專(zhuān)利名稱(chēng)：制備二鹵代乙酰乙酸烷基酯的方法
專(zhuān)利說(shuō)明制備二鹵代乙酰乙酸烷基酯的方法 本發(fā)明涉及一種在堿的存在下通過(guò)使式(III)的α，α-二鹵代胺與式(II)的羧酸酯反應(yīng)而制備式(I)的二鹵代乙酰乙酸烷基酯的方法。
二氟乙酰乙酸烷基酯是制備活性農(nóng)化成分——特別是制備吡唑基甲酰苯胺——的重要合成單元。
Tetrahedron 2001，57，2689-2700公開(kāi)了4，4-二氟乙酰乙酸酯可通過(guò)二氟乙酰乙酸乙酯與乙酸乙酯在氫化鈉(NaH)的存在下反應(yīng)而制得。該反應(yīng)的產(chǎn)率為25％，非常不盡人意。此外，Tetrahedron 1996，52，119-130描述了4，4-二氟乙酰乙酸酯可通過(guò)二氟乙酸乙酯與溴代乙酸乙酯在Zn的存在下反應(yīng)而制得。
WO-A-2005/003077教導(dǎo)了一種由氯代二氟乙酰乙酸酯通過(guò)使用三烷氧基膦(P(OAlk)3)還原氯原子而制備二氟乙酰乙酸烷基酯的三段法，該方法也稱(chēng)為Perkow反應(yīng)。
WO-A-2006/005612教導(dǎo)了一種在堿的存在下由2，2-二氟-N，N-二烷基乙酰胺與乙酸酯反應(yīng)而制備4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法。隨后，將該4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯與原甲酸三甲酯和乙酸酐如JACS，73，3684(1951)中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到(2-乙氧基亞甲基)-4，4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯，其根據(jù)US-A-5,489,624可使用甲肼轉(zhuǎn)化為3-二氟甲基-1-甲基-4-吡唑羧酸乙酯。所述路線首先包括多個(gè)反應(yīng)步驟；其次所用的2，2-二氟-N，N-二烷基乙酰胺無(wú)法商購(gòu)獲得，而僅可通過(guò)使2，2-二氯-N，N-二烷基乙酰胺氟化以約70％的低產(chǎn)率制得。
現(xiàn)有技術(shù)中所述方法的缺點(diǎn)在于，所用的二氟酰鹵、鹵代烷基羧酸酐和鹵代丙烯酸酯價(jià)格昂貴、造成腐蝕問(wèn)題和/或僅可采用高度復(fù)雜的技術(shù)純化。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備二鹵代乙酰乙酸烷基酯的更簡(jiǎn)便、更經(jīng)濟(jì)的可行方法。
令人驚訝地，所述目的通過(guò)以下制備式(I)的二鹵代乙酰乙酸烷基酯的方法達(dá)到使式(III)的α，α-二鹵代胺與式(II)的羧酸酯反應(yīng)，
其中 X 為氟、氯或CF3， X’為氟、氯或溴， R1選自H、C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基、氯、溴和氟，并且 R3相對(duì)于R1獨(dú)立地選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團(tuán)，
其中 R4選自C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基基團(tuán)或C7-19芳基烷基基團(tuán)， R5相對(duì)于R4獨(dú)立地選自C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基基團(tuán)或C7-19芳基烷基基團(tuán)，
其中 R2選自氫、C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基、氯、溴和氟。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中， X 選自氟、氯或CF3； X’選自氟或氯； R1選自C1-4烷基基團(tuán)； R2相對(duì)于R1獨(dú)立地選自C1-4烷基基團(tuán)； R3相對(duì)于R1獨(dú)立地選自C1-4烷基； R4選自C1-4烷基基團(tuán)； R5相對(duì)于R4獨(dú)立地選自C1-4烷基基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中， X 選自氟或氯； X’選自氟； R1選自氫或氟； R2為氫； R3選自甲基或乙基； R4選自甲基或乙基； R5選自甲基或乙基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案可由從屬權(quán)利要求和說(shuō)明書(shū)中獲得。
本發(fā)明的方法可通過(guò)以下方案(I)示出
方案(I) 寬泛定義 本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“鹵素”(X)包括選自氟、氯、溴和碘的元素，優(yōu)選使用氟、氯和溴，且特別優(yōu)選使用氟和氯。
任選取代的基團(tuán)可為單取代的或多取代的，在多取代的情況下取代基可相同或不同。
除非進(jìn)行不同地限定，本發(fā)明的烷基基團(tuán)為直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基，其可任選具有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)單不飽和度或雙不飽和度，或者一個(gè)、二個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、P和S的雜原子。此外，本發(fā)明的烷基基團(tuán)可任選被其它的選自-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-CN和-CONR2’的基團(tuán)取代，其中R’可為氫或C1-4烷基。
定義“C1-C12烷基”包括本文對(duì)烷基基團(tuán)所限定的最大范圍。具體而言，所述定義包括例如以下含義甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
