專利名稱：具有抗腫瘤活性的糖螺雜環(huán)類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物化合物，特別是，涉及具有抗腫瘤活性的一類 糖螺雜環(huán)類化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
1, 3, 4-噁二唑是一類具有多種生物活性的五元雜環(huán)化合物，由于其特 殊的化學(xué)性質(zhì)，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，是目前唑類化合物 研究的熱點(diǎn)之一。1, 3, 4-噁二唑類化合物具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗 炎等多種生物活性，因此常被用作新藥設(shè)計(jì)的藥效團(tuán)[Jones B; Branch S; Thompson A.; Threadgill M. </. CTze/m. Soc.，Zhww/. 1996， 1, 2685,]。 1, 3, 4-噁二唑還可以作為羧酸、酯類、酰胺等的生物電子等排體，能夠改 善提高藥物分子的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[Zou X J.; Lai L H.; Jin J Y.; Zhang Z X../.爿ghc. Food Oze附.，2002, 50, 3757.]。
糖是人體內(nèi)產(chǎn)生能量的分子，也是人體結(jié)構(gòu)的組成元素。近年的研究 發(fā)現(xiàn)糖修飾細(xì)胞表層的多種蛋白和脂肪，并參與諸如免疫反應(yīng)、細(xì)胞之間 信息傳遞等的生命活動(dòng)，而且它在各種感染體誘發(fā)疾病和癌癥的發(fā)展中都 扮演了重要的角色。氧雜二唑螺環(huán)衍生物也表現(xiàn)出多種生物活性，糖基雜 環(huán)的合成近來引起了人們極大的關(guān)注。合成含有糖基的1,3,4-噁二唑衍生 物，這些化合物的糖基部分可以提高分子穿透生物系統(tǒng)的能力，從而使分 子顯示出更多、更重要的生物活性。Samira. B.等人合成了一類糖肽螺環(huán) 化合物，利用糖基在生物體內(nèi)的分子識(shí)別來修飾蛋白質(zhì)的生物活性 [Samira B; Jean-Pierre L; Jean M; Philippe V. 5y/7A. Ccw7附m"， 1997, 27, 3909 ]。 Kayoko. S.等人描述了不同糖基配體的官能團(tuán)識(shí)另'j,通過引入3-位 螺環(huán)來固定羧基的方向[Kayoto Shibata; Kazumi Hiruma; Osamu Kanie; Chi誦Huey Wong, J. Og. CT 亂，2000, 65， 2393-2398]。
噁二唑的合成方法的不同關(guān)鍵在于所采用的脫水劑或者說氧化環(huán)合 劑的種類不同。傳統(tǒng)合成方法環(huán)合劑有Hg(OAc)2/HOAc， I2/KI，多聚磷酸等[Feng, G. R.; Tao, L.; Liu, Y. R., Journal of Hangzhou Teachers College (Nature Science Edition), 2006, 5， 74]。但是這些傳統(tǒng)的方法都具有反應(yīng)溫度 高，時(shí)間長(zhǎng)，收率較低等缺點(diǎn)。發(fā)展一種高效高收率的條件是非常有意義 的。
自1986年至今短短20年里，微波促進(jìn)有機(jī)反應(yīng)中的研究已成為有 機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)熱點(diǎn)。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，借助微波技術(shù)進(jìn)行有機(jī) 反應(yīng),反應(yīng)速度較傳統(tǒng)的加熱方法快數(shù)十倍甚至上千倍，且具有操作簡(jiǎn)便、 產(chǎn)率高及產(chǎn)品易純化、安全衛(wèi)生等特點(diǎn)，因此，微波有機(jī)反應(yīng)發(fā)展迅速。 至今研究過的有機(jī)合成反應(yīng)有酯化、重排、苯偶姻縮合、縮醛(酮)、羥醛 縮合、開環(huán)、烷基化、水解、烯烴加成、消除、取代、自由基、立體選擇 性、成環(huán)、環(huán)反轉(zhuǎn)、酯交換、酯胺化、催化氫化、糖類化合物、有機(jī)金屬、 放射性藥劑等反應(yīng)。微波在高分子聚合反應(yīng)中也有不少應(yīng)用，如微波引發(fā) 高分子溶液聚合、高分子本體聚合、高分子固化、載體上高分子聚合等。 微波輻射的主要作用是加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高產(chǎn)品收率。這 一類的反應(yīng)有很多，如烷基反應(yīng)、酯化反應(yīng)、脫羧反應(yīng)等。綜上所述，微 波技術(shù)已經(jīng)作為一種標(biāo)準(zhǔn)的工具廣泛的應(yīng)用到有機(jī)合成領(lǐng)域[Kappe, C. O.; Stadler, A. M/'cravrav^Orgam'c 5^" / ^^ 2002， 405.]。 ^旦孩i波4足進(jìn)的噁二 唑及糖基噁二唑類化合物的合成尚未見報(bào)道。
我們研究小組以前合成了一類具有抗肺瘤活性的果糖螺雜環(huán)類化合 物，體內(nèi)體外的生物活性試驗(yàn)結(jié)果表明這類化合物的具有一定的抗腫瘤活 性[Pan, Y.; Song, Q. L.; Lin, Y. H.; Lu, N.; Yu, H. M.; Li, X. J.勿". 尸/^mwco/. S/". 2005, 26, 881-886.]。
綜上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中已公開了部分果糖螺雜環(huán)化合物，但是由 于腫瘤細(xì)胞的抗藥性，本領(lǐng)域仍然渴望新的抗腫瘤藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的、具有抗腫瘤活性的糖螺雜環(huán)化合物，解決了 現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。本發(fā)明的目的是提供一種新的、具有抗腫瘤活性的糖螺雜環(huán)化合物。 本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供了包含上述化合物的組合物。 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了上述化合物的制備方法。 本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供了上述化合物的用途。 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案而實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明提供了一種通式(XX)糖螺雜環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受酸 (例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、馬來酸、琥珀酸等)的鹽、
溶劑化物(例如水合物、Cl-C4烷基醇化物等)、前藥、或?qū)τ丑w或其混合 物
<formula>formula see original document page 13</formula> (xx)
其中，Ac為乙?；?，R為烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔 基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者雜芳基或取代的雜芳基；所述 的烷基為Cl-18的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地，為乙基，丙基，丁基，戊基， 己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基；所述的烯基 為C2-C18的直鏈或支鏈烯基，所述炔基為C2-C18的直鏈或支鏈炔基，所 述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基為卣素(如氟、氯、 溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷?；珻l-C4酰胺基、氨 基、羧基、氧代基等；所述的芳基，優(yōu)選地為苯基；所述取代的芳基，優(yōu) 選地為取代的苯基，如面素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4 烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基等取代的苯 基，而且苯環(huán)上取代基的數(shù)量和位置沒有限定；所述的雜芳基優(yōu)選地為吡 咬基、噻二唑，噁二唑或噁二唑啉類雜環(huán)等，所述取代的雜芳基中的取代 基優(yōu)選地為鹵素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4 烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基；P環(huán)選自下列其中 一個(gè)結(jié)構(gòu):
或
(XX-II)
這里，在式(XX-I)中，R4、 R5、 R6、 R7各自獨(dú)立地為氫，或者R4 與R5或R6與R7組成如下結(jié)構(gòu)
,R12
\ °/ Rl3
(xx-m)
這里，式(XX-m)中R12和R13各自獨(dú)立地為Cl-C4烷基，優(yōu)選地分 別為甲基；
在式(XX-II)中，R8、 R9、 R10、 Rn各自獨(dú)立地為氫，或者Rs與R9 或R1()與Ru組成式(XX-III)結(jié)構(gòu)，R12和R13的定義如上；
并規(guī)定不包括如下的式(xxx-i)和(xxx-n)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
這里，Q為芳基，取代的芳基，芳香雜環(huán)基，取代的芳香雜環(huán)基，苯
基，面素、OH、硝基、烷基、烷氧基、?；Ⅴ０坊?、氨基、酸基、氧代 基等取代的苯基，吡啶環(huán)基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉類雜環(huán)基，以 及取代的吡啶環(huán)基、遂二哇基、噁二唑基或噁二唑啉類雜環(huán)基。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了下列(XX-1)和(XX-2)化合物，及其藥學(xué) 上可接受酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯曱磺酸、馬來酸、琥珀 酸等)的鹽、溶劑化物(例如水合物、Cl-C4烷基醇化物等)、前藥、或?qū)?映體或其混合物
這里，R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 R9、 Ri。、 Ru各自獨(dú)立地為氫，或者R4 與Rs、 Re與R7、 Rs與R9或Ru)與Ru組成如下結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 15</formula>這里，式(XX-in)中Ru和Ru分別為曱基； 并規(guī)定不包括如下的式(XXX-I)和(XXX-II)化合物
HO
'' OH
(XXX-T)
(xxx陽n)
這里，Q為芳基，取代的芳基，芳香雜環(huán)基，取代的芳香雜環(huán)基，苯 基，卣素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代 基等取代的苯基，吡啶環(huán)基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉類雜環(huán)基，以 及取代的吡啶環(huán)基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉類雜環(huán)基。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)至(XII)化合物
Q -O、
0、"
-o
、0 O' 'N—Ac
廠o o、
、0、' 0、、 N-Ac
Q ￡)、
HO"'
(I)
廠Q -O-
HO".<V^'',zO
HO、、 。、、 N-Ac
(n)
HO° O' ''N-Ac
)=4
H0、、 (/ ''N-Ac
(111)
Q .OH
HO"
R，
R，
(IV)
(V)
-OH
HO、 O、 ，N-Ac
\ / 產(chǎn)N
(VI)R2 R2 R2
(VII) (雨) (IX)
R2 R2 R2
(X) (XI) (XII)
在式(I)到式(VI)中，為烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯
基、炔基或取代的炔基；所述的烷基為Cl-18的直鏈或支鏈烷基；所述的 烯基為C2-C18的直鏈或支鏈烯基，所述炔基為C2-C18的直鏈或支鏈炔基， 所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基為卣素(如氟、氯、 溴、坱)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、C卜C4烷?；珻l-C4酰胺基、氨 基、羧基、氧代基等；優(yōu)選地，為乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基， 辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基。
