苷相對氟尿 苷可以減少用藥劑量、用藥次數(shù)，從而降低單純使用氟尿苷引起的不良反應的發(fā) 生率。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了一種新的抗腫瘤化合物3'-{4-[3-(3,5-二叔丁 基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀氟尿苷(BOBA-3'-氟尿苷酯)，并 提供了其制備方法。與氟尿苷相比，BOBA-3'-氟尿苷酯脂水分配系數(shù)的顯著提
高，有利于藥物的吸收；并且延長了半衰期，IC50減小了 6.6倍，可減少給藥次
數(shù)和給藥劑量，降低了不良反應的發(fā)生率和發(fā)生程度；BOBA-3'-氟尿苷酯在體 內(nèi)酯酶的作用下，可水解為BOBA和氟尿苷，獲得既有抗代謝作用，又有誘導 腫瘤細胞分化的雙功能抗腫瘤藥。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明做具體說明，應該指出的是，以下實施例用于對本發(fā)明的說明 而并非限制本發(fā)明。盡管用較佳的實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，但本領域 的普通技術人員應當理解，在不脫離本發(fā)明的范圍下可以對本發(fā)明進行修改、變 形或等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例l
1) 5'-三苯甲基氟尿苷的合成
在裝有溫度計的三頸瓶中，加入0.98g (0.004mol)氟尿苷和20ml吡啶，攪 拌使之溶解，再加入1.56g (0.0056mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基 吡啶。反應混合物在N2保護下于室溫攪拌反應12h后，加熱至10(TC反應3h， 冷卻至室溫后，倒入約100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(40mlx3)，所得有 機相依次用2mol/L鹽酸，水，飽和NaHC03溶液，飽和NaCl溶液洗滌，所得 有機相無水硫酸鈉干燥。過濾，回收有機溶劑后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離[氯仿甲醇(V/V) =20: l]，得白色固體0.85g即為5'-三苯甲基氟尿苷。所得
5'-三苯甲基氟尿苷熔點為:115-116'C，產(chǎn)率為44%。
2) 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯萄苯甲酰基}-5'-三苯 甲基氟尿苷的合成
0.49g (O.OOlmol) 5'-三苯甲基氟尿苷加入10ml無水四氫呋喃中，攪拌溶 解后再加入0.44g (0.00124mol) 4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-l-丙 烯基]苯甲酸、0.42g (0.002mol) 二環(huán)己基碳二亞胺和催化量的4-二甲氨基吡啶， 反應混合物在N2保護下室溫攪拌反應1 lh后，抽濾,濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜[氯 仿甲醇(VAO =50: l]，分離得產(chǎn)物3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-l-丙烯基]苯甲酰基卜5'-三苯甲基氟尿苷0.44g，產(chǎn)率為51%。
3) 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷 (B0BA-3'-氟尿苷酯)的合成
0.44g ((X0005mo1) 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基〗 苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷和10ml80。/。HOAc溶液，混合物在N2保護下加熱 回流20min，冷卻至室溫，將反應液轉入分液漏斗，加入100ml乙酸乙酯，分別 用水，飽和NaHC03溶液，飽和NaCl溶液洗滌，所得有機層用無水Na2S04干 燥?；厥杖軇脷埩粑锝?jīng)柱色譜分離(氯仿甲醇=30: 1)得產(chǎn)物0.25§， 無水乙醇重結晶后得淺黃色結晶，產(chǎn)率79%。
實施例2
1) 5'-三苯甲基氟尿苷的合成
在裝有溫度計的三頸瓶中，加入1.34g (0.0054mol)氟尿苷和25ml三乙胺， 攪拌使之溶解，再加入3.45g (0.012mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基 吡咬。反應混合物在N2保護下于室溫攪拌反應12h后，加熱至70'C反應3h，冷 卻至室溫后，倒入約100ml冰水中，用氯仿萃取3次(40mlx3)，所得有機相依 次用2mol/L鹽酸，水，飽和NaHCCb溶液，飽和NaCl溶液洗滌，所得有機相 無水硫酸鈉干燥。過濾，回收有機溶劑后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離[氯仿 甲醇(V/V) =20: l]，得白色固體1.08g即為5'-三苯甲基氟尿苷。所得5'-三苯 甲基氟尿苷熔點為:115-116'C，產(chǎn)率為41%。
