專利名稱：：作為g蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑的噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明通常涉及G蛋白偶聯(lián)受體。
背景技術(shù)：
：G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)構(gòu)成了對細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有響應(yīng)的蛋白質(zhì)的主要類型。通過將配體與GPCR的細(xì)胞外部分結(jié)合，信號在細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞的生物學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)的改變。GPCR以及G-蛋白和效應(yīng)器(由G-蛋白調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)酶和通道)是調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組分，該系統(tǒng)將細(xì)胞內(nèi)第二信使?fàn)顟B(tài)與細(xì)胞外輸入連接。GPCR基因和基因產(chǎn)物是疾病潛在的病原體(Spiegel等人，J.Clin.Invest.92:11191125(1993))。例如，已經(jīng)顯示出視紫質(zhì)基因和V2血管加壓素受體基因中的特別缺陷引起多種形式的色素性視網(wǎng)膜炎(Nathans等人，Annu.Rev.Genet.26:403424(1992))和腎源性尿崩癥(Holtzman等人，Hum.Mol.Genet.2:12011204(1993))。這些受體對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周生理過程都是很重要的。G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)是孤獨G蛋白偶聯(lián)受體，其在腸中大量表達，并且用作不飽和長鏈游離脂肪酸(FFA)的受體(Hirasawa等人，NatureMedicine11:90-94(2005))。已經(jīng)報道FFA刺激GPR120促進胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)的分泌并且增加胰島素循環(huán)，并且活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)級聯(lián)(Katsuma等人，J.Biol.Chem.280:19507-19515(2005))。在外周，GLP-1影響腸運動性，并且抑制胃酸和胰高血糖素分泌。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GLP-1誘導(dǎo)飽滿感，引起體重降低。在胰中，除了增加葡萄糖刺激的胰島素分泌，GLP-1還誘導(dǎo)分泌胰島素的5P-細(xì)胞群的擴張(MacDonald等人，Diabetes51:Supp.3S434-S442(2002))。GLP-1作為潛在的促胰島素腸降血糖素以及在食欲和飲食方面的控制的顯著性，GPR120是治療多尿癥(diabetes)、肥胖癥和其它飲食障礙的有希望的靶標(biāo)。由于GPCR作為藥物作用和開發(fā)的靶標(biāo)的重要性，仍然需要開發(fā)調(diào)節(jié)GPCR功能的藥物。發(fā)明的公開本發(fā)明提供了化合物、藥物組合物以及應(yīng)用該化合物調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體、更特別的是GPR120的方法。一方面，本發(fā)明提供了包含式(I)的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和前藥其中L1是鍵或-CR32畫0-;L2是鍵或NR3;R1是OR或任選取代的d-6烷基、C2-6鏈烯基或C3—6炔基；R2是NR3-(CR32)m-R4或R4;R3是H或d—6烷基；R"是C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或者包含N、O或S的雜環(huán)，它們每個任選被以下基團取代卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的d—6烷基、C2—6鏈烯基或C3-6炔基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的雜環(huán)；每個R是H、任選取代的C,-6烷基或-(CR^)m-R、并且m和n獨立地是0-4。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括式(2A)或(2B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中每個n是0;并且R1和W如式(1A)和(1B)中定義的。在以上式(1A)、(1B)、(2A)和(2B)中，R2可以是任選取代的苯基、哌在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括式(3A)或(3B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"獨立地是CR5或N;R5是H、卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的C^烷基、<:2_6鏈烯基或<:3_6炔基；并且R、R3、R4和m如式(lA)和(lB)中定義的。在以上式(3A)或(3B)中，每個Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"可以是CR5。在其它實例中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"之一是N。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括式(4A)或(4B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中W是H或C^6烷基；W是5-6元芳基或雜芳基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的4-7元雜環(huán)；并且m是0或1。在以上式(4A)和(4B)中，R"可以是苯基，或者R3和-(CR)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的哌1^。另一方面，本發(fā)明提供了包含式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)的方法，該方法包括給細(xì)胞或組織系統(tǒng)或哺乳動物個體施用治療有效量的包括式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，以及4壬選與第二種治療劑組合，從而調(diào)節(jié)所述的GPR120。在特別的實施方案中，本發(fā)明化合物是GPR120激動劑。本發(fā)明還提供了預(yù)防、改善或治療G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給細(xì)胞或組織系統(tǒng)或哺乳動物個體施用有效量的包括式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，并且任選與第二種治療劑，從而治療所述病癥。另外，本發(fā)明提供了式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)化合物在治療G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)介導(dǎo)的病癥中的用途。本發(fā)明還提供了式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)化合物在制備用于治療GPR120介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。可以應(yīng)用本發(fā)明化合物改善或治療的病癥的實例包括但不限于多尿癥例如糖尿病(diabetesmellitus)、血脂異常例如高脂血癥、肥胖癥或厭食癥。定義"烷基"指的是基團和作為其它基團例如卣代烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)元素，并且可以是直鏈或支鏈的。本文所用的任選取代的烷基、鏈烯基或炔基可以任選地凈皮卣>(戈(例如CF3)，或者可以具有一個或多個^皮雜原子例如NR、0或S取代或代替的碳(例如-OCH;jCH20-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。"芳基"指的是包含碳原子的單環(huán)或稠合的二環(huán)芳族環(huán)。例如，芳基可以是苯基或萘基。"