在式(VII)到式(XII)中R2為烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯 基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者雜芳基或取代的雜芳基； 所述的烷基為C1-18的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地，為乙基，丙基，丁基， 戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基；所述 的烯基為C2-C18的直鏈或支鏈烯基，所述炔基為C2-C18的直鏈或支鏈炔 基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基為卣素(如氟、 氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷?；?，Cl-C4酰胺基、 氨基、羧基、氧代基等；所述的芳基，優(yōu)選地為苯基；所述取代的芳基， 優(yōu)選地為取代的苯基，如囟素(如氟、氯、溴、碘)、鞋基、硝基、Cl-C4 烷氧基、Cl-C4烷?；?，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氣代基等取代的苯 基，而且笨環(huán)上取代基的數(shù)量和位置沒有限定；所述的雜芳基優(yōu)選地為吡咬基、P塞二唑，噁二唑或噁二唑啉類雜環(huán)等，所述取代的雜芳基中的取代
基優(yōu)選地為卣素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4 烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基。
特別優(yōu)選地，本發(fā)明提供了下列化合物
R,為乙基的式(I)化合物；
Ri為丙基的式(I)化合物；
R!為丁基的式(I)化合物；
R!為戊基的式(I)化合物；
R!為己基的式(I)化合物；
Rj為庚基的式(I)化合物；
A為辛基的式(I)化合物；
Ri為壬基的式(I)化合物；
A為十一烷基的式(I)化合物；
Ri為十五烷基的式(I)化合物；
R,為十七烷基的式(I)化合物；
R!為乙基的式(II)化合物；
Ri為丙基的式(II)化合物；
R,為丁基的式(II)化合物；
Rj為戊基的式(II)化合物；
Ri為己基的式(II)化合物；
R!為庚基的式(II)化合物；
Ri為辛基的式(II)化合物；
R!為壬基的式(n)化合物；
A為十一烷基的式(II)化合物；
Ri為十五烷基的式(II)化合物；Ri為十七烷基的式(II)化合物； R2為曱基的式(VII)化合物； R2為丙基的式(VII)化合物； R2為戊基的式(VII)化合物； R2為庚基的式(VII)化合物； R2為苯基的式(VII)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(VII)化合物； R2為對(duì)曱氧基苯基的式(VII)化合物； R2為曱基的式(VIII)化合物； R2為丙基的式(VIII)化合物； R2為戊基的式(VIII)化合物； R2為庚基的式(VIII)化合物； R2為苯基的式(Vm)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(VIII)化合物； R2為對(duì)曱氧基苯基的式(VIII)化合物; R2為甲基的式(IX)化合物； R2為丙基的式(IX)化合物； R2為戊基的式(IX)化合物； R2為庚基的式(IX)化合物； R2為苯基的式(IX)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(IX)化合物； R2為對(duì)甲氧基苯基的式(IX)化合物； R2為甲基的式(X)化合物； R2為丙基的式(X)化合物；R2為戊基的式(X)化合物； R2為庚基的式(X)化合物； R2為苯基的式(X)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(X)化合物； R2為對(duì)曱氧基苯基的式(X)化合物； R2為甲基的式(XI)化合物； R2為丙基的式(XI)化合物； R2為戊基的式(XI)化合物； R2為庚基的式(XI)化合物(XI); R2為苯基的式(XI)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(XI)化合物； R2為對(duì)曱氧基苯基的式(XI)化合物； R2為甲基的式(XII)化合物； R2為丙基的式(XII)化合物； R2為戊基的式(XII)化合物； R2為庚基的式(XII)化合物； R2為苯基的式(XII)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(XII)化合物；
R2為對(duì)曱氧基苯基的式(xn)化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了包含上述糖螺雜環(huán)化合物的藥物組合物。這 些藥物組合物包含藥理學(xué)上有效量的結(jié)構(gòu)式(XX)、 (XX-1)、 (XX-2)、 或(I) ~ (XII)其中之一化合物以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。對(duì)于本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些載體或稀釋劑都是已知的。例如，載體包括生 理鹽水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，改性淀粉，纖維 素，改性纖維素，羥乙酸鈉，磷酸氬鉤，硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅等。此外，這些組合物還可以含有其他藥學(xué)上可接受的輔料，如穩(wěn)定劑， 潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，香味劑，緩沖劑等。
此外，本發(fā)明的組合物，根據(jù)需要，能夠配制成用于口服給藥的固體 或液體形式，如片劑、丸劑、口服液等，用于非腸道給藥的無菌溶液、懸 浮液或乳液形式，噴霧劑等。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備通式(XX)糖螺雜環(huán)化合物，或其藥 學(xué)上可接受酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、苯曱磺酸、馬來酸、琥
珀酸等)的鹽、溶劑化物(例如水合物、Cl-C4烷基醇化物等)、前藥、或 對(duì)映體或其混合物的方法，包括式(XIV)或(XVI)化合物與乙酸酐進(jìn) 行反應(yīng)，優(yōu)選地，在微波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所應(yīng)用的微波反應(yīng)器可 以為各種商業(yè)化的微波合成儀或自制改裝的微波反應(yīng)器。微波的波長(zhǎng)范圍 為lcm-50cm。微波反應(yīng)的功率為10w-200w，加熱溫度為140-170°C，反 應(yīng)時(shí)間為20-40分鐘
在式(XX)中，Ac為乙?；?，R為烷基或取代的烷基、烯基或取代
21的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者雜芳基或取代的雜
芳基；所述的烷基為C1-18的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地，為乙基，丙基， 丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基； 所述的烯基為C2-C18的直鏈或支鏈烯基，所述炔基為C2-C18的直鏈或支 鏈炔基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基為鹵素(如 氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷?；?，Cl-C4酰 胺基、氨基、羧基、氧代基等；所述的芳基，優(yōu)選地為苯基；所述取代的 芳基，優(yōu)選地為取代的苯基，如卣素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷?；珻l-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基等取 代的苯基，而且苯環(huán)上取代基的數(shù)量和位置沒有限定；所述的雜芳基優(yōu)選 地為吡咬基、瘞二唑，噁二唑或噁二唑啉類雜環(huán)等，所述取代的雜芳基中 的取代基優(yōu)選地為鹵素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、 Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基；
P環(huán)選自下列其中一個(gè)結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 22</formula>
或
<formula>formula see original document page 22</formula>(XX-II)
這里，在式(XX-I)中，R4、 R5、 R6、 R7各自獨(dú)立地為氫，或者R4 與Rs或Re與R7組成如下結(jié)構(gòu)(xx-in)
這里，式(XX-in)中Ri2和Ru各自獨(dú)立地為Cl-C4烷基，優(yōu)選地分
別為曱基；
在式(XX-n)中，R8、 R9、 R10、 Ru各自獨(dú)立地為氫，或者Rs與R9 或R，o與Rn組成式(XX-III)結(jié)構(gòu)，Ru和Rn的定義如上；
其中，式(XIV )或(XVI)[可以參照下列文獻(xiàn)制備Yu, J. X.; Zhang, S. N.; Li, Z. J.; Lu, W. J.; Zhang, L. J.; Zhou, R.; Liu, Y. T.; Cai, M. S. </ Q r^/2)^ C&m. 2001， 20， 877-884.]中Ru和R43各自獨(dú)立地為Cl-C4烷基， 優(yōu)選地分別為曱基；在式(XIV)中R!或者在式(XVI)中R2定義如上述 式(XX)中的R。
上述制備式(XX)化合物的方法，在式(XIV)或(XVI)與乙酸酐 在微波反應(yīng)器中反應(yīng)后，進(jìn)一步包括將反應(yīng)產(chǎn)物與酸例如三氟醋酸或醋酸 或稀鹽酸或稀硫酸反應(yīng)從而得到R4與R5、 Re與R7、 Rs與R9、或者Rio與 Ru其中任——對(duì)以上都為氬的式(XX)化合物。
優(yōu)選地，式(XX)化合物的制備方法，包括式(XIV)化合物與乙酸 酐在微波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I)或(II)化合物，或者兩者的混 合物<formula>formula see original document page 24</formula>(n)
這里，Ru與Ru分別為甲基，Ri的定義如上。
上述的式(XX)化合物的制備方法，任選地包括式(I)和(II)化合 物分別與酸反應(yīng)(例如在90%CF3COOH中攪拌數(shù)分鐘)，得到脫保護(hù)基的 化合物(III) - ( VI):
<formula>formula see original document page 24</formula>另一方面，優(yōu)選地，式(XX)化合物的制備方法，包括式(XVI)化 合物與乙酸酐在微波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VII)或(VIII)化合物， 或者兩者的混合物
<formula>formula see original document page 24</formula>(XVI)
(VII)
(VIII)
這里，Ru與R，3分別為甲基，R2的定義如上。優(yōu)選地，式(XX )化合物的制備方法，任選地包括式(VII )和(VIII )
與酸例如90%CF3COOH反應(yīng)，得到的化合物(IX) - (XII):
<formula>formula see original document page 25</formula>(ix) <formula>formula see original document page 25</formula>(x) <formula>formula see original document page 25</formula>(XI) <formula>formula see original document page 25</formula>(XII)
另一方面，本發(fā)明提供了式(XX)化合物在制備抗腫瘤藥物中的用 途。本發(fā)明，合成了一系列糖螺環(huán)化合物，并進(jìn)行了體內(nèi)、體外抗腫瘤活 性試驗(yàn)。結(jié)果表明上述化合物在抑制肺瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面具有良好活性。本 發(fā)明涉及的糖類化合物可以以其自由形式存在，也可以藥物上可以接受的 形式，例如鹽或酯的形式存在。用藥的參考劑量為0.1-10mg/kg體重，使 用方法為口服或靜脈注射，臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重等 來確定每日的劑量和用藥次數(shù)。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明的可實(shí)施性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 應(yīng)當(dāng)理解為，下面的實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo) 對(duì)其修改或改進(jìn)都屬于本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例1: Ri為乙基的式(I)和式(II)化合物
