專利名稱：用于治療鐵失調(diào)的三環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)化合物，其為二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-l抑制劑。因此， 本發(fā)明化合物與包含該化合物的藥物組合物可用于治療哺乳動(dòng)物中的 鐵失調(diào)。
背景技術(shù)：
鐵是對(duì)生命必不可少的金屬，因?yàn)樗腔镜鞍椎闹饕M分，所
述基本蛋白家族包括血紅蛋白、細(xì)胞色素及NADH-輔酶Q還原酶。保 持身體鐵的體內(nèi)平衡對(duì)健康極為重要，因?yàn)殍F缺乏或過量會(huì)導(dǎo)致發(fā)病 及死亡。
二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 (DMT1)也稱為與天然抵抗性相關(guān)的巨噬細(xì) 胞蛋白-2 (NRAMP2)和二價(jià)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 (DCT1)，是在體內(nèi)參與 維持鐵含量的廣泛表達(dá)的跨膜蛋白。DMT1對(duì)于鐵在小腸的十二指腸 中的吸收特別重要，其中DMTH立于腸細(xì)胞絨毛(villus enterocyte)的細(xì) 胞質(zhì)與刷狀緣細(xì)胞膜中，并介導(dǎo)飲食非血紅素鐵自腸腔流入腸上皮細(xì) 胞中(Gunshin等人，丄C""./"ve", 2005， 115:1258-1266)。 一旦飲食鐵 被吸收越過腸壁，即沒有自身體排泄鐵的生理機(jī)制。因此，過量吸收 的鐵大部分保留在體內(nèi)，且能夠在整個(gè)生命中蓄積。鐵的過量積聚會(huì) 導(dǎo)致明顯的組織損傷且諸如肝硬化或肝細(xì)胞癌的并發(fā)疾病的危險(xiǎn)增 加。因此，DMT1是控制腸鐵吸收以維持身體鐵的體內(nèi)平衡的首要焦 點(diǎn)。
存在強(qiáng)有力的證據(jù)證明DMT1活性與許多常見疾病緊密相關(guān)，所 述疾病例如但不限于原發(fā)性鐵超負(fù)荷失調(diào)、尤其是與遺傳性血色素沉 著相關(guān)的疾病(Rolfs等人，爿附.《/ i^yw.o/. GasZra/w^st. Ziver尸^yw'o/" 2002, 282(4):G598-607)。此外，DMT1在患有低色小紅細(xì)胞性貧血及相 關(guān)失調(diào)的患者的腸鐵高吸收中起重要作用(Morgan等人，Ce〃,
42Mo/織/仏a"dD/廳s&s， 2002， 29(3):384誦399)。
迄今為止，僅存在三種已知的特異性調(diào)節(jié)或抑制DMT1的小分子 藥物樣化合物(Welti等人，歷o/" 2006, 13:965-972)。因此，亟需 在哺乳動(dòng)物中、優(yōu)選在人類中有效地治療鐵失調(diào)、優(yōu)選原發(fā)性鐵超負(fù) 荷與輸血鐵超負(fù)荷，包括地中海貧血，而沒有不良副作用的藥物。本 發(fā)明提供了滿足這些重要需求的化合物和方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及用于治療鐵失調(diào)的本發(fā)明的三環(huán)化合物和包含該化合 物的藥物組合物。
因此， 一方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物；其立體異構(gòu)體、對(duì) 映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化 物或前藥
R3 R4
其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
R/與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 -N(R9)-或 -CH2-R10-CH2-;
R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-RU-S-C^NR^NfR12)!^3 、
-R1 LO-C(-NRi2)N(R12)1113 、 -R1 '-C^NR!2)N(R12)1113 或
-RU-NW-CtNR12)^12)!^3; 或R3與R4相同，且選自-RU-S-CeNRSNCR12)!^3 、
-R"-0-C(-NR!2)N(R2)R13 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或
-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 115與116不同，且各自獨(dú)立地選自氬、烷基、囟素、卣代烷基、-R"-CN、畫R"-N02 、 -rh-NCR14^ 、 -ru-C(0)OR14 、隱R"-C(0)N(R14)2 、 陽R"隱S-C(:NR!2)N(R12)1113 、 -Rn-O-CtNR^NCR12)!^3 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13、 -ru-N^VC^NR^ISKR12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -S(0)pR"或-S(0)tN(R14)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;
或r5與r6相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-CN、 -ru-N02、 -R"國(guó)N(R14)2、 -Ru-C(0)OR14、 -Ru-C(0)N(R14)2 、 國(guó)R"畫S-C(:NR2)N(R!2)R13、 -ru-O-CeNR^NCR12)!^3 、 國(guó)R"陽C(:NRi2)N(R2)R13、 -ru-NfR^-C^NR^NCR12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、 -8(0)^14或-3(0)^(仗14)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;
每一117與118獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、囟代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-ru-CN, -ru-NOh -ru-OR^ -R5-OS(0)2R15、 陽RU-N(R14)2 、 -R11—S(O)pR14 、畫R11—C(O)R14 、 -R11—G(S)R15 、 -R"-C(0)OR14、畫R"-OC(0)R14、 -R"-C(S)OR14、 -RU-ccoh^R14)^ -rU-C(S)N(R14)2 、 -N=C(r15)2 、 -ru-N(r14)C(0)r15 、
-ru-n(r14)c(s)r15、 -rU-ncr^cccoor14, -rH-ncr^qspr14,
-R"-N(R")C(0)N(R14)2 、 -Rn-N^^CXS)!^^14^ 、
-Ru-N(R14)S(0)tR14、 -ru-NCR^SCCOtT^R14)" -RU-SCCOtl^R14)
畫rh誦n(r")c(:nr")n(r")2及-rH-n(r")c(n:c(r")2)n(r14)2，其
中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一W為氬、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代
的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代
的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R"為-C(R9)2-、 -S-、 -0-或^(119)-; 每一R14蟲立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R^獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9;
