專利名稱：作為藥物、藥物組合物尤其作為ikk抑制劑的新型n,n’-2,4-二苯胺基嘧啶衍生物及其制備的制作方法
專利說明作為藥物、藥物組合物尤其作為IKK抑制劑的新型N，N’-2，4-二苯胺基嘧啶衍生物及其制備 本發(fā)明涉及新的N，N’-2，4-二苯胺基嘧啶的衍生物、它們的制備方法、獲得的新中間體、它們的作為藥物的應(yīng)用、包含它們的藥物組合物和上述2，4-二苯胺基嘧啶的衍生物的新用途。
專利WO 200164654-A1提到了作為激酶CDK2和FAK的抑制劑的在5位被取代的2，4-二(雜)芳基嘧啶，同樣地其它的做為絲氨酸-蘇氨酸激酶(CDK)的抑制劑的氨基嘧啶類出現(xiàn)于WO 2003030909-A1中。專利WO 2004046118-A2描述了作為細(xì)胞增殖抑制劑的2，4-二苯基氨基嘧啶的衍生物。
在WO 200078731-A1中介紹了作為激酶KDR和FGFR的抑制劑的一系列的5-氰基-2-氨基嘧啶，在WO 2004080980A-1中介紹了其它嘧啶作為FAK和IGFR的抑制劑以及在WO 2003078404-A1中作為ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶的抑制劑，和在WO 2004074244-A2中polo激酶PLK作為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。
同樣地，其它專利描述了用于治療與HIV相關(guān)的感染的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的嘧啶(WO 200185700-A2，WO 200185699-A2，WO 200027825A1和WO 2003094920A1)。
本發(fā)明目的因此是新型2，4-二苯胺基嘧啶的衍生物，其具有對(duì)蛋白激酶的抑制作用。
本發(fā)明的產(chǎn)品因此特別地可以用于預(yù)防或治療能夠通過抑制蛋白激酶的活性而進(jìn)行調(diào)節(jié)的病癥。
在這些蛋白激酶中，更特別地提到蛋白激酶IKK-α(IKKα)和IKK-β(IKKβ)。
本發(fā)明的化合物是激酶抑制劑，特別地IKK-α和IKK-β的抑制劑，因此抑制NF-KB(核轉(zhuǎn)錄因子κB)活性，因此它們可用于治療或預(yù)防炎性疾病、癌癥和糖尿病。
NF-κB(核因子κB)屬于由多肽Rel/NF-KB的不同組合組成的轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)合體族(famille de complexes)。與NF-KB相關(guān)的這種多肽的成員調(diào)節(jié)在免疫和炎性反應(yīng)中涉及的基因的表達(dá)(Bames PJ，Karin M(1997)，N Engl.J.Med.，336，1066-1071，和Baeuerle PA，Baichwal VR(1997)，Adv.Immunol.65，111-137)。在基礎(chǔ)條件下，NF-KB二聚物以非活性形式通過IκB族成員的抑制蛋白質(zhì)而被保留在細(xì)胞質(zhì)中(Beg等，GenesDev.，72064-2070，1993；Gilmore and Morin，Trends Genet.，9427-43)3)，199’)；Haskil等，Cell，651281-1289，1991)。IKB族的蛋白質(zhì)掩蔽NF-KB的核易位信號(hào)。通過各種類型的配體(如細(xì)胞因子、抗CD40配體、脂多糖(LPS))、氧化劑、促細(xì)胞分裂劑(如佛波酯)、病毒和許多其它刺激物對(duì)細(xì)胞的刺激導(dǎo)致IKB-激酶(IKK)復(fù)合體的活化，其隨后將在絲氨酸殘基32和34處磷酸化IKB。一旦被磷酸化，IKB將經(jīng)受通過蛋白酶體(26S)導(dǎo)致它分解的泛素化作用，因此可以釋放NF-KB并使其易位到核中，在那里它將結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子的特異性序列，因此導(dǎo)致它們的轉(zhuǎn)錄。
在IKB-激酶(IKK)復(fù)合體中，主要激酶是IKK1(IKKα)和IKK2(IKKβ)，其能夠直接磷酸化各種IKB。在這種IKK復(fù)合體中，IKK2是優(yōu)勢(shì)激酶。(Mercurio等，Mol Cell Biol，191526，1999-，Zandi等，Science，28 11 3)60，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9593)19，1998)。
在通過NF-KB進(jìn)行調(diào)節(jié)的基因中，許多編碼促炎性(pro-inflammatoires)介質(zhì)、細(xì)胞因子、細(xì)胞黏著分子、急性期蛋白，它們還將通過自泌或旁分泌機(jī)制誘導(dǎo)NF-KB的活化。
NF-KB活化的抑制看起來在炎性疾病的治療中是非常重要的。
另外，NF-KB在正常細(xì)胞中而且在惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)中起作用。
通過表達(dá)由NF-KB調(diào)節(jié)的基因而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)包括細(xì)胞因子、趨化因子、黏著分子、細(xì)胞生長(zhǎng)介質(zhì)、血管發(fā)生介質(zhì)。而且，各種研究已經(jīng)表明NF-KB在致瘤性轉(zhuǎn)化(transformations néoplastiques)中起著重要作用。例如，NF-KB可以與在過表達(dá)、擴(kuò)增、重排或易位事件(évenement)后的體外和體內(nèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)(Mercurio，R.和Manning，A.M.(1999)，Oncogene，186163-6171)。在一些人類淋巴腫瘤細(xì)胞中，編碼各種NF-KB成員的基因被重排或擴(kuò)增。已經(jīng)表明NF-KB可以通過引起細(xì)胞周期蛋白D的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，其與Rb的過度磷酸化相關(guān)，導(dǎo)致G1期向S期轉(zhuǎn)變和抑制凋亡。
已經(jīng)表明在大量的腫瘤細(xì)胞系中，在活化IKK2后發(fā)現(xiàn)NF-KB的組成型活性。NF-KB在霍奇金疾病(maladies de Hodgkin)中被組成型活化(constitutivement activé)并且NF-KB的抑制阻滯這些淋巴瘤的生長(zhǎng)。另一方面，通過表達(dá)阻抑蛋白IKBa的NF-KB的抑制導(dǎo)致表達(dá)H-Ras的致癌等位基因的細(xì)胞的凋亡。(Baldwin，J.Clin.Invest.，107241(2001)，Bargou等，J.Clin.Invest.，1002961(1997)，Mayo等，Science，1781812(1997))。
NF-KB組成型活性(activitéconstitutive de NF-KB)看起來通過活化幾種抗凋亡基因(如Al/Bfi-1、IEX-1、MAP)有助于腫瘤發(fā)生，其因此導(dǎo)致抑制細(xì)胞死亡途徑。通過活化細(xì)胞周期蛋白D，NF-KB可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。黏著分子和表面蛋白酶的調(diào)節(jié)表明了NF-KB在癌轉(zhuǎn)移中產(chǎn)生信號(hào)的作用。
在化學(xué)抗性的誘導(dǎo)中涉及NF-KB。NF-KB在對(duì)某些化療治療的響應(yīng)中被活化。已經(jīng)表明通過利用與所述化療并行的IKBa的超阻遏物形式抑制NF-KB提高了化療在異種移植模型中的化療效力。
本發(fā)明因此特別地是式(I)產(chǎn)物
其中 R表示氫原子或鹵素原子； R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表鹵素原子或者CF3，另外兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子或者鹵素原子或者任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基或烷氧基； R5代表氫原子或鹵素原子； Z代表CO或SO2； 環(huán)(N)即

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個(gè)鏈節(jié)

是飽和的并可另外包含由1-3個(gè)碳構(gòu)成的碳橋， 理解的是，R1和R6代表以下6種可選擇方案i)-vi)中的一種 i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb、-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)； ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； R6代表氫或甲基； iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，其任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；和R6代表氫； 理解的是，當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO； iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫； v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫； vi)R1代表X3-R7其中X3代表-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-； 和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； 和R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb和-CO2烷基基團(tuán)； 其中n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數(shù)； m代表1-3的整數(shù)； Rc和R’c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包含1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和氧代基；羥基；烷基，該烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或在相同碳上被甲基和羥基取代； 所有上述雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團(tuán)； NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；R9代表氫原子和烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基取代，這些取代基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)； 或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包括1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同地選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； 所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環(huán)烷基和雜芳基由4-10個(gè)鏈節(jié)構(gòu)成并包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、N和NR10的雜原子； R10代表氫原子或烷基， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明的目的因此特別地為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)以及R1和R6具有如上或如下所指出的含義，R代表鹵素原子； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
如上或如下所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)以及R1和R6具有在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，R代表氫原子； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R具有如上或如下所指出的含義，R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表鹵素原子或CF3，和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表鹵素 原子或鹵素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； R5代表氫原子或鹵素原子； Z代表CO或SO2； 環(huán)(N)即

其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個(gè)鏈節(jié)，是飽和并可另外包含由1-3個(gè)碳構(gòu)成的碳橋， 理解的是，R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種 i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； R6代表氫原子、羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb、-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)； ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；R6代表氫； iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫； 理解的是，當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO； iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫； v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫； 其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數(shù)； m代表1-3的整數(shù)； Rc和R’c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，理解的是所述鹵素原子不位于氮原子的鄰位； NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(理解的是所述鹵素原子不位于氮原子的鄰位)；羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包含1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和烷基，該烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； 所有上述的雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9基團(tuán)；和烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團(tuán)； NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)取代；R9代表氫原子和烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基取代，上述取代基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)； 或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包括1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同地選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； 所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環(huán)烷基和雜芳基由4-10個(gè)鏈節(jié)構(gòu)成并包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、N和NR10的雜原子； R10代表氫原子或烷基， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此是如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義，且R1和R6為如R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NRaRb-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)； 其中m、n和NRaRb如上或如下所定義，所述雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上或如下所定義的基團(tuán)取代， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
因此，本發(fā)明目的因此是如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如上所指出的含義，R1和R6為如R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-、-O-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-； R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； R6代表氫； 其中n、n1、n2、Rc和NRaRb如上所定義，雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上或如下所定義的基團(tuán)取代， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
因此，本發(fā)明目的是對(duì)應(yīng)于如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義，且R1和R6為如 或者R1代表或-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；且R6代表氫；理解的是當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO； 或者R1代表CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基； 且R6代表氫； 或者R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫； 其中Rc、R’c和NR8R9如上所定義， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
當(dāng)所述式(I)產(chǎn)物為如R、R2、R3、R4、R5和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義，z代表SO2，R1和R6為如R1代表或-NRc-W，其中Rc如上所定義，和R6代表氫，那么本發(fā)明尤其涉及這樣的產(chǎn)物其中W代表含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
當(dāng)環(huán)包含由1-3個(gè)碳構(gòu)成的碳橋時(shí)，形成的環(huán)尤其可以是8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-3-基環(huán)或選自以下的環(huán)氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基，6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基或3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基 因此，本發(fā)明目的是如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R2、R3、R4、R5和Z具有如上或如下所指出的含義，和環(huán)(N)代表如下定義的環(huán)的一種 -氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基環(huán)，其在3位被如上或如下所定義的R1和R6取代； -哌啶基和氮雜

基環(huán)，其在3或4位被如上或如下所定義的R1和R6取代； -8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷-3-基，6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基或3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)環(huán)； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此是如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如上或如下所指出的含義和環(huán)(N)代表吡咯烷基環(huán)(其在3位被如上或如下所定義的R1和R6取代)或哌啶基環(huán)(其在3或4位被如上或如下所定義的R1和R6取代)， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
在式(I)產(chǎn)物中和在下文中，所提到的術(shù)語具有以下含義 -術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選地氟、氯或溴； -術(shù)語“烷基”表示包括最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，特別地甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基，以及它們的直鏈或支鏈的位置異構(gòu)物； -術(shù)語“羥烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的如上所述的烷基； -術(shù)語“烷氧基”表示包括最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，例如選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈的、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基，以及它們的直鏈或支鏈的位置異構(gòu)物； -術(shù)語“環(huán)烷基”表示包括3-7個(gè)鏈節(jié)的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)，并且特別地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基； -術(shù)語“芳基”表示不飽和的單環(huán)的或由稠環(huán)組成的碳環(huán)基團(tuán)。作為這種芳基的實(shí)例，特別地可以提到苯基或萘基； -術(shù)語“雜環(huán)基”表示由4-10個(gè)鏈節(jié)構(gòu)成的飽和的碳環(huán)基團(tuán)(雜環(huán)烷基)或部分或完全不飽和的碳環(huán)基團(tuán)(雜芳基)，所述鏈節(jié)被1-4個(gè)相同或不同的選自氧、氮或硫原子的雜原子中斷 在具有5個(gè)鏈節(jié)的雜芳基中，特別地可以提到包括1-4個(gè)選自N(任選地被氧化)、O和S(任選地被氧化)的雜原子的基團(tuán)，如可以提到噻吩基，如2-噻吩基、3-噻吩基、二氧噻吩基(dioxidothiényle)、-噻唑基(N，S)、-呋喃基(O)、2-呋喃基、吡咯基(NH、NCH3)、異噻唑基、二唑基、噻二唑基(N，N，S)、1，3，4-噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基(N，O)、3-異噁唑基、4-異噁唑基、咪唑基、吡唑基(N，N)、三唑基或四唑基，更特別地噁唑基、異噁唑基(N，O)或吡唑基；所有這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)如上或如下所定義的基團(tuán)取代，當(dāng)然這些取代基位于對(duì)于這些環(huán)中每一個(gè)都化學(xué)適合的位置上； 在具有6個(gè)鏈節(jié)的雜芳基中，特別地可以提到吡啶基，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基； 在包含至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的稠合雜芳基中，例如可以提到苯并噻吩基、苯并呋喃基、氧茚基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚滿酮、喹啉基、異喹啉基、氮雜吲哚基苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基(naphthyridinyle)，如[1，8]萘啶基；咪唑并[4，5]吡啶基；中氮茚基；喹唑啉基；2，3-二氫-1H-吲哚基；2，3-二氫-苯并呋喃基；4-[(苯并[1，2，5]噁二唑基；(2，3-二氫-苯并呋喃基； 在稠合雜環(huán)基中，更特別地提到苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氫呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚滿酮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、吲唑基、喹啉基、如4-喹啉基或者5-喹啉基、異喹啉基、氮雜吲哚基、如4-氮雜吲哚基或者3-氮雜吲哚基、咪唑并(4，5)吡啶基、中氮茚基或者喹唑啉基。
在稠合的雜環(huán)基中，更特別地可以提到苯并噻吩基、氧茚基、苯并二氫呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚滿酮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、萘啶基、吲唑基、喹啉基如4-喹啉基或5-喹啉基、異喹啉基、氮雜吲哚基如4-氮雜吲哚基或3-氮雜吲哚基、咪唑并(4，5)吡啶基、中氮茚基、喹唑啉基。
作為(飽和的)雜環(huán)烷基，可以提到例如環(huán)氧乙烷基(oxiranyle)、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyle)、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基(dioxolanyle)、二硫戊環(huán)基(dithiolanyle)、四氫吡喃基、二噁烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜

基(azépinyle)、二氮雜

基(diazépinyle)、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧嗎啉基(dioxydomorpholinyle)、咪唑烷基；更特別地可以提到吡咯烷基、哌啶基、氮雜

基、哌嗪基或嗎啉基； 所有環(huán)狀基團(tuán)任選地如上或如下所指出地被取代； -術(shù)語“烷氨基或NH(烷基)”和“二烷基氨基或N(烷基)2”因此表示分別地被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的(在二烷基氨基情況下)直鏈或支鏈的烷基取代的氨基NH2基團(tuán)，所述烷基選自如上面所定義的烷基并且任選地如上或如下所指出地被取代例如可以提到甲氨基、乙胺基、丙氨基或丁氨基或二甲基氨基、二乙基氨基或甲基-乙基氨基； -術(shù)語“環(huán)烷基氨基”因此表示特別地被選自上面所定義基團(tuán)的環(huán)烷基取代的氨基因此可以提到例如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基； -術(shù)語“環(huán)胺”表示包括3-10個(gè)鏈節(jié)的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)碳原子被氮原子替代，這種環(huán)狀基團(tuán)還可包括一個(gè)或多個(gè)其它的選自O(shè)、S、SO2、N或NRc的雜原子，其中Rc如上面所定義作為這種環(huán)胺的實(shí)例，可以提到例如吡咯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁基。更特別地可以提到哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁基，它們?nèi)芜x地如上所指出地被取代，特別地被氧代基或羥基或在相同碳上的羥基和甲基取代。
術(shù)語“患者”表示人類和其它哺乳動(dòng)物。
術(shù)語“前藥”表示在體內(nèi)可以通過代謝機(jī)制(如水解)被轉(zhuǎn)化式(I)產(chǎn)物的產(chǎn)物。例如，包含羥基的式(I)產(chǎn)物的酯可以通過體內(nèi)水解而被轉(zhuǎn)化為它的母分子。
作為包含羥基的式(I)產(chǎn)物的酯的實(shí)例，可以提到如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二(對(duì)-甲苯酰)酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
特別有用的包含羥基的式(I)產(chǎn)物的酯可以從酸殘基開始進(jìn)行制備，所述酸殘基如由Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507頁描述的那些這些酯特別地包括被取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中所述兩個(gè)烷基可以被鍵合在一起或可以被氧原子或任選地被取代的氮原子(即烷基化的氮原子)間斷，或(嗎啉代甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代甲基)苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
當(dāng)式(I)產(chǎn)物包含可通過酸進(jìn)行鹽化的氨基時(shí)，清楚理解的是，這些酸式鹽也形成本發(fā)明的一部分。例如可以提及使用鹽酸或甲烷磺酸提高的那些鹽。
式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽可以例如是與以下酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸或抗壞血酸、烷基單磺酸，如甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸、烷基二磺酸，如甲烷二磺酸或α，β-乙烷二磺酸、芳基單磺酸，如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提醒的是，立體異構(gòu)現(xiàn)象可以在它的廣泛意義中被定義為具有相同的結(jié)構(gòu)式(formules développées)但是其不同基團(tuán)在空間中位于不同位置的化合物，如例如對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。然而，存在另一類型立體異構(gòu)現(xiàn)象，其由于所固定的取代基的不同空間排列(或在雙鍵上或在環(huán)上)產(chǎn)生，其通常被稱為E/Z幾何異構(gòu)現(xiàn)象或順-反式異構(gòu)現(xiàn)象或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。術(shù)語“立體異構(gòu)體”在本專利申請(qǐng)中在它的最廣泛的意義上進(jìn)行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。
因此，本發(fā)明目的特別地是如上或如下所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R具有如上或如下所指出的定義， R2、R3和R4，相同或不同的，是如其中一個(gè)代表鹵素原子或CF3、和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子或鹵素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； R5代表氫原子或鹵素原子； Z代表CO或SO2； 環(huán)(N)即