D-果糖(54g， 0.3mol)，懸浮于丙酮(1000 ml)中，滴加濃硫酸 (4.5 5.5ml)劇烈攪拌至固體消失。用NaOH中和至中性，靜置，濾去固 體，蒸去大部分丙酮，殘余物加水溶解，用CH2Cl2萃取，無水Na2S04干 燥，蒸去CH2C12,得白色針狀固體，重量為39 42 g,產(chǎn)率51% 54%, m.p.=116~1170C。
油浴攪拌加熱，滴加重蒸Ac20 (32ml)，回流50分鐘，溶液由褐色變?yōu)楹谏?。TLC檢測(cè)，展開劑苯甲醇乙醚=8: 1: 1，冷卻，加入大量乙 醚，柱層析分離，產(chǎn)物用無水乙醇和甲苯反復(fù)減壓蒸餾，除去Ac20，得到 白色固體(Xin) 24g,產(chǎn)率80%， m.p. 101 102。C。
化合物(XIII) (0.26g, 1.02mmo1)和丙酰肼U.07mmo1)溶于含有 乙酸(0.2 ml)的甲醇(5ml)中，室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)，蒸去溶劑，柱層 析分離，得R！為乙基取代的化合物(XIV)?；衔?XIV) (4.0mmo1) 溶于乙酸酐中(5ml )，在120°C油浴中進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)直到反應(yīng)完全。 反應(yīng)液倒入水水中，用NaOH中和，CH2Cl2萃取，無水Na2S04干燥，除 去溶劑得椋色糖漿，石油醚和乙酸乙酯分離，得到R4為乙基取代的一對(duì)非 對(duì)映異構(gòu)體(I)和(11)。 (I)或(II)分別在90%CF3COOH中攪拌，在 不同的時(shí)間分別得到A為乙基取代的(III)和(IV)與(V)和(VI)。 反應(yīng)路線如下圖所示。
<formula>formula see original document page 26</formula>(VI)
Ri為乙基取代的化合物(1)，無色晶體.mp 126-128 °C. [a]D25-11.2 (c 1.07, MeOH); !H NMR (300 MHz, CDC13): S 5.96 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.26 (dd, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1,55, 1.51, 1.36 (4s, 12H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 153.9, 114.1, 109.6, 105.1, 96.9, 72.5, 71.0, 68.2, 59.6, 26.3, 25.8, 25.6, 23.8, 11.3. FAB陽MS: m/z 356.5 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C16H24N207)(%):C, 53.92; H, 6.79; N, 7.86.實(shí)測(cè)值(％): C, 53.80;H, 6.75; N, 7.71.
為乙基取代的化合物(II),無色糖漿.& NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.91 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H)， 4.21 (dd， 2H), 3.96 (dd, 2H), 2.22 (s, 3H)， 2.03 (s, 3H), 1.51, 1.47, 1.33， 1.32 (4s, 12H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 153.9, 114.0, 109.7， 105.1, 96.9, 72.5, 71.1, 68.2, 59.6, 26.3, 25.8, 25.5, 23.8, 11.3. FAB-MS:附々356.5 (M+H)+.計(jì)算值(C16H24N207)(%): C, 53.92; H, 6.79; N, 7.86.實(shí)測(cè)值(％): C, 53.73; H, 6.74; N, 7.89.
實(shí)施例2: R!為丙基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用丁酰肼代替丙酰肼。
&為丙基取代的化合物(I )，無色晶體.mp 99-102 °C. [ a ]D25 -35.0 (c 1.03, MeOH);丄H NMR (300 MHz, CDC13): S 5.98 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.26 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.28 (s， 3H)， 1.55, 1.51, 1.36 (4s, 12H), 1.26, 1.23, 1.21 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz， CDC13): 5 168.3, 158.1， 114.1, 109.7, 105.2, 96.7, 72.4, 71.0, 68.3, 59.5， 26.4, 25.8, 25.5, 23.9， 19.2, 9.9. FAB-MS:附々370.7 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C17H26N207) (%): C, 55.13;
H, 7.08; N, 7.56.實(shí)測(cè)值(％): C, 55.05; H, 6,92; N, 7.51.
Ri為丙基取代的化合物(11)，無色糖漿.[a]D25 -34.3 (c 1.04, MeOH). 丄H NMR (300 MHz， CDC13): S 5.98 (d, IH), 4.37 (dd), 4.26 (dd, 2H)， 3.99 (dd, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.55, 1.50, 1.37, 1.35 (4s, 12H), 1.14, 1,12,
I. 09 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.5, 153.8, 114.0, 109.6, 105.2, 96.8, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 29.0, 26.3, 25.8, 25.5, 11.3, 8.7. FAB-MS: w/z 371.2 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C17H26N207) (%): C, 55.13; H, 7.08; N, 7.56.實(shí)測(cè)值(％): C, 55.20; H, 6.98; N, 7.47.
實(shí)施例3: R!為丁基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例1相同，只是4吏用戊酰肼代替丙酰肼。
為丁基取代的化合物(I),無色糖漿.[ot ]D25 -106.7 (c 1.05, MeOH).& NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.36 (d, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99(dd, 2H)， 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.68 (dd, 2H), 1.54, 1.51, 1.36 (4s, 12H), 1.01 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.3, 157.0, 114.1, 109.6, 105.2, 96.6, 72.4, 71.1, 68.2, 59.5, 27.5, 26.4, 25.8, 25.6, 23.9, 19.0, 13.6. FAB-MS: m々384,8 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C18H28N207) (%): C, 56.24; H, 7.34; N, 7.29.實(shí)測(cè)值(％): C, 56.21; H, 7.30; N, 7.27.
Rj為丁基取代的化合物(II),無色糖漿.[a]D25 -63.0 (c 1.08,MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.26 (dd, 2H),3.99 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55, 1.50, 1.36, 1.35 (4s, 12H), 0.99, 0.97, 0.94 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 170.6, 153.6, 113.8, 109.5, 105.1, 96.8, 72.4, 71.2, 68.2, 59.5, 37.5, 26.3, 26,2, 25.8, 25.6, 17.9, 13.6, 11.2. FAB-MS: m/z 384.8 (M+H)+;計(jì)算值(C18H28N207) (%): C, 56.24; H, 7.34; N, 7.29.實(shí)測(cè)值(％): C, 56.23; H, 7.33; N, 7.25.
實(shí)施例4: R^為戊基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例1相同，只是使用己酰肼代替丙酰肼。
為戊基取代的化合物(I )，無色糖漿.[a ]D25 -29.8 (c 0.94, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.75-0,91 (m, 19H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 157.0, 113.9, 109.5, 105.1, 96.4, 72.3, 70.9, 68.1, 59.4, 27.4, 26.3, 25.7, 25.4, 25.2, 23.8, 22.0, 13.4; FAB-MS:附々398.9 (M+H)+;計(jì)算值 (C19H30N2O7) (%): C, 57,27; H, 7.59; N, 7.03.實(shí)測(cè)值(％): C， 57.11; H, 7.50; N, 6.95.
Ri為戊基取代的化合物(II )，無色糖漿.[cc ]D25 -11.0 (c 1.09, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97(d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 4.00 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.73-0.89 (m, 19H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 157.1, 113.9, 109.5, 105.1, 96.5, 72.3, 70.9, 68.1, 59.4, 27.4, 26.3, 25.7, 25.4， 25.2, 23.7, 22.0, 13.4; FAB-MS: w/z 399.0 (M+H)+;計(jì)算值 (C19H30N2O7) (%): C, 57.27; H, 7.59; N, 7.03.實(shí)測(cè)值(％): C, 57.06; H, 7.46; N, 6.94.實(shí)施例5: Ri為己基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用庚酰肼代替丙酰肼。
&為己基取代的化合物(I )，無色糖漿.[oc ]D25 -11.0 (c 1,09, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.67-0.89 (m, 21H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 157.0, 113.9, 109.4, 105.1, 96.4, 72.3, 71.0, 68.1, 59.4, 31.0, 26.3, 25.7, 25.4, 25.0, 23.7, 22.0, 13.7. FAB-MS:附/z (M+H)+元素分析計(jì) 算值(C20H32N2O7) (%): C, 58.24; H, 7.82; N, 6.79.實(shí)測(cè)值C, 58.19; H, 7.80; N, 6.75.
為己基取代的化合物(II),無色糖漿.[ot ]D25 -43.5 (c 0.92, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd), 4.25 (dd， 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.59-0.86 (m, 21H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.0, 153.7, 114.0, 109.6, 105.2, 96.9, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 35.6, 31.4， 26.3, 25.8, 25.6, 25.5, 24.2, 22.4, 13.9, 11.3. FAB-MS: w/z 412.3 (M+H)+. 元素分析計(jì)算值(C20H32N2O7) (%): C, 58.24; H， 7.82; N, 6.79.實(shí)測(cè)值(％): C, 58.22; H, 7.86; N, 6.71.