每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任
選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形 劑和通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混 合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了通式(II)化合物；其立體異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或 前藥
其中
q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; 1116與1117各自獨(dú)立地為=(3(1124)-或=^;
R18與R19不同，且各自獨(dú)立地選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;
或R18與R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;
R^與R"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、囟代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、畫S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一t獨(dú)立;也為l或2，且每一p為0、 l或2;
或r"與r"相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-no2、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;
每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、鹵代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、
-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)21-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;
每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;
每一R"獨(dú)立地為氬、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任
選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形
46劑和通式(II)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混 合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療鐵失調(diào)的方法，其中 該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的如上所述的本發(fā)明 化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者 其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或者治療有效量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物 或前藥，和藥物可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病 或疾病狀態(tài)的方法，其中該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有 效量的如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或者 治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含如上所述的本發(fā)明化 合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其 藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，和藥物可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病
或疾病狀態(tài)的方法，所述疾病或疾病狀態(tài)由4失在哺乳動(dòng)物的身體組織 中蓄積引起，其中該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的 如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或者治療有 效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含如上所述的本發(fā)明化合物， 其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可 接受的鹽、溶劑化物或前藥，和藥物可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物中的鐵失調(diào)或者哺乳動(dòng)物 中與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中鐵失調(diào)、疾病或疾病 狀態(tài)與DMT1的活性增加相關(guān)，且其中該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng) 物給予治療有效量的如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物 或前藥，或者治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混 合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，和藥物可接受的賦 形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了在細(xì)胞中，優(yōu)選哺乳動(dòng)物細(xì)胞中抑制
DMT1活性的方法，其中該方法包括使該哺乳動(dòng)物細(xì)胞與DMTl-抑制 量的如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥接觸。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療鐵失調(diào)的方法，其中 鐵失調(diào)通過在哺乳動(dòng)物中抑制DMT1的活性而被改善，且其中該方法 包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予DMTl-抑制量的如上所述的本發(fā)明化合物，其 立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接 受的鹽、溶劑化物或前藥，或者DMTl-抑制量的藥物組合物，所述藥 物組合物包含如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 和藥物可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了與一種或多種本發(fā)明其它化合物或一種 或多種其它已接受的療法或者其任何組合聯(lián)用的藥物療法，以增加現(xiàn) 有或未來藥物療法的功效，或減少與已接受療法相關(guān)的不利事件。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將本發(fā)明化合物與已確立或未來療 法結(jié)合的藥物組合物，用于本發(fā)明中所列的適應(yīng)征。