代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基， 理解的是R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種 i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2和R7代表雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； R6代表氫原子或羥基、-CH2OH，-CO2H、-CO-NRaRb，和-CO2Et基團(tuán)； ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-和-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-； 和R7代表雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代； 且R6代表氫； iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或直鏈的或支鏈的含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫；理解的是，當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO； iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并且任選地被SO2-烷基基團(tuán)取代；R6代表氫； v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫； 其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-2的整數(shù)； Rc和R’c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-2個(gè)碳原子的烷基； NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基，該嗎啉基或吡咯烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； 所有雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9；烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、OCF3、CH3、CH2OH、CN、CF3、OCF3或NRaRb基團(tuán)； NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子、直鏈或支鏈的包含最多4個(gè)碳原子的烷基或包含3-6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環(huán)胺吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基和哌嗪基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
可注意到，本發(fā)明目的特別地是如上或如下所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如上或如下所指出的含義，環(huán)(N)代表在3或4位被R1和R6取代的哌啶基， 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、Z、環(huán)(N)、R1和R6具有如上或如下所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表鹵素原子或CF3，和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子、鹵素原子或甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R5代表氫原子； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、Z、環(huán)(N)、R1和R6具有如上或如下所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表氟原子，和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子、氟原子或甲基；R5代表氫原子； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義；Z代表SO2，所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義，Z代表CO，所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
在如上所定義的式(I)產(chǎn)物中，所有R7代表的雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基特別地可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；NR8R9基團(tuán)；烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、OCF3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基，N(烷基)2、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
在如上所定義的式(I)產(chǎn)物中，NR8R9尤其可以為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子、直鏈或支鏈的包含最多4個(gè)碳原子的烷基或包含3-6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環(huán)胺吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基和哌嗪基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的烷基取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代； NR8R9基團(tuán)還可以為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子或包含最多3個(gè)碳原子的烷基，所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或吡啶，這些后面的環(huán)本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、OCH3、CH3、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環(huán)胺哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和甲基的基團(tuán)取代； NR8R9基團(tuán)還可以代表上面對(duì)于NRaRb所定義的值。
本發(fā)明目的因此是如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義，且R1和R6是如或者R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氫原子或羥基、CH2-OH；-CO-N(CH3)2，-CO-NHCH3，-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基團(tuán)；或者R1代表-X2-R7，其中X2代表 -O-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-和CH2-NH-CH2-；和R6代表氫； 和R7選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、苯并二氫呋喃基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基； R7代表的所有那些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、甲基、甲氧基、羥甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2、NH烷基、和N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、嗎啉基和CH2-嗎啉基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的特別地是如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其對(duì)應(yīng)于以下名稱 -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基噁唑-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)； -1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-3-吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸甲基酰胺(外消旋的)； -N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-(4-{3-[(2-甲烷磺?；一被?甲基]吡咯烷-1-磺酰基}-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-哌啶-4-醇； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基吡啶-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基吡啶-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈； -{4-[(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺； 所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的還是通過使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法的如上面所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法，特征在于使式(II)產(chǎn)物
其中R5’具有上面對(duì)于R5所指出的含義，其中任選地保護(hù)可能的活性官能， 與式(III)產(chǎn)物反應(yīng)
其中R2’、R3’和R4’具有上面分別對(duì)于R2、R3和R4所指出的含義， 其中任選地用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)可能的活性官能， 以得到式(IV)產(chǎn)物，
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義， 使式(IV)產(chǎn)物與式(V)苯胺反應(yīng)
以獲得式(VI)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義， 途徑a)z＝SO2，使式(VI)產(chǎn)物與氯磺酸SO2(OH)Cl反應(yīng)以獲得相應(yīng)的式(VII)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，使式(VII)產(chǎn)物與式(VIII)胺反應(yīng)
其中R1’和R6’具有上面分別對(duì)于R1和R6所指出的含義，其中任選地用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)可能的活性官能， 以獲得式(Ia)產(chǎn)物
其中R1’、R2、R3、R4、R5和R6’具有上面所指出的含義， 途徑b)z＝CO使如上所定義的式(IV)產(chǎn)物與4-氨基苯甲酸甲酯反應(yīng)以獲得式(IX)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，使式(IX)產(chǎn)物皂化為其相應(yīng)的式(X)酸
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義， 使所述式(X)產(chǎn)物與如上所定義的式(VIII)胺反應(yīng)以獲得式(Ib)產(chǎn)物
其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’具有上面所指出的含義， 所述式(Ia)和(Ib)產(chǎn)物，其可以是式(I)產(chǎn)物，其中分別地z代表SO2和z代表CO，和為了獲得式(I)產(chǎn)物或式(I)其它產(chǎn)物，需要時(shí)和必要時(shí)，可以使其以任一順序經(jīng)受以下轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一種或多種 a)使烷基硫代基氧化為相應(yīng)的亞砜或砜的反應(yīng)， b)使烷氧基官能轉(zhuǎn)化為羥基官能的反應(yīng)，或使羥基官能的轉(zhuǎn)化為烷氧基官能的反應(yīng)， c)使醇官能氧化為醛或酮官能的反應(yīng)， d)被保護(hù)的活性官能可攜帶的保護(hù)基的消去反應(yīng)， e)使用無機(jī)或有機(jī)酸的成鹽反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的鹽， f)將外消旋形式拆分為被拆分產(chǎn)物(produits dédoublés)的反應(yīng)， 如此獲得的所述式(I)產(chǎn)物是所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式。
在實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選的條件下，上述方法可以用下列方式進(jìn)行 特別地在醇(如丁醇、丙醇、乙醇)或二甲基甲酰胺中，在80-140℃，使式(II)產(chǎn)物經(jīng)受如上所定義的式(III)產(chǎn)物的作用，以得到如上所定義的式(IV)產(chǎn)物。
特別地在醇(如丁醇)或二甲基甲酰胺中，在存在或不存在催化劑量的強(qiáng)酸(HCl)時(shí)，在回流條件下，使如此獲得的式(IV)產(chǎn)物經(jīng)受如上所定義的式(V)苯胺的作用，以獲得如上所定義的式(VI)產(chǎn)物。
根據(jù)上面定義的途徑a)，使式(VI)產(chǎn)物經(jīng)受氯磺酸的作用，特別地首先在0℃然后在環(huán)境溫度的作用，以獲得如上所定義的式(VII)產(chǎn)物。
特別地在環(huán)境溫度的二氯甲烷或二氯甲烷/THF混合物或二甲基甲酰胺中，在有機(jī)堿(如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，使如此獲得的式(VII)產(chǎn)物經(jīng)受如上所定義的式(VIII)胺的作用，以獲得如上所定義的式(Ia)產(chǎn)物。
根據(jù)上面所定義的途徑b)，特別地在100-140℃溫度的醇(如丁醇)中，使如上所定義的式(IV)產(chǎn)物經(jīng)受式的4-氨基苯甲酸甲酯的作用，以得到如上所定義的式(IX)產(chǎn)物。
通過根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行操作，如特別地通過在水中的氫氧化鈉或氫氧化鉀的作用，使式(IX)產(chǎn)物皂化為其相應(yīng)的式(X)酸。
使如此獲得的式(X)產(chǎn)物與如上所定義的式(VIII)胺根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的偶合方法進(jìn)行反應(yīng)以分別地獲得如上所定義的式(Ib)產(chǎn)物，所述偶合方法如在偶合劑(如BOP、DCC或TBTU)存在下，在溶劑(如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中的肽偶合(couplage peptidique)。
根據(jù)R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’的值，如上面所定義的式(Ia)和(Ib)產(chǎn)物因此可以構(gòu)成如上面所定義的式(I)產(chǎn)物，其中z分別地代表SO2和z代表CO，或可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法被轉(zhuǎn)化為式(I)產(chǎn)物，例如通過使其經(jīng)受如上所指出的反應(yīng)a)至f)的一種或多種。
而且，可以注意到還可以對(duì)起始產(chǎn)物以及對(duì)如上面所定義的中間體(在繼續(xù)根據(jù)在上述方法中所指出的反應(yīng)的合成之前)進(jìn)行上述用于將取代基轉(zhuǎn)化為其它取代基的反應(yīng)a)至f)。
必要時(shí)，可以保護(hù)由某些上面定義的反應(yīng)化合物可攜帶的各種活性官能其涉及例如羥基、?；虬被蛦瓮榛被鼈兛梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)。
可以提到以下活性官能的保護(hù)實(shí)例的非窮舉性名單 -羥基可以通過例如烷基，如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、芐基或乙?；M(jìn)行保護(hù)， -氨基可以通過例如乙?；?、三苯甲基、芐基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、苯二酰亞氨基或其它在肽化學(xué)中已知的基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)胺官能尤其可以通過如Boc或CH2-苯基進(jìn)行保護(hù)并因此能夠在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下被釋放出。
需要時(shí)或必要時(shí)，可以進(jìn)行如上面所定義的式(I’)產(chǎn)物可經(jīng)受的反應(yīng)，例如，如下所指出地進(jìn)行。
可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法，如在溶劑(如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷)中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，進(jìn)行皂化反應(yīng)。
可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法如，例如在溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中，在硼氫化鈉或氫化鋁鋰存在下，或例如在溶劑(如丙酮或四氫呋喃)中，在高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓存在下，進(jìn)行所述還原或氧化反應(yīng)。
a)需要時(shí)，上述產(chǎn)物的可能的烷基硫代基在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞砜或砜官能，如使用過酸，如過乙酸或間氯過苯甲酸，還或使用過硫酸氫鉀制劑(oxone)、高碘酸鈉，在如二氯甲烷或二噁烷的溶劑中，在環(huán)境溫度下。
通過包含烷基硫代基團(tuán)的產(chǎn)物和反應(yīng)劑(特別地如過酸)的等克分子混合物可以促進(jìn)獲得亞砜官能。
通過包含烷基硫代基團(tuán)的產(chǎn)物與過量的反應(yīng)劑(特別地如過酸)的產(chǎn)物混合物可以促進(jìn)獲得砜官能。
b)需要時(shí)，在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，可以使如上所述的產(chǎn)物的可能的烷氧基官能(特別地如甲氧基官能)轉(zhuǎn)化為羥基官能，例如使用在如二氯甲烷的溶劑中的三溴化硼，使用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶還或使用在水中的氫溴酸或鹽酸或回流的三氟乙酸。
c)需要時(shí)，通過在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下的氧化作用可以使上述產(chǎn)物的可能的醇官能轉(zhuǎn)化為醛或酮官能，所述通常條件如在氧化錳的作用下以獲得醛，或在高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓的作用下以獲得酮。
d)例如，可以在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下進(jìn)行保護(hù)基(如上所指出的那些)的消去反應(yīng)，特別地通過使用酸(如鹽酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)進(jìn)行的酸水解反應(yīng)或通過催化氫化反應(yīng)。
苯二酰亞氨基特別地可以使用肼被消去。
可以使用的各種保護(hù)基的名單在專利BF 2 499 995中可找到。
e)需要時(shí)，如上所述的產(chǎn)物可以作為例如根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法使用無機(jī)或有機(jī)酸的成鹽反應(yīng)的對(duì)象。
f)上述產(chǎn)物的可能的旋光體可以通過根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法的外消旋體拆分來進(jìn)行制備。
在下述的實(shí)施例的制備中舉例說明了所述的在上面定義的反應(yīng)。
式(II)、(III)、(V)和(VIII)起始產(chǎn)物可以是已知的，可以商業(yè)上獲得或可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法，特別地由銷售產(chǎn)品進(jìn)行制備，例如通過使它們經(jīng)受一種或多種本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的反應(yīng)，如，例如上述的a)-f)反應(yīng)。
因此作為嘧啶的衍生物的式(II)產(chǎn)物和作為苯胺的衍生物的式(III)產(chǎn)物可以是商業(yè)化產(chǎn)品，如二氯嘧啶、三氯嘧啶、4-氟苯胺、3，4-二氟苯胺、4-氟代-3-氯苯胺或苯胺。
式(III)苯胺尤其可以是商業(yè)化苯胺，如以下三鹵化苯胺 -3，4，5-三氟苯胺 -2，3，4-三氟苯胺 -2-氯代-4，6-二氟苯胺 -2，4，5，-三氟苯胺 -3-氯代-2，4-二氟苯胺 -2，4-二氯代-5-氟苯胺 -4-三氟甲基-苯基胺。
式(V)苯胺是商業(yè)化的。
所述式(VIII)胺尤其可以是如以下三鹵化苯胺的商業(yè)化的胺 乙基-3-(吡啶-2-基甲基)哌啶3-甲酸酯二鹽酸鹽 乙基-3-(吡啶-3-基甲基)哌啶3-甲酸酯二鹽酸鹽 乙基-3-(吡啶-4-基甲基)哌啶3-甲酸酯二鹽酸鹽 4-芐基-4-羥基哌啶 2-(哌啶-4-基氧基)吡嗪二鹽酸鹽 4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽 2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二鹽酸鹽 4-苯氧基哌啶鹽酸鹽 2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽 2-哌啶-4-基甲基吡啶二鹽酸鹽 4-哌啶-4-基甲基吡啶二鹽酸鹽 3-哌啶-4-基甲基吡啶二鹽酸鹽 (R)-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-甲烷胺 (S)-(4-氟苯基)-1-哌啶-4-甲烷胺 (R)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺 (S)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺 (4-氟代-苯基)哌啶-4-基甲醇 非商業(yè)獲得的式(VIII)胺的制備可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法而進(jìn)行。
可以指出的是，為了獲得如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中環(huán)(N)包含由1-3個(gè)碳構(gòu)成的碳橋，可以使用雙環(huán)胺作為起始產(chǎn)物，該雙環(huán)胺可以根據(jù)下面參考文獻(xiàn)由銷售化合物(如托品酮、假石榴堿(pseudo-pelletrivine))獲得 Tetrahedron 2002，58，5669-5674 J.Org.Chem.1996，61，3849-3862 J.Med.Chem.1993，36，3703-3720 J.Chem.Soc.Perkin Transl 1991，1375-1381 J.Med.Chem.1994，37，2831-2840 作為環(huán)(N)的實(shí)例，可以提到以下化合物 9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-胺
6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-胺
3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-胺
3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-胺
這些構(gòu)成(環(huán))(N)的實(shí)例的雙環(huán)可以被如上所定義的R1和R6取代并且必要時(shí)任選地進(jìn)行保護(hù)，這些雙環(huán)通過它們的環(huán)內(nèi)氮與z連接。
式(X)醛和酮的實(shí)例在作為非限制性實(shí)施例的試驗(yàn)部分中給出。
下面的試驗(yàn)部分給出了本發(fā)明的式(I)產(chǎn)物的制備的非限制性的實(shí)施例，和給出了在這些制備中所使用的非限制性的起始產(chǎn)物的實(shí)例。
本發(fā)明的目的最后為作為新工業(yè)產(chǎn)品的式(VII)、(IX)和(X)化合物。
如上面所定義的式(I)產(chǎn)物以及它們與酸的加成鹽顯示出有利的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明的化合物因此可以抑制激酶(特別地IKK1和IKK2)的活性，具有低于10μM的IC50。
本發(fā)明的化合物因此可以抑制NF-KB的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，具有低于10μM的IC50。
本發(fā)明的化合物因此可以抑制大樣本腫瘤細(xì)胞(large panel decellules tumorales)的增殖，具有低于10μM的IC50。
式(I)化合物因此可以具有藥物活性，特別地作為IKK1和IKK2的抑制劑，并且可被用于預(yù)防或治療其中抑制IKK1或IKK2是有益的疾病，例如預(yù)防或治療如下的疾病炎性疾病或具有炎性成分(composante)的疾病，如，例如炎性關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，spondylitis、Reiter綜合征，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，骨吸收疾病(maladies derésorption osseuse)；多發(fā)性硬化，腸道炎性疾病，包括Crohn癥；哮喘，慢性阻塞性肺病，肺氣腫，鼻炎，后天肌無力(myasthénie acquise)，Graves癥，移植排斥，牛皮癬，皮炎，變應(yīng)性紊亂(troubles allergiques)，免疫系統(tǒng)疾病，惡病質(zhì)，嚴(yán)重的急性呼吸綜合征，膿毒性休克，心功能不全(insuffisance cardiaque)，心肌梗死，動(dòng)脈粥樣硬化，再灌注傷害(lésionsde reperfusion)，SIDA，癌癥和特征為胰島素抵抗的病癥，如糖尿病，高血糖，高胰島素血癥，脂代謝障礙，肥胖癥，多囊卵巢綜合征，高血壓，心血管疾病，X綜合征，自身免疫疾病，特別地如系統(tǒng)性狼瘡，紅斑狼瘡，免疫系統(tǒng)缺陷誘導(dǎo)的腎小球腎炎，自身免疫的胰島素-依賴型糖尿病，色素性視網(wǎng)膜炎，阿斯匹林-過敏鼻竇炎。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)產(chǎn)物，作為細(xì)胞凋亡的調(diào)諧劑(modulateurs)，可以用于治療各種人類疾病，包括在細(xì)胞凋亡中的畸變(aberrations dansl’apoptosis)，如癌癥特別地但非限制性地如濾泡性淋巴瘤，具有p53突變的癌，乳腺、前列腺和卵巢的激素-相關(guān)的腫瘤，和癌前病變(lésionsprécancéreuse)，如家族性腺瘤性息肉病(adénome familial polyposis)，病毒感染(特別地但非限制性地如由皰疹病毒(virus Herpès)、痘病毒(poxvirus)、埃-巴二氏病毒(virus d’Epstein-Barr)、辛德畢斯病毒(virus deSindbis)和腺病毒(adénovirus)引起的那些)，脊髓發(fā)育不良綜合征，與心肌梗死有關(guān)的缺血性障礙，腦充血，心律不齊，動(dòng)脈粥樣硬化，由毒素或酒精引起的肝臟疾病，血液學(xué)病癥(désordres hématologiques)，特別地但非限制性地如慢性貧血癥和再生障礙性貧血、肌與骨系統(tǒng)的退行性疾病，特別地但非限制性地如骨質(zhì)疏松癥，囊腫狀纖維化，腎疾病和癌癥。
因此明顯的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗癌活性和在治療其它增殖性疾病的活性，如，例如牛皮癬，再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，SIDA，以及在由血管發(fā)生的血管平滑肌細(xì)胞的增殖引起的疾病中，并在類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)纖維瘤，動(dòng)脈粥樣硬化，肺纖維化，在血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄，肥厚性瘢痕的形成，血管發(fā)生和內(nèi)毒素性休克。
這些藥物特別地具有在治療或預(yù)防由細(xì)胞(特別地腫瘤細(xì)胞)增殖引起或加重的疾病中治療用途。
作為腫瘤細(xì)胞增殖的抑制劑，這些化合物用于預(yù)防和治療白血病，實(shí)體瘤(原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性兩種)，癌(carcinomes)和癌癥，特別地乳腺癌，肺癌，小腸癌，結(jié)腸和直腸癌，呼吸道、口咽和下咽部的癌癥，食管癌，肝癌，胃癌，膽管癌，膽囊癌，胰腺癌，尿道癌(包括腎、尿道上皮和膀胱)，女性生殖道癌(包括子宮、子宮頸或卵巢的癌癥)，絨毛膜癌或絨毛膜上皮癌；男性生殖道癌，包括前列腺、精囊或睪丸的癌癥，和胚組織瘤；內(nèi)分泌腺癌，包括甲狀腺、腦下垂體或腎上腺的癌癥；皮膚癌，包括血管瘤，黑素瘤或肉瘤，包括卡波濟(jì)氏肉瘤；大腦、神經(jīng)、眼睛或腦膜腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤(neurinomes)，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，神經(jīng)鞘瘤(schwannomas)或腦脊膜瘤；造血的惡性腫瘤(tumeurs malignes