實(shí)施例6: &為庚基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用辛酰肼代替丙酰肼。
R!為庚基取代的化合物(1)，無色糖漿.[a]D25-8.4(c0.95,MeOH). ^ NMR (300 MHz, CDC13): S5.97 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.25 (dd, 2H), 3,98 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.69-0.87 (m, 23H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S168.1, 157.1, 113.8, 109.4, 105.0, 96.4, 72.2, 70.9, 68.0, 59.3, 31.0, 28.5, 26.2, 25.7, 25.4, 25.3, 23.6, 22.2, 13.8. FAB隱MS: w/z 427.0 (M+H)+.元 素分析計(jì)算值(C21H34N207) (%): C, 59.14; H, 8.04; N, 6.57.實(shí)測(cè)值(％): C, 59.06; H, 7.92; N, 6.55.
為庚基取代的化合物(II )，無色糖漿.[a ]D25 -25.0° (c 1.12, MeOH).H NMR (300 MHz, CDC13): 55.95 (d， IH), 4.37 (d, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63-0.86 (m, 23H); 13C NMR (75畫z，CDC13): S170.8, 153.6, 113.7, 109.4, 105.0, 96.7, 72.3, 70.9, 68.1， 59.4, 35.5,
31.4, 28.7, 26.1, 25.6, 25.5, 25.4, 24.3, 22.3, 13.8, 11.1. FAB-MS: wZz 427.0 (M+H)+,元素分析計(jì)算值(C21H34N207) (%): C, 59.14; H, 8.04; N, 6.57.實(shí) 測(cè)值(％): C, 58.99; H, 7.97; N, 6.51.
實(shí)施例7: R4為辛基的式(1)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用壬酰肼代替丙酖肼。
為辛基取代的化合物(I )，無色糖漿.[cc ]D25 -46.3 (c 0.95, MeOH). NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd), 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.68-0.86 (m, 25H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.3, 157.2, 114.1, 109.7, 105.2, 96.6, 72.5, 71.1, 68.2, 59.5， 31.9,
29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 29.0, 26.5, 25.9 25.6, 23.9, 22.6, 14.1. FAB-MS: w/z 442.0 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C22H36N207) (%): C, 59.98; H, 8.24; N, 6.36.實(shí)測(cè)值(％): C, 59.96; H, 8.20; N, 6.33.
Ri為辛基取代的化合物(II),無色糖漿.[a ]D25 -47.3 (c 1.10, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.96 (d, IH), 4.36 (dd, IH), 4.25 (dd， 2H), 3.98 (dd, 2H), 58 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.65-0.84 (tn, 25H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.3, 157.2, 114.1, 109.7, 105.2, 96.6, 72.5, 71.1, 68.2, 59.6, 31.5, 29.0, 28.7， 26.5, 25.9, 25.6, 23.9, 22.5, 14.0. FAB-MS: w/z 441.9 (M+H)+元素 分析計(jì)算值(C22H36N207) (%): C, 59.98; H, 8.24; N, 6.36.實(shí)測(cè)值(％): C, 59.94; H, 8.23; N， 6.35.
實(shí)施例8: R,為壬基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用癸酰肼代替丙酰肼。
Ri為壬基取代的化合物(I),無色糖漿.[a]D25-11.5 (c 1.04, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd， 2H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.71-0.86 (m, 27H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.2, 157.2, 114.0, 109.6, 105.2, 96.5, 72.4, 71.0， 68,2, 59.5, 31.7,
29.6, 29.0, 26.4, 25.8, 25.5, 23.8, 22.5, 14.0. FAB國(guó)MS: w/z 455.2 (M+H)+.元素 分析計(jì)算值(C23H38N207) (%): C, 60,77; H, 8.43; N, 6.16.實(shí)測(cè)值(％): C,60.74; H, 8.38; N, 6.05.
Ri為壬基取代的化合物(n)，無色糖漿.[a]D25 -30.5 (cl.05,MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.64-0.85 (m, 27H); 13C N證(75 MHz, CDC13): S 170.9, 153.7, 113.9, 109.6, 105.1, 96.9, 72.5, 71.0, 68.2, 59.5, 35.6,
31.7, 29.2, 29.1, 29.0, 26.3, 25.9, 25.8, 25.6, 25.5, 24.5， 22.5, 14.0, 11.2. FAB-MS: w/z 455.0 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C23H38N207) (%): C, 60.77; H, 8.43; N, 6.16.實(shí)測(cè)值(％): C, 60.65; H, 8.37; N, 6.11.
實(shí)施例9: Ri為十一烷基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用十二烷酰肼代替丙酰肼。
&為十一烷基取代的化合物(I),無色糖漿.[a ]D25 -33,0 (c 0.97, MeOH). 工H NMR (300 MHz, CDC13): S 5.98 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.69-0.86 (m, 29H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.0, 153.7, 114.0, 109.6, 105,2, 96.9, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 35.7,
31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 26.3, 25.8, 25.6, 25.5, 24.5, 22.6, 14.1, 11.3. FAB-MS: m/z 469.0 (M+H)+元素分析計(jì)算值(C24H40N2O7) (%): C, 61.52; H, 8.60; N, 5.98.實(shí)測(cè)值(％): C, 61.48; H, 8.51; N, 5.92.
Ri為十一烷基取代的化合物(II)，無色泡沫狀固體.[a ]D25 -53.6 (c 0.97， MeOH). NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3,99 (dd, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63-0.85 (m, 29H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S171.0, 153.7, 114.0, 109.6, 105.2, 96.9, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 35.7, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 26.3, 25.8, 25.6, 25.5, 24.5, 22.6, 14.1, 11.3. FAB-MS: w/z 469.1 (M+H)+.元素分析計(jì)算值(C24H4oN207) (%): C, 61.52; H, 8.60; N, 5.98.實(shí)測(cè)值(％): C, 61.50; H, 8.59; N, 5.93.
實(shí)施例10: A為十五烷基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例1相同，只是使用十六烷酰肼代替丙酰肼。
為十五烷基取代的化合物(1)，黃色糖漿.[a]D25 -23.5 (c 1.36, MeOH). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, IH), 4.36 (dd), 4.24 (dd),3.98 (dd, 2H)， 2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-0.86 (m, 33H); "C NMR (75 MHz, CDC13): 5 168.2, 157.1, 114.0, 109.6, 105.2, 96.5, 72.4， 71.0, 68.2, 59.5, 31.8, 29.5, 29.3, 29.2, 29.0, 28.9, 27.3, 26.4, 25.8， 25.5, 25.4, 23.8, 22.6, 14.0. FAB誦MS:〃z/z 496.6 (M"+H).元素分析計(jì)算值(C26H44N207)(%): C, 62.88; H, 8.93; N, 5.64.實(shí)測(cè)值(％): C, 62.69; H, 8.80; N， 5.53.
R！為十五烷基取代的化合物(II),黃色糖漿.[ot]D25 -39.3 (c 1.12, MeOH). NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.64-0.86 (m, 33H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 170.9， 153.7, 113.9, 109.5, 105.2, 96.9, 72.5, 71.0, 68.2,
59.5, 35.6, 31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 26.4, 26.3, 26.2, 25.9, 25,8, 25.7,
25.6, 25.5， 24.5, 22.6, 14.0, 11.3, 11.2. FAB-MS: w/z 496.9 (1Vf+H).元素分 析計(jì)算值(C26H44N207)(%): C, 62.88; H, 8.93; N, 5.64.實(shí)測(cè)值(％): C, 62.65;H, 8.81; N, 5.50.
實(shí)施例11: R!為十七烷基的式(I)和式(II)化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用十八烷酰肼代替丙酰肼。
為十七烷基取代的化合物(I )，白色蠟狀.[a]D25 -3.6 (c 1.11, MeOH). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H),
3.99 (dd, 2H, H-l), 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.67-0.86 (m, 41H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 168.3, 157.2, 114.1, 109.6， 105.2, 96.6, 72.4, 71.1, 68.2, 59,5, 31.9, 29.6, 29.5， 29.4， 29.1, 27.3, 26.4， 25.9, 25.5, 23.9, 22.6， 14.1. FAB-MS: w/z 552.9 (1VT+H).元素分析計(jì)算值(C3QH52N207)(%): C, 65.19; H, 9.48; N, 5,07.實(shí)觀'值(％): C, 64.98; H, 9.22; N, 5.17.
為十七烷基取代的化合物(11)，白色蠟狀.[a]D25 -11.3 (c 1.06, MeOH). !H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, IH), 4.36 (m, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.59 (m, 2H), 2,07 (s， 3H), 1.63-0.86 (m, 41H); 13C NMR (75 MHz， CDC13): 5 170.9, 153.7, 113.9, 109.5, 105.2， 96.9, 72.5, 71.0, 68.2,
59.5, 35,6, 31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 26.4, 26.3, 26.2, 25.9， 25.8, 25.7,
25.6, 25.5， 24.5, 22.6, 14.0, 11.3, 11.2. FAB隱MS: w/z 553.3 (M+H)+.元素分 析計(jì)算值(C30H52N2O7)(%): C, 65.19; H, 9.48; N, 5.07.實(shí)測(cè)值(％): C,65.37; H, 9.50; N, 5.02.
