專利名稱：芳香維甲酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳香維甲酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
芳香維甲酸酯具有較高的藥效價值。美國專利US4326055公開了 [1_ (5， 6， 7， 8_四 氫-5， 5， 8， 8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯鹵化膦和對乙氧基羰基苯甲醛進行Wittig反 應(yīng)，在惰性氣體的保護下于65°C反應(yīng)12小時得到p- [ (E) -2- (5， 6， 7， 8-四氫-5， 5， 8， 8-四 甲基l-2-萘基)丙烯基]-苯甲酸乙酯；CN200510020500.2公開了芳香維甲酸乙酯的制備 方法，將[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化膦、對乙氧基 羰基苯甲醛加入異丙醇，通入氮氣，加熱至65t:時，加入乙醇和金屬鈉，反應(yīng)ll小時后除去 溶劑，在剩余物中加入甲醇，分離出固體得芳維甲酸乙酯粗品。上述方法均存在如下缺點
1、反應(yīng)條件苛刻，如需要絕對無水條件；
2、需要極強堿，如NaH，醇鈉等，操作不安全；
3、反應(yīng)時間長(11小時)；
4、收率低(40%左右)，成本高。
因而有必要改進芳香維甲酸酯的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種反應(yīng)條件溫和、操作安全、反應(yīng)時 間短，成本較低的芳香維甲酸酯的合成方法。 本發(fā)明建立了如下合成方法，在溫和的反應(yīng)條件下，短時間反應(yīng)即可得到芳香維 甲酸酯(式I): 以[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯鹵化磷(式II)
與對甲酰基苯甲酸酯(式III)為原料，在憎水有機溶劑中，加入堿水溶液的條件下進行兩
相反應(yīng)
I 式中R選自(Vw烷基、(Ve環(huán)烷基、取代烷基；所述C卜1Q烷基優(yōu)選是甲基、乙基、丁 基，C3—6環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)己基，取代烷基優(yōu)選是芐基。
X選自氯或溴。 所述憎水有機溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。 所述堿水溶液中的堿選自NaOH、 K0H、 K2C03、 KHC03、NaC03、 NaHC03、 NH3. H20、甲胺、乙 胺、二乙胺、三乙胺中的一種或多種。 堿的用量為化合物II用量的1 15(摩爾比)；堿水溶液的濃度范圍為2% 45% (W/V); 反應(yīng)溫度根據(jù)不同化合物和所用溶劑確定，通?？稍?0°C ll(TC。 化合物II與化合物III的投料摩爾比范圍為l : 1 2，優(yōu)選的投料摩爾比范圍
為1 ! 1.5。 具體的合成步驟如下 將[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯卣化磷(II)、對 甲?；郊姿狨?III)加入到憎水有機溶劑中，加入堿水溶液，在4(TC ll(TC攪拌下，進 行兩相反應(yīng)約0. 5 6小時。反應(yīng)畢分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑，在剩余物中 加入甲醇，析出固體即為4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基] 苯甲酸或4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸烷酯(I) 粗品。粗品熱溶解于乙酸乙酯，加入乙醇，析出針狀晶體即為純品。收率為60% 80%，含 量(HPLC)99X以上。 本方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點
1.反應(yīng)條件溫和，不需要無水條件；
2.不使用危險物質(zhì)NaH，更安全；
3.縮短了反應(yīng)時間；
4.收率高達80%，含量可達99%以上。
具體實施例方式
以下實施例中所用的原料1_(5，6，7，8-四氫_5， 5， 8， 8_四甲基_2_萘基)-乙 基]_三苯鹵化磷(II)，均根據(jù)專利US4326055方法制備。 產(chǎn)物的檢測方法是高效液相色譜，所用檢測儀器為島津2010液相色譜儀，檢驗條 件如下色譜柱十八烷基硅烷(l50mmX4. 6mm 5um)
檢測波長304nm 流動相甲醇水=90 : io 進樣濃度200ug/ml
柱溫25。C 實施例14-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 甲酯的合成(一) 將10g[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、4.0g 對甲氧羰基苯甲醛加入到200ml 二氯甲烷中，再加入2%的NaOH水溶液200ml，在4(TC條 件下攪拌進行兩相反應(yīng)約lh， TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反 應(yīng)后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體即為 粗品；將粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體，得標(biāo)題化合物；收率 61. 17%，含量(HPLC)99. 47%。 實施例24-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 甲酯的合成(二) 將lOg[l-(5， 6， 7， 8-四氫-5， 5， 8， 8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5. 8g 對甲氧羰基苯甲醛加入到300ml 二氯甲烷中，再加入33%的NaOH水溶液12ml，在40°C條件 下攪拌進行兩相反應(yīng)約5h，TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng)后 分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體即為粗品， 粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體，得標(biāo)題化合物，收率79. 93%， 含量(HPLC)99. 20%。 實施例34-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 甲酯的合成(三) 將9. 3g[l_(5，6，7，8-四氫_5， 5， 8， 8_四甲基_2_萘基)-乙基]-三苯氯化磷、 4. 8g對甲氧羰基苯甲醛加入到250ml四氯化碳中，再加入45 %的NaOH水溶液1 Oml ，在 7(TC條件下攪拌進行兩相反應(yīng)約lh， TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完 畢，反應(yīng)后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體 得粗品，粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體，得標(biāo)題化合物，收率 71. 24%，含量(HPLC)99. 30%。 實施例44-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 甲酯的合成(四) 將10g[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5.2g 對甲氧羰基苯甲醛加入到200ml三氯甲烷中，再加入40%的KOH水溶液9ml，在6(TC條件下 攪拌進行兩相反應(yīng)約2h，TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng)后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體得粗品，粗品 熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體，得標(biāo)題化合物，收率73. 