)病，如急性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓白血病、慢性脊髓白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、綠色白血病、漿細(xì)胞瘤、T-或B-細(xì)胞白血病，非Hodgkiniens或Hodgkiniens淋巴瘤，骨髓瘤，各種惡性血液病。
本發(fā)明目的特別地是如下所定義的組合。
根據(jù)本發(fā)明，一種或多種式(I)化合物可以與一種或多種抗癌活性成分組合進(jìn)行給藥，特別地抗腫瘤化合物，如烷基化劑，如烷基磺酸鹽(白消安)，氮烯唑胺，普魯芐肼，氮芥類(氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)，環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺；亞硝基脲，如亞硝脲氮芥，環(huán)己亞硝脲，甲環(huán)己亞硝脲或鏈脲霉素；抗腫瘤生物堿，如長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春堿；紫杉烷，如紫杉醇或多西他賽；抗腫瘤抗生素，如放線菌素；插入劑，抗腫瘤抗代謝劑，葉酸鹽拮抗劑或甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制劑；嘌呤類似物，如巰基嘌呤或6-硫鳥嘌呤；嘧啶合成抑制劑，芳香酶抑制劑，卡培他濱或嘧啶類似物，如氟尿嘧啶，吉西他濱，阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；白瑞夸爾；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如喜樹堿或依托泊苷；抗癌激素的激動(dòng)劑和拮抗劑，包括三苯氧胺；激酶抑制劑，伊馬替尼；生長(zhǎng)因子抑制劑；消炎劑，如戊聚糖多硫酸酯，皮質(zhì)類甾醇，強(qiáng)的松或地塞米松；抗拓?fù)洚悩?gòu)酶，如依托泊苷，蒽環(huán)霉素，包括亞德里亞霉素、博萊霉素、絲裂霉素和光神霉素；抗癌金屬絡(luò)合物，鉑絡(luò)合物，順鉑，卡鉑或奧沙利鉑；α-干擾素，三苯基硫代磷酰胺或六甲蜜胺；抗生成血管藥劑；酞胺哌啶酮；免疫治療佐劑；或疫苗。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物還可以與一種或多種用于如上所指出的病狀中一種的其它活性成分組合進(jìn)行給藥，例如用于止嘔吐、止痛、消炎或抗惡病質(zhì)的藥劑。
本發(fā)明目的因此是作為藥物的如上面所定義的式(I)產(chǎn)物以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明目的特別地是作為藥物的如上面所定義的式(I)產(chǎn)物，其具有以下名稱 -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基噁唑-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)； -1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-3-吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸甲基酰胺(外消旋的)； -N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺酰基-乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺?；鶀-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)； -4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-哌啶-4-醇； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基吡啶-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基吡啶-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮； -{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈； -{4-[(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮； -(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺； 以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是包含如上面所定義的式(I)產(chǎn)物的至少一種或這種產(chǎn)物的可藥用鹽或這種產(chǎn)物的前藥作為活性成分和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是包含其名稱在上面給出的式(I)產(chǎn)物的至少一種或這種產(chǎn)物的可藥用鹽或這種產(chǎn)物的前藥作為活性成分和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于通過抑制蛋白激酶IKK活性來治療或預(yù)防疾病。
本發(fā)明目的因此是如上定義的用途，其中所述蛋白激酶在哺乳動(dòng)物中。
本發(fā)明目的因此是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防選自上面所指出的疾病。
本發(fā)明目的特別地是如上所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防選自以下類的疾病炎性疾病、糖尿病和癌癥。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防炎性疾病。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防糖尿病。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療癌癥。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于治療實(shí)體或非實(shí)體腫瘤(tumeurs liquides)的用途。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于治療抗細(xì)胞毒素劑(agents cytotoxiques)的癌癥的用途。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用來制備藥物的用途，該藥物用于癌癥的化療。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物單獨(dú)地或并用地或以如上所定義的組合形式地用于癌癥的化療。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物作為IKK抑制劑的用途。
本發(fā)明非常特別地涉及如上面所定義的式(I)產(chǎn)物，其構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施例1-260。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)部分 過程1制備磺酰氯鹽酸鹽 過程1a4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氯鹽酸鹽 階段1(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-苯基)胺 在攪拌下，向在200ml正丁醇中包含15g二氯嘧啶的混合物中加入10ml 4-氟苯胺然后加入18ml二異丙基乙胺。在攪拌下使該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。冷卻該反應(yīng)介質(zhì)，濃縮至干。將K2CO3溶液加入到殘留物中并且使用乙酸乙酯萃取3次，使用NaCl飽和溶液進(jìn)行洗滌，使用Na2SO4進(jìn)行干燥。反應(yīng)粗產(chǎn)物通過色譜分離法在二氧化硅柱上進(jìn)行純化(DCM然后在DCM中的30％乙酸乙酯)。在濃縮期間，11g期望的產(chǎn)物結(jié)晶(MH+＝224)，熔點(diǎn)＝172-174℃。
階段2N-4-(4-氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺 在4.3ml苯胺存在下，使10.5g(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-苯基)-胺在300ml正丁醇中的溶液中升溫到140℃回流過夜。冷卻該反應(yīng)介質(zhì)。過濾獲得的懸浮液。將晶體溶解在乙酸乙酯中并且用10％K2CO3溶液然后使用NaCl飽和溶液進(jìn)行洗滌。使用Na2SO4干燥后，有機(jī)相在真空下進(jìn)行濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物通過色譜分離法在二氧化硅柱上進(jìn)行純化(THF/MeOH/DCM，10/5/85)。在濃縮期間，期望的N-4-(4-氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺結(jié)晶，并且通過過濾獲得10.5g產(chǎn)物。MH+＝281，熔點(diǎn)＝161℃。
階段34-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；塞}酸鹽 在氮?dú)饬飨?，按小份地?.5g N-4-(4-氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺加入到包含0℃的氯磺酸的三頸圓底燒瓶中，同時(shí)將溫度維持在約0℃。使該反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度18h。將混合物滴狀傾倒(小心地)在冰上。濾出獲得的沉淀并用蒸餾水洗滌。在將固體溶解在1升乙酸乙酯中后，使用Na2SO4干燥并且在真空下濃縮，獲得稍白色的油狀物。這種油狀物在被分散在200ml醚中后沉淀。通過過濾該醚懸浮液獲得10.5g4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氯鹽酸鹽。MH+＝360，熔點(diǎn)不好確定。
過程1b4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；塞}酸鹽 階段14-氯代-N-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺 根據(jù)與過程1a相同的方法，基于9.21g二氯嘧啶與8g 3，4-二氟苯胺的反應(yīng)制備上述化合物由此獲得10.3g期望的產(chǎn)物。
階段2N4-(3，4-二氟代-苯基)-N2-苯基-嘧啶-2，4-二胺 根據(jù)與實(shí)施例1相同的方法，基于7g在上面階段1中獲得的(2-氯代-嘧啶-4-基)-(3，4-二氟代-苯基)-胺與2.72g苯胺的反應(yīng)進(jìn)行制備上述化合物由此獲得8g期望的產(chǎn)物。
階段34-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氯鹽酸鹽 根據(jù)與實(shí)施例1相同的方法，基于8g在上面階段中獲得的N-4-(3，4-二氟代-苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺與氯磺酸的反應(yīng)進(jìn)行制備上述化合物由此獲得9g期望的產(chǎn)物。
過程1c4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氯鹽酸鹽 階段1(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-3-甲基-苯基)胺 根據(jù)與實(shí)施例1相同的方法，基于5.3g 4-氟代-3-甲基-苯基胺與6.3g2，4-二氯代-嘧啶的反應(yīng)進(jìn)行制備上述化合物獲得3.8g期望的產(chǎn)物(熔點(diǎn)＝130-131℃)(在異丙醚中研磨)。
階段2N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺 根據(jù)與實(shí)施例1相同的方法，基于2.8g上面獲得的(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-3-甲基苯基)-胺和1.2ml苯胺的反應(yīng)進(jìn)行制備上述化合物獲得2.2g期望的產(chǎn)物(熔點(diǎn)＝134-135℃)(在異丙醚中研磨)。
階段34-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；塞}酸鹽 根據(jù)與實(shí)施例1相同的方法，基于2g在上面獲得的N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-苯基-嘧啶-2，4-二胺與氯磺酸的反應(yīng)進(jìn)行制備上述化合物獲得1.5g期望的產(chǎn)物。
過程1d4-[5-氟代-4-(4-氟代-3-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基鹽酸鹽 步驟1(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基)-(4-氟代-3-甲基苯基)胺 4g 2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶、2.67g 4-氟苯胺和4ml DIPEA溶于75ml正丁醇中。使該反應(yīng)介質(zhì)升溫到80℃達(dá)1小時(shí)30分鐘。將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干，用H2O/K2CO3溶液進(jìn)行溶解然后用AcOEt進(jìn)行萃取。在用H2O/NaCl洗滌并使用Na2SO4干燥后，該反應(yīng)粗產(chǎn)物在SiO2柱上并用DCM/MeOH(V/V，99/1)洗脫進(jìn)行純化。獲得5g期望的產(chǎn)物。
步驟2(5-氟代-N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-苯基-嘧啶-2，4-二胺 將在步驟1中獲得的3g產(chǎn)物溶于30ml包含1g苯胺的正丁醇中。在150℃加熱該反應(yīng)混合物3h。在高溫條件下該鹽酸鹽結(jié)晶。使該產(chǎn)物冷卻，過濾后，獲得的固體用乙醚洗滌。獲得3.4g期望的產(chǎn)物。
步驟34-[5-氟代-4-(4-氟代-3-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基鹽酸鹽 在N2下，按小份地將3.4g(5-氟代-N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-苯基-嘧啶-2，4-二胺加入到包含0℃的氯磺酸的三頸燒瓶中，同時(shí)將該溫度維持在約0℃。使該反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度18h。將該混合物滴狀傾倒在冰上。濾出獲得的沉淀并用蒸餾水洗滌。在將固體溶解在1升乙酸乙酯中之后，使用Na2SO4干燥并且在真空下濃縮，獲得稍白色的固體。(產(chǎn)率＝3.4g). 過程1e4-[5-氟代-4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氯鹽酸鹽 根據(jù)與過程1b中相同的方法，通過用4-氟代-3-甲基苯基胺代替4-氟代-苯基胺進(jìn)行制備上述化合物。由此，從4.6g 4-氟代-3-甲基苯基胺和6g 2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶開始，獲得11g期望的鹽酸鹽。
過程2嘧啶-2-(4-氨基苯甲酸)衍生物的制備 過程2a4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 階段14-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲酯 在140℃加熱16g在過程1a的階段1中獲得的氯嘧啶和10.8g 4-氨基苯甲酸甲酯(在正丁醇中)的混合物過夜。冷卻后，濾出沉淀。這種沉淀用Et2O進(jìn)行洗滌并且在DCM-MeOH-iPr2O混合物中進(jìn)行重結(jié)晶。由此獲得23.5g期望的產(chǎn)物。
階段24-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 在4.5g氫氧化鈉(在MeOH(100ml)、水(100ml)和二噁烷(400ml)的混合物中)存在下，將15g在階段1中獲得的產(chǎn)物升溫到40℃的溫度過夜。將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干并且在100ml水中溶解。雜質(zhì)用兩體積的Et2O進(jìn)行萃取，然后用1N HCl使水相酸化至pH6。濾出形成的沉淀，用蒸餾水沖洗并且使其在DCM中懸浮，并將溶劑蒸發(fā)掉。獲得15g期望的酸。
過程2b4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 階段14-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲酯 在140℃加熱包含8g在過程1c的階段1中獲得的氯嘧啶和5.1g 4-氨基苯甲酸甲酯的混合物過夜。冷卻后，濾出沉淀。用Et2O進(jìn)行洗滌該沉淀并且在DCM-MeOH-iPr2O混合物中使其重結(jié)晶。由此獲得10.5g期望的產(chǎn)物。
階段24-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 使2.08g在階段1中獲得的產(chǎn)物，在410mg氫氧化鈉(在MeOH(5ml)，水(5ml)和二噁烷(20ml)的混合物中)存在下，升溫至40℃過夜。將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干并且在100ml水中溶解。用兩體積的Et2O萃取雜質(zhì)，然后用1N HCl使水相酸化至pH6。濾出形成的沉淀，用蒸餾水沖洗并且使其在DCM中懸浮，將溶劑蒸發(fā)掉。獲得1.3g期望的酸。
過程2c4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸 階段1(2-氯代-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基苯基)胺 與在過程2b的實(shí)施例1中相同的方法，使用在200ml正丁醇中的15g二氯嘧啶，在攪拌下，加入16g 4-三氟甲基-苯基胺，然后加入18ml二異丙基乙胺。在攪拌下使該反應(yīng)混合物回流過夜。冷卻該反應(yīng)介質(zhì)并濃縮至干。將K2CO3溶液加入到殘留物中并使用乙酸乙酯萃取3次，使用NaCl飽和溶液進(jìn)行洗滌，使用Na2SO4進(jìn)行干燥。反應(yīng)粗產(chǎn)物通過色譜分離法在二氧化硅柱上進(jìn)行純化(DCM然后在DCM中的2％甲醇)。獲得5g期望的產(chǎn)物。
階段24-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸甲酯 如在過程1的階段2中一樣地，使用4.6g包含8g在階段1中獲得的氯嘧啶和2.6g 4-氨基苯甲酸甲酯的混合物，由此獲得6.4g期望的產(chǎn)物。
階段34-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酸. 如在過程1的階段3一樣地，使用6.4g包含8g在階段2中獲得的酯和2.26g氫氧化鈉的混合物，由此獲得4.2g期望的產(chǎn)物。
過程3制備磺酰胺類型的反應(yīng)中間體 過程3aN-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-N-2-[4-(4-甲基氨基哌啶-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在2.3ml DIPEA存在下，在環(huán)境溫度，用在50ml DCM中的1.7g4-N-Boc-甲基哌啶處理3g在過程1c中獲得的磺酰氯鹽酸鹽過夜。在通常處理后，在SiO2柱上，用DCM/MeOH(97/3；v/v)洗脫進(jìn)行色譜分離。獲得2.75g期望的產(chǎn)物。
階段2N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺 將在階段1中獲得的化合物溶于MeOH中，然后用35ml Et2O/2NHCl處理過夜。濾出該鹽酸鹽并再溶解于水中，用固體K2CO3堿化該溶液并用AcOEt進(jìn)行萃取。在有機(jī)相用水洗滌后，使用Na2SO4進(jìn)行干燥，通過蒸發(fā)掉溶劑獲得2.25g粉末。
MH+＝471.3 熔點(diǎn)＝148-150℃ NMR(1H，DMSO) 1.21-1.36(未解析峰，2)；1.61(m，1)；1.71-1.85(未解析峰，2)；2.16(s，3)；2.24(d，3)；2.27(m，1)；2.45(m，2)；3.36(m，2)；6.29(d，1)；7.12(t，1)；7.47(m，1)；7.58(d，2)；7.59(m，1)；7.97(d，2)；8.08(d，1)；9.43(s，1)；9.72(s，1)。
過程3bN-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 階段11-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋的) 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用4g在過程1a中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和3.43g商業(yè)獲得的外消旋的哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯胺，獲得2.7g期望的產(chǎn)物。
MH+＝557.1 熔點(diǎn)＝110℃ 階段2N-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺?；?苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據(jù)在過程3a的階段2中描述的脫羧反應(yīng)，使用2.7g在階段1中獲得的產(chǎn)物，獲得2.3g期望的產(chǎn)物。
MH+＝457.1 熔點(diǎn)＝207℃ 1H NMR(DMSO) 0.69(m，1)；1.13-1.92(未解析峰，7)；2.10(t，1)；2.19-2.43(2m，2)；3.38-3.68(2d，2)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.54(d，2)；7.66(m，2)；7.93(d，2)；8.10(d，1)；9.47(s，1)；9.67(s，1)。
過程3cN-2-[4-(3-S-氨基吡咯烷-1-磺?；?苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}吡咯烷-3-S-基)氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用400mg在過程1a中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和198mg商業(yè)獲得的吡咯烷-3-S-基氨基甲酸叔丁酯胺，獲得341mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝529.2 熔點(diǎn)＝178.2℃ 階段2N-2-[4-(3-S-氨基吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 根據(jù)脫羧反應(yīng)，使用在2.4ml DCM-TFA混合物(v/v，1/1)中的200mg在階段1獲得的化合物，獲得163mg TFA鹽形式的期望產(chǎn)物。
MH+＝429.0 熔點(diǎn)＝250℃ 過程3dN-2-[4-(3-R-氨基吡咯烷-1-磺?；?苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}-吡咯烷-3-R-基)氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用400mg在過程1a中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和198mg商業(yè)獲得的吡咯烷-3-S-基氨基甲酸叔丁酯胺，獲得379mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝529.2 階段2N-2-[4-(3-R-氨基吡咯烷-1-磺?；?苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺 根據(jù)在過程3c的階段2中描述的脫羧反應(yīng)，使用300mg在階段1中獲得的產(chǎn)物，獲得410mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝429.0 熔點(diǎn)＝250℃ 過程3e4-氨基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-哌啶-4-醇 階段16-芐基-1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷 在100ml甲苯中的包含10g N-芐基-4-哌啶酮、12.8g二甲基氧代锍甲基化物(dimethyloxosulfonium methylide)和0.34g溴化四丁銨的溶液中，滴加3.2g氫氧化鈉在32ml水中的溶液，在80℃攪拌該反應(yīng)介質(zhì)3小時(shí)。冷卻后，用水洗滌，并且使用Na2SO4進(jìn)行干燥并濃縮至干。由此獲得11.7g環(huán)氧化物。
階段24-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-醇 將6g在階段1中獲得的環(huán)氧化物溶解在用氨飽和的甲醇中。并且在密封試管中加熱72小時(shí)。在真空下濃縮并且在氧化鋁柱上進(jìn)行純化(DCM-MeOH梯度；v/v；9/1)。獲得5.3g氨基醇. 階段3(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 在DCM中溶液形式的5.3g在階段2中獲得的氨基醇用5.2g溶于DCM中的BOC2O進(jìn)行處理，在環(huán)境溫度攪拌該混合物15分鐘。在真空下濃縮并且通過色譜分離法在氧化鋁上(DCM-MeOH梯度v/v；98/2)進(jìn)行純化。由此獲得5.2g期望的被取代的氨基醇。
階段4(4-羥基-哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)氫解反應(yīng)，使用5.1g在階段2獲得的氨基醇，在510mg10％Pd/C(在200ml甲醇中)存在下，在通常處理之后獲得2.8g期望的哌啶。
階段54-氨基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}哌啶-4-醇 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用700mg在過程1c獲得的磺酰氯鹽酸鹽和420mg在階段4中獲得的哌啶，獲得540mg化合物，使該化合物經(jīng)受脫羧反應(yīng)以得到150mg期望的磺酰胺。
MH+＝487.1 熔點(diǎn)＝199℃ 1H NMR(DMSO) 1.47-1.77(未解析峰，4)；2.25(s，3)；2.50(m，2)；2.75(m，2)；3.42(m，2)；4.99(m，1)；6.57(d，1)；7.20(t，1)；7.40(m，1)；7.60(m，1)；7.69(d，2)；7.83(d，2)；7.94(ls，3)；8.09(d，1)；10.92-11.23(2ls，2)。
過程3fN-2-[4-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用2g在過程1c中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和1.38g在階段4中獲得的外消旋的吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸芐胺，獲得1.8g化合物，使該化合物經(jīng)受氫解反應(yīng)以得到1.3g期望的磺酰胺。過程3gN-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)苯基]-N-4-(4-氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用3.5g在過程1a中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和2g 3-N-boc-3-甲基氨基哌啶，獲得2.65g化合物，使該化合物經(jīng)受脫羧反應(yīng)以得到1.9g期望的磺酰胺。
MH+＝457.2 熔點(diǎn)＝217-218℃ 過程3hN-2-[4-(4-氨基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-N-4-(3，4-二氟代-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用5g在過程1b中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和2.41g 4-N-boc-4-氨基哌啶，獲得2.9g化合物，使該化合物經(jīng)受脫羧反應(yīng)以得到2.9g期望的磺酰胺。
MH+＝443.2 過程3iN-2-[4-(3-氨基甲基-哌啶-1-磺?；?苯基]-N-4-(4-氟代-3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的) 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用5.8g在過程1c中獲得的磺酰氯鹽酸鹽和2.296g 3-boc-氨基甲基-哌啶，獲得4.1g化合物，使該化合物經(jīng)受脫羧反應(yīng)以得到2.2g期望的磺酰胺。
過程4甲酰胺類型的反應(yīng)中間體的制備 過程4a{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯 在30ml CH2Cl2中的3.9g BOP和4.5ml DIPEA存在下，在環(huán)境溫度，使包含3g在過程2b中獲得的酸、1.9g 4-N-boc-4-甲基氨基哌啶的混合物反應(yīng)過夜。蒸發(fā)至干，加入10％碳酸鉀溶液，用乙酸乙酯萃取。在用水洗滌后，使用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾，然后在二氧化硅柱上使用DCM/MeOH(99/1；v/v)作為洗脫劑進(jìn)行色譜分離。獲得3.85g期望的產(chǎn)物。
階段2{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 將在階段1中獲得的產(chǎn)物溶于40ml MeOH中。在環(huán)境溫度時(shí)，加入40ml 2N Et2O，攪拌6小時(shí)。在蒸干后，在Et2O中研磨該殘留物并且過濾該懸浮液，產(chǎn)生3.3g期望的產(chǎn)物的鹽酸鹽。將鹽酸鹽溶于水中，用固體碳酸鉀對(duì)其堿化。使用包含少量THF的乙酸乙酯萃取該水相。在洗滌和使用Na2SO4干燥該有機(jī)相后，蒸發(fā)至干并且在DCM-iPr2O混合物中進(jìn)行重結(jié)晶獲得2.25g期望的產(chǎn)物。
MH+＝435.2 熔點(diǎn)＝195-199℃ NMR(1H，DMSO) 1.18(m，2)；1.80(dl，2)；2.23(d，3)；2.27(s，3)；2.54(m，1)；3.02(t，2)；3.66-4.34(sl，2)；6.22(d，1)；7.09(t，1)；7.27(d，2)；7.47(m，1)；7.60(dd，1)；7.79(d，2)；8.04(d，1)；9.35(s，1)；9.40(s，1). 過程4b{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的) 階段1{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的) 根據(jù)在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用3.35g在過程2a中獲得的酸和2g 3-N-boc-3-甲基氨基哌啶，獲得3.7g期望的化合物。
階段2{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的) 根據(jù)在過程4a的階段2中描述的脫羧反應(yīng)，3.7g在階段1中獲得的化合物可獲得2.8g期望的羧酰胺。
MH+＝421.1 熔點(diǎn)＝110℃ 1H NMR(DMSO) 1.18-2.18(未解析峰，5)；2.28(s，3)；2.41(m，1)；2.83(m，1)；3.08(m，1)；3.68-4.17(2m，2)；6.24(d，1)；7.14(t，2)；7.27(d，2)；7.68(m，2)；7.77(d，2)；8.04(d，1)；9.17(s，1)；9.24(s，1). 過程4c{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 階段1(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用3.95g在過程2a中獲得的酸和2.35g 3-N-boc-3-甲基氨基哌啶，獲得4.3g期望的化合物。MH+＝521.3 階段2{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)甲酮 根據(jù)在過程4a的階段2中描述的脫羧反應(yīng)，4.3g在階段1中獲得的化合物可獲得2.1g期望的羧酰胺(carboxamide)。
過程4d(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮 階段1甲基-(1-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 根據(jù)在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用1.5g在過程2c中獲得的酸和1.7g 4-N-boc-4-甲基氨基哌啶，獲得1.75g期望的化合物。
階段2(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮 根據(jù)在過程4a的階段2中描述的脫羧反應(yīng)，1.75g在階段1中獲得的化合物可獲得248mg期望的羧酰胺。
MH+＝470.9 熔點(diǎn)＝225-226℃ 過程5 過程5a4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇 步驟11-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
將18.22g碘化三甲基氧化锍(iodure de trimethylsulfoxonium)和485mg溴化四丁銨加入到15g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯在150ml甲苯中的懸浮液中。滴加4.5g氫氧化鈉在20ml水中的溶液。在80℃攪拌3h。使用甲苯將其溶解，傾析，使用水進(jìn)行洗滌，干燥并且濃縮至干。在二氧化硅柱上色譜分離后(DCM/AcOEt90/10)，獲得13g期望的產(chǎn)物。
步驟24-羥基-4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，使用1.46g吡咯烷和25ml EtOH使2.2g在前述步驟中獲得的產(chǎn)物溶解。在75℃加熱該反應(yīng)介質(zhì)18h。在濃縮至干后，使用水溶解，使用DCM萃取，干燥并濃縮，獲得2.9g期望的產(chǎn)物。
步驟34-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇二鹽酸鹽
在4M HCl溶液(在二噁烷中)存在下，在環(huán)境溫度，攪拌在二噁烷-MeOH混合物(50ml)中2.9g上面的產(chǎn)物4h。在真空下濃縮，并在異丙醚中進(jìn)行研磨，濾出固體并且原樣用于與磺酰氯的偶合反應(yīng)中。
過程5b4-(2-甲基-吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇 根據(jù)在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用2-甲基吡咯烷代替吡咯烷合成該化合物。
過程5c4-(3-甲基-吡咯烷)-1-基甲基-哌啶-4-醇 根據(jù)在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用3-甲基-吡咯烷代替吡咯烷來合成該化合物。
過程5d4-(2-R-甲基吡咯烷)-1-基甲基哌啶-4-醇 根據(jù)在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用2-R-甲基吡咯烷代替吡咯烷來合成該化合物。
過程5e4-(2-S-甲基-吡咯烷)-1-基甲基-哌啶-4-醇 根據(jù)在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用2-S-甲基-吡咯烷代替吡咯烷來合成該化合物。
過程5f4-(氮雜環(huán)丁烷)-1-基甲基哌啶-4-醇 根據(jù)在過程5a中描述的方案，通過在步驟2中使用氮雜環(huán)丁烷代替吡咯烷來合成該化合物。
實(shí)施例1{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-[1，2，3]噻二唑-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
在THF(10ml)中混合370mg過程4a的酸和95mg 1，2，3-噻二唑-4-甲醛(1，2，3-thiadizole-4-carboxaldéhyde)并且加入310mg NaBH(OAc)3。在環(huán)境溫度攪拌過夜，加入CH3OH(5ml)并且在60℃加熱1小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑后，加入水并使用幾滴氫氧化鈉進(jìn)行堿化并使用CH2Cl2進(jìn)行萃取，然后進(jìn)行通常處理并在硅膠上進(jìn)行色譜分離。使用CH2Cl2/CH3OH(98/2；v/v)進(jìn)行洗脫。在CH2Cl2-i(Pr)2O中重結(jié)晶，獲得225mg產(chǎn)物。
MH+＝533.2 熔點(diǎn)＝183-184℃ NMR(1H，DMSO) 1.49(qd，2)；1.85(dl，2)；2.24(s，3)；2.24(s，3)；2.67(t，1)；2.77-3.09(未解析峰，2)；3.67-4.77(未解析峰，2)；4.16(s，2)；6.22(d，1)；7.09(t，1)；7.30(d，2)；7.46(m，1)；7.59(dd，1)；7.78(d，2)；8.03(d，1)；9.02(s，1)；9.34(s，1)；9.38(s，1). 實(shí)施例2{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{4-[甲基-(1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}甲酮
與在實(shí)施例1中相同的方法，使用400mg過程4c的酸和1H-吡唑-4-甲醛(100mg)，獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝501.5 熔點(diǎn)＝140-145℃ NMR(1H，DMSO) 1.44(m，2)；1.78(m，2)；2.14(s，3)；2.59(m，1)；2.86(lm，2)；3.52(ls，2)；3.65-4.71(未解析峰，2)；6.23(d，1)；7.16(t，2)；7.28(d，2)；7.33-7.63(未解析峰，2)；7.7(m，2)；7.81(d，2)；8.04(m，1)；9.39(2s，2)；12.64(ls，1). 實(shí)施例3{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{4-[甲基-(1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}甲酮
與實(shí)施例1中相同的方法，使用400mg過程4c的酸和100mg 1H-吡唑-3-甲醛。獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝501.3 熔點(diǎn)＝165-170℃ NMR(1H，DMSO) 1.44(m，2)；1.78(m，2)；2.14(s，3)；2.59(m，1)；2.86(lm，2)；3.91(ls，2)；3.65-4.71(未解析峰，2)；6.12(s，1)；6.23(d，1)；7.16(t，2)；7.28(d，2)；7.33-7.63(未解析峰，1)；7.7(m，2)；7.81(d，2)；8.04(m，1)；9.39(2s，2)；12.64(ls，1) 實(shí)施例4{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{4-[甲基-(1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}甲酮
與實(shí)施例1中相同的方法，使用400mg過程4c的酸和100mg 3-甲基-1H-吡唑-5-甲醛。獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝515.4 熔點(diǎn)＝214-215℃ NMR(1H，DMSO) 1.47(m，2)；1.82(m，2)；2.19(s，6)；2.63(m，1)；2.91(t，2)；3.56(ls，2)；4.11(lm，2)；5.9(s，1)；6.24(d，1)；7.14(t，2)；7.28(d，2)；7.67(m，2)；7.7(m，2)；8.04(d，1)；9.12(s，1)；9.20(2s，1)；11.97(ls，1) 實(shí)施例5[4-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-甲基氨基)-哌啶-1-基]-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
與實(shí)施例1中相同的方法，使用420mg過程4c的酸和164mg 2，1，3-苯并噻二唑-5-甲醛。獲得242mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝569.1 熔點(diǎn)＝191-192℃ 實(shí)施例6{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-噁唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮
與實(shí)施例1中相同的方法，使用420mg過程4c的酸和110mg噁唑-2-甲醛，獲得380mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝501.9 熔點(diǎn)＝175-176℃ 1H NMR(DMSO). 1.39(m，2)；1.79(dl，2)；2.23(s，3)；2.62(m，1)；2.88(sl，2)；3.77(s，2)；4.02(sl，2)；6.22(d，1)；7.05-7.23(未解析峰，3)；7.23(d，2)；7.71(m，2)；7.78(d，2)；8.00-8.11(未解析峰，2)；9.40(s，1)；9.43(s，1). 實(shí)施例7{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-噁唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用400mg過程4b的酸和100mg噁唑-2-甲醛，獲得279mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝501.9 熔點(diǎn)＝155-157℃ 1H NMR(DMSO) 1.41(m，1)；1.54(m，1)；1.72(m，1)；1.93(m，1)；2.25(ls，3)2.51(m，1)；2.92(ls，2)；3.49-4.75(未解析峰，4)；6.24(d，1)；7.16(未解析峰，2)；7.27(d，2)；7.71(m，2)；7.79(d，2)；8.04(未解析峰，3)；9.38(s，1)；9.42(s，1). 實(shí)施例8{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用400mg過程4b的酸和100mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得102mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝513.9 熔點(diǎn)＝148-151℃ 1H NMR(DMSO) 1.40(m，1)；1.60(m，1)；1.74(m，1)；1.91(m，1)；2.10(ls，3)；2.54(m，1)；2.59-3.14(未解析峰，2)；3.23(s，3)；3.38-4.76(未解析峰，4)；5.86(ls，2)；6.23(d，1)；6.63(s，1)；7.16(t，2)；7.23(m，2)；7.72(m，2)；7.78(d，2)；8.06(d，1)；9.37(s，1)；9.42(s，1). 實(shí)施例9{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(氨基噻唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用340mg過程4b的酸和100mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得289mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝518.0 熔點(diǎn)＝160-165℃ 1H NMR(DMSO) 1.18-1.99(未解析峰，4)；2.18(sl，3)；2.54(m，1)；2.94(sl，2)；3.86(sl，2)；4.17(sl，2)；6.23(d，1)；7.17(t，2)；7.27(d，2)；7.61-7.89(未解析峰，5)；8.06(d，1)；9.00(s，1)；9.41(s，1)；9.45(s，1). 實(shí)施例10{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-{3-[甲基-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}甲酮(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用340mg過程4b的酸和120mg 1H-吡唑-3-甲醛，獲得267mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝501.0 熔點(diǎn)＝120-140℃ 1H NMR(DMSO) 1.39(m，1)；1.53(m，1)；1.73(sl，1)；1.95(dl，1)；2.16(sl，3)；2.48(m，1)；2.90(sl，2)；3.61(sl，2)；4.32(sl，2)；6.09(sl，1)；6.23(d，1)；7.16(t，2)；7.26(d，2)；7.51(sl，1)；7.71(m，2)；7.79(d，2)；8.05(d，1)；9.38(s，1)；9.41(s，1)。