實(shí)施例12: R2為甲基的式(VII)、 (Vin)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII) 化合物
在2000ml圓底燒瓶中加入800ml無水丙酮，室溫下攪拌，緩緩滴入 6.0ml濃硫酸，(TC攪拌下加入60g (0.36mol) D-葡萄糖,45g(0.11mo1) 無水氯化鋅，0。C攪拌反應(yīng)12h， TLC監(jiān)測(cè)原料基本消失，用10%氫氧化鈉 溶液調(diào)pH值至7-8。靜置到溶液澄清，過濾，濾液蒸除丙酮得淡黃色固體。 加水溶解，用二氯甲烷萃取(3x200ml),水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸去二 氯曱烷，得白色固體，環(huán)己烷200ml重結(jié)晶，得白色絮狀晶體42.0g，收 率44%。熔點(diǎn)111-112°C。
PDC 33.0g (0.117mol)和上步制得的化合物30.0g ((X117mo1)溶于 174ml無水二氯甲烷，40。C油浴攪拌加熱，緩慢從球形冷凝管上方滴加無 水Ac20 ( 32ml )，回流(40-45 °C ) 100分鐘，溶液顏色由紅褐色變成黑色， TLC監(jiān)測(cè)(苯甲醇乙醚=8:1:1)，冷卻，倒入400ml乙醚中迅速攪拌， 析出棕褐色粉狀固體。靜置后抽濾，固體用少量乙醚洗滌。濃縮濾液，用 少量甲苯減壓蒸出醋酐，柱層析(石油醚乙酸乙酯=3:1 )得無色糖漿16g， 收率52.5%。
化合物(XV)(0.26g， 1.02mmo1)，和乙酰肼(1.07mmo1)溶于含有 乙酸(0.2 ml)的曱醇(5ml)，在室溫?cái)嚢瑁琓LC檢測(cè)，蒸去溶劑，柱層 析分離，得R2為曱基取代的(XVI)。化合物(XIV) U.Ommol)溶于乙 酸酐中(5ml)，在微波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為160°C,反應(yīng)時(shí)間 為30分鐘，反應(yīng)液倒入水水中，用NaOH中和，CH2Cl2萃取，無水Na2S04
干燥，除去溶劑得棕色糖漿，石油醚和乙酸乙酯分離，得R2為甲基取代的
化合物(VII)和(VIII )， ( VII)或(VIII)分別在90%CF3COOH中撹拌， 在不同的時(shí)間分別得到R2為曱基取代的化合物(IX)和(X)與(XI)和 (XII)。反應(yīng)路線如下圖所示。<formula>formula see original document page 34</formula>
R2為甲基取代的化合物VII:無色糖漿.[a ] D25 -55,4 (c O.65, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5H 5.89 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.18 4.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.64 1.24 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 168.4 , 153.0, 114.1, 109.6, 103.8, 103.1, 83.2, 72.9, 72.5, 67.4, 26.9~11丄HR-ESI-MS:計(jì)算值(C16H24N207) [M+H] +: 357.1662, 實(shí)測(cè)值[M+H]+: 357.1657.
R2為甲基取代的化合物Vm:無色糖漿.[a] d25 -11.6 (c 1.03,MeOH). 工H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.18 (d, IH,), 4.80 (d, 1H, H-2), 4,10~3.99 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.62 1.24 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.4, 155.2, 113.3, 109.5,賜.l, 103.8, 82.7, 81.7, 73.8, 67.4, 27.0, 26.6, 25.1, 22.0, 11.3. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C16H24N207) [M+H]+: 357.1662.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 357.1658.
R2為曱基取代的化合物IX:無色糖漿.[oc ] d25 -55.4 (c 0.65, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.89 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.18 4.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H,), 2.05 (s, 3H,), 2.03,2.02 (s, 2H), 1.64-1.24 (m, 6H,); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.4, 153.0, 114.1, 103.8, 103.1,83.2, 72.9, 72.5, 67.4, 64.8, 65.2, 26.9, 26.6; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C13H2。N207): [M+H]+: 317.1677.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 317.1657.R2為甲基取代的化合物X:無色糖漿.[a ] D25 -11.6 (c 1.03, MeOH).〗H NMR (300MHz, CDC 13): 5 H 6.18 (d, IH,), 4.80 (d, 1H, H-2), 4.10~3.99 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00, 1.98 (s， 2H), 1、62~1.24 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.4, 155.2, 113.3, 109.5, 106.1, 82.7, 81.7， 73.8, 67.4 66.2, 65.4, 27.0, 22.0, 11.3. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C13H20N2O7): [M+H]+: 317.1677.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 317.1657.
R2為甲基取代的化合物XI:無色糖漿.[a ] D25 -55.4 (c 0.65, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.89 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.39 (d, IH), 4.18~4.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H，)， 2.05 (s， 3H,), 2.03,2.02 (s,4H), 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.4 , 153.0, 114.1， 103.1, 95.7, 92.3, 83.2， 72.9, 72.5， 67,4, 64.8, 65.2. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C10H16N2O7)[M+H]+: 277.1677.實(shí)測(cè) 值[M+H] +: 277.1657.
R2為曱基取代的化合物XII:無色糖漿.[ot ] d25 -11.6 (c 1.03, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.18 (d， IH,), 4.80 (d, IH, H-2), 4.10~3.99 (m, 4H)， 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00， 1.98 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.4, 155.2, 113.3, 106.1, 96.5, 95.4, 82.7, 81.7, 73.8, 67.4, 66.2: 65.4, 11.3; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C10H16N2O7)[M+H]+: 277.1677.實(shí)測(cè)值 [M十H〗+: 277.1657
實(shí)施例13: R2為丙基的式(VII )、 ( VIII )、 ( IX )、 ( X )、 ( XI)和(XII)
化合物
制備方法與實(shí)施例12相同，只是使用丁酰肼代替乙酰肼。
R2為丙基取代的化合物VII:無色糖漿.[ot ] D25 -57.1 (c 0.63, MeOH). ^ NMR (300MHz, CDC13): 5H 5.89 (d, IH), 5.58 (d, IH,, 4.38 (d, IH), 4.37~4.01 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.67~0.94 (m, 17H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 168.6, 155.8 114.0, 109.6, 108.9, 103.3， 83.1, 82.8, 72.6, 67.4, 37.3 14.1; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C18H28N207)[M+H]+: 385.1975. 實(shí)測(cè)值[M+H]+: 385.1968.R2為丙基取代的化合物VIII:無色糖漿.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH). !H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6,10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03~3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.65~0.93 (m, 17H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 170.8, 152.8, 114.1， 109.6, 103.8, 103.1, 83.2, 82.8, 72.8， 67.5, 37.3 14.1; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C18H28N207)[M+H]+: 385.1975.實(shí)測(cè)值 [M+H]+: 385.1965.
R2為丙基取代的化合物IX:無色糖漿.[a]D25 -33.8 (c 1.30,MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03-3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04, 2.03,(s, 2H) 1.65~0.93 (m, IIH); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.8, 103.1, 83.2, 82.8, 72.8, 67.5: 66.9, 65.8, 37.3 14.1; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C15H24N207)[M+H] +: 345.1975. 實(shí)測(cè)值[M+H]+: 345.2278.
R2為丙基取代的化合物X:無色糖漿.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH)， 4.72 (d, IH), 4.03 3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17, 2.16 (s,2H), 1.65 0.93 (m, 11H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.8, 103.1, 83.2, 82.8, 72.8, 67.5: 67.1, 66.3, 37.3-14.1; HR-ESI-MS:計(jì)算值(。151124:^207) [M+ H]+: 345.1975. 實(shí)測(cè)值[M+H]+: 345.2278.
R2為丙基取代的化合物XI:無色糖漿.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH). 'H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03~3.94 (m, 4H), 2.26 (m， 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04, 2.03,(s, 4H) 1.65~0.93 (m， 5H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.1, 95.3, 92.4 ,83.2, 82.8, 72.8, 67.5, 66.9, 65.8, HR隱ESI-MS:計(jì)算值(C12H20N2O7) [M+H] +: 305.1975.實(shí)測(cè) 值[M+H]+: 305.2278.
R2為丙基取代的化合物XII :無色糖漿.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH), 'H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03 3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17, 2.16 (s,4H), 1.65~0.93 (m, 5H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.1, 95.8, 95.2, 83.2， 82.8, 72.8, 67.5, 67.1, 66.3,; HR-ESI-MS:計(jì)算值((312氏0^207) [M+H]+: 305.1975.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 305.2278.
實(shí)施例14: R2為戊基的式(vn)、 (vin)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII)
化合物
制備方法與實(shí)施例12相同，只是使用己酰肼代替乙酰肼。
R2為戊基取代的化合物VII:無色糖漿[a] d25 -32.8 (c 1.34, MeOH). 丄H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.97 (d, 1H), 5.45 (d, IH,, 4.47 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.36 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.58~0.85 (m, 21H); 13C NMR (75畫z, CDC13): 5C 167.2, 156.1, 112.6,雨.7, 103.4, 102.1, 82.1, 82.8, 72.1, 66.2, 30.2~13,8; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C20H32N2O7): [M+H]+: 413.2288.實(shí)測(cè)值[M+H] +: 413.2278.
R2為戊基取代的化合物VIII:無色糖漿.[a] d25 -18,2 (c 1.10, MeOH). 工H NMR (300畫z, CDC13): 5 H 6.16 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.09 4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.68 0.90 (m, 21H); 13C NMR (75畫z, CDC13): 5C 158.4, 113.3, 109.6， 106.0, 103.6, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 31.2~13.9; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C20H32N2O7)[M+H]+: 413.2288.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 413.2278.