亞芳基"指的是衍生自芳基的二價基團。本文所用的"雜芳基，，是其中一個或多個環(huán)成員是雜原子的以上定義的芳基。雜芳基的實例包括但不限于吡梵基、吲味基、吲唑基、喹喔啉基、會啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯、咪哇基、苯并-咪哇基、嘧t基、呋喃基、嚅唑基、異嚅唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噢汾基等。本文所用的"碳環(huán)"指的是包含碳原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合的二環(huán)或橋連的多環(huán)，其可以任選被取代，例如被=0取代。碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙烯、環(huán)己酮等。本文所用的"雜環(huán)，，是其中一個或多個環(huán)碳是雜原子的以上定義的碳環(huán)。例如，雜環(huán)可以包含N、O、S、-N=、-S-、-S(O)、-S(0)2-或-NR-，其中R可以是氫、Cw烷基或保護基。雜環(huán)的實例包括但不限于嗎啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、艱喚基、膝1^、派^^酮、1，4-二氧雜畫8畫氮雜畫螺[4.5]癸-8-基等。除非另有說明，否則當(dāng)取代基被認(rèn)為是"任選取代的"時，其指的是該取代基是可以被一個或多個各自獨立地選自以下的基團取代例如任選卣代的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷基胺、烷基硫代、炔基、酰胺、M(包括單和二取代的M)、芳基、芳基氧基、芳基硫代、羰基、碳環(huán)、氰基、環(huán)烷基、卣素、雜烷基、雜鏈烯基、雜炔基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、異氰?；?、異硫氰酸根合、巰基、硝基、O-氨基曱?；?、N-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基曱酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰M、C-M、全卣烷基、全氟烷基、甲硅烷基、磺?；?、硫代羰基、硫氰酸根合、三卣甲磺?；捌浔Ｗo的化合物。可以形成以上取代基的保護化合物的保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可以在參考文獻例如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999和Kocienski，ProtectiveGro叩s(保護基)，ThiemeVerlag，NewYork,NY，1994中找到，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用"等指的是包括給單一患者施用選擇的治療劑，并且旨在包括其中藥物不必須通過相同施用途徑或者在相同時間施用的治療方案。本文所用的術(shù)語"藥物組合"指的是通過將活性成分混合或組合獲得的產(chǎn)品，并且既包括活性成分的固定組合，又包括活性成分的非固定組合。術(shù)語"固定組合，，指的是活性成分例如式(l)化合物和共活性劑以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術(shù)語"非固定組合"指的是活性成分例如式(l)化合物和共活性劑作為分開的實體同時、并行或在沒有特定時間限制的情況下依次施用于患者，其中此類施用在患者體內(nèi)提供了活性成分的治療有效水平。后者也適用于雞尾酒療法，例如三種或多種活性成分的施用。術(shù)語"治療有效量"指的是將在細(xì)胞、組織、器官、系統(tǒng)、動物或人中引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的目標(biāo)化合物的量。術(shù)語目標(biāo)化合物的"施用，，應(yīng)當(dāng)被理解為指的是給需要治療的個體提供本發(fā)明化合物、包括本發(fā)明化合物的前藥。本文所用的術(shù)語"治療"指的是減輕或停止疾病和/或其伴隨的癥狀的方法。進行本發(fā)明的方式本發(fā)明提供了化合物、藥物組合物和應(yīng)用該化合物調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體、更特別的是GPR120的方法。一方面，本發(fā)明提供了式(l)化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和前藥10、、(/N〃NNH/N〃NNH其中L1是鍵或國CRVO畫；17是鍵或NR3;R1是OR或任選取代的d-6烷基、C2.6鏈烯基或C3—6炔基；R2是NR3-(CR32)m-R4或R4;R3是H或d—6烷基；R"是Qj—7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或者包含N、O或S的雜環(huán)，它們每個任選被以下基團取代卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR)m-R4或任選取代的d—6烷基、C2-6鏈烯基或Qj-6炔基；或者R3-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的雜環(huán)；每個R是H、任選取代的d—6烷基或-(CR32)m-R4;并且m和n獨立地是0-4。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括式(2A)或(2B):其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"獨立地是CR5或N;并且R5是H、卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中每個n是0;并且R1和W如式(1A)和(1B)中定義的。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括式(3A)或(3B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(3A)或選取代的d—6烷基、C2_6鏈烯基或C3_6炔基；并且R、R3、R4和m如式(lA)和(lB)中定義的。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物包括式(4A)或(4B):H,3N'NR3(CH2)mR4(4A)或(4B)、.，N,、R3(CH2)mR4其中W是H或d-6烷基；W是5-6元芳基或雜芳基；或者R3和-(CR)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的4-7元雜環(huán)；并且m是0或1。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的所有適合的同位素變體。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的同位素變體^皮定義為至少一個原子被具有相同原子數(shù)但原子質(zhì)量與通常天然存在的原子質(zhì)量不同的原子代替?？梢該饺胫帘景l(fā)明化合物及其可藥用鹽的同位素的實例包括但不限于氫、碳、氮和氧的同位素，例如211、3H、"C、13C、14C、15N、170、180、35S、18F、36C1和123I。本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的某些同位素變體例如其中摻M射性同位素例如3H或14C的那些可用于藥物和/或底物組織分布的研究。在特別的實例中，3H和14C同位素可以用于4吏它們的制備簡單并且可檢測。在其它實例中，被同位素例如2H取代可以實現(xiàn)由更大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療益處，例如在體內(nèi)增加半衰期或降低所需劑量。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的同位素變體通常可以通過常規(guī)方法應(yīng)用適當(dāng)?shù)倪m合的試劑的同位素變體制備。本發(fā)明化合物可以用于調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、特別是GPR120。例如，本發(fā)明化合物可以用作GPR120激動劑。本發(fā)明化合物還可以用于治療GPR120介導(dǎo)的病癥，包括但不限于多尿癥例如糖尿病、血脂異常例如高脂血癥、肥胖癥或厭食癥。N=NT、藥理學(xué)和應(yīng)用本發(fā)明化合物可以調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體，并且因此用于治療其中GPCR促成疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病或障礙。