實(shí)施例11N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{4-[(2-甲烷磺酰基-乙基)-甲基-氨基]哌啶-1-磺?；鶀苯基)嘧啶-2，4-二胺
將250mg TEA然后100mg甲基乙烯基砜加入在300mg在過程3a中獲得的化合物在18ml MeOH/DMF混合物(v/v；5/1)中的懸浮液中。在環(huán)境溫度在攪拌18小時(shí)后，濃縮至干，溶解在DCM中，用H2O洗滌并且干燥，再濃縮至干。進(jìn)行色譜分離(SiO2)，使用DCM/MeOH(v/v；94/6)進(jìn)行洗脫，在iPr2O中重結(jié)晶獲得的產(chǎn)物，獲得220mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝577.1 熔點(diǎn)＝115℃ NMR(1H，DMSO) 1.47(m，2)；1.69(m，2)；2.12(s，3)；2.24(未解析峰，5)；2.33(m，1)；2.76(t，2)；2.93(s，3)；3.17(t，2)；3.60(ld，2)；6.27(d，1)；7.10(t，1)；7.47(m，1)；7.57(m，3)；7.97(d，2)；8.07(d，1)；9.41(s，1)；9.69(s，1) 實(shí)施例122-[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}哌啶-4-基)-甲基氨基]-N，N-二甲基乙酰胺
在環(huán)境溫度下，在CH3CN(10ml)中攪拌400mg在過程3a中獲得的化合物、120mg 2-氯代-N，N-二甲基乙酰胺、160mg KI和260mg K2CO3的混合物過夜。在以通常方法萃取之后，殘留物在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，使用CH2Cl2/CH3OH(94/6；v/v)進(jìn)行洗脫。在CH2Cl2-i(Pr)2O中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得126mg產(chǎn)物。
MH+＝556.2 熔點(diǎn)＝215-218℃ NMR(1H，DMSO) 1.45(qd，2)；1.71(dd，2)；2.12(s，3)；2.18(m，2)；2.24(s，3)；2.38(m，1)；2.74(s，3)；2.92(s，3)；3.15(s，2)；3.59(d，2)；6.29(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.58(d，2)；7.58(m，1)；7.98(d，2)；8.08(d，1)；9.43(s，1)；9.72(s，1). 實(shí)施例133-[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基]-N，N-二甲基-丙酰胺
在400mg在過程3a中獲得的化合物在20ml乙醇中的懸浮液中加入TEA(0.35ml)然后N，N-二甲基-丙烯酰胺(0.1ml)。在90℃加熱12小時(shí)，然后在環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)至干，加入AcOEt。處理后，進(jìn)行色譜分離(SiO2)，并使用DCM/MeOH(v/v；93/7)進(jìn)行洗脫，在DCM/iPr2O中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得85mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝570.3 熔點(diǎn)＝201℃ 1H NMR(DMSO) 1.42(qd，2)；1.69(dd，2)；2.10(s，3)；2.24(s，3)；2.24(d，2)；2.29(m，1)；2.33(t，2)；2.58(t，2)；2.75(s，3)；2.91(s，3)；3.59(d，2)；6.29(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.58(d，2)；7.58(d，1)；7.98(d，2)；8.08(d，1)；9.42(sl，1)；9.70(sl，1). 實(shí)施例141-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀-3-吡啶-3-基甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(外消旋的)
根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用3g在過程2a中獲得的苯甲酸和2.25g商業(yè)獲得的胺，獲得2.5mg期望的產(chǎn)物 MH+＝605.2 熔點(diǎn)＝119℃ 1H NMR(DMSO) 1.12(t，3)；1.26-1.85(未解析峰，4)；2.25(dl，3)；2.45(m，2)；2.66-2.98(dd，2)；3.17(dl，1)；3.60(d，1)；4.03(m，2)；6.29(d，1)；7.12(t，1)；7.31(m，1)；7.39-7.65(未解析峰，5)；8.00(d，2)；8.08(d，1)；8.28(m，1)；8.43(m，1)；9.43(s，1)；9.73(s，1). 實(shí)施例151-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酰基}-3-吡啶-3-基甲基-吡啶-3-甲酸二甲基酰胺(外消旋的)
階段1將660mg KOH溶于5ml水中。將3.5g在實(shí)施例14中獲得的酯和50ml MeOH加入到上述溶液中。在回流3小時(shí)之后，將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干并且使用被酸化至pH7的水進(jìn)行溶解。濾出形成的沉淀。
階段2使在階段1中獲得的酸(500mg)與187mg EDC、138mgHOBT、150mg二甲基胺鹽酸鹽和230mg DIPEA反應(yīng)。在反應(yīng)18小時(shí)后，在真空下濃縮該反應(yīng)介質(zhì)，使用DCM進(jìn)行溶解，用水洗滌，干燥并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜分離法在二氧化硅柱上進(jìn)行純化，其中使用DCM-MeOH混合物(v/v，98/2)進(jìn)行洗脫。獲得290mg期望的羧酰胺。
MH+＝590.2 熔點(diǎn)＝146℃ 1H NMR(DMSO) 1.53-1.85(未解析峰，4)；2.56-3.28(未解析峰，12)；6.30(d，1)；7.19(t，2)；7.29(m，1)；7.50(m，1)；7.60(d，2)；7.71(m，2)；8.01(d，2)；8.10(d，1)；8.32(dl，1)；8.43(ddl，1)；9.51(s，1)；9.74(s，1). 實(shí)施例161-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酰基}-3-吡啶-3-基甲基-吡啶-3-甲酸甲基酰胺(外消旋的)
根據(jù)在實(shí)施例15的階段2中描述的操作方法，使用500mg在實(shí)施例15階段1中獲得的酸和120mg單甲基胺鹽酸鹽，獲得255mg期望的羧酰胺。
MH+＝576.2 熔點(diǎn)＝150℃ 1H NMR(DMSO) 1.3-1.82(未解析峰，4)；2.5(s，3)；2.58-3.13(未解析峰，6)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.26(m，1)；7.40(m，1)；7.54(d*，3)；7.66(m，2)；7.96(d，2)；8.04(d，1)；8.22(d，1)；8.38(m，1)；9.47(s，1)；9.68(s，1). 實(shí)施例171-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲?；鶀-3-吡啶-3-基甲基吡啶-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺(外消旋的)
根據(jù)在實(shí)施例16中描述的操作方法，使用500mg在實(shí)施例15階段1中獲得的酸和118mg N，N-二甲基氨基-乙基胺，獲得220mg期望的羧酰胺。
MH+＝633.4 熔點(diǎn)＝122℃ 1H NMR(DMSO) 1.22-1.82(未解析峰，4)；2.08(s，6)；2.18(t，2)；2.58-3.18(未解析峰，8)；6.25(d，1)；7.15(t，2)；7.25(m，1)，7.52(2m，4)；7.66(m，2)；7.95(d，2)；8.04(d，1)；8.29(d，1)；8.37(d，1)；9.48(s，1)；9.69(s，1). 實(shí)施例18N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用400mg過程3b的化合物和102mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得202mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝550.1.1 熔點(diǎn)＝184.2℃ 1H NMR(DMSO) 0.80(m，1)；1.18-1.97(未解析峰，6)；1.98-2.41；(未解析峰，3)；3.35-3.71(未解析峰，7)；5.80(d，2)；6.25(d，1)；6.57(t，1)；7.14(t，2)；7.52(d，2)；7.67(m，2)；7.95(d，2)；8.05(d，1)；9.47(s，1)；9.67(s，1). 實(shí)施例19N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(5-甲基異噁唑-3-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用500mg過程3b的化合物和140mg 5-甲基-異噁唑-3-甲醛，獲得443mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝552.2 熔點(diǎn)＝95℃ 1H NMR(DMSO). 0.79(m，1)；1.22-1.71(未解析峰，4)；1.83(t，1)；1.99-2.39(未解析峰，7)；3.41(d，1)；3.58(未解析峰，3)；6.13(s，1)；6.24(d，1)；7.13(t，2)；7.53(d，2)；7.66(m，2)；7.94(d，2)；8.05(d，1)；9.46(s，1)；9.65(s，1). 實(shí)施例20N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(噻吩-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用500mg過程3b的化合物和138mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得200mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝553.2 熔點(diǎn)＝98.8℃ 1H NMR(DMSO) 0.77(m，1)；1.10-1.94(未解析峰，5)；1.95-2.41(未解析峰，4)；3.41(d，1)；3.63(d，1)；3.79(s，2)；6.25(d，1)；6.89(未解析峰，2)；7.13(t，2)；7.31(m，1)；7.53(d，2)；7.66(m，2)；7.94(d，2)；8.04(d，1)；9.47(s，1)；9.67(s，1)。
實(shí)施例21N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺酰基-乙基氨基)甲基]哌啶-1-磺?；鶀苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
根據(jù)在實(shí)施例11中描述的加成反應(yīng)，使用300mg過程3b的化合物和62mg乙烯基-甲基砜，獲得294mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝563.1 熔點(diǎn)＝184.2℃ 1H NMR(DMSO) 0.86(m，1)；1.30-1.78(未解析峰，4)；1.94(2m，2)；2.09-2.45(未解析峰，3)；1.91(m，2)；3(s，3)；3.19(t，2)；3.47(d，1)；3.6(d，1)；6.30(d，1)；7.21(t，2)；7.58(d，2)；7.72(m，2)；7.99(d，2)；8.10(d，1)；9.51(s，1)；9.71(s，1). 實(shí)施例224-二甲基氨基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-醇
根據(jù)在實(shí)施例11中描述的加成反應(yīng)，使用290mg過程3e的化合物和82mg乙烯基-甲基砜，獲得130mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝593.1 熔點(diǎn)＝233℃ 1H NMR(DMSO) 0.65(m，4)；2.24(d，3)；2.55(m，2)；2.93(sl，2)；3.04(s，3)；3.21-3.67(未解析峰，6)；5.11(sl，1)；6.31(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.53-7.66(未解析峰，3)；8.01(d，2)；8.08(d，1)；8.75(sl，2)；9.51(s，1)；9.76(s，1). 實(shí)施例231-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-4-咪唑-1-基甲基-哌啶-4-醇
階段1將1.2當(dāng)量的氫化鈉加入到在5ml DMSO中的包含290mg咪唑的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘之后，加入700mg在過程3e的階段1中獲得的環(huán)氧化物并且在環(huán)境溫度下攪拌該混合物18小時(shí)。獲得的產(chǎn)物用水進(jìn)行溶解，用DCM進(jìn)行萃取，使用Na2SO4進(jìn)行干燥并進(jìn)行濃縮。通過研磨獲得540mg期望的醇。
階段2根據(jù)在過程3e的階段4中描述的氫解反應(yīng)，使用540mg在階段1中獲得的醇，獲得280mg期望的哌啶。
階段3根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用600mg磺酰氯鹽酸鹽和280mg在階段2中獲得的哌啶，獲得330mg期望的磺酰胺。
MH+＝538.2 熔點(diǎn)＝220℃ 1H NMR(DMSO). 1.35(d，2)；1.56(m，2)；2.24(s，3)；2.41(t，2)；3.4(d，2)；3.88(s，2)；4.66(s，1)；6.28(d，1)；6.84(s，1)；7.06(s，1)；7.10(t，1)；7.46(m，1)；7.49(s，1)；7.52-7.61(未解析峰，3)；7.97(d，2)；8.07(d，1)；9.42(s，1)；9.17(s，1). 實(shí)施例24N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺?；?乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺?；鶀苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
根據(jù)在實(shí)施例11中描述的加成反應(yīng)，使用400mg過程3f的化合物和140mg乙烯基-甲基砜，獲得260mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝563.2 熔點(diǎn)＝154℃ 實(shí)施例25N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}-吡咯烷-1-磺酰基)苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用300mg過程3f的化合物和83mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得100mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝550.0 熔點(diǎn)＝93℃ 1H NMR(DMSO) 1.39(m，1)；1.80(m，1)；2.10(m，1)；2.16-2.38(未解析峰，5)；2.76-3.34(未解析峰，4)；3.49(s，2)；3.51(s，3)；5.79(未解析峰，2)；6.28(d，1)；6，57(s，1)；7.11(t，1)；7.46(m，1)；7.58(d，1)；7.63(d，2)；7.98(d，2)；8.07(d，1)；9.41(s，1)；9.69(s，1)。
實(shí)施例26{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(5-甲基異噁唑-3-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)
與實(shí)施例1中相同的方法，使用340mg過程4g的酸和100mg 5-甲基-異噁唑-3-甲醛，獲得360mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝516.0 熔點(diǎn)＝190-191℃ 1H NMR(DMSO) 1.43(m，1)；1.56(m，1)；1.75(m，1)；1.95(dl，1)；2.23(s，3)；2.37(s，3)；2.54(m，1)；2.94(m，2)；3.63(sl，2)；3.94(sl，1)；4.13(sl，1)；6.06(s，1)；6.24(d，1)；7.12(t，2)；7.26(d，2)；7.66(m，2)；7.77(d，2)；8.03(d，1)；9.06(s，1)；9.16(s，1). 實(shí)施例27N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺?；?乙基)甲基-氨基]哌啶-1-磺?；鶀苯基)嘧啶-2，4-二胺
根據(jù)在實(shí)施例11中描述的加成反應(yīng)，使用400mg過程3g的化合物和140mg乙烯基-甲基砜，獲得360mg期望的化合物。
MH+＝563.1 熔點(diǎn)＝103℃ NMR(1H，DMSO) 1.25(t，6)；1.65(m，2)；2.09(m，2)；2.14-2.37(未解析峰，4)；2.86-3.24(2m，3)；3.74(d，2)；4.02(m，4)6.54(d，1)；7.26(t，2)；7.63(m，2)；7.68(d，2)；7.81(d，2)；8.09(d，1)；9.33(ls，2)；10.74-11.13(2ls，2). 實(shí)施例28N*4*-(4-氟代-苯基)-N*2*-{4-[4-(2-甲烷磺?；?乙基氨基)哌啶-1-磺酰基]苯基}嘧啶-2，4-二胺
根據(jù)在實(shí)施例11中描述的加成反應(yīng)，使用800mg過程3h的化合物和190mg乙烯基-甲基砜，獲得340mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝549.2 熔點(diǎn)＝157℃ NMR(1H，DMSO) 1.24(m，2)；1.76(m，2)；2.38(未解析峰，3)；2.79(t，2)；2.85(s，3)；3.08(m，2)；3.33(m，2)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.53(d，2)；7.66(m，2)；7.92(d，2)；8.03(d，1)；9.45(s，1)；9.66(s，1). 實(shí)施例29[3-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基氨基-甲基)乙基]膦酸二乙酯
階段1[2-(1-芐基-哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 使4-氨基-1-芐基哌啶(5g)和(2-溴乙基)膦酸二乙酯(7g)在EtOH(50ml)中進(jìn)行回流。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，濾出固體，并濃縮，進(jìn)行色譜分離法(Al2O3)，其中使用DCM/MeOH(v/v；85/15)進(jìn)行洗脫，獲得6.2g期望的產(chǎn)物。
階段2{2-[(1-芐基-哌啶-4-基)甲基氨基]乙基}膦酸二乙酯 在所述階段中獲得的化合物(2g)、甲醛(0.6ml，37％水溶液)在DCM(70ml)中的混合物中加入NaBH(OAC)3(1.6g)，攪拌1小時(shí)后，使用Na2CO3溶液進(jìn)行處理，使用DCM進(jìn)行萃取，干燥和濃縮，獲得1.9g期望的產(chǎn)物。
階段3[2-(甲基哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 通過對(duì)1.9g在階段2中獲得的化合物的氫解反應(yīng)，獲得1.2g1-H-哌啶衍生物。
階段4[3-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基氨基-甲基)乙基]膦酸二乙酯 根據(jù)在實(shí)施例30的階段1中描述的操作方法，500mg過程2b的二氟化衍生物和420mg在階段3中獲得的化合物可使得獲得380mg期望的化合物。
MH+＝639 熔點(diǎn)＝164℃ NMR(1H，DMSO) 1.07-1.32(未解析峰，8)；1.52(q，2)；1.71-2.02(未解析峰，4)；2.41(m，2)；2.64(s，3)；2.80(d，2)；3.60(m，1)；3.95(q，4)；6.28(d，1)；7.17(t，2)；7.55-7.79(未解析峰，4)；7.95(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)9.67(s，1). 實(shí)施例30[2-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯
階段1{2-[(1-芐基-哌啶-4-基)叔丁氧基羰基-氨基]乙基}膦酸二乙酯 將2g溶于CH3CN(16ml)中的BOC2O滴加到在CH3CN(20ml)中的3.4g在實(shí)施例29的階段1中獲得的哌啶的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。濃縮至干，進(jìn)行色譜分離(Al2O3)，其中使用DCM/AcOEt(v/v；1/1)進(jìn)行洗脫，獲得3g期望的產(chǎn)物。
階段2[2-(叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 使在階段1獲得的化合物(3g)和炭載氫氧化鈀(hydroxyde depalladium sur charbon)的混合物在EtOH(25ml)中回流。在回流2小時(shí)30分鐘之后，過濾并進(jìn)行濃縮獲得2.2g期望的化合物。
階段3[2-(1-{4-[4-(3，4-二氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯 根據(jù)在實(shí)施例2的階段1中描述的操作方法，800mg過程2b的二氟化衍生物和880mg在階段2中獲得的化合物可以使得獲得1.3g中間化合物，使其經(jīng)受脫羧反應(yīng)以得到1g期望的化合物。
MH+＝625.0 熔點(diǎn)＝149℃ NMR(1H，DMSO) 1.25(t，6)；1.65(m，2)；2.09(m，2)；2.14-2.39(未解析峰，4)；2.91-3.21(2m，3)；3.74(m，2)；4.05(m，4)；6.53(d，1)；7.35(m，1)；7.44(m，1)；7.71(d，2)；7.87(d，2)；7.99(m1)；8.13(d，1)；9.26(ls，2)；10.75(ls，2). 實(shí)施例31[2-(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}哌啶-4-基氨基)乙基]膦酸二乙酯
根據(jù)在實(shí)施例32的階段3和4中描述的操作方法，使用800mg過程2a的氟化衍生物和920mg相應(yīng)的胺，獲得1g期望的最終化合物。
MH+＝607.1 熔點(diǎn)＝195℃ NMR(1H，DMSO) 1.25(t，6)；1.65(m，2)；2.09(m，2)；2.14-2.37(未解析峰，4)；2.86-3.24(2m，3)；3.74(d，2)；4.02(m，4)；6.54(d，1)；7.26(t，2)；7.63(m，2)；7.68(d，2)；7.81(d，2)；8.09(d，1)；9.33(ls，2)；10.74-11.13(2ls，2). 實(shí)施例32(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}哌啶-4-基)-(3-氟吡啶-4-基)甲醇
階段1(3-氟代-吡啶-4-基)哌啶-4-基-甲醇 根據(jù)專利(WO/2005/059107)，將12ml LDA(1.8M)加入到1.82g 3-氟吡啶在50ml THF中的冷溶液(-90℃)中。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤?0分鐘同時(shí)維持相同的溫度。慢慢地加入2g 4-甲醛-哌啶-1-甲酸叔丁酯在22mlTHF中的溶液，同時(shí)使溫度維持低于-70℃。在該溫度時(shí)攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。在1小時(shí)內(nèi)使溫度升到-20℃。慢慢地加入40ml NH4Cl飽和溶液。傾析后，有機(jī)相用10％Na2CO3溶液洗滌，然后使用NaCl飽和溶液洗滌，使用MgS04進(jìn)行干燥，過濾和在真空下濃縮。在二氧化硅上色譜分離后，獲得1.82g中間體，使該中間體經(jīng)受脫羧反應(yīng)以得到510mg 1-H-哌啶衍生物。
階段2(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-(3-氟代-吡啶-4-基)甲醇 根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用600mg過程2c的氟化衍生物和407mg在階段1中獲得的化合物，在通常處理和在二氧化硅上色譜分離后，DCM/MeOH(98/2；v/v)，在DCM-iPr2O中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得500mg呈兩種異構(gòu)體混合物形式的期望的產(chǎn)物。
MH+＝570.2 熔點(diǎn)＝142℃ NMR(1H，DMSO) 1.26(m，1)；1.28-1.43(未解析峰，2)；1.50(未解析峰，1)；1.70(d，1)；2.10(td，2)；2.23(s，3)；3.62(t，2)；4.62(t，1)；5.63(d，1)；6.28(d，1)；7.10(t，1)；7.39-7.49(m，2)；7.53(d，2)；7.57(dd，1)；7.95(d，2)；8.07(d，1)；8.34(d，1)；8.45(s，1)；9.42(s，1)；9.69(s，1)。
實(shí)施例33(對(duì)映異構(gòu)體1)(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-(3-氟吡啶-4-基)甲醇
通過手性色譜分離法(檢測(cè)UV 254nm；靜止相手性pakAD-10μm250×4.6mm；流動(dòng)相60％EtOH-40％庚烷；流速1ml/分鐘)進(jìn)行實(shí)施例32的兩種對(duì)映異構(gòu)物的分離。在該分離期間，獲得99.8mg第一種對(duì)映異構(gòu)物。
保留時(shí)間＝8.47min MH+＝570.2 實(shí)施例34(對(duì)映異構(gòu)體2)(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-(3-氟吡啶-4-基)甲醇
在實(shí)施例33中描述的手性色譜分離法的步驟期間，獲得892.2mg第二種對(duì)映異構(gòu)物。
Tr＝12.26min. MH+＝570.2 實(shí)施例351-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)乙醇(外消旋的)
階段12-(3-甲基吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基乙醇 根據(jù)實(shí)施例32的階段1中描述的操作方法，使用2g 2，3-二甲基-吡啶和2g 4-甲醛哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得650mg期望的1-H-哌啶衍生物。
階段21-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}哌啶-4-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇(外消旋的) 根據(jù)在實(shí)施例32的階段2中描述的操作方法，使用350mg過程2c的氟化衍生物和200mg在階段1中獲得的哌啶，獲得200mg呈兩種異構(gòu)體混合物形式的期望的產(chǎn)物。
MH+＝577.2 熔點(diǎn)＝205-207℃ 1H NMR(DMSO) 1.25(m，1)；1.30(未解析峰，2)；1.56(m，1)；1.67(d，1)；2.16(m，1)；2.23(s，3)；2.70(s，3)；3.61(t，2)；4.32(t，1)；5.45(d，1)；6.27(d，2)；7.08(t，1)；7.27(d，2)；7.45(m，1)；7.52(d，2)；7.58(m，1)；7.96(d，2)；8.02(d，1)；8.44(d，2)；9.47(s，1)；9.62(s，1). 實(shí)施例36(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-吡啶-4-基甲醇(外消旋的)
階段1哌啶-4-基-吡啶-4-基-甲醇 根據(jù)實(shí)施例32的階段1中描述的操作方法，使用2g 3-溴吡啶和2g4-甲醛哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得650mg產(chǎn)物，在3巴使該產(chǎn)物經(jīng)受氫解反應(yīng)(WO/2005/059107)以除去溴，和經(jīng)受脫羧作用以得到220mg期望的1-H-哌啶衍生物。
階段2外消旋的(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-吡啶-4-基甲醇 根據(jù)在實(shí)施例32的階段2中描述的操作方法，使用355mg過程2c的氟化衍生物和174mg在階段1中獲得的哌啶，獲得200mg呈兩種異構(gòu)體混合物形式的期望的產(chǎn)物。
MH+＝549.4 熔點(diǎn)＝162℃ 1H NMR(DMSO) 1.27(m，1)；1.35(未解析峰，2)；1.46(m，1)；1.65(d，1)；2.06(m，1)；2.23(s，3)；3.61(t，2)；4.32(t，1)；5.45(d，1)；6.27(d，2)；7.09(t，1)；7.25(d，2)；7.45(m，1)；7.52(d，2)；7.57(m，1)；7.94(d，2)；8.06(d，1)；8.46(d，2)；9.41(s，1)；9.68(s，1). 實(shí)施例37(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-(3-氟代-吡啶-4-基)甲醇(外消旋的)
根據(jù)在實(shí)施例32的階段2中描述的操作方法，使用400mg過程2a的氟化衍生物和270mg在實(shí)施例32的階段1中獲得的哌啶，獲得115mg呈兩種異構(gòu)體混合物形式的期望的產(chǎn)物。
MH+＝553.2 熔點(diǎn)＝140℃ NMR(1H，DMSO) 1.18-1.43(未解析峰，3)；1.49(m，1)；1.70(d，1)；2.10(t，2)；3.62(t，2)；4.62(t，1)；5.63(d，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.44(t，1)；7.55(d，2)；7.70(dd，2)；.7.96(d，2)；8.09(d，1)；8.40(d，1)；8.46(d，1)；9.50(s，1)；9.71(s，1). 實(shí)施例381-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙醇(外消旋的)
階段12-(4-甲基-吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基乙醇 根據(jù)實(shí)施例32的階段1中描述的操作方法，使用2g 2，4-二甲基吡啶和2g 4-甲醛-哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得680mg期望的1-H-哌啶衍生物。
階段21-(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-基)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)乙醇(外消旋的) 根據(jù)在實(shí)施例32的階段2中描述的操作方法，使用500mg過程2c的氟化衍生物和300mg在階段1中獲得的哌啶，獲得270mg呈兩種異構(gòu)體混合物形式的期望的產(chǎn)物。
MH+＝563.1 熔點(diǎn)＝103.2-104.5℃ NMR(1H，DMSO) 1H NMR(DMSO) 1.23(m，1)；1.28(未解析峰，2)；1.50(m，1)；1.70(d，1)；2.12(m，1)；2.29(s，3)；2.68(s，3)；3.63(t，2)；4.30(t，1)；5.39(d，1)；6.20(d，2)；7.13(t，1)；7.24(d，2)；7.40(m，1)；7.58(d，2)；7.63(m，1)；7.98(d，2)；8.08(d，1)；8.40(d，2)；9.49(s，1)；9.67(s，1). 實(shí)施例39{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}(哌啶-4-基)-(3-氟代-吡啶-4-基)甲醇)甲酮(外消旋的)
根據(jù)在過程4a的階段1中描述的操作方法，使用320mg在過程2c中獲得的酸和在實(shí)施例32的階段1中獲得的哌啶，獲得290mg呈兩種異構(gòu)體混合物形式的期望的產(chǎn)物。
MH+＝531.2 熔點(diǎn)＝115℃(形成泡沫) NMR(1H，DMSO) 1.08-1.98(未解析峰，5)；2.23(d，3)；2.80(sl，2)；4.70(t，1)；5.65(d，1)；6.22(d，1)；7.09(s，1)；7.26(d，2)；7.377.66(未解析峰，3)；7.81(d，2)；8.04(d，1)；8.44(d，1)；8.50(d，1)；9.33(s，1)；9.38(s，1). 實(shí)施例40[4-R-(氨基-苯基-甲基)哌啶-1-基]-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
在環(huán)境溫度時(shí)，在包含220mg商業(yè)獲得的胺苯基-哌啶-4-R-基甲基胺在20ml DCM/DMF混合物(v/v；1/1)中的溶液中，順序地加入DIPEA(1.5ml)、BOP(360mg)，然后在30分鐘內(nèi)，按小份地加入300mg在過程2a中獲得的酸。攪拌過夜。蒸發(fā)至干，加入含碳酸鹽(K2CO3)的水并且使用AcOEt進(jìn)行萃取。處理后，進(jìn)行色譜分離(SiO2)，其中使用DCM/MeOH(v/v；94/6)進(jìn)行洗脫，在DCM/iPr2O中進(jìn)行重結(jié)晶。
MH+＝497.2 熔點(diǎn)＝130-185℃ [α]D＝+40(c＝0.15，MeOH) NMR(1H，DMSO) 1.07-1.41(未解析峰，3)；1.74(m，1)；1.88(d，2)；2.41(sl，1)；2.82(m，2)；3.68(d，1)；4.09(dl，2)；6.23(d，1)；7.13(t，2)；7.17-7.38(未解析峰，7)；7.66(m，2)；7.76(d，2)；8.03(d，1)；9.11(s，1)；9.20(s，1). 實(shí)施例41[4-S-(氨基-苯基-甲基)哌啶-1-基]-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
根據(jù)在實(shí)施例40中描述的操作方法，使用S構(gòu)型的胺和在過程2a中獲得的酸，獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝497.2 熔點(diǎn)＝130-185℃ [α]D＝-34(c＝0.117，MeOH) NMR(1H，DMSO) 1.07-1.41(未解析峰，3)；1.75(m，1)；1.88(d，1)；2.82(m，2)；3.68(d，1)；4.09(dl，2)6.23(d，1)；7.13(t，2)；7.17-7.38(未解析峰，7)；7.66(m，2)；7.76(d，2)；8.03(d，1)；9.11(s，1)；9.20(s，1). 實(shí)施例42N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-{4-[3-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-磺酰基]苯基}-嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)
在800mg外消旋的3-吡啶基-氧基-哌啶二鹽酸鹽(根據(jù)在J.Med.Chem.43，11，2000，2217-2226中描述的合成而獲得)在20ml DCM中的懸浮液中加入DIPEA(1ml)然后加入在過程1c中獲得的磺酰氯(1.4g)，攪拌過夜。蒸發(fā)至干，加入含碳酸鹽(K2CO3)的水并且使用AcOEt進(jìn)行萃取。處理后，進(jìn)行色譜分離(SiO2)，其中使用DCM/MeOH(v/v；97/3)進(jìn)行洗脫，并在DCM/iPr2O中進(jìn)行重結(jié)晶，以獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝535.1 熔點(diǎn)＝113℃ NMR(1H，DMSO) 1.42-1.96(未解析峰，4)；2.24(s，3)；2.76-3.01(未解析峰，3)；3.24(d，2)；4.61(m，1)；6.29(d，1)；7.10(t，1)；7.29-7.65(未解析峰，6)；7.98(d，2)；8.07(d，1)；8.19(d，1)；8.30(d，1)；9.42(sl，1)；9.71(sl，1). 實(shí)施例43{4-R-[氨基-(4-氟代-苯基)甲基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
根據(jù)在實(shí)施例40中描述的操作方法，使用胺R和在過程2a中獲得的酸，獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝515.2 熔點(diǎn)＝184-185℃ [α]D＝+49(c＝0.103，MeOH) NMR(1H，DMSO) 0.98-1.38(未解析峰，3)；1.64(m，1)；1.87(sl，3)；2.77(sl，2)；3.60(d，1)；3.63-4.81(未解析峰，2)；6.22(d，1)；7.03-7.20(未解析峰，4)；7.24(d，2)；7.34(m，2)；7.70(m，2)；7.77(d，2)；8.04(d，1)；9.38(s，1)；9.42(s，1). 實(shí)施例44{4-S-[氨基-(4-氟代-苯基)甲基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮
根據(jù)在實(shí)施例40中描述的操作方法，使用胺S和在過程2a中獲得的酸，獲得期望的產(chǎn)物。
MH+＝515 熔點(diǎn)＝182-184℃ [α]D＝-47(c＝0.127，MeOH) NMR(1H，DMSO) 0.99-2.15(未解析峰，7)；2.72(寬多重峰，2)；3.54(多重峰，1)；3.61-4.97(寬單峰，2)；6.18(d，1)；6.97-7.41(未解析峰，8)；7.57-7.82(未解析峰，4)；7.99(d，1)；9.28-9.43(2s，2). 實(shí)施例45(1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-3-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基)甲醇(外消旋的)
將500mg在實(shí)施例14中獲得的化合物在10ml THF中的溶液滴加到30mg LiAlH4在20ml THF中的懸浮液中，攪拌該反應(yīng)介質(zhì)18h。通過加入2ml水然后幾滴濃氫氧化鈉破壞過量的LiAlH4。過濾后，在真空下濃縮該濾液并且反應(yīng)粗產(chǎn)物通過色譜分離法在二氧化硅上進(jìn)行純化(洗脫液DCM/MeOH；95/5)。獲得210mg期望的醇。
MH+＝563.2 熔點(diǎn)＝218℃ NMR(1H，DMSO) 1.12(sl，2)；1.45-1.90(2sl，2)；2.23(dl，3)；2.46-3.15(未解析峰，8)；4.81(t，1)；6.29(d，1)；7.12(t，1)；7.31(m，1)；7.47(m，1)；7.53-7.70(未解析峰，4)；8.00(d，2)；8.08(d，1)；8.38-8.48(未解析峰，2)；9.43(s，1)；9.73(s，1). 實(shí)施例46{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(3-吡啶基-氧基-哌啶-1-基)甲酮(外消旋的)
根據(jù)在實(shí)施例40中描述的操作方法，使用350mg用于實(shí)施例42的3-吡啶基-氧基-哌啶-1-基和580mg在過程2a中獲得的酸，獲得228mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝485.0 熔點(diǎn)＝120℃ NMR(1H，DMSO) 1.42-2.14(未解析峰，4)；3.37-4.23(未解析峰，4)；4.57(m，1)；6.23(d，1)；7.15(t，2)；7.20-8.43(未解析峰，11)；9.38(s，1)；9.43(s，1). 實(shí)施例474-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀哌啶-4-醇
階段1在包含18.23g在甲基化物的二甲基氧代锍和0.485g四丁銨(在150ml甲苯中)的溶液中滴加4.5g氫氧化鈉在48ml水中的溶液，在80℃攪拌該反應(yīng)介質(zhì)3小時(shí)。冷卻后，用水洗滌，然后使用Na2SO4干燥并且濃縮至干。由此獲得13g環(huán)氧化物。
階段2在密封管中，在25ml乙醇中的1g吡咯烷存在下，在80℃加熱1.5g在階段1中獲得的環(huán)氧化物4小時(shí)。在通常處理后，獲得1.5g氨基-醇，使其經(jīng)受脫羧反應(yīng)以便得到期望的哌啶-4-甲基-吡咯烷。
階段3根據(jù)在過程3a的階段1中描述的操作方法，使用500mg過程1a的磺酰氯鹽酸鹽和370mg在階段2中獲得的哌啶，獲得140mg期望的磺酰胺。
MH+＝526.9 熔點(diǎn)＝148℃ 實(shí)施例48{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-哌啶-4-醇)甲酮 根據(jù)在實(shí)施例40中描述的操作方法，使用428mg在實(shí)施例47的階段2獲得的哌啶-4-甲基-吡咯烷和500mg在過程2a中獲得的酸，獲得280mg期望的產(chǎn)物。