2) 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯萄苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷的合成
L25g (0.00256mol) 5'-三苯甲基氟尿苷加入20m二氯甲烷中，攪拌溶解后 再加入2.44g (0.0062mol) 4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-l-丙烯基] 苯甲酸、1.41g (0.0071mol) 二環(huán)己基碳二亞胺和催化量的4-二甲氨基吡啶， 反應混合物在N2保護下5(TC攪拌反應10h后，抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜 [氯仿甲醇(V/V^50: 1],分離得產(chǎn)物3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷1.24g，產(chǎn)率為48%。
3) 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯萄苯甲?；鶀氟尿苷 (B0BA-3'-氟尿苷酯)的合成
0.44g (0.0005mol) 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基] 苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷、5ml 0.3 mol/L的鹽酸溶液及15ml甲醇混合后在 N2保護下于50'C攪拌50min,減壓除去甲醇，用80ml乙酸乙酯溶解濃縮物，并 轉入分液漏斗，依次用水、飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液洗滌，所得有機 相用無水硫酸鈉干燥。過濾，回收乙酸乙酯，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離(氯仿 甲醇=30: 1)得產(chǎn)物BOBA-3'-氟尿苷酯0.20g，產(chǎn)率63.2%。用無水乙醇重結晶 后得淺黃色結晶，熔點為128-130°C。
實施例3
1) 5'-三苯甲基氟尿苷的合成
在裝有溫度計的三頸瓶中，加入1.12g (0.0046mol)氟尿苷和15ml三乙胺、 12ml二異丙基乙基胺，攪拌使之溶解，再加入4.36g (0.0157mol)三苯基甲基 氯和催化量的4-二甲氨基吡啶。反應混合物在N2保護下于室溫攪拌反應12h后， 加熱至80。C反應3h，冷卻至室溫后，倒入100ml冰水中，用1， 2-二氯乙烷萃 取3次(40mlx3)，所得有機相依次用2mol/L鹽酸，水，飽和NaHC03溶液， 飽和NaCl溶液洗滌，所得有機相無水硫酸鈉干燥。過濾，回收有機溶劑后，所 得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離[氯仿甲醇(V/V) =20: l]，得白色固體1.20g即 為5'-三苯甲基氟尿苷。所得5'-三苯甲基氟尿苷熔點為:115-116'C，產(chǎn)率為42%。
2) 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯 甲基氟尿苷的合成
在N2保護下，0.90g (0.0018mo1) 5'-三苯甲基氟尿苷加入40ml無水四氫呋喃中，攪拌溶解后再加入lml干燥的吡啶。1.45g (0.0035mol) 4-[3-(3，5-二叔丁 基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-l-丙烯基]苯甲酰氯溶解于25ml無水四氫呋喃后滴加于 反應體系中。反應混合物30。C攪拌反應10h后減壓濃縮。用50ml乙酸乙酯溶解 濃縮物，并轉入分液漏斗，依次用水、2mol/L鹽酸、飽和NaHCCb溶液洗滌， 所得有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，回收乙酸乙酯后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色 譜[氯仿甲醇(V/V^50: 1]分離得產(chǎn)物3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯萄-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷1.04g，產(chǎn)率為66.7%。
3) 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀氟尿苷 (B0BA-3'-氟尿苷酯)的合成
0.87g (O.OOlmol) 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基] 苯甲酰基}-5'-三苯甲基氟尿苷、5ml0.25mol/L的硫酸溶液及10ml乙醇混合后在 N2保護下于45'C攪拌60min，冷卻至室溫，將反應液轉入分液漏斗，加入100ml 乙酸乙酯，依次用水，飽和NaHC03溶液，飽和NaCl溶液各洗滌2次，所得有 機層用無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離(氯仿 甲醇=30: 1)得產(chǎn)物BOBA-3'-氟尿苷酯0.35g，產(chǎn)率56.2%。無水乙醇重結晶后 得淺黃色結晶，熔點為128.5-13(TC。
實施例4
1) 5'-三苯甲基氟尿苷的合成