除非進(jìn)行不同地限定，本發(fā)明的芳基基團(tuán)為可具有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、P和S的雜原子的環(huán)狀芳香烴基，并且所述環(huán)狀芳香烴基可任選被其它的選自-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-CN和-CONR2’的基團(tuán)取代，其中R’可為氫或C1-4烷基。
定義“C5-18芳基”包括本文對(duì)具有5至18個(gè)骨架碳原子的芳基基團(tuán)所限定的最大范圍。具體而言，所述定義包括例如以下含義環(huán)戊烯基、苯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛三烯基、萘基和蒽基。
除非進(jìn)行不同地限定，本發(fā)明的芳基烷基基團(tuán)為可具有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、P和S的雜原子的環(huán)狀芳香烴基，并且所述環(huán)狀芳香烴基具有至少一個(gè)可任選與其它支鏈形成四元、五元或六元環(huán)的C1-8烷基支鏈，且可任選被其它的選自-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-CN和-CONR2’的基團(tuán)取代，其中R’可為氫或C1-4烷基。
定義“C7-19芳基烷基”基團(tuán)包括本文對(duì)在骨架和支鏈上共具有7至19個(gè)碳原子的芳基烷基基團(tuán)所限定的最大范圍。具體而言，所述定義包括例如以下含義甲苯基、鄰二甲苯基、間二甲苯基、對(duì)二甲苯基和乙基苯基。
本發(fā)明化合物可任選以不同的可行異構(gòu)體形式的混合物的形式存在，所述異構(gòu)體特別是立體異構(gòu)體，例如E型和Z型、蘇式和赤式、以及旋光異構(gòu)體，但如果合適也可為互變異構(gòu)體。要求保護(hù)的有E型和Z型異構(gòu)體、蘇式和赤式異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、這些異構(gòu)體的任何混合物、以及可行的互變異構(gòu)形式。
羧酸酯
在所述酯中，R2和R3基團(tuán)各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團(tuán)，優(yōu)選選自C2-8烷基基團(tuán)，更優(yōu)選選自C3-6烷基基團(tuán)。
合適的羧酸酯的實(shí)例為乙酸甲酯、乙酸乙酯、氟乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯基乙酸乙酯、苯甲酸乙酯。
本發(fā)明中，優(yōu)選乙酸酯，特別優(yōu)選乙酸乙酯。
α，α-二鹵代胺 根據(jù)本發(fā)明使用的α，α-二鹵代胺為通式(III)的化合物
其中 R4選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團(tuán)，優(yōu)選選自C2-8烷基基團(tuán)，更優(yōu)選選自C3-6烷基基團(tuán)； R5相對(duì)于R4獨(dú)立地選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團(tuán)，優(yōu)選選自C2-8烷基基團(tuán)，更優(yōu)選選自C3-6烷基基團(tuán)； X 為CF3、氟或氯，優(yōu)選氟，并且 X’為氟、氯或溴，優(yōu)選氟。
所述化合物可根據(jù)Petrov等人在Journal of Fluorine Chemistry109(2001)25-31中和Dmowski等人在Chemistry of Organic FluorineCompounds II，A Critical Review，ACS，Washington DC(1995)263中的描述，通過(guò)氟化/鹵化的烯烴與仲胺反應(yīng)獲得；并且由例如DuPont市售。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的α-鹵代胺例如選自1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙胺(Ishikawa試劑)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二乙胺(Yarovenko試劑)，優(yōu)選1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺和1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺，且特別優(yōu)選1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺。
可由例如N，N-二甲基二氟乙酰胺和例如草酰氯、光氣或POCl3制備氯胺或其鹽(類(lèi)似于Vilsmeier絡(luò)合)
堿 式(III)的α，α-二鹵代胺與式(II)的羧酸酯通常在堿的存在下反應(yīng)，所述堿使羧酸酯的α-位脫質(zhì)子而變?yōu)轸驶?br> 根據(jù)本發(fā)明，合適的堿為具有足夠堿度以使羧酸酯脫質(zhì)子的所有堿。實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬醇鹽，例如NaOMe、NaoEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；氫化物，例如NaH、KH；烷基鋰試劑，例如n-BuLi或t-BuLi、LiN(iPr)2；格氏試劑，例如CH3MgCl；磷腈；以及1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯(DBU)。
α，α-二鹵代胺與羧酸酯通常在-50至60℃的溫度下反應(yīng)，優(yōu)選-20至40℃，更優(yōu)選-10至30℃. 所述反應(yīng)可在減壓、標(biāo)準(zhǔn)壓力或高壓下進(jìn)行，優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。