更特別的是，本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防、改善或治療G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)介導(dǎo)的病癥。GPR120介導(dǎo)的病癥的實例包括但不限于肥胖癥、多尿癥、飲食過多、內(nèi)分泌異常、三甘油脂貯存病、巴-比綜合征、勞-穆綜合征、普-拉-威綜合征、厭食癥和惡病質(zhì)。在特別的實例中，肥胖癥被定義為體重指數(shù)(BMI)為30kg/m或更大(NationalInstituteofHealth,ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(1998))。但是，本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防、改善或治療特征在于體重指數(shù)(BMI)為25kg/m或更大、26kg/m或更大、27kg/m或更大、28kg/m或更大、29kg/m或更大、29.5kg/m或更大或者29.9kg/m或更大的病癥，它們所有典型地稱為超重(NationalInstituteofHealth,ClinicalGuidelinesontheIdentiflcation，Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(1998))。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物可以用作調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生甘油的藥物、調(diào)節(jié)血中甘油的藥物、調(diào)節(jié)脂解作用的藥物、胰島素抗性調(diào)節(jié)劑、應(yīng)激調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌的藥物、調(diào)節(jié)生長激素分泌的藥物以及調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)分泌的藥物。為GPR120激動劑或使游離脂肪酸與GPR120結(jié)合親和力成為可能的本發(fā)明化合物可以用作抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生甘油的藥物、降低血中甘油的藥物、抑制脂解作用的藥物、抑制胰島素抗性的藥物、應(yīng)激調(diào)節(jié)劑、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌抑制劑、生長激素分泌抑制劑以及胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)分泌促進劑。在特別的實例中，用作促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌抑制劑的GPR激動劑可以用于預(yù)防/治療相關(guān)疾病，例如產(chǎn)生ACTH-的胂瘤、庫欣病、感染疾病、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神病、白內(nèi)障、青光眼、結(jié)核病、高血壓、庫欣綜合征(例如向心性肥胖、水腫、高血壓、月經(jīng)障礙、大^Mt妊娠紋(extensivestretchmark)、13多毛癥、糖尿病、滿月臉、骨質(zhì)疏松癥、出血素質(zhì)、精神病(例如抑郁癥、焦慮癥)、肌肉萎縮、肌肉強度喪失、低鉀血癥、高膽固醇血癥、葡萄糖抵抗損傷、白細(xì)胞增多)、腎上腺皮質(zhì)萎縮等。為GPR120拮抗劑或降低游離脂肪酸與GPR120結(jié)合親和力的本發(fā)明化合物可以用作促進脂肪細(xì)胞產(chǎn)生甘油的藥物、增加血中甘油的藥物、促進脂解作用的藥物、促進胰島素抗性的藥物、應(yīng)激調(diào)節(jié)劑、促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌的藥物、促進生長激素分泌的藥物以及抑制胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)分泌的藥物。在特別的實例中，用作促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌的藥物的GPR120拮抗劑可以用于預(yù)防/治療結(jié)締組織疾病(例如慢性風(fēng)濕關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎、風(fēng)濕熱、硬皮病)、腎疾病(例如腎病)、呼吸系統(tǒng)疾病(例如支氣管哮喘、肺結(jié)核性胸膜炎、結(jié)節(jié)病、彌散性間質(zhì)性肺炎)、營養(yǎng)疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎、膽汁淤積性急性肝炎、暴發(fā)型肝炎、慢性肝炎、肝硬化)、神經(jīng)肌肉疾病(例如腦脊髓炎、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、面神經(jīng)麻痹)、血液疾病(例如溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、紫癜、再生障礙性貧血、白血病、惡性淋巴瘤)、內(nèi)分泌代謝疾病(例如急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退、腎上腺性征綜合征、由于甲狀腺疾病引起的惡性突眼、ACTH分離缺陷)、皮膚疾病(例如蕁麻瘆、濕滲、皮炎、帶狀皰滲、銀屑病、藥物過敏)或過敏性休克等。本發(fā)明化合物還可以用作預(yù)防/治療例如糖尿病、葡萄糖耐受損傷、酮體癥、酸中毒、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、高脂血癥、動樂ja更化、心絞痛、心肌梗死、性功能障礙、肥胖癥、垂體功能障礙(例如垂體功能減退癥、垂體性侏儒、尿崩癥、肢端肥大癥、庫欣病、高催乳素血癥、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征)、癌癥(例如結(jié)腸直腸癌)、記憶和學(xué)習(xí)缺陷、胰衰竭、低血糖癥、胰島素過敏、脂毒性、脂性萎縮、癌血癥、高胰島素血癥、高血糖癥、由高FFA流量引起的障礙、高甘油三酯血癥、脂肪肝、產(chǎn)熱功能障礙、膽石病、進食障礙、厭食癥、腸激素(例如膽嚢收縮素(CCK)、抑胃肽(GIP)、胃泌素、胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)、生長抑素、胃泌素釋放肽、胰泌素、血管活性腸肽、促胃動素、P物質(zhì)、神經(jīng)降壓肽、甘丙肽、神經(jīng)肽Y、腦啡肽、肽YY等)分泌障礙或循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物。GPR120激動劑特別可以用于預(yù)防/治療糖尿病、高脂血癥、動脈硬化、心絞痛或心肌梗死，而GPR120拮抗劑可以用于預(yù)防/治療厭食癥和肥胖癥，例如伴隨內(nèi)臟脂肪聚集的肥胖癥。另外，本發(fā)明化合物可以用作預(yù)防/治療疾病例如動脈硬化、動脈硬化性疾病及其繼發(fā)疾病[例如急性冠脈綜合征(例如動脈粥樣硬化、周圍動脈病、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等)、缺血性心臟病(例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄、心肌梗死、心絞痛等)、動脈石更化(包括angiocalcinosis等)、間歇性跛行、卒中(腦梗死、腦栓塞、腦出血癥等)、腔隙梗塞、腦血管性癡呆、壞疽、腎小球硬化、腎病、丹吉爾病等]、動脈粥樣硬化及其繼發(fā)疾病(例如冠心病(CHD)、腦缺血癥等)中的血管損害、脂代謝障礙及其繼發(fā)疾病等的藥物。施用和藥物組合物通常，本發(fā)明化合物通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)和可接受的方式、單獨地或與一種或多種治療劑組合以治療有效量施用。本發(fā)明化合物可以與其它治療劑在固定的藥物組合物中混合，或者可以分別施用，在其它治療劑之前、與其它治療劑同時或在其它治療劑之后施用。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物，其可以與其它治療物質(zhì)組合應(yīng)用，所述的其它治療物質(zhì)例如用于治療多尿癥、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常以及更特別的是高脂血癥的治療劑；抗高血壓藥、減肥藥、利尿藥、化療藥、免疫治療藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗血栓藥、用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗生素、鎮(zhèn)咳藥和祛痰藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、抗?jié)兯?