R2為戊基取代的化合物IX:無色糖漿.[a ] d25 -18.2 (c 1.10, MeOH). ^ NMR (300MHz, CD Cl3): 5 H 6.16 (d, IH), 4.78 (d, IH), 4.09~4,01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07,2.05(s, 2H), 1.68~0.90 (m， 15H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 158.4, 113.3, 109.6, 103.6, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 66.5, 65.4, 31.2 13.9; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C17H28N207)[M+H]+: 373.2288.實(shí)測(cè) 值[M+H]+: 373.2278.
R2為戊基取代的化合物X:無色糖漿.[a ] D25 -18.2 (c 1.10, MeOH). }H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.16 (d, IH), 4.78 (d, IH), 4.09~4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18, 2.17 (s, 2H), 1.68~0.90 (m, 15H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 158.4, 113.3, 106.0, 103.6, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 66.5, 65.7, 31.2 13.9; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C20H32N2O7)[M+H]+: 373.2288.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 373.2278.
R2為戊基取代的化合物XI:無色糖漿.[a ] d25 -18.2 (c 1.10, MeOH). 'H NMR (300畫z, CDC13): 5 H 6.16 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.09 4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07,2.05(s, 4H), 1.68 0.90 (m, 9H); 13C N證 (75MHz, CDC13): 5C 158.4, 113.3, 103.6, 95.9, 95.4, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 66.5, 65.4,; HR畫ESI-MS:計(jì)算值(C14H24N207) [M+H] +: 333.2288.實(shí)測(cè)值 [M+H]+: 333.2278.
R2為戊基取代的化合物XII:無色糖漿.[a] D25-18.2 (c 1.10, MeOH). & NMR (300固z, CDC13): 5 H 6.16 (d, 1H), 4.78 (d， 1H), 4.09~4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18, 2.17 (s, 4H), 1.68~0.90 (m, 9H); 13C N嵐 (75薩z, CDC13): 5C 158.4, 113.3, 103.6, 95.4, 94.8, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4,
66.5, 65.7; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C14H24N207)[M+H〗+: 333.2288.實(shí)測(cè)值 [M+H〗+: 333.2278.
實(shí)施例15: R2為庚基的式(VII)、 (Vin)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII) 化合物
制備方法與實(shí)施例l相同，只是使用辛酰肼代替乙酰肼。
R2為庚基取代的化合物VII:無色糖漿.[a] d25 +7.62 (c 1.05, MeOH). 丄H NMR (300顧z, CDC13): 5 H 5.89 (d, 1H), 5.59 (d, 1H) 4.36 (d, 1H), 4.13 4.02 (m, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.64~0.88 (m, 27H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 168.6, 156.0, 114.1, 109.6, 103.7, 102,9, 83,2, 72.9,
72.6, 67.5, 35.4~14.0; HR-ESI-MS:計(jì)算值(<:221136^07): [M+H]+: 441.2601. 實(shí)測(cè)值[M+H]+: 441.2592.
R2為庚基取代的化合物VIII:無色糖漿.[a ] d25 -7.62 (c 1.05, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.90 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.16 ~4.00 (m, 3H), 2.35 (t， 2H), 2.21 (s, 3H), 1,65~0.85 (m, 27H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.5, 158.4, 113.3, 109.6, 106.0, 103.6 82.7, 82.0,
73.7, 67.5, 31.6 14.0; HR-ESI-MS:計(jì)算值(C22H36N207)[M+H]+: 441.2601.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 441.2599.
R2為庚基取代的化合物IX:無色糖漿.[a] D25 -7.62 (c 1.05, MeOH). NMR (300固z, CDC13): 5 H 5.90 (d, IH), 5.60 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.16 4.00 (m， 3H), 2.35 (t, 2H)， 2.21 (s, 3H)，2.10, 2.08,(s, 2H) 1.65 0.85 (m, 21H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.5, 158.4, 113.3, 109.6, 103.6 82.7, 82.0, 73.7， 67.5, 66.5, 65.4, 31.6~14.0. HR-ESI匿MS:計(jì)算值 (C19H32N207) [M+ H] +: 401.2601.實(shí)測(cè)值[M+ H〗+: 401.2599.
R2為庚基取代的化合物X:無色糖漿.[a ] d25 -7.62 (c 1.05， MeOH). ^ NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.90 (d, IH), 5.60 (d， IH)， 4.37 (d, IH), 4.16~4.00 (m, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17, 2.16 (s, 2H), 1,65-0.85 (m, 21H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.5, 158.4, 113.3,畫.O, 103.6 82.7， 82.0, 73.7, 67.5， 66.7, 65.3, 31.6—14.0. HR-ESI-MS:計(jì)算值 (C22H36N207) [M+H]+: 441.2601.實(shí)測(cè)值[M+ H] +: 441.2599.
R2為庚基取代的化合物XI:無色糖漿.[oc ] D25 -7.62 (c 1.05, MeOH). !H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.90 (d, IH), 5.60 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.16~ 4.00 (m, 3H), 2.35 (t, 2H)， 2.21 (s， 3H),2.10, 2風(fēng)(s， 4H) 1.65~0.85 (m, 17H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.5, 158.4, 113.3, 103.6， 95.3, 92.1, 82.7, 82.0, 73.7, 67.5, 66.5, 65.4. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C16H28N207) [M +H] +: 361.2601.實(shí)測(cè)值[M+ H] +: 361.2599.
R2為庚基取代的化合物XII:無色糖漿.[a] D25 -7.62 (c 1.05, MeOH). 'H NMR (300MHz, CDC13): S H 5.90 (d, IH), 5.60 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4,16~4.00 (m, 3H), 2,35 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17， 2.16 (s, 4H), 1,65 0.85 (m, 15H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.5, 158.4, 113.3, 103.6, 94.7, 93.4, 82.7, 82.0, 73.7, 67.5, 66.7, 65.3. HR-ESI-MS:計(jì)算值(Ci6H28N207): [M+H]+: 361.2601.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 361.2599.
實(shí)施例16: R2為苯基的式(VII)、 (vm)、 (IX)、 (X)、 (XT)和(XII) 化合物制備方法與實(shí)施例12相同，只是使用苯甲酰肼代替乙酰肼。
R2為苯基取代的化合物VII:無色糖漿.[oc ] D25 -58.3 (c 0.96， MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.82 (dd, 2H), 7.52 (m， 3H), 5.98 (d, IH), 5.68 (d, IH), 4.49 (d, IH), 4.26 (m, IH), 4.13 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67~1.21 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.7, 152.8, 131.6, 128.7, 126.7, 124.3, 114,2, 109.7, 103.8, 103.6, 83.1, 76.5, 72.9, 67.2, 31.9~22.7. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C21H26N207): [M+H]+: 419.1818.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 419.1804.
R2為苯基取代的化合物VIII:無色糖漿.[a] D25 -59,1 (c 1.10， MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m， 3H), 6.22 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.24-4.03 (m, 3H,), 2.36 (s, 3H), 1.67~1.22 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112.6, 108.8,
105.5, 104.0, 81.9, 81.4, 73.4, 66.6, 26.9 22.0. HR-ESI-MS:計(jì)算值 (C21H26N207): [M+H]+: 419.1818.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 419.1803.
R2為苯基取代的化合物IX:無色糖漿.[a] d25 -59.1 (c l.lO,MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.22 (d, IH), 4.87 (d， IH), 4.24~4.03 (m, 3H,), 2.36 (s, 3H), 2.09, 2.08 (s,2H), 1.67~1.22 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129,0, 126.4, 123.7,
112.6, 105.5, 104.0, 81.9 , 81.4, 73,4, 66,6, 65.4， 63.3, 26.9~22.0. HR-ESI-MS: 計(jì)算值(C18H22N207) [M+H]+: 379.1818.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 379.1803.
R2為苯基取代的化合物X:無色糖漿.[cc〗d25 -59.1 (c UO,MeOH).H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.22 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.24~4.03 (m, 3H,)， 2.36 (s, 3H), 2.21, 2.19 (s, 2H), 1.67~1.22 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112.6, 108.8, 105.5, 104.0, 81.9, 81.4, 73.4, 66.6, 66.1, 65.3, 26.9~22.0. HR-ESI-MS: 計(jì)算值(C18H22N207): [M+H]+: 379.1818.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 379.1803.
R2為苯基取代的化合物XI:無色糖漿.[oc]D25 -59.1 (c l.lO,MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H)， 6.22 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4,24~4.03 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09, 2.08 (s, 4H); 13C NMR (75MHz,CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112.6, 04.0, 94.2, 93.7， 81.9, 81.4， 73.4, 66.6， 65.4, 63.3. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C15H18N207): [M+H〗+: 339.1818.實(shí)測(cè)值[M+H〗+: 339.1803.
R2為苯基取代的化合物XII:無色糖漿.[a]D25 -59.1 (c 1.10,MeOH). ]H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.22 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.24 4.03 (m, 3H,), 2.36 (s, 3H), 2.21, 2.19 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112,6, 108.8, 104.0, 95.8, 94.3， 81.9, 81.4， 73.4, 66.6, 66.1, 65.3. HR-ESI隱MS:計(jì)算值 (C15H18N207): [M+H〗+: 339.1818.實(shí)測(cè)值[M+H〗+: 339.1803.
實(shí)施例17: R2為對(duì)溴苯基的式(VII )、 ( VIII )、 ( IX )、 ( X )、 ( XI)和(XII)
化合物
制備方法與實(shí)施例12相同，只是使用對(duì)溴苯甲酰肼代替乙酰肼。
R2為對(duì)溴苯基取代的化合物VII:白色固體，m.p 220 221 n. [ a ] D25 +118.9 (c 0.74, MeOH). NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.69 (dd, 2H), 7.58 (dd, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.64 (d， 1H), 4.48 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.20, 1.33, 1.67 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.7, 152.0, 132.0,128.1,126.1,123.2, 114.2,109.7, 103.9, 103.8 83.1, 76.5, 72.8, 67.3， 26.9， 26.2, 26.0, 25.2, 23.5. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C21H25BrN207): [M+H]+: 497.0923.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 497.0928.