所述反應(yīng)可本體進(jìn)行或于溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選于溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。合適的溶劑例如選自脂族和芳香烴，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟代苯、氯代苯或二氯苯；醚，如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁醚、異丙基乙醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈，例如甲腈、丁腈或苯腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或所述溶劑的混合物，特別優(yōu)選THF、DME、二乙醚。所述反應(yīng)可使用過(guò)量羧酸酯進(jìn)行(例如于乙酸乙酯中)。
堿和羧酸酯優(yōu)選以等摩爾量使用?；蛘撸瑝A還可過(guò)量使用。根據(jù)本發(fā)明，堿∶羧酸酯的比例為1.5∶1至0.9∶1之間，優(yōu)選1.4∶1至1.05∶1之間，更優(yōu)選1.3∶1至1.05∶1之間。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，首先將羧酸酯本體加入或溶解于合適的溶劑中，并逐漸與堿混合，然后與α，α-二鹵代胺反應(yīng)。
由于α，α-二鹵代胺的水解敏感性，該反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在惰性氣體氛圍下于無(wú)水設(shè)備中進(jìn)行。
本發(fā)明將參考以下實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但所述實(shí)施例并非限制本發(fā)明。
制備實(shí)施例 實(shí)施例1二氟乙酰乙酸乙酯的制備 將初始加入的48g乙酸乙酯在RT下與乙醇中32.4g乙醇鈉的10％溶液混合。將該混合物在RT下攪拌1h，然后與36g 1，1，2，2-四氟乙基二甲胺混合。隨后，將該溶液在30℃下攪拌2h，與H2O混合，并調(diào)節(jié)至pH5。用乙酸乙酯萃取并隨后蒸餾，之后獲得27g(65％)二氟乙酰乙酸乙酯(沸點(diǎn)90-94℃/100mbar)。
實(shí)施例2 除用氫化鈉代替乙醇鈉外，與實(shí)施例1類(lèi)似地進(jìn)行反應(yīng)。所得產(chǎn)率為79％。
實(shí)施例3 除使用1，1-二氯-2，2-二氟乙基二甲胺(由N，N-二甲基二氟乙酰胺和草酰氯在80℃下制備)外，與實(shí)施例1類(lèi)似地進(jìn)行反應(yīng)。所得產(chǎn)率為63％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的二鹵代乙酰乙酸烷基酯的方法，其通過(guò)使式(III)的α，α-二鹵代胺與式(II)的羧酸酯反應(yīng)而實(shí)施，
其中
X為氟、氯或CF3，
X’為氟、氯或溴，
R1選自H、C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基、氯、溴和氟，并且
R3相對(duì)于R1獨(dú)立地選自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基團(tuán)，
其中
R4選自C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基基團(tuán)或C7-19芳基烷基基團(tuán)，
R5相對(duì)于R4獨(dú)立地選自C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基基團(tuán)或C7-19芳基烷基基團(tuán)，
其中
R2選自氫、C1-12烷基基團(tuán)、C5-18芳基、氯、溴和氟。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于
X選自氟、氯或CF3；
X’選自氟或氯；
R1選自C1-4烷基基團(tuán)；
R2相對(duì)于R1獨(dú)立地選自C1-4烷基基團(tuán)；
R3相對(duì)于R1獨(dú)立地選自C1-4烷基；
R4選自C1-4烷基基團(tuán)；
R5相對(duì)于R4獨(dú)立地選自C1-4烷基基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1和2之一的方法，其特征在于
X選自氟或氯；
X’選自氟；
R1選自氫或氟；
R2為氫；
R3選自甲基或乙基；
R4選自甲基或乙基；
R5選自甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1至3之一的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在堿的存在下發(fā)生。
5.權(quán)利要求1至4之一的方法，其特征在于，所述α，α-二鹵代胺選自1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二胺(Ishikawa試劑)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二胺(Yarovenko試劑)。
6.權(quán)利要求1至5之一的方法，其特征在于，所述堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽、氫化物、烷基鋰試劑和格氏試劑，或其混合物。
7.權(quán)利要求1至6之一的方法，其特征在于，所述羧酸酯選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、氟乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯基乙酸乙酯、苯甲酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在堿的存在下通過(guò)使式(III)的α，α-二鹵代胺與式(II)的乙酸酯反應(yīng)以制備式(I)的二鹵代乙酰乙酸烷基酯的方法。
文檔編號(hào)C07C69/716GK101595081SQ200880003534
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日
發(fā)明者S·帕森諾克, N·盧 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司