、安定藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、肌肉+>弛藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、抗過敏藥、心臟興奮藥、抗心律不齊藥、血管擴張藥、血管收縮藥、麻醉藥拮抗劑、維生素、維生素衍生物、平喘藥、抗癡呆藥、用于頻尿或尿失禁的治療劑、用于排尿困難的治療劑、用于特應(yīng)性皮炎的治療劑、用于變應(yīng)性鼻炎的治療劑、血管加壓藥、內(nèi)毒素拮抗劑或抗體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、炎性介質(zhì)效力抑制劑、炎性介質(zhì)效力抑制抗體、抗炎介質(zhì)效力抑制劑、抗炎介質(zhì)效力抑制抗體等。用于多尿癥的治療劑包括但不限于胰島素制劑(例如由?；蜇i胰腺提取的動物胰島素制劑；應(yīng)用大腸桿菌或酵母菌在遺傳上合成的人胰島素制劑；胰島素鋅；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如INS-1等)、口服胰島素制劑等)、胰島素敏化劑(例如吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)、曲格列酮、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)、Reglixane(JTT-501)、萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)、YM-440、GI畫262570、KRP國297、FK-614、CS-Oll、(E)--[[[4-[(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]苯基1甲絲1亞胺基1苯丁酸等、在WO99/58510中描述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁哇基甲氧基)-節(jié)基氧基亞胺基1-4-苯基丁酸)、在WO01/38325中描述的化合物、替格列扎(Tesaglitazar)(AZ國242)、羅格里扎(Ragaglitazar)(NN畫622)、BMS國298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM隱4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、巴格歹'J酮(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131或其鹽、THR-0921)、-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二曱雙胍、丁雙胍等)、胰島素促分泌藥[磺酰脲(例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥扭璜脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲等)、瑞格列奈、色那列奈、米格列奈或其釣鹽7JC合物、那格列奈等l、GLP-1受體激動劑[例如GLP-1、GLP-1MR藥物、NN-2211、AC畫2993(exendin-4)、BIM畫51077、Aib(8，35)hGLP-l(7，37)NH2、CJC-1131等]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等)、3激動劑(例如CL-316243、SR畫58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等)、胰島淀粉樣多肽激動劑(例如普蘭林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸等)、糖異生抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑等)、SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑(例如T-10^等)、11-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如BVT-3498等)、脂連蛋白或其激動劑、IKK抑制劑(例如AS-2868等)、改善瘦素抗性的藥物、生長抑素受體激動劑(在WO01/25228、WO03/42204中描述的化合物、在WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735中描述的化合物等)、葡糖激酶活化劑(例如Ro-28-1675)等。用于治療糖尿病并發(fā)癥的治療劑包括但不限于醛糖還原酶抑制劑(例16如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、非達司他(SNK-860)、米那司他(ARI-509)、CT-112等)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及其增加藥物(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中描述的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白產(chǎn)生-分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-l-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基噁唑等)等)、蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如LY-333531等)、AGE抑制劑(例如ALT-945、匹馬吉定、pyratoxanthine、N-苯曱酰甲基溴化噻唑(ALT-766)、EXO-226、ALT-711、Pyridorin、吡多胺等)、活性氧清除劑(例如硫辛酸等)、腦血管舒張劑(例如tiapuride等)、生長抑素受體激動劑(BIM23190)、細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑等。用于治療高脂血癥的治療劑包括但不限于抑制素化合物，其是膽固醇合成抑制劑(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其鹽(例如鈉鹽等)等)、鱉烯合成酶抑制劑(例如WO97/10224中描述的化合物，例如N-[[(3R，5S)-l-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并嗜、嗪-3-基1乙酰基1哌啶-4-乙酸等)、貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)、抗氧化劑(例如硫辛酸、普羅布可)等?？垢哐獕核幍膶嵗ǖ幌抻谘芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管緊張素II拮抗劑(例如氯沙坦、坎地沙坦、環(huán)庚塞、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、l-[[2，-(2，5-二氫-5-氧代-4H-l，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基l甲基-2-乙氧基-111-苯并咪唑-7-甲酸等)、鉤拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、可樂定等。減肥藥的實例包括但不限于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的減肥藥(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯千雷司；MCH受體拮抗劑(例如SB-568849;SNAP-7941;在WO01/82925和WO01/87834中包括的化合物等)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如CP-422935等)；大麻素受體拮抗劑(例如SR-141716、SR-147778等)；生長素釋放肽拮抗劑；ll-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如BVT-3498等)等)、胰脂酶抑制劑(例如奧利司他、厶11^962等)、3激動劑(例如CL-;316243、SR畫58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等)、肽食欲抑制藥(例如瘦素、CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)等)、膽嚢收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849等)、拒食劑(feedingdeterrent)(例如P-57等)等。