MH+＝491.1 熔點(diǎn)＝204℃ 實(shí)施例49N2-4-[(3-{[雙(1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)磺酰基]苯基}-N4-(4-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺
與實(shí)施例1中相同的方法，使用500mg過程3b的化合物和138mg 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛，獲得150mg期望的產(chǎn)物。
MH+＝617.1 1H NMR(DMSO) 1.18(m，1)；1.24-2.88(未解析峰，6)；2.72(m，2)；3.27-3.54(2d，2)；4.11(t，2)；4.25(d，2)；6.45(d，1)；2.08(t，2)；7.46-7.76(未解析峰，6)；7.83(s，4)；8.05(d，1). 實(shí)施例50-78
與在實(shí)施例1中相同的方法，使過程4a的酸與商業(yè)獲得的醛(或酮)反應(yīng)，通過根據(jù)下面的操作方法修改所述過程而獲得以下產(chǎn)物(在下表中的30個(gè)實(shí)施例構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施例50-78)。
將0.12mmol醛在1.0ml THF和0.3ml AcOH中的溶液加入到0.10mmol來自過程4a的產(chǎn)物(在2.0ml THF中)中。最后，加入128mg帶有CNBH3的聚合物并且在環(huán)境溫度，在氬氣氛下攪拌該混合物過夜。過濾該反應(yīng)混合物，濾液用5ml THF洗滌，并且在真空下濃縮。將反應(yīng)粗產(chǎn)物溶于2ml DMF中，并且通過制備HPLC進(jìn)行純化以得到期望的產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物以三氟乙酸鹽的形式進(jìn)行描述。