另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、 對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑 化物或前藥，或者包含藥物可接受的賦形劑和如上所述的本發(fā)明化合 物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥 物可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物在制備治療哺乳動(dòng)物中 的4^失調(diào)中的用途。
發(fā)明詳述
定義
由表明在指定化學(xué)基團(tuán)中發(fā)現(xiàn)的碳原子總數(shù)的簡(jiǎn)化符號(hào)在前面標(biāo)示本文中命名的某些化學(xué)基團(tuán)。例如，CVd2烷基描述具有總共7至12
個(gè)碳原子的如下文定義的烷基，以及CVd2環(huán)烴基烷基描述具有總共4
至12個(gè)碳原子的如下文定義的環(huán)烴基烷基。筒化符號(hào)中的碳原子總數(shù) 不包括可能存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳。
除前述以外，當(dāng)用于說明書及所附權(quán)利要求書時(shí)，除非另有說明， 否則下列術(shù)語具有如下所示的含義
"氨基"是指-NH2基團(tuán)。
"氰基"是指-CN基團(tuán)。
"羥基"是指-OH基團(tuán)。
"亞氨基"是指NH取代基。
"硝基"是指-N02基團(tuán)。
"氧代"是指K)取代基。
"硫代"是指-S取代基。
"三氟甲基"是指-CF3基團(tuán)。
"烷基"是指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其僅由碳與氫原子組成，不 含有不飽和性，含有一至十二個(gè)碳原子，優(yōu)選一至八個(gè)碳原子或一至 六個(gè)碳原子，且通過單鍵連接至分子的其余部分，例如曱基、乙基、 正丙基、l-曱基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l,l-二曱基乙基(叔丁 基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本說明書中另有明確說明，否 則烷基可任選地被下列基團(tuán)之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、 氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三曱基甲曱硅 烷基、-OR3°、 -OC(0)-R3°、 -N(R3°)2、 -C(0)R3°、畫C(O)OR3。、 -C(O)N(R30)2、 -N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t為1至2)、 曙S(0)tOR32(其中t為l至2)、 -S(0)pR32 (其中p為0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t為l至2),其中每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán) 烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且每一R"為烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"烯基"是指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其僅由碳與氫原子組成，含 有至少一個(gè)雙鍵，含有二至十二個(gè)碳原子，優(yōu)選二至八個(gè)碳原子，且
49通過單鍵連接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙-l-烯基、丁-l-烯基、
戊-l-烯基、戊-l,4-二烯基等。除非本說明書中另有明確說明，否則烯 基可任選地被下列基團(tuán)之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰 基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三曱基曱硅烷基、 -OR30、 -OC(O)-R30、 -N(R30)2、 -C(O)R30、 -C(O)OR30、 -C(O)N(R30)2、 -N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t為1至2)、 -S(0)tOR32 (其中t為l至2)、 -S(0)pR32 (其中p為0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t為l至2),其中每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán) 烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且每一R"為烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"炔基"是指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其僅由碳與氫原子組成，含 有至少一個(gè)三鍵，任選地含有至少一個(gè)雙鍵，含有二至十二個(gè)碳原子， 優(yōu)選二至八個(gè)碳原子，且通過單鍵連接至分子的其余部分，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本說明書中另有明確 說明，否則炔基可任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代烷基、烯基、 鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、氧 代、三曱基曱硅烷基、-OR30、 -OC(0)-R3Q、 -N(R30)2、 -C(O)R30、 隱C(O)OR3。 、 -C(O)N(R30)2 、 -N(R30)C(O)OR32 、 -N(R30)C(O)R32 、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t為l至2)、 -S(O)tOR32 (其中t為l至2)、 -S(O)pR32 (其 中p為0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其中t為l至2)，其中每一R^獨(dú)立地為氫、 烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且每一R"為烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷 基。
"亞烷基"或"亞烷基鏈"是指直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，其將分子的 其余部分連接至基團(tuán)，僅由碳與氫組成，不含有不飽和性，且含有一 至十二個(gè)碳原子，例如亞曱基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。亞烷
基鏈通過單鍵連接至分子的其余部分，并通過單鍵連接至該基團(tuán)。亞 烷基鏈對(duì)分子其余部分及對(duì)該基團(tuán)的連接點(diǎn)能夠通過鏈內(nèi)的 一個(gè)碳或任兩個(gè)碳。除非本說明書中另有明確說明，否則亞烷基鏈可任選地被