利尿藥的實例包括但不限于黃嘌呤f汴生物(例如可可堿7K楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣等)、噻溱制劑(例如乙噻溱、環(huán)戊瘞溱、三氯甲塞溱、氫氯噻嗪、氫氟瘞溱、千基氫氯瘞溱、戊氟瘞溱、泊利瘞溱、甲氯蓉溱等)、抗醛固酮制劑(例如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等)、碳酸鹽脫氫酶抑制劑(例如乙酰唑胺等)、氯笨璜酰胺制劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺等)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等?；熕幍膶嵗ǖ幌抻谕榛瘎?例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)、代謝拮抗劑(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗腫瘤抗生素(例如絲裂霉素、阿霉素等)、植物衍生的抗肺瘤藥(例如長春新堿、長春地辛、紫杉醇等)、順鉑、卡鉑、依托泊戒等。免疫治療劑的實例包括但不限于微生物或細(xì)菌組分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶血性鏈球菌制劑等)、具有免疫潛在活性的多糖(例如香菇多糖、施佐菲蘭、云芝多糖等)、通過基因工程技術(shù)獲得的細(xì)胞因子(例如干擾素、白介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等)等，優(yōu)選白介素例如IL-1、IL-2、IL-12等。抗炎藥的實例包括但不限于非甾體抗炎藥，例如阿司匹林、醋氨酚、吲咮美辛等。抗血栓藥的實例包括但不限于肝素(例如肝素鈉、肝素鉀、達肝素鈉等)、華法林(例如華法林鉀等)、抗凝血酶藥(例如阿加曲班(aragatroban)等)、溶栓藥(例如尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制劑(例如鹽酸瘞氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯等)等。治療骨質(zhì)疏松癥的治療劑包括但不限于阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭降鋅素、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉7JC合物、英卡膦酸二鈉等。Bl、維生素B12等及其衍生物。抗癡呆藥的實例包括但不限于他克林、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。用于頻尿或尿失禁的治療劑包括但不限于鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林等。用于排尿困難的治療劑包括但不限于乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如地斯的明)等。另外，在動物才莫型和臨床情況中具有改善惡病質(zhì)作用的治療劑可以與本發(fā)明化合物組合應(yīng)用。此類治療劑的實例包括但不限于環(huán)加氧酶抑制劑(例如p引味美辛等)[CancerResearch,第49巻，第5935-5939頁，1989、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)[JournalofClinicalOncology,第12巻，第213-225頁，199引、糖甾類(例如地塞米爭>等)、曱氧氯普胺藥物、四氫大麻酚藥物(公開如以上提及的)、改善脂肪代謝的藥物(例如二十碳五烯酸等)[BritishJournalofCancer,第68巻，第314-318頁，1993]、生長激素、IGF畫1或惡病質(zhì)誘導(dǎo)因子例如TNF-、LIF、IL-6、制癌蛋白M等的抗體。另夕卜，糖基化抑制劑(例如ALT-711等)、神經(jīng)再生促進藥(例如Y-128、VX853、prosaptide等)、抗抑郁藥(例如地昔帕明、阿米替林、丙咪，秦等)、抗癲癇藥(例如拉莫三喚、確樂多、左乙拉西坦(Keppra)、唑尼沙胺(Zonegran)、普瑞巴林、Harkoseride、卡馬西平)、抗心律不齊藥(例如美西律)、乙酰膽堿受體配體(例如ABT-594)、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑(例如ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例如曲馬朵)、麻醉性鎮(zhèn)痛藥(例如嗎啡)、GABA受體激動劑(例如加巴噴丁、加巴噴丁MR制劑)、2受體激動劑(例如可樂定)、局部鎮(zhèn)痛藥(例如辣椒辣素)、抗焦慮藥(例如苯并二氮雜萆類)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)、多巴胺受體激動劑(例如阿樸嗎啡)等也可以與本發(fā)明化合物組合應(yīng)用。治療有效量可以取決于疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效能和其它因素而在寬范圍內(nèi)變化。通常，表明以約0.01至2.5mg/kg體重的日劑量全身施用可以獲得滿意結(jié)果。對于大型哺乳動物例如人而言，指定的日劑量范圍為約0.01mg/kg體重至約100mg，例如方便19地以每日至多4次的分劑量或以緩釋形式施用。適合口服施用的單位劑型包含約0.01至50mg/kg體重。例如，本發(fā)明化合物(作為活性成分)可以口服施用于患有高脂血癥的患者每天約0.01至約30mg/kg體重；在某些實例中，每天約O.l至約20mg/kg體重；并且在其它實例中，每天約1至約20mg/kg體重，每天可以施用一次或分為數(shù)部分施用。本發(fā)明化合物可以通過任何本領(lǐng)域已知的常規(guī)途徑作為藥物組合物施用，例如在EP1688138中描述的那些，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。例如本發(fā)明化合物可以經(jīng)腸施用，例如口服施用，例如以片劑或膠嚢劑的形式施用；或非腸道施用，例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式施用；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式施用；或以鼻腔制劑或栓劑的形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方式，通過混合、制?；虬路椒ㄖ苽?。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢劑，其包含活性成分和a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑來說還可以包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且如果需要還可以包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射的組合物可以是等滲水溶液或混懸液，并且栓劑可以由脂肪乳劑或混懸液制備。組合物可以被滅菌和/或包含輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以包含其它有治療價值的物質(zhì)。適宜的經(jīng)皮用制劑包含有效量本發(fā)明化合物和載體。載體可以包括有助于通過宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，經(jīng)皮吸收裝置是繃帶形式，該繃帶形式包含背襯膜、包含化合物和任選栽體的儲庫、任選將化合物歷經(jīng)較長的一段時間以受控和預(yù)定速率遞送到宿主皮膚的速率控制屏障以及確保裝置附著在皮膚上的部件。也可以應(yīng)用基質(zhì)經(jīng)皮制劑。適合的局部用、例如皮膚和眼睛用制劑可以是本20領(lǐng)域眾所周知的水溶液劑、軟膏劑、乳膏劑或皿劑。此類制劑可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明也提供了藥物組合的藥盒，其包含a)包含游離形式或可藥用鹽形式的式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)的第一種藥物，和b)至少一種共治療劑。該藥盒可以進一步包含用于其施用的說明書。制備本發(fā)明化合物的方法可以按照實施例中列舉的方法制備本發(fā)明化合物?？梢酝ㄟ^將游離堿形式的化合物與可藥用無機或有機^應(yīng)來將本發(fā)明化合物制備為可藥用^口成鹽。可選擇的是，可以通過將游離酸形式的化合物與可藥用無機或有機堿反應(yīng)來制備本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽?？蛇x擇的是，鹽形式的本發(fā)明化合物可以應(yīng)用原料或中間體的鹽來制備。游離酸或游離堿形式的本發(fā)明化合物可以分別從相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽制備。例如可以通過用適合的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理來將酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿?？