R2為對(duì)溴苯基取代的化合物VIII:無色糖漿.[oc] d25 +32.0 (c 1.00, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.06, 4.04 (m, 2H)， 2.37 (s, 3H), Ul, U7， 1.38, 1.66 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4， 109.6, 106.1, 104.7, 82.7， 81.9, 73.9, 67.3, 29.6, 27.0, 25.1, 22丄HR-ESI-MS:計(jì)算值(C21H25BrN207) [M+H〗+: 497.0923.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 497.0920.
R2為對(duì)溴苯基取代的化合物IX:無色糖漿.[a] D25 +32.0 (c 1.00,MeOH). 'H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, IH)， 4.11 (m, 1H), 4.06， 4.04 (m， 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11, 2.10 (s, 2H)1.U, 1.17, 1.38, 1.66 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): SC 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 106.1, 104.7, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65,5, 64.8, 29.6, 22.1. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C18H21BrN207) [M+H]+: 458.0923.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 458.0920.
&為對(duì)溴笨基取代的化合物X:無色糖漿.[a] D25 +32.0 (c 1.00, MeOH). ^ NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d， 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.06, 4.04 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20, 2.19 (s, 2H), 1.11, 1.17, 1.38, 1.66 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167,9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 109.6, 104.7, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65.4, 63.4, 29.6, 22.1. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C21H25BrN207) [M+Hf: 457.0923.實(shí)測(cè)值[M+H〗+: 457.0920.
R2為對(duì)溴苯基取代的化合物XI:無色糖漿.[a] D25 +32.0 (c 1.00, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d， 2H), 7.58 (dd, 2H)， 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, IH)， 4.11 (m, 1H), 4.06, 4.04 (m, 2H), 2.37 (s， 3H)， 2.11, 2.10 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 104.7, 95.3, 94.6, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65,5, 64.8. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C15H17BrN207) [M+H]+: 418.0923.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 418.0920.
R2為對(duì)溴苯基取代的化合物XII:無色糖漿.[cc] D25 +32.0 (c 1.00, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.06， 4.04 (m， 2H), 2.37 (s, 3H)， 2.20, 2,19 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 104.7, 96.4, 94.5, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65.4, 63.4. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C15HI7BrN207)[M+H]+: 418.0923.實(shí)測(cè)值[M+H〗+: 418.0920.
實(shí)施例18: R2為對(duì)甲氧苯基的式(VII)、 ( VIII)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII)化合物
制備方法與實(shí)施例12相同，只是使用對(duì)曱氧基苯甲酰肼代替乙酰肼。
R2為對(duì)曱氧基苯基取代的化合物VII:白色固體.[oc] d25 -52.7 (c 0.91, MeOH). m.p. 153 154°C; & NMR (300麗z, CDC13): 7.76 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 1.22 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): SC 168.6, 162.3, 152.8, 128.5, 116.5, 114.1, 109.6, 103.9, 103.3, 83.1, 77.4, 72.9, 67.1, 55.4, 27.0, 26.3, 26.1, 25.2, 23.4. HR-ESI-MS:計(jì)算值 (C22H28N208) [M+H]+: 449.1924.實(shí)測(cè)值[M+H]+: 449.1919.
R2為對(duì)曱氧基苯基取代的化合物VIII:白色固體.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). ，H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH), 4.87 (d, 1H), 4.21 (d, IH), 4.13 4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.66 1.14(m, 12H); 13C NMR (75MHz， CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116,5, 114.0， 109.6, 106.1, 104.1, 82.8, 81.8, 73,9, 67.3, 55.3, 27.0， 26.8, 26.1， 25.1, 22.1. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C22H28N208) [M十H〗+: 449.1924.實(shí)測(cè) 值[M+H]+: 449.1917.
R2為對(duì)甲氧基苯基取代的化合物IX:白色固體.[a] d25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.21 (d, IH), 4.13~4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)， 2.09, 2.08 (s, 2H), 1.66 1.14 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7， 162.1, 154.7, 128.7, 116.5, 114.0, 109.6, 104.1, 82.8, 81.8， 73.9, 67.3,
65.4, 64.6, 55.3, 27.0, 26.8, 22.1. HR-ESI-MS:計(jì)算值(C19H24N208) [M+H]+: 449.1924.實(shí)測(cè)ii: [M+H]+: 449.1917.
Rs為對(duì)曱氧基苯基取代的化合物X:白色固體.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd， 2H), 6.21 (d, IH), 4.87 (d, IH)， 4.21 (d, IH), 4.13~4.00 (m， 3H), 3.84 (s, 3H)， 2.38 (s, 3H), 2.19, 2.17 (s, 2H), 1.66 1.14 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116.5, 114.0, 106.1, 104.1, 82.8, 81.8, 73.9, 67.3,
66.5, 64.7, 55.3, 27.0, 26.8, 22丄HR-ESI-MS:計(jì)算值(C19H24N208) [M+H]+:409.1924.實(shí)測(cè)值[M+H]+:409.1917.
R2為對(duì)甲氧基苯基取代的化合物XI:白色固體.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH)， 4.87 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.13-4.00 (m， 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09, 2.08 (s, 2H), 1.66~1.14 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116.5， 114.0, 109.6, 104.1, 82.8, 81.8, 73.9, 67.3, 65,4, 64.6, 55.3, 27.0, 26.8, 22丄HR-ESI-MS:計(jì)算值(C16H3。N208) [M+H]+: 369.1924.實(shí)測(cè)值[M+H]+:369.1917.
R2為對(duì)甲氧基苯基取代的化合物XII:白色固體.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH)， 4.87 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s， 3H), 2.19， 2.17 (s， 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116.5, 114.0， 104.1, 94.3, 93.2, 82.8, 81.8, 73.9, 67.3, 66.5, 64.7, 55.3, 22丄HR-ESI-MS:計(jì)算值(C16H30N2O8) [M+H]+: 369.1924.實(shí)測(cè)值 [M+H]+: 369.1917.
體外抗腫瘤活性試驗(yàn)
1. 取一定量的Hela貼壁細(xì)胞(或HL-60細(xì)胞)加入96孔培養(yǎng)板，37°C 5%<302條件下培養(yǎng)過夜
2. 加入10 的待測(cè)化合物繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)棄掉上清液，每孔加入 10%三氯醋酸(TCA) 100^1， 4。C冰箱放置1小時(shí)
3. 培養(yǎng)板用自來水沖洗3次后，加入0.4%SRB溶液100〖d,靜置15
分鐘
4. 棄掉上清液，用1%乙酸溶液沖洗3次
5. 待完全干燥后，加入10mMTris溶液200W,振蕩至沉淀完全溶解
6. 于540 nm處測(cè)定吸光度值
7. 結(jié)果(l)R!為乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬式(I)化合物對(duì)Hela細(xì)胞有 抑制作用，抑制率分別為6.28%, 2.64%， 4.34%, 3.87°/。， 1.93%, 3.13%， 4.40%, 3.09%, 3.48%, 34.52%, 4.76%。 (2)1^為乙基，丙基，丁基， 戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基取代的 式(I)化合物對(duì)HL-60細(xì)胞有抑制作用，抑制率分別為4.01。/。， 11.81%, 19.84%， 9.89%， 15.54%， 18.96%， 11.58%， 16.41%, 15.02%, 9.58%, 5.24%。 (3)R!為乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 十一烷基，十五烷基，十七烷基取代的式(II)化合物對(duì)Hela細(xì)胞有抑制 作用，抑制率分別為3.75%, 3.88%, 2.29%, 2.64%， 3.21%， 3.26%, 4.03%, 26.85%, 11.35%, 7.20%， 7.55%。 (4)R]為乙基，丙基，丁基，戊基，己 基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基取代的式(II) 化合物對(duì)HL-60細(xì)胞有抑制作用，抑制率分別為10.78%， 5.62%, 12.31%， 15.68%， 17.85%, 13.16%， 18.87%, 12,70%, 12.81%, 17.24%, 7.99%。
(5)R2為甲基，丙基，戊基，庚基，苯基，對(duì)溴苯基，對(duì)曱氧基笨基取 代的式(VII )化合物對(duì)Hela細(xì)胞有抑制作用，抑制率分別為8.50%， 3.34%， 5.44%, 12.00%, 1.49%, 24.23%, 7.55%。 (6)R2為甲基，丙基，戊基， 庚基，笨基，對(duì)溴笨基，對(duì)甲氧基笨基取代的式(VII)化合物對(duì)HL-60 細(xì)胞有抑制作用，抑制率分別為6.71%， 8.64%, 9.97%, 27.29%, 28.89%, 16.12%， 20.46%。 (7)R2為曱基，丙基，戊基，庚基，苯基，對(duì)溴苯基， 對(duì)甲氣基苯基取代的式(VIII)化合物對(duì)Hela細(xì)胞有抑制作用，抑制率分 別為6.23%， 12.85%, 15.40%, 12.73%, 0.18%, 12.70%， 23.02%。 (8) R2為甲基，丙基，戊基，庚基，苯基，對(duì)溴苯基，對(duì)甲tt苯基取代的式