在裝有溫度計的三頸瓶中，加入1.34g (0.0054mol)氟尿苷和25ml三乙胺， 攪拌使之溶解，再加入3.45g (0.012mol)三苯基甲基氯和催化量的4-二甲氨基 吡淀。反應混合物在N2保護下于室溫攪拌反應12h后，加熱至70'C反應3h，冷 卻至室溫后，倒入約100ml冰水中，用氯仿萃取3次(40mlx3)，所得有機相依 次用2mol/L鹽酸，水，飽和NaHC03溶液，飽和NaCl溶液洗滌，所得有機相 無水硫酸鈉干燥。過濾，回收有機溶劑后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離[氯仿 甲醇(V/V) =20: l]，得白色固體1.08g即為5'-三苯甲基氟尿苷。所得5'-三苯 甲基氟尿苷熔點為:115-116卩，產(chǎn)率為41%。
2) 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代小丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯 甲基氟尿苷的合成
在N2保護下，1.65g (0.0034mol) 5'-三苯甲基氟尿苷加入40mll， 2-二氯乙烷中，攪拌溶解后再加入lml二異丙基乙基胺。2.10g (0.005mol) 4-[3-(3,5-二 叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-l-丙烯萄苯甲酰氯溶解于30ml 1，2-二氯乙烷后滴 加于反應體系中。反應混合物于4(TC攪拌反應5h，冷卻到室溫，轉入分液漏斗， 依次用水、2mol/L鹽酸、飽和NaHC03溶液洗滌，所得有機相無水硫酸鈉干燥。 過濾，回收l， 2-二氯乙垸后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜[氯仿甲醇(V/V)二50: l]分離得產(chǎn)物3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰 基卜5'-三苯甲基氟尿苷1.54g，產(chǎn)率為52.4%。
3) 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯萄苯甲?；鶀氟尿苷 (BOBA-3'-氟尿苷酯)的合成
0.44g (0.0005mol) 3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基] 苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷和10ml80。/。HOAc溶液，混合物在N2保護下加熱 回流20min，冷卻至室溫，將反應液轉入分液漏斗，加入100ml乙酸乙酯，分別 用水，飽和NaHC03溶液，飽和NaCl溶液洗滌，所得有機層用無水Na2S04干 燥?；厥杖軇脷埩粑锝?jīng)柱色譜分離(氯仿甲醇=30: 1)得產(chǎn)物0,25g， 無水乙醇重結晶后得淺黃色結晶，產(chǎn)率79%。
對所得化合物3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲 ?；鶀氟尿苷(BOBA-3'-氟尿苷酯)的鑒定
iHNMR (300MHz， CDC13)， SH (ppm): 8.58 (s， 1H， NH)， 8.10 (d， 2H， Ar-H)， 7.94 (s， 2H， Ar-H)， 7.82 (d， 1H， =CH)， 7.73 (d， 2H， Ar-H)， 7.56 (d， 1H， =CH)， 7.60 (s， 1H， =CH)， 6.45 (t， 1H， O-CH-N)， 5.62 (m, 1H， O-CH)， 4.32 (m， 1H， O-CH)， 4.06 (m， 2H， 0-CH2)， 3.74 (s， 3H， -CH3)， 2.26 (m， 2H， -CH2-)， 1.48 (s， 18H, t-Bu)。
IR r咖-"3465， 2960， 2358， 1716， 1704， 1652， 1606， 1558， 1267， 1207， 1099， 1067， 1007， 842， 773。
化合物3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯萄苯甲酰基}氟 尿苷(BOBA-3，-氟尿苷酯)的抗腫瘤效果鑒定
以氟尿苷(FUDR)為陽性藥物，采用HPLC法測定了 BOBA-3'-氟尿苷酯 的脂水分配系數(shù)、在大鼠體內(nèi)的消除半衰期；采用MTT法測定了 BOBA-3'-氟 尿苷酯對人肝癌細胞7721的生長抑制作用(IC5Q)，結果如表1所示。表1的結果表明，與氟尿苷相比，BOBA-3'-氟尿苷酯脂水分配系數(shù)的顯著提高，有利于 藥物的吸收；與氟尿苷相比，大鼠體內(nèi)的BOBA-3'-氟尿苷消除半衰期明顯延長， IC5o減小了6.6倍，說明BOBA-3'-氟尿苷相對氟尿苷而言，藥效增強，可以減 少用藥劑量、用藥次數(shù)，從而降低使用氟尿苷引起的不良反應的發(fā)生率。 表1 BOBA-3'-氟尿苷酯與氟尿苷抗腫瘤相關性質(zhì)的比較
氣尿苷 BOBA-3'-氟尿苷酯 脂水分配系數(shù) 0.24 22.1
血漿消除半衰期(min) 8 38 IC50(lxlO-5moI'L-1)* 8.6 1.2
4MTT法，人肝癌細胞772權利要求
1、一種抗腫瘤化合物，其特征在于，其化學名為3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀氟尿苷，是由4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸與氟尿苷的核糖3′-羥基形成的酯，其結構式如下