梢酝ㄟ^用適合的酸(例如鹽酸等)處理來將堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。非氧化形式的本發(fā)明化合物可以通過在適合的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二^惡烷水溶液等)中，在o至8ox:下，用還原劑(例如辟"二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氬化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理由本發(fā)明化合物的N-氧化物制備。本發(fā)明化合物的保護的衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備?？捎糜诋a(chǎn)生保護基和除去保護基的技術(shù)的詳細(xì)描述可見于T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry(有機化學(xué)中的保護基)"，第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。在本發(fā)明化合物的制備過程中，本發(fā)明化合物可以方便地被制備為或形成溶劑化物(例如7jC合物)。本發(fā)明化合物的水合物可以通過應(yīng)用有機溶劑例如二氧芑、四氫呋喃或甲醇，在7jV有機溶劑混合物中重結(jié)晶來方便地制備。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的前藥衍生物。將前藥衍生物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物可以在如"PharmaceuticalDevelopment(藥物發(fā)展)"，第7巻(MolecularDesign(分子設(shè)計))，第163-198頁(19卯)中描述的生理條件下進行，或者在活體中通過與酶、胃酸等的反應(yīng)進行(例如通過酶氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)等轉(zhuǎn)化)。本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法(侈'J:i口Saulnier等人(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)制備。例如，適合的前藥可以通過將未衍生化的本發(fā)明化合物與適合的氨基曱?；噭?例如1,1-?；趸榛驶?carbanochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。其它實例包括其中^J^被?；?、烷基、磷酸等取代(例如氨基被eicosanyl、丙氨?；?、戊基氨基羰基、(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯烷基曱基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代)的本發(fā)明化合物；其中羥基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代(例如羥基被乙?；?、棕櫚?；?、丙酰基、新戊?；?、琥珀?；?、富馬?；?、丙氨酰基、二甲基M曱基羰基等取代)的化合物；其中羧基被酯、酰胺等取代(例如羧基被乙基酯、苯基酯、g曱基酯、二甲基M曱基酯、新戊?；趸谆?、乙氧基羰基氧基乙基酯、鄰苯二甲?；?、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基酯、環(huán)己基氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等修飾)的化合物等。在特別的實例中，前藥衍生物通過用C"烷基例如甲基、乙基、叔丁基等將羧基酯化而制備。反應(yīng)以形成非對映異構(gòu)體化合物對、分離非對映異構(gòu)體并且回收旋光純的對映異構(gòu)體來制備為其單個的立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體的拆分可以應(yīng)用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)體衍生物來進行，優(yōu)選可離解的絡(luò)合物(例如結(jié)晶的非對映異構(gòu)體鹽)來進行。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)并且可以很容易地通過利用這些差異進行分離。非對映異構(gòu)體可以通過色譜法分離，或者優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)進行分離。然后通過任何不會導(dǎo)致外消旋化的操作方法回收旋光純的對映異構(gòu)體與拆分劑?？捎糜趶乃鼈兊耐庀旌衔镏胁鸱只衔锏牧Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述可見于JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"Enantiomers，RacematesandResolutions(對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分)"，JohnWileyAndSons,Inc.,1981。本發(fā)明化合物可以如實施例中列舉的制備，并且可以任選包括(a)將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(b)將鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(c)將非氧化形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用N-氧化物；(d)將N-氧化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為其非氧化物形式；(e)從異構(gòu)體混合物拆分本發(fā)明化合物的單個的異構(gòu)體；(f)將未衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用前藥衍生物；和(g)將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其未衍生化的形式。至于沒有特別描述的原料的制備，該化合物是已知的或者可以用與本領(lǐng)域已知方法或下文實施例中所公開的方法類似的方法來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，本文描述的合成方法學(xué)僅是本發(fā)明化合物制備方法的代表，并且可以類似地應(yīng)用其它眾所周知的方法。通過說明本發(fā)明化合物的制備的以下實施例進一步非限制性列舉了本發(fā)明。實施例15畫(4-(2-(2-氯苯基)瘞唑-4-基)苯基)-lH-四唑CI步驟A:將4-(2-溴乙?；?千腈1(0.34g，1.5mmol)和2-氯硫代苯甲酰胺(0.26g，1.5mmol)溶于EtOH(3mL)中并且應(yīng)用微波爐加熱至150"C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌并且干燥，得到4-(2-(2-氯苯基)漆峻-4-基)節(jié)腈2，為白色固體。H-NMR(400MHz，CDC13)8=8.37(dd，J=2.2，7.7Hz，1H)，8.13(d，J=8.3Hz，2H)，7.79(s,1H)，7.74(d，J=8.3Hz，2H)，7.53(ddd，J=1.2，2.2，7.7Hz，1H)，7.41(m，2H)。MSC16H10ClN2S(M+H+^i"23算值297.0，實測值296.8。步驟B:將4-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)千腈2(0.10g，0.3mmol)溶于DMF(1.50mL)中。加入疊氮化鈉(0.09g，1.4mmol)和氯化銨(0.09g，1.7mmol)并且將混合物在IIO"C下攪拌18小時。冷卻，過濾，并且進行反相HPLC純化(水/ACN梯度，應(yīng)用TFA)，得到5-(4-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)苯基)-lH畫四哇Al，為白色固體。MSC,6HnClNsS(M+H+)計算值340.0,實測值340.0。表1顯示按照上述方法，應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的適合的原料制備的說明性的化合物。表l化合物結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)MS(m/z)和/或'HNMR(dmso-d6，400MHz,S)AlCl、廣sN、/、N-NHMSd6HuClNsS(M+H+)計算值340.0，實測值340.0。