提純方法 制備HPLC的說明 所使用的GILSON儀器的說明 兩個(gè)具有100SC泵壓頭的306泵。
一個(gè)806脈沖阻尼器。
一個(gè)具有25ml混合室的811C混合器。
一個(gè)231XL注入器+齒條21(racks 21)和Rheodyne 7000L進(jìn)樣閥(5ml不銹鋼環(huán))。
1個(gè)具有10ml注射器的模塊401(module 401)。
1個(gè)具有Rheodyne 7000L閥門的用于柱選擇器的819“進(jìn)樣閥調(diào)節(jié)器”。
一個(gè)配備有5個(gè)207齒條和收集三向閥的級(jí)分收集器215。
1個(gè)UV/可見光檢測(cè)器118。
一個(gè)506C外殼
儀器由GILSON 2.0軟件控制；根據(jù)UV檢測(cè)器吸收進(jìn)行收集。
由MACHEREY-NAGEL公司提供的VP NUCLEODUR GRAVITY100-10 C18類型的LC柱。
堿性HCOONH4(0.01M)NH3水pH9-10 使用的溶劑 -″milli-Q″水0.01M HCOONH4 NH4OH pH9-10。
-乙腈，用于HPLC梯度類型的CHROMANORM Prolabo 酸(0.07％TFA) 使用的溶劑 -包含0.07％TFA的″milli-Q″水。
-包含0.07％TFA的乙腈，由SD公司提供
實(shí)施例79 將330mg過程1a的磺酰氯懸浮在40ml CH2Cl2中。加入186mg商業(yè)獲得的氨基醇(interchim BG206)，隨后加入0.55ml TEA，然后在環(huán)境溫度攪拌過夜。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)該反應(yīng)介質(zhì)，然后將殘留物用H2O100cm3進(jìn)行溶解并且使用3×100cm3 AcOEt進(jìn)行萃取；合并AcOEt相并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。通過制備C18 HPLC進(jìn)行純化，蒸發(fā)掉MeCN，冷凍干燥。獲得152mg白色冷凍干物。
NMRComp＞95％ MassComp＞95％ 使用不同過程1a、1b或1c的磺酰氯，在相應(yīng)的胺存在下，獲得以下化合物