2、 一種權利要求1所述的抗腫瘤化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1) 在堿性試劑存在下，氟尿苷與三苯基甲基氯按摩爾比為1: 1 4混合，在N2保護 下于0 12(TC反應3 15h后倒入冰水中，然后用有機溶劑萃取3次，有機相依次用2mol/L 鹽酸、水、飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液洗滌，洗滌后的有機相用無水硫酸鈉干燥， 過濾后回收有機溶劑，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離得到5'-三苯甲基氟尿苷；所述堿性試劑為三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一種或幾種，氟尿苷與堿性試劑的摩爾比為1: 1 100;所用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；2) 在縮合劑存在下，5'-三苯甲基氟尿苷與4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代 -l-丙烯基]苯甲酸按摩爾比為1: 1~3在有機溶劑中混合溶解，在N2保護下于(M20。C反 應3 15h;抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基 苯基)-3-氧代-l -丙烯基]苯甲酰基}-5'-三苯甲基氟尿苷；所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺的一種或兩種，其與5'-三苯 甲基氟尿苷的摩爾比為1: 1~5;所述的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷或1， 2-二氯乙烷，每摩爾5'-三苯甲基氟尿苷加入有機溶劑2~5L;3) 在酸催化下，3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸酯}-5'-三苯甲基氟尿苷于20 8(TC加熱10 80min脫去三苯甲基，冷卻后將反應液轉入分液漏 斗，加入有機溶劑，依次用水、飽和NaHC03溶液、飽和NaCl溶液各洗滌1 2次，所 得有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后回收溶劑，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到 3'-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷；所述的酸為醋酸、鹽酸或硫酸，所用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲垸或氯仿。
3、 如權利要求2所述的抗腫瘤化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)得到3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷的制 備方法為在堿性試劑存在下，5'-三苯甲基氟尿苷與4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰氯按摩爾比為1: 1 4在有機溶劑中混合溶解，在N2保護下于0 7(TC反應 2 15h;抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到3'-{4-[3-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯 基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀-5'-三苯甲基氟尿苷；所述的堿性試劑為三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一種或幾種； 反應所用的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、二氯甲垸或l， 2-二氯乙烷，每摩爾5'-三苯甲基 氟尿苷加入有機溶劑2~5L。
4、權利要求1所述的抗腫瘤化合物，其特征在于，應用于抗腫瘤藥物制劑的制備。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗腫瘤化合物及制備成方法，抗腫瘤化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲?；鶀氟尿苷(BOBA-3′-氟尿苷酯)，其制備方法采用選擇性保護、酯化、脫保護3步法合成。BOBA-3′-氟尿苷酯與氟尿苷相比，延長了氟尿苷的半衰期，提高了氟尿苷的脂溶性，可減少給藥次數(shù)和給藥劑量，降低了不良反應的發(fā)生率和發(fā)生程度；BOBA-3′-氟尿苷酯在體內(nèi)酯酶的作用下，可水解為BOBA和氟尿苷，獲得既有抗代謝作用，又有誘導腫瘤細胞分化的雙功能抗腫瘤藥。
文檔編號C07H19/00GK101440111SQ200810236419
公開日2009年5月27日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權日2008年12月22日
發(fā)明者單愛林, 張三奇, 楊廣德, 陳建剛, 靳菊情 申請人:西安交通大學