A2廣SN'丫、N-NHMSd6H，2NsS(M+H+)計算值306.1，實測值305.8;'H-NMR(400MHz，CDC13)3=8.39(s，1H)，8.30(d，J=8.3Hz,2H)，8,17(d，J=8.2Hz,2H),8.07(m，2H)，7.57(m，3H)。A3「SN'、丫^、N-NHMSd6H，2NsOS(M+H+)計算值322.1，實測值321.8;'H畫NMR(400MHz，CDC13)3=10'09(s，1H)，8'27(d，J=8.5Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.15(d，J=8.4Hz，2H),7'99(d，J=8.7Hz，2H)，6.92(d，J=8.7Hz，2H)。24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>步驟A:將4-(2-溴乙?；?千腈1(0.022g，0.1mmol)和1-(2-乙氧基苯基)硫脲(0.020g，0.1mmol)溶于EtOH(lmL)中并且應(yīng)用微波爐加熱至150'C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌并且干燥，得到4-(2-(2-乙氧基苯基^J^)噻唑-4-基)節(jié)腈3，為類白色固體。MSC18H16N3OS(M+H+;^i"算值322.1,實測值322.1。步驟B:將4-(2-(2-乙氧基苯基氨基)噻唑-4-基)節(jié)腈3(0.030g，0.1mmol)溶于DMF(1.50mL)。加入疊氮化鈉(0.02g，0.3mmol)和氯化銨(0.02g,0.4mmol)并且將混合物在110"C下攪拌18小時。冷卻，過濾，并且進行反相HPLC純化(7jC/ACN梯度，應(yīng)用TFA)，得到4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-N-(2-乙氧基苯基)噻唑-2-胺Bl，為白色固體。MSC16H17N6OS(M+H+)計算值365.1，實測值365.1;NMR(dmso-d6，400MHz):69.51(s,1H)，8.50(dd，J=2.3，7.2Hz，IH)，8.13(d，J=8.6Hz，2H)，8.09(d，J=8.6Hz，2H).7.53(s，IH)，7.01(m，3H),4.14(q，J=7.0，2H)，1.41(t，J=7.0Hz，3H)。表2顯示按照上述方法，應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的適合的原料26制備的^兌明性的4匕合物。表2化合物結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)MS(m/z)和/或'H畫R(dmso-d6,400MHz，S)Bl飛Wrs、MSCwHnN60S(M+H+)計算值365.1，實測值365.1;"HNMR(dmso-d6，400MHz):59.51(s，1H)，8.50(dd，J=2.3，7.2Hz，1H)，8.13(d，J=8.6Hz，2H)，8.09(d，J=8.6Hz，2H)，7.53(s,1H),7.01(m，3H)，4.14(q，J=7.0，2H)，1.41(t,J=7.0Hz，3H)。B2N、、N一NHMSCnH，sN6S(M+H+)計算值335.1，實測值335.2;8.11(d，J=8.2Hz，1H)，H-NMR(400MHz，CDC13)6=8.08(d，J=8.2Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.50(m，2H),7.32(m，1H)，3.58(s，3H)。B3廣S~_N'、丫V、N-NHMSQsHnN6S(M+H+)計算值313.1，實測值313.2;8駕(d，J=8.2Hz，1H),'H-匪R(400MHz，CDC13)8=8.06(d，J=8.2Hz，2H)，7.44(s，1H)，3.50(br，4H),1.63(br，6H)。B4N、、N一NHMSCnH,sN6S2(M+H+)計算值367.1，實測值367.1;'H畫NMR(400MHz，CDC13)S=9.51(s，1H)，8.07(s，4H)，7.88(d,J=7.9Hz,1H)，7.48(s，1H),7.40(d，J=7.7Hz，1H)，7.28(ddd，J=1.4，7.4，7.4Hz，1H)，7.20(ddd，J=1.0，7.4，7.6Hz，1H)，2.44(s，3H)。27<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例35-(4-(4-苯基噢唑-2-基)苯基)-lH-四唑ci步驟A:將4-溴硫代苯曱酰胺7(0.02g，0.1mmol)和2-溴-l-苯基乙酮(0.02g，0.1mmol)溶于EtOH(lmL)中并且應(yīng)用微波爐加熱至150。C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌并且干燥，得到2-(4-溴苯基)-4-苯基噻唑8，為類白色固體。MSdsHnBrNS(M+H+)計算值316.0，實測值315.8。步驟B:2-(4-溴苯基)-4-苯基瘞唑8(0.03g，0.1mmol)、氰化鋅(0.05g，0.4mmol)和四畫三苯膦鈀(0)(0.01g，0.09mmol)溶于DMA(lmL)中并且加熱至110。C達18小時。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到4-(4-苯基瘞唑-2-基)千腈9，將其用于下一步而無需進一步純化。MSC，6HnN2S(M+H+)計算值263.1，實測值263.0。步驟C:將粗4-(4-苯基瘞唑-2-基)節(jié)腈9(來自以上步驟B)溶于DMF(lmL)中。加入疊氮化鈉(0.02g，0.3mmol)和氯化銨(0.02g，0.4mmol)并且將混合物在110t:下攪拌18小時。冷卻，過濾，并且進行反相HPLC純化(7jC/ACN梯度，應(yīng)用TFA)，得到5-(4-(4-苯基瘞唑-2-基)苯基)-lH-四唑Cl，為油狀物。MSd6HuNsS(M+H+)計算值306.1，實測值306.1。表3顯示按照上述方法，應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的適合的原料制備的說明性的化合物。表3化合物結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)MS(m/z)和/或NMR(dmso-d6，400MHz,3)Cl，^^n、f、n-nhMSQ6H，2NsS(M+H+)計算值306.1，實測值306.1。C202n^^~^}n:丫v、n-nhMSd6H"N602S(M+H+)計算值351.1，實測值351.0。29化合物結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)MS(m/z)和/或HNMR(dmso-d6，400MHz,S)C3N、了、N-NHMSCnH,4NsOS(M+H+)計算值336.1,實測值336.1;'H-NMR(400MHz，CDC13)S=8.33(s，1H)，8.28(d，J=8.4Hz,2H),8.22(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(ddd，J=1.0，1.0,8.4Hz，1H)，7.20(dd，J=1.0，7.8Hz，1H)，7.64(dd，J=1.0，1.5Hz，1H),7.42(dd，J=7.9，8.0Hz，1H)，6.98(ddd，J=1.0，1.5，8.2Hz，1H)，3.86(s，3H)。C4/0N'丫、N-NHMSCnH，4NsOS(M+H+)計算值336.1,實測值336.1;，H-NMR(400MHz，CDC13)S=8.34(dd，J=1.8，7.8Hz,1H)，8.28(d，J=8.5Hz,2H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J=8.5Hz，2H)，7.40(ddd，J=1.8，7.3，8.4Hz，m)，7.20(dd，J=1.0，8.4Hz，1H)7.11(ddd,J=1.0，7.6，7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)。C5H2N丫v、M-NHMSd6H，3N6S(M+H+)計算值321.1，實測值320.9。C6HON、了、N-NHMSd6H,2N60S(M+H+)計算值322.1，實測值322.0。30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例4N-(4-((lH-四唑-5-基)曱氧基)苯基)-4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>步驟A:將2-溴-l-(2-氯苯基)乙酮4(0.23g，1.0mmol)和1-(4-羥基苯基)硫脲(0.15g，1.0mmol)溶于EtOH(3mL)中并且用微波爐加熱至150°C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌并且干燥，得到4-(4-(2-氯苯基)虔唑-2-基氨基)苯酚5，為黃色固體。'