通過在實(shí)施例32中的手性色譜分離法分離在實(shí)施例79、90和91中獲得的化合物，以分別得到以下對(duì)映異構(gòu)物(未定義的絕對(duì)構(gòu)型)實(shí)施例92&93；實(shí)施例94&95；實(shí)施例96&97。旋光性通過使用DMSO作為溶劑進(jìn)行測(cè)量。濃度以mg/ml表示。

將實(shí)施例88的化合物(50mg)溶于5ml甲醇中并且加入10mg硼氫化鈉。在1小時(shí)后，再加入3mg NaBH4并且在環(huán)境溫度下反應(yīng)2h。加入水，然后蒸發(fā)至干并通過HLPC在堿性條件下進(jìn)行純化。獲得38mg白色粉末，其是期望的產(chǎn)物(實(shí)施例98)。
同樣地，實(shí)施例99、100、101通過還原相應(yīng)的酮進(jìn)行制備。

所述酮可根據(jù)以下合成方案獲得
階段d 將20mg在階段c中獲得的N-甲基-N-甲氧基酰胺溶解在5ml THF中，然后加入4當(dāng)量的商業(yè)獲得的溴化苯基鎂溶液。在環(huán)境溫度下過夜后，該介質(zhì)使用氯化銨溶液進(jìn)行水解并且使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，然后蒸發(fā)。通過在堿性條件下的HPLC純化后，獲得10.7mg酮。
(M+H)(+)＝550 階段c 在2.06g階段b的酰胺化合物(在46ml二氯甲烷和3.3ml三乙胺中)中分多次加入1.21g過程1b的磺酰氯。在環(huán)境溫度2h后，將反應(yīng)介質(zhì)蒸發(fā)至干，使用30ml二氯甲烷沖洗獲得的白色固體兩次以在干燥后得到2.08g期望的白色固體。
NMR1.53(m，2H)；1.73(m，2H)；2.31(m，2H)；2.62(m，1H)；3.04(s，3H)；3.59(s，3H)；3.61(m，2H)；6.32(d，J＝6.0Hz，1H)；7.29(m，1H)；7.39(m，1H)；7.61(d，J＝8.5Hz，2H)；7.99(d，J＝8.5Hz，2H)；8.10(m，1H)；8.13(d，J＝6.0Hz，1H)；9.68(s，1H)；9.79(s，1H)。
(M+H)(+)＝533 中間化合物本身構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施例之一(實(shí)施例104)。
階段b 在惰性氣氛下將25ml三氟乙酸加入到2.6g階段a的酰胺(在25ml二氯甲烷中)中。在環(huán)境溫度下3h后，將介質(zhì)蒸發(fā)至干，然后以在甲醇中溶液形式進(jìn)料在Varian Mega Bond Elut SCX短柱上。在使用純甲醇洗脫后，隨后通過使用在甲醇中的7N氨溶液的洗脫釋放出期望的產(chǎn)物。在蒸干后，由此獲得1.64g黃色油狀物。
階段e 分多次將1.78g羰基二咪唑加入到在40ml二氯甲烷中的2.29g商業(yè)獲得的N-BOC異哌啶酸(acide N-BOC isonipecotic)中，在環(huán)境溫度攪拌該全部混合物2.5h。然后加入1.072g N，O-二甲氧基羥基胺鹽酸鹽并且在環(huán)境溫度攪拌該反應(yīng)過夜。該介質(zhì)用水，然后0.01N HCl、然后NaHCO3、再然后使用水進(jìn)行洗滌。干燥和蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物在二氧化硅短柱上進(jìn)行純化，其中使用9/1然后8/2的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫。
獲得2.67g期望的產(chǎn)物。
例如，制備以下化合物
實(shí)施例105(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺 階段14-[(羥基亞氨基)(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 將290.1mg酮溶解在20ml乙醇中。加入208.3mg商業(yè)獲得的羥胺鹽酸鹽，以及409.7mg NaAcO。在環(huán)境溫度攪拌獲得的微懸浮液過夜。
在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，然后使用H2O30ml溶解，使用3×20ml AcOEt進(jìn)行萃取。合并AcOEt相并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。通過快速色譜法進(jìn)行純化，在90g Merck二氧化硅短柱(15-40μM)上使用在28分鐘內(nèi)CH2Cl2/CH3OH(98-2)然后在60分鐘內(nèi)(97-3)的梯度洗脫該產(chǎn)物，流速為20ml/min并且在254nm檢測(cè)。收集的均一餾分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下一起進(jìn)行蒸發(fā)。由此獲得116mg對(duì)應(yīng)于期望的Z異構(gòu)體的白色粉末以及169mg對(duì)應(yīng)于E異構(gòu)體的第二化合物。
階段24-[氨基(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2ml冰醋酸和2ml水加入到160mg在階段1中獲得的肟衍生物(E異構(gòu)體)在2ml EtOH中的溶液中。將171.3mg粉末狀鋅加入到獲得的溶液中。懸浮液用超聲振蕩過夜。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，然后使用甲醇溶解，該甲醇溶液進(jìn)料在10g Bond Elut Varian SCX短柱上，該短柱使用MeOH進(jìn)行預(yù)處理。在裝填(fixation)該產(chǎn)物后，使用CH3OH/NH3(2N)溶液進(jìn)行洗脫，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，獲得123mg對(duì)應(yīng)于期望產(chǎn)物的白色粉末。
階段31-哌啶-4-基-1-吡啶-3-基甲烷胺 將234mg在階段2中獲得的化合物溶解在5ml DCM中，加入3mlCF3CO2H。在環(huán)境溫度攪拌該清澈的黃色溶液2小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。使用MeOH進(jìn)行溶解，并且將該甲醇溶液進(jìn)料到5g Bond elut Varian SCX短柱上，該短柱使用甲醇進(jìn)行預(yù)處理。在固定該產(chǎn)物之后，使用CH3OH/NH3(2N)溶液進(jìn)行洗脫，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下蒸發(fā)。獲得133mg(87％)黃色油狀物，其對(duì)應(yīng)于期望的產(chǎn)物。
階段4(1-{[4-({4-[(4-氟代-苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲烷胺 使273mg過程1c的磺酰氯和133mg在所述階段中獲得的胺懸浮在10ml CH2Cl2中。倒入447.0μl的三乙胺，在環(huán)境溫度攪拌該混合物1周，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓下將溶劑蒸發(fā)掉。殘余產(chǎn)物在25g Merck二氧化硅短柱(15-40μM)上進(jìn)行色譜分離，其中使用CH2Cl2/CH3OH(90-10)梯度進(jìn)行洗脫，流速為30ml/分鐘和在254nm進(jìn)行檢測(cè)。獲得113mg對(duì)應(yīng)于期望產(chǎn)物的白色粉末。
實(shí)施例106和107 根據(jù)在實(shí)施例105的階段4中描述的操作方法，通過使用過程1a的化合物和分別地商業(yè)獲得的胺(R)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺和(S)-苯基-1-哌啶-4-甲烷胺，獲得實(shí)施例106和107的產(chǎn)物。

實(shí)施例108-127
根據(jù)實(shí)施例50-78的制備過程，過程4i的磺酰胺與適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)獲得的醛的反應(yīng)得到以下產(chǎn)物(在下表中的20個(gè)實(shí)施例，其構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施例108-127)。期望的產(chǎn)物以三氟乙酸鹽的形式進(jìn)行描述。




實(shí)施例128-180
根據(jù)實(shí)施例128-180的制備過程，過程4h的磺酰胺與適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)獲得的醛的反應(yīng)得到以下產(chǎn)物(在下表中的20個(gè)實(shí)施例，其構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施例128-180)。期望的產(chǎn)物以三氟乙酸鹽的形式進(jìn)行描述。