(Vin)化合物對(duì)HL-60細(xì)胞有抑制作用，抑制率分別為5.43%， 5.39%, 13.69%, 10.19%， 22.16%， 17.70%, 19.18%。
體內(nèi)抗腫瘤 活性試驗(yàn)
1. 動(dòng)物昆明種小鼠，雄性，體重18-22克。
2. 腫瘤細(xì)胞株小鼠肉瘤180 ( S1S0 )。給藥，每天腹腔注射給藥一次，連續(xù)10天。第12天剝瘤稱重，計(jì)算每組 平均瘤重，標(biāo)準(zhǔn)差及P值。
4.結(jié)果(1 ) Ri為十五烷基取代的式(I)化合物25mg/kg和陽性對(duì) 照25mg/kg對(duì)小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分別為47.1% (PO.01 ) 和75.4% (PO.001 )。 (2) Ri為壬基取代的式(II)化合物25mg/kg和陽 性對(duì)照25mg/kg對(duì)小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分別為42.0%( P<0.01) 和75.4% (PO.OOl)。 (3) R2為對(duì)溴笨基取代的式(VII)化合物25mg/kg 和陽性對(duì)照25mg/kg對(duì)小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分別為48.2% (PO.01 )和75.4% (PO細(xì))。
權(quán)利要求
1. 一種式(XX)糖螺雜環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽、溶劑化物、前藥、或?qū)τ丑w或其混合物其中，Ac為乙?；琑為烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者雜芳基或取代的雜芳基；P環(huán)選自下列其中一個(gè)結(jié)構(gòu)或這里，在式(XX-I)中，R4、R5、R6、R7各自獨(dú)立地為氫，或者R4與R5或R6與R7組成如下結(jié)構(gòu)這里，式(XX-III)中R12和R13各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；在式(XX-II)中，R8、R9、R10、R11各自獨(dú)立地為氫，或者R8與R9或R10與R11組成式(XX-III)結(jié)構(gòu)，R12和R13各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；并規(guī)定不包括如下的式(XXX-I)和(XXX-II)化合物這里，Q為芳基，取代的芳基，芳香雜環(huán)基，取代的芳香雜環(huán)基，苯基，鹵素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代基等取代的苯基，吡啶環(huán)基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉類雜環(huán)基，以及取代的吡啶環(huán)基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉類雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物，其中所述的烷基為Cl-18的直鏈或 支鏈烷基；所述的烯基為C2-C18的直鏈或支鏈烯基，所述炔基為C2-C18 的直鏈或支鏈炔基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代 基為囟素、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷?；?，Cl-C4酰胺基、 氨基、羧基、氧代基；所述的芳基為苯基；所述取代的芳基為取代的苯基； 所述的雜芳基為吡啶基、瘞二唑，噁二唑或噁二唑啉類雜環(huán)，所述取代的 雜芳基中的取代基為鹵素、羥基、硝基、Cl-C4烷tt、 Cl-C4烷?；?C1陽C4酰胺基、絲、羧基、氧代基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，式(XX-III)的Ru和Ru各自獨(dú)立地為甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式(XX-1 )或(XX-2)化合 物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽、溶劑化物、前藥、或?qū)τ丑w或其混合物<formula>formula see original document page 4</formula>(XX-1)這里，R4、 R5、 Re、 R7、 R8、 R9、 Ri。、 R11各自獨(dú)立地為氫，或者R4 與Rs、 R6與R7、 Rs與R9或Ri。與Rn組成如下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 4</formula>(xx-ni)這里，式(XX-III)中1112和1113分別為甲基； 并規(guī)定不包括如下的式(XXX-I)和(XXX-II)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(XXX-I)<formula>formula see original document page 4</formula>(XXX-II)這里，Q為芳基，取代的芳基，芳香雜環(huán)基，取代的芳香雜環(huán)基，苯基，鹵素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代 基等取代的苯基，吡啶環(huán)基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉類雜環(huán)基，以 及取代的吡啶環(huán)基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉類雜環(huán)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，為式(I)至(XII)化合物之一<formula>formula see original document page 5</formula>在式(I)到式(VI)中，為烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯 基、炔基或取代的炔基；在式(VII)到式(XII)中R2為烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯 基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者雜芳基或取代的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其為下列的其中一個(gè)化合物:Ri為乙基的式(I)化合物；R!為丙基的式(I)化合物；Ri為丁基的式(I)化合物；R!為戊基的式(I)化合物；R,為己基的式(I)化合物；Ri為庚基的式(I)化合物；A為辛基的式(I)化合物；R!為壬基的式(I)化合物；R!為十一烷基的式(I)化合物；Ri為十五烷基的式(I)化合物；Ri為十七烷基的式(I)化合物；Ri為乙基的式(II)化合物；Ri為丙基的式(II)化合物；Ri為丁基的式(II)化合物；R!為戊基的式(II)化合物；Ri為己基的式(II)化合物；R4為庚基的式(II)化合物；Rj為辛基的式(II)化合物；Ri為壬基的式(II)化合物；f^為十一烷基的式(II)化合物；R，為十五烷基的式(II)化合物；Rj為十七烷基的式(II)化合物；R2為甲基的式(VII)化合物；R2為丙基的式(VII)化合物； R2為戊基的式(VII)化合物； R2為庚基的式(VII)化合物； R2為苯基的式(VII)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(VII)化合物； R2為對(duì)甲氧基苯基的式(VII)化合物； R2為甲基的式(VIII)化合物； R2為丙基的式(VIII)化合物； R2為戊基的式(VIII)化合物； R2為庚基的式(VIII)化合物； R2為苯基的式(VIII)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(VIII)化合物； R2為對(duì)甲氧基苯基的式(VIII)化合物; R2為甲基的式(IX)化合物； R2為丙基的式(IX)化合物； R2為戊基的式(IX)化合物； R2為庚基的式(IX)化合物； R2為苯基的式(IX)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(IX)化合物； R2為對(duì)甲氧基苯基的式(IX)化合物； R2為曱基的式(X)化合物； R2為丙基的式(X)化合物； R2為戊基的式(X)化合物； R2為庚基的式(X)化合物；R2為苯基的式(X)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(X)化合物； R2為對(duì)曱氧基苯基的式(X)化合物； R2為甲基的式(XI)化合物； R2為丙基的式(XI)化合物； R2為戊基的式(XI)化合物； R2為庚基的式(XI)化合物(XI); R2為苯基的式(XI)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(XI)化合物； R2為對(duì)甲氧基苯基的式(XI)化合物； R2為甲基的式(XII)化合物； R2為丙基的式(XII)化合物； R2為戊基的式(XII)化合物； R2為庚基的式(XII)化合物； R2為苯基的式(XII)化合物； R2為對(duì)溴苯基的式(XII)化合物； R2為對(duì)甲氧基苯基的式(XII)化合物。
7. —種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述化合物， 或者其藥學(xué)上可接受酸的鹽、溶劑化物、前藥、或?qū)τ丑w或其混合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
8. —種制備通式(XX)糖螺雜環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽、 溶劑化物、前藥、或?qū)τ丑w或其混合物的方法，包括式(XIV)或(XVI) 化合物與乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)(XVI)在式(XX)中，Ac為乙?；?，R為烷基或取代的烷基、烯基或取代 的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者雜芳基或取代的雜 芳基；所述的烷基為Cl-18的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地，為乙基，丙基， 丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基； 所述的烯基為C2-C18的直鏈或支鏈烯基，所述炔基為C2-C18的直鏈或支 鏈炔基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基為卣素(如 氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氣基、Cl-C4烷?；珻l-C4酰 胺基、氨基、羧基、氧代基等；所述的芳基，優(yōu)選地為苯基；所述取代的 芳基，優(yōu)選地為取代的苯基，如面素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷?；?，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基等取 代的苯基，而且苯環(huán)上取代基的數(shù)量和位置沒有限定；所述的雜芳基優(yōu)選 地為吡啶基、瘞二唑，噁二唑或噁二唑啉類雜環(huán)等，所述取代的雜芳基中 的取代基優(yōu)選地為鹵素(如氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、Cl-C4烷氧基、 Cl-C4烷?；?，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基；P環(huán)選自下列其中一個(gè)結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 10</formula>(XX-I)<formula>formula see original document page 10</formula>(XX-II)這里，在式(XX-I)中，R4、 R5、 R6、 R7各自獨(dú)立地為氫，或者R4 與R5或Re與R7組成如下結(jié)構(gòu)這里，式(XX-III)中R12和R13各自獨(dú)立地為Cl-C4烷基；在式(XX-II)中，R8、 R9、 R10、 Ru各自獨(dú)立地為氫，或者Rs與R9 或Rw與Rn組成式(XX-III)結(jié)構(gòu)，1112和1113各自獨(dú)立地為Cl-C4烷基；其中，式(XIV)或(XVI)中Ru和Ru各自獨(dú)立地為Cl-C4烷基； 在式(XIV)中Ri或者在式(XVI)中R2定義如上述式(XX)中的R。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述的反應(yīng)是在微波反應(yīng)器中進(jìn)行的。
10. 權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述化合物在制備抗腫瘤藥物中 的用途。<formula>formula see original document page 10</formula>(xx-in)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤活性的通式(XX)糖螺雜環(huán)化合物。各基團(tuán)的定義詳見說明書。本發(fā)明還公開了該化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，并進(jìn)行了體內(nèi)、體外抗腫瘤活性試驗(yàn)；結(jié)果表明上述化合物在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面具有良好活性。
文檔編號(hào)C07D498/00GK101445509SQ20081024061
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者宏 劉, 孟祥豹, 崔景榮, 李中軍, 李樹春, 王琳娜, 許菲菲, 冬 韓 申請(qǐng)人:北京大學(xué)