H-NMR(400MHz，dmso-d6)5=10.04(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(dd，J=2.0,7.6Hz，1H)，7.84(d，J=8.7Hz，2H)，7.59(dd，J=1.5，7.7Hz，1H)，7.47(ddd，J=1.5，7.7，7.7Hz,1H)，7.42(ddd，J=2.0，7.7，7.7Hz，1H)，6.卯(d，J=8.7Hz，2H)。MSC，5H"C,S(M+H+)計算值288.1，實測值288.0。步驟B:4-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基^J0苯酚5(0.032g，0.11mmol)和氯乙腈(0.015mL，0.24mmol)溶于ACN(1.5mL)中。加入碳酸銫(0.05g，0.15mmol)并且將混合物在60。C下攪拌3小時。過濾，用更多的ACN洗滌固體，將合并的有機萃取物經(jīng)Na2S04干燥并且濃縮，得到2-(4-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基^&)苯氧基)乙腈6，為油狀物。MSC17H12ClN2OS(M+H+)計算值327.0,實測值326.7。步驟C:將2-(4-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基#^)苯氧基)乙腈6(0.027g，0.08mmol)溶于DMF(l.OmL)中。加入疊氮化鈉(0.02g，0.3mmol)和氯化銨(0.02g，0.4mmol)并且將混合物在110。C下攪拌18小時。冷卻，過濾并且進行反相HPLC純化(水/ACN梯度，應(yīng)用TFA)，得到N-(4-((lH-四唑-5-基)曱氧基)苯基)-4-(2_氯苯基)噻唑-2-胺Dl，為白色固體。MSd7H，3ClNsOS(M+H+)計算值370.1，實測值369.7。試驗化合物適合調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)可以按照以下描述的試驗進行試驗，或者應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法例如在EP1688138(將其全部內(nèi)容并入本文作為參考)中描述的那些進行試驗。表達GPR120的細(xì)胞的產(chǎn)生人GPR120穩(wěn)定細(xì)胞系是在HEK293細(xì)胞中產(chǎn)生的。將GPR120(AccessionnumberBC101175)融合于混棲(promiscuous)G蛋白(Gal6)中。應(yīng)用Fugene6，按照廠商說明書將表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HEK293細(xì)胞中。穩(wěn)定的細(xì)胞系按照藥物選擇產(chǎn)生。FLIPR試驗進行FLIPR(熒光成像板讀數(shù)儀，MolecularDevices)試驗以測定表達GPR120的細(xì)胞中激動劑誘導(dǎo)的鈣運動。在FLIPR試驗的前一天，將HEK293-GPR120-Ga16細(xì)胞接種至多-D-賴氨酸包被的黑色壁透明底的384孑L板(Falcon)中，每孔25,000個細(xì)胞，在40|iL添加1%FBS的DMEM中。將細(xì)胞在濕潤培養(yǎng)箱中在37L下培養(yǎng)過夜。在FLIPR試驗的當(dāng)天，將培養(yǎng)基抽吸。在37"C下，將細(xì)胞用50^L/孔包含F(xiàn)luo-4NM染料(Invitrogencat#F36205)的試驗緩沖液(HBSS，20mMHEPES、2.5mM丙磺舒，pH7.4)培養(yǎng)45分鐘，然后在室溫下平衡30分鐘。將化合物溶于DMSO中并且用試驗緩沖液稀釋至預(yù)期的濃度。加入化合物(12.5nL/孔)后，在32FLIPR4義器上立即測量熒光輸出。應(yīng)用熒光強度自反應(yīng)開始的改變計算ECs()值。通常，本發(fā)明化合物的ECso值可以為IOiliM或更低，例如O.l^M至10pM。在某些實施例中，本發(fā)明化合物的ECso值可以為0.1|iM至5nM;或更特別的是0.5jliM至5^M。在其它實施例中，本發(fā)明化合物的ECso值可以為3pM或更低；例如0.1juM至3iuM。在其它實施例中，化合物的ECso值可以小于0.1pM或大于10pM。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用于說明目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以據(jù)此進行多種修飾或改變，并且這些修飾和改變均包括在本申請的精神和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。本文所引用的所有公開出版物、專利和專利申請均并入本文作為參考并用于所有目的。權(quán)利要求1.式(1A)或(1B)化合物或其可藥用鹽其中L1是鍵或-CR32-O-；L2是鍵或NR3；R1是OR或任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-6炔基；R2是NR3-(CR32)m-R4或R4；R3是H或C1-6烷基；R4是C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或者包含N、O或S的雜環(huán)，它們每個任選被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-6炔基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N一起形成任選取代的雜環(huán)；每個R是H、任選取代的C1-6烷基或-(CR32)m-R4；并且m和n獨立地是0-4。2.權(quán)利要求l的化合物，其中所述的化合物是式(2A)或(2B):其中每個n是0。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W是任選取代的苯基、哌^^基或吡啶基。4.權(quán)利要求l的化合物，其中所述的化合物是式(3A)或0B):其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"獨立地是CR5或N;并且R5是H、卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的d—6烷基、C2-6鏈烯基或C3-6炔基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中每個Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z'0是CR5。6.權(quán)利要求4的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"之一是N。7.權(quán)利要求l的化合物，其中所述的化合物是式(4A)或(4B):其中re是H或Q-6烷基；R"是5-6元芳基或雜芳基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的4-7元雜環(huán)；并且m是0或1。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4是苯基，或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的哌1^。9.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求l-8中任意z9'(3B)(4A)或一項的化合物。10.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物以及任選與第二種治療劑在調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)中的用途。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述的化合物是GPR120激動劑。12.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物以及任選與第二種治療劑組合在制備用于治療G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。13.權(quán)利要求12的用途，其中所述的病癥是多尿癥、血脂異常、肥胖癥或厭食癥。14.權(quán)利要求13的用途，其中所述的多尿癥是糖尿病。15.權(quán)利要求13的用途，其中所述的血脂異常是高脂血癥。全文摘要本發(fā)明提供了式(IA)或(IB)化合物及其藥物組合物，其用于調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)，以及應(yīng)用該化合物治療、改善或預(yù)防與異?；蚴д{(diào)的GPR120有關(guān)的病癥。文檔編號C07D417/10GK101663298SQ200880003916公開日2010年3月3日申請日期2008年1月7日優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日發(fā)明者C·考,G·勒萊斯,M·阿奇米奧拉,R·埃波,R·魯索,V·尼庫林申請人:Irm責(zé)任有限公司