實(shí)施例181-260 從相應(yīng)的磺酰氯鹽酸鹽1a-d與在過程5a-f中描述的胺合成實(shí)施例181-260的產(chǎn)物。








實(shí)施例261藥物組合物 制備對(duì)應(yīng)于以下配方的片劑 實(shí)施例6的產(chǎn)物...........................0.2g 用于片劑的賦形劑最多至.............1g (賦形劑的詳細(xì)資料乳糖、云母、淀粉、硬脂酸鎂). 構(gòu)成上面實(shí)施例108和109的藥物制備中取實(shí)施例6和105作為實(shí)例，對(duì)于該藥物制備可以與如上所指出地不同地進(jìn)行，必要時(shí)使用在本申請(qǐng)的實(shí)施例中的其它產(chǎn)物。
藥理學(xué)部分 關(guān)于IKK生物化學(xué)試驗(yàn)的方案 I)對(duì)所述化合物進(jìn)行關(guān)于IKK1和IKK2的評(píng)價(jià) 使用在閃爍平板(flash-plate)載體上的激酶試驗(yàn)測(cè)試所述化合物對(duì)IKK1和IKK2的抑制。該待試驗(yàn)化合物在DMSO中被溶解為10mM然后在激酶緩沖液(50mM Tris，pH7.4，包含0.1mM EGTA，0.1mM原釩酸鈉和0.1％對(duì)-巰基乙醇)中進(jìn)行稀釋。
從該溶液開始進(jìn)行三倍的系列稀釋。將10μl的每種稀釋度一式兩份地加入到96孔板的孔中。將10μl激酶緩沖液加入到對(duì)照孔中，將用作0％抑制，將10μl的0.5mM EDTA加入到對(duì)照孔中(100％抑制)。將10μl的IKK1或IKK2混合物(0.1μg/孔)，25-55生物素酰化的IKB底物肽和BSA(5μg)加入到每個(gè)孔中。為了開始激酶反應(yīng)，將10μl 10mM乙酸鎂、1μM冷ATP和0.1μCi 33P-ATP加入到每個(gè)孔中以獲得30μl最終體積。然后在30C溫育該反應(yīng)90min然后通過加入40μl的0.5mM EDTA停止該反應(yīng)。在攪拌后，將50μl轉(zhuǎn)移到覆蓋有抗生蛋白鏈菌素的閃爍平板中。
30min后，孔使用50mM Tris-EDTA pH7.5溶液洗滌兩次，并在MicroBeta計(jì)數(shù)器上測(cè)定放射性。
在該試驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)的本發(fā)明化合物顯示低于10μM的IC50，其表明它們可以因?yàn)樗鼈兊闹委熁钚远M(jìn)行使用。
II)對(duì)化合物進(jìn)行關(guān)于腫瘤細(xì)胞的存活力和增殖的評(píng)價(jià) 根據(jù)本發(fā)明的化合物構(gòu)成藥理學(xué)試驗(yàn)的對(duì)象，該試驗(yàn)可以確定它們的抗癌活性。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物在體外對(duì)人類來源的腫瘤系的樣品組進(jìn)行試驗(yàn)，其來源于 -乳腺癌MDA-MB231(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland，USA，ATCC-HTB26)，MDA-A1或MDA-ADR(被稱為多藥耐性MDR系(lignée multi-drug resistant MDR)，由E.Collomb等在Cytometry，12(1)，15-25，1991中描述)，和MCF7(ATCC-HTB22)， -前列腺癌DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435)， -結(jié)腸癌HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225)， -肺癌H460(由Carmichael在Cancer Research，47(4)，936-942，1987中描述，并由National Cancer Institute，F(xiàn)rederick Cancer Researchand Development Center，F(xiàn)rederick，Maryland，USA提供)， -惡性膠質(zhì)瘤SF268(由Westphal在Biochemical & BiophysicalResearch Communications，132(1)，284-289，1985中描述，并由NationalCancer Institute，F(xiàn)rederick Cancer Research and Development Center，F(xiàn)rederick，Maryland，USA提供)， -白血病CMLT1(由Kuriyama等在Blood，74，1989，1381-1387中，由Soda等在British Journal of Haematology，591985，671-679中，和由Drexler在Leukemia Research，181994，919-927中描述，并由DSMZ，Mascheroder Weg 1b，38124，Braunschweig，Germany提供)。
細(xì)胞增殖和存活力在使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)的測(cè)試中根據(jù)Fujishita T.等，Oncology，2003，64(4)，399-406進(jìn)行測(cè)定。在該試驗(yàn)中，在溫育根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物72小時(shí)后，測(cè)量活細(xì)胞將MTS轉(zhuǎn)化為有色化合物的線粒體能力(capacitémitochondrial ability)。根據(jù)腫瘤系和所述試驗(yàn)化合物，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和存活力50％損失的本發(fā)明化合物的濃度(IC50)低于10μM。
因此，根據(jù)本發(fā)明，看起來式(I)化合物產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞的增殖和存活力的損失，具有低于10μM的IC50。
權(quán)利要求
1.式(I)產(chǎn)物
其中
R表示氫原子或鹵素原子；
R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表鹵素原子或者CF3，另外兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子或者鹵素原子或者任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基或烷氧基；
R5代表氫原子或鹵素原子；
Z代表CO或SO2；
環(huán)(N)即
其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個(gè)鏈節(jié)，是飽和的并可另外包含由1-3個(gè)碳構(gòu)成的碳橋，
理解的是，R1和R6代表以下6種可選擇方案i)-vi)中的一種
i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb、-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)；
ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫或甲基；
iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，其任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；和R6代表氫；
理解的是，當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO；
iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫；
v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫；
vi)R1代表X3-R7其中X3代表-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；
和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
和R6代表氫原子或羥基、甲基、甲氧基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb和-CO2烷基基團(tuán)；
其中n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數(shù)；
m代表1-3的整數(shù)；
Rc和R’c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包含1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和氧代基；羥基；烷基，該烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或在相同碳上被甲基和羥基取代；
所有上述雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團(tuán)；
NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2取代；R9代表氫原子和烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基取代，這些取代基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)；
或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包括1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同地選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環(huán)烷基和雜芳基由4-10個(gè)鏈節(jié)構(gòu)成并包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、N和NR10的雜原子；
R10代表氫原子或烷基，
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
2.如在權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)以及R1和R6具有在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，R代表鹵素原子；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
3.如在權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)以及R1和R6具有在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，R代表氫原子；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
4.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R具有在前面權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表鹵素原子或CF3，和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子或鹵素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
R5代表氫原子或鹵素原子；
Z代表CO或SO2；
環(huán)(N)即
其在相同碳原子上被R1和R6取代，包含4-7個(gè)鏈節(jié)，是飽和并可另外包含由1-3個(gè)碳構(gòu)成的碳橋，
理解的是，R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種
i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫原子、羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb、-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)；
ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-；-O-(CH2)m-；-CH(OH)-(CH2)n-；-CO-；-CO-NRc-；-CO-NRc-O-；-CH(NRaRb)-；-C＝NOH-；-C＝N-NH2-；-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫；
iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫；
理解的是，當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO；
iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；和R6代表氫；
v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫；
其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-3的整數(shù)；
m代表1-3的整數(shù)；
Rc和R’c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包含1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和烷基，該烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
所有上述的雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、或NRaRb基團(tuán)；
NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，為如R8代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，這些烷基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)取代；R9代表氫原子和烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2，由R9代表的烷基另外任選地被苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基取代，這些取代基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2；
或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺任選地可以包括1個(gè)或2個(gè)其它的選自O(shè)、S、N或NR10的雜原子，如此形成的環(huán)胺本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同地選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
所有上面的任選地如上所指出地被取代的雜環(huán)烷基和雜芳基由4-10個(gè)鏈節(jié)構(gòu)成并包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、N和NR10的雜原子；
R10代表氫原子或烷基，
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
5.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，且R1和R6為如R1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫原子或羥基、-(CH2)mOH、-CO-NRaRb、-CH2-NraRb-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)；
其中m、n和NRaRb如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義，所述雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的基團(tuán)取代，
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
6.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，R1和R6為如R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-、-O-(CH2)m-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；
R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫；
其中n、n1、n2、Rc和NRaRb如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義，雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的基團(tuán)取代，
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
7.如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，且R1和R6為如
或者R1代表或-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-O-烷基、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；且R6代表氫；理解的是當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO；
或者R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-N(烷基)2和SO2-烷基；
且R6代表氫；
或者R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫；
其中Rc、R’c和NR8R9如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義，
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
8.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，和環(huán)(N)代表如下定義的環(huán)的一種
-氮雜環(huán)丁基或吡咯烷基環(huán)，其在3位被如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的R1和R6取代；
-哌啶基和氮雜
基環(huán)，其在3或4位被如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的R1和R6取代；
-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷-3-基，6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基或3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基環(huán)；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
9.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5和Z具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義和環(huán)(N)代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基環(huán)或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基環(huán)，其中R1和R6如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義，
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
10.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中
R具有如上或如下所指出的含義，
R2、R3和R4，相同或不同的，是如其中一個(gè)代表氫原子或CF3、和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子或鹵素原子或烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
R5代表氫原子或鹵素原子；
Z代表CO或SO2；
環(huán)(N)即
代表在3位被R1和R6取代的吡咯烷基或在3或4位被R1和R6取代的哌啶基，
理解的是R1和R6代表以下5種可選擇方案i)-v)中的一種
i)R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2和R7代表雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
R6代表氫原子或羥基、-CH2OH、-CO-NRaRb和-CO2Et基團(tuán)；
ii)R1代表-X2-R7，其中X2代表
-O-、-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-和-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；
和R7代表雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；
且R6代表氫；
iii)R1代表-NRc-W，其中W代表氫原子或直鏈的或支鏈的含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基任選地被選自以下的基團(tuán)取代-PO(OEt)2、-OH、-OEt、-CF3、-CO-NR8R9和SO2-烷基；R6代表氫；理解的是，當(dāng)W代表氫原子時(shí)，那么z代表CO；
iv)R1代表-CH2-NRc-W，其中W代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基是直鏈的或從3個(gè)碳原子起是支鏈的，并任選地被SO2-烷基基團(tuán)取代；R6代表氫；
v)R1代表-CO-N(Rc)-OR’c和R6代表氫；
其中，n、n1和n2，相同或不同的，代表0-2的整數(shù)；
Rc和R’c，相同或不同的，代表氫原子或包含1-2個(gè)碳原子的烷基；
NRaRb是如或者Ra和Rb，相同或不同的，代表氫原子或包含1-4個(gè)碳原子的烷基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基或NH2、NH烷基和N(烷基)2基團(tuán)取代；或者Ra和Rb與跟它們連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子和烷基的基團(tuán)取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
所有雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子；羥基；氰基；NR8R9；和烷基、環(huán)烷基、烷氧基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、烷氧基、OCF3、CH3、CH2OH、CN、CF3、OCF3或NRaRb基團(tuán)；
NR8R9為如或者R8和R9，相同或不同的，是如R8代表氫原子、直鏈或支鏈的包含最多4個(gè)碳原子的烷基或包含3-6個(gè)鏈節(jié)的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基取代；R9代表氫原子或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、OCH3、CH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)；或者R8和R9與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的環(huán)胺吡咯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基和哌嗪基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，所述烷基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
11.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、Z、環(huán)(N)、R1和R6具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表鹵素原子或CF3，和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子、鹵素原子或甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R5代表氫原子；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
12.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、Z、環(huán)(N)、R1、R6具有如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義；R2、R3和R4，相同或不同的，為如其中一個(gè)代表氟原子，和其它兩個(gè)，相同或不同的，代表氫原子、氟原子或甲基；
R5代表氫原子；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
13.如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義；Z代表SO2，所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
14.如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和環(huán)(N)具有如上或如下所指出的含義，Z代表CO，所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
15.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R、R2、R3、R4、R5、Z和環(huán)(N)具有在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所指出的含義，且R1和R6是如或者R1代表-X1-R7，其中X1代表-CH2-和R6代表氫原子或羥基、-CH2-OH；-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2和-CO2Et基團(tuán)；或者R1代表-X2-R7，其中X2代表-O-、-CHOH-、-CH(OH)-CH2-、-CO-、-CHNH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-和CH2-NH-CH2-；和R6代表氫；
和R7選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃、六氫呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、二噻唑基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、苯并二氫呋喃基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基；
R7代表的所有那些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、甲基、甲氧基、羥甲基、烷氧基甲基、氰基、NH2、NH烷基、和N(烷基)2、-CH2-NH2、-CH2-NH烷基、-CH2-N(烷基)2、苯基、嗎啉基和CH2-嗎啉基，它們本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、CH3、OCH3、-CH2OH、CN、CF3、OCF3、NH2、NH烷基或N(烷基)2基團(tuán)；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
16.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物，其對(duì)應(yīng)于以下名稱
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-噁唑-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)；
-1-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲?；鶀-3-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-甲酸甲基酰胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺?；?乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺?；鶀-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}-哌啶-4-醇；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基-氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-{4-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)甲基-氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲酰基}哌啶-4-基)甲基-氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈；
-{4-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)甲基-氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺；
所述式(I)產(chǎn)物為所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物的與無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
17.如在其它權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法，特征在于使式(II)產(chǎn)物
其中R5’具有在上面權(quán)利要求任一項(xiàng)對(duì)于R5所指出的含義，其中任選地保護(hù)可能的活性官能，
與式(III)產(chǎn)物反應(yīng)
其中R2’、R3’和R4’具有在上面權(quán)利要求任一項(xiàng)分別對(duì)于R2、R3和R4所指出的含義，其中任選地保護(hù)可能的活性官能，
以得到式(IV)產(chǎn)物，
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，
使式(IV)產(chǎn)物與式(V)苯胺反應(yīng)
以獲得式(VI)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，
途徑a)z＝SO2，使式(VI)產(chǎn)物與氯磺酸SO2(OH)Cl反應(yīng)以獲得相應(yīng)的式(VII)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，使式(VII)產(chǎn)物與式(VIII)胺反應(yīng)
其中R1’和R6’具有在上面權(quán)利要求任一項(xiàng)分別對(duì)于R1和R6所指出的含義，其中任選地用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)可能的活性官能，
以獲得式(Ia)產(chǎn)物
其中R1’、R2、R3、R4、R5和R6’具有上面所指出的含義，
途徑b)z＝CO使如上所定義的式(IV)產(chǎn)物與4-氨基苯甲酸甲酯反應(yīng)以獲得式(IX)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，使式(IX)產(chǎn)物皂化為其相應(yīng)的式(X)酸
其中R2’、R3’、R4’和R5’具有上面所指出的含義，
使所述式(X)產(chǎn)物與如上所定義的式(VIII)胺反應(yīng)以獲得式(Ib)產(chǎn)物
其中R2’、R3’、R4’、R5’、R1’和R6’具有上面所指出的含義，
所述式(Ia)和(Ib)產(chǎn)物，其可以是式(I)產(chǎn)物，其中分別地z代表SO2和Z代表CO，和為了獲得式(I)產(chǎn)物或式(I)其它產(chǎn)物，需要時(shí)和必要時(shí)，可以使其以任一順序經(jīng)受以下轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一種或多種
a)使烷基硫代基氧化為相應(yīng)的亞砜或砜的反應(yīng)，
b)使烷氧基官能轉(zhuǎn)化為羥基官能的反應(yīng)，或使羥基官能的轉(zhuǎn)化為烷氧基官能的反應(yīng)，
c)使醇官能氧化為醛或酮官能的反應(yīng)，
d)被保護(hù)的活性官能可攜帶的保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，
e)使用無機(jī)或有機(jī)酸的成鹽反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的鹽，
f)將外消旋形式拆分為被拆分產(chǎn)物的反應(yīng)，
如此獲得的所述式(I)產(chǎn)物是所有的可能外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體的和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式。
18.作為藥物的如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物以及所述式(I)產(chǎn)物的與可藥用的無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
19.作為藥物的如在權(quán)利要求16)所定義的式(I)產(chǎn)物，其對(duì)應(yīng)于以下名稱
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基噁唑-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[3-(甲基-1H-吡咯-2-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮(外消旋的)；
-1-{4-[4-(4-氟代-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-3-吡啶-3-基甲基哌啶-3-甲酸甲基酰胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-(4-{3-[(2-甲烷磺?；?乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-磺?；鶀-苯基)嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-N*4*-(4-氟代-3-甲基-苯基)-N*2*-[4-(3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-磺?；?苯基]嘧啶-2，4-二胺(外消旋的)；
-4-吡咯烷-1-基甲基-1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-哌啶-4-醇；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}[4-(甲基吡啶-2-基甲基-氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}-[4-(甲基吡啶-4-基甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮；
-{4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-4-{[(1-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯甲?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-腈；
-{4-[(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)甲基氨基]哌啶-1-基}-{4-[4-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酮；
-(1-{[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀哌啶-4-基)(吡啶-3-基)-甲烷胺；
以及所述式(I)產(chǎn)物的與可藥用的無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。
20.藥物組合物，其包含如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物的至少一種或這種產(chǎn)物的可藥用鹽或這種產(chǎn)物的前藥作為活性成分和可藥用載體。
21.藥物組合物，其包含如在權(quán)利要求16所定義的式(I)產(chǎn)物的至少一種或這種產(chǎn)物的可藥用鹽或這種產(chǎn)物的前藥作為活性成分和可藥用載體。
22.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于通過抑制蛋白激酶IKK的活性來治療或預(yù)防疾病。
23.如在前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的用途，其中蛋白激酶在哺乳動(dòng)物中。
24.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防選自以下種類的疾病炎性疾病、糖尿病和癌癥。
25.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防炎性疾病。
26.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防糖尿病。
27.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療癌癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，用于治療實(shí)體或非實(shí)體腫瘤。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的用途，用于治療抗細(xì)胞毒素劑的癌癥。
30.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于癌癥的化療。
31.如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物單獨(dú)或組合地用于癌癥的化療。
32.作為IKK抑制劑的如在權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所定義的式(I)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中R代表H或鹵素；R2、R3和R4中一個(gè)代表氫，其它兩個(gè)代表氫、鹵素、烷基和烷氧基，R5代表H或鹵素；環(huán)(N)包含4-7個(gè)鏈節(jié)，是飽和的；C1代表-X1-R7，其中X1代表-(CH2)m-和R6代表氫原子或羥基、CH2OH、-CO-N-、-CO2H和-CO2烷基基團(tuán)；或C1代表-X2-R7，其中X2尤其代表-O-、-O-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CO-、-CO-NRc-、-CO-NRc-O-、-CH(NRaRb)-、-C＝NOH-、-C＝N-NH2-、-(CH2)n1-NRc-(CH2)n2-；R6代表氫或甲基；和R7代表雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，全部任選地被取代；其中n、n1、n2＝0-3；m＝1-3；這些產(chǎn)物為所有的異構(gòu)體形式和鹽形式，其作為藥物，尤其作為IKK抑制劑。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101605783SQ200880004145
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日
發(fā)明者D·巴賓, M·博亞布拉, P·卡塞拉斯, M·門德茨-佩雷茨, S·米格納尼, J·-F·紐法克, J·-A·奧爾森, B·托納雷, J·瓦格農(nóng) 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特