87%，含量 (HPLC)99. 16%。 實施例54-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 甲酯的合成(五) 將lOg[l-(5， 6， 7， 8-四氫-5， 5， 8， 8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、3. 4g 對甲氧羰基苯甲醛加入到200ml苯中，再加入45%的1(20)3水溶液15ml，在8(TC條件下攪 拌進行兩相反應(yīng)約1. 5h，TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng)后分 出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體得粗品。將 粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體，得標(biāo)題化合物，收率63. 85%， 含量(HPLC)99. 01%。 實施例64-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 甲酯的合成(六) 將10g[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5.4g 對甲氧羰基苯甲醛加入到200ml甲苯中，再加入45%的KHC03水溶液14ml，在1 l(TC條件下 攪拌進行兩相反應(yīng)約0.5h，TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng)后 分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體得粗品。將 粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體，得標(biāo)題化合物，收率69. 24%， 含量(HPLC)99. 48%。 實施例74-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 乙酯的合成 將10g[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、4.8g 對乙氧羰基苯甲醛加入到200ml 二氯甲烷中，再加入30X的NaOH水溶液12ml，在4(TC條 件下攪拌進行兩相反應(yīng)約4h，TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng) 后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體得粗品。 將粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體即為標(biāo)題化合物純品，收率 80. 15 % ，含量(HPLC) 99. 32 % 。 實施例84-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 丁酯的合成 將lOg[l-(5， 6， 7， 8-四氫-5， 5， 8， 8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、5. 5g 對丁氧羰基苯甲醛加入到200ml 二氯甲烷中，再加入10X的NaOH水溶液40ml，在4(TC條 件下攪拌進行兩相反應(yīng)約lh， TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反 應(yīng)后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體粗品， 將粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體即為標(biāo)題化合物純品，收率 77. 26 % ，含量(HPLC) 99. 52 % 。 實施例94-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸 芐酯的合成 將10g[l-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、8.4g 對芐氧羰基苯甲醛加入到250ml 二氯甲烷中，再加入20%的氨水溶液100ml，在4(TC條件
6下攪拌進行兩相反應(yīng)約3h， TLC(展開劑為甲醇氯仿=i : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng)
后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體得粗品， 將粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體即為標(biāo)題化合物純品，收率 80. 31%，含量(HPLC)99. 14%。 實施例104-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫_5， 5， 8， 8_四甲基_2_萘基)丙烯基]苯甲 酸環(huán)己酯的合成 將lOg[l- (5， 6， 7， 8-四氫-5， 5， 8， 8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯溴化磷、9. 4g 對環(huán)己氧羰基苯甲醛加入到200ml三氯甲烷中，再加入三乙胺5ml、水155ml，在6(TC條件 下攪拌進行兩相反應(yīng)約lh， TLC(展開劑為甲醇氯仿=1 : 5)監(jiān)測原料反應(yīng)完畢，反應(yīng) 后分出有機層，有機層干燥后除去有機溶劑。在剩余物中加入60ml甲醇，析出固體得粗品， 將粗品熱溶解于20ml乙酸乙酯，加入60ml乙醇，析出針狀晶體即為標(biāo)題化合物純品，收率 75. 51 % ，含量(HPLC) 99.34%。
權(quán)利要求
化合物I的制備方法，以化合物II與化合物III為原料，在憎水有機溶劑中，加入堿水溶液的條件下進行兩相反應(yīng)式中R選自C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、取代烷基；X選自氯或溴。F2008102390887C0000011.tif
2. 權(quán)利要求1所述的方法，所述(V1Q烷基選自甲基、乙基或丁基，所述C3—6環(huán)烷基是環(huán) 己基，所述取代烷基是芐基。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，所述憎水有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。
4. 權(quán)利要求1或2所述的方法，所述堿水溶液中的堿選自NaOH、 K0H、 K2C03、 KHC03、 Na2C03、 NaHC03、 NH3. H20、甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺中的一種或多種。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，所述的堿水溶液中堿的濃度為2% 45% (W/V)。
6. 權(quán)利要求1或2所述的方法，反應(yīng)溫度是40°C ll(TC 。
7. 權(quán)利要求1或2所述的方法，化合物II與化合物III的投料摩爾比范圍為1 : l 2。
8. 權(quán)利要求1或2所述的方法，化合物II與堿的投料摩爾比范圍為1 : 1 15。
全文摘要
本發(fā)明涉及芳香維甲酸酯的合成方法。以[1-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-三苯鹵化磷(II)與對甲?；郊姿狨?III)為原料，在憎水有機溶劑中，加入堿水溶液的條件下進行兩相反應(yīng)，即可得到芳香維甲酸酯。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，操作簡便，成本低，收率高。
文檔編號C07C67/343GK101747194SQ200810239088
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者楊華, 鄒長忠, 郝光富 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司