下列基團(tuán)之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰基、硝基、芳 基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三曱基曱硅烷基、-OR30、 -OC(O)國(guó)R30 、 -N(R30)2 、 -C(O)R30 、陽C(O)OR30 、 -C(O)N(R30)2 、 -N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t為l至2)、 -S(0)tOR32 (其中t為l至2)、 -S(0)pR32 (其中p為0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t為l至2)，其中每一R"獨(dú)立地為氬、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán) 烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且每一R"為烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"亞烯基，，或"亞烯基鏈"是指直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，其將分子的 其余部分連接至基團(tuán)，僅由碳與氫組成，含有至少一個(gè)雙鍵，且含有 二至十二個(gè)碳原子，例如亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基等。亞烯 基鏈通過單鍵連接至分子的其余部分，并通過雙鍵或單鍵連接至該基 團(tuán)。亞烯基鏈對(duì)分子的其余部分及對(duì)該基團(tuán)的連接點(diǎn)能夠通過鏈內(nèi)的 一個(gè)碳或任兩個(gè)碳。除非本說明書中另有明確說明，否則亞烯基鏈可 任選地被下列基團(tuán)之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰基、 硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三曱基甲硅烷基、-OR3G、 -OC(O)-R30 、 -N(R30)2 、畫C(O)R30 、 -C(O)OR30 、 -C(O)N(R30)2 、 國(guó)N(R30)C(O)OR32、 -N(R30)C(O)R32、 -N(R30)S(O)tR32 (其中t為l至2)、 -S(0)tOR32 (其中t為l至2)、 -S(0)pR32 (其中p為0至2)及-S(O)tN(R30)2 (其 中t為l至2),其中每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán) 烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且每一R"為烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"烷氧基"是指式-ORa基團(tuán)，其中Ra為如上定義的烷基，含有一至 十二個(gè)碳原子。烷氧基的烷基部分可任選地取代，如上文關(guān)于烷基所 定義的那樣。
"烷氧基烷基"是指式-Rb-O-Ra基團(tuán)，其中Rb為如上定義的亞烷基
鏈，且Ra為如上定義的烷基。氧原子可結(jié)合至亞烷基鏈和烷基中的任何碳。烷氧基烷基的烷基部分可任選地被取代，如上文關(guān)于烷基所定 義的那樣。烷氧基烷基的亞烷基鏈部分可任選地被取代，如上文關(guān)于 亞烷基鏈所定義的那樣。
"芳基"是指烴環(huán)體系基團(tuán)，其包含氫、6至18個(gè)碳原子及至少一個(gè) 芳族環(huán)。對(duì)本發(fā)明的目的而言，芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán) 環(huán)體系，其可包括稠合或橋接的環(huán)體系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、 苊、醋菲烯、蒽、奠、苯、1,2-苯并菲、熒蒽、芴、不對(duì)稱引達(dá)省 (a"ndacene)、對(duì)稱引達(dá)省O-indacene)、茚滿、茚、萘、非那烯、菲、 七曜烯、芘及三亞苯衍生的芳基。除非本說明書中另有明確說明，否 則術(shù)語"芳基"或前綴"芳-"(例如在"芳烷基"中)旨在包括任選地被一個(gè) 或多個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立選自烷基、烯基、鹵素、 鹵代烷基、卣代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、-R31-OR3() 、 -R31-OC(0)-R3° 、 -R31-N(R30)2 、 -R31-C(0)R30 、 -R31-C(0)OR30 、 -R31-C(O)N(R30)2 、 -R31-N(R30)C(O)OR32 、 -R31-N(R30)C(O)R32 、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t為1至2)、 -R31-N=C(OR30)R30、-尺31-8(0)101132(其中1為1至2)、 -R31-S(0)pR32 (其中 p為0至2)及-R3、S(O)tN(R,2(其中t為l至2),其中每一R"獨(dú)立地為氫、 烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支 鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R"為烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴 基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"芳烷基"是指式-Rb-Rc基團(tuán)，其中Rb為如上定義的亞烷基鏈，且 Rc為如上定義的一個(gè)或多個(gè)芳基，例如千基、二苯曱基等。芳烷基的 亞烷基鏈部分可任選地被取代，如上文關(guān)于亞烷基鏈所述的那樣。芳 烷基的芳基部分可任選地被取代，如上文關(guān)于芳基所述的那樣。
"芳烯基"是指式-Rd-Rc基團(tuán)，其中Rd為如上定義的亞烯基鏈，且 Rc為如上定義的一個(gè)或多個(gè)芳基。芳烯基的芳基部分可任選地被取代， 如上文關(guān)于芳基所述的那樣。芳烯基的亞烯基鏈部分可任選地被取代， 如上文關(guān)于亞烯基所定義的那樣。
"環(huán)烴基"是指僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳族單環(huán)或多環(huán)烴
52基，其可包括稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系，具有三至十五個(gè)碳原子，優(yōu)選 具有三至十個(gè)碳原子，且其為飽和或不飽和并通過單鍵與分子的其余 部分連接。單環(huán)基團(tuán)包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基及環(huán)辛基。多環(huán)基團(tuán)包括，例如金剛烷基、降水片基、十氫萘
基、7，7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。除非在本說明書中另有明確說 明，否則術(shù)語"環(huán)烴基"旨在包括任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán) 烴基，所述取代基獨(dú)立選自烷基、烯基、卣素、卣代烷基、囟代烯基、 氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R31-OR3Q、 -R31-OC(0)-R3()、 -R31-N(R30)2 、 -R31-C(0)R3Q 、 -R31-C(0)OR3。 、 -R31-C(O)N(R30)2 、 -R31-N(R30)C(O)OR32、 -R31-N(R30)C(O)R32、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t 為1至2) 、 -R31-N=C(OR30)R3° 、 -R31-S(0)tOR32 (其中t為1至2)、 -R31-S(0)pR32 (其中p為0至2)和-R"-S(O)tN(R30)2 (其中t為l至2)，其中每 一R"獨(dú)立地為氬、烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳 烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化 學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R"為烷基、卣代烷 基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜 芳基或雜芳烷基。
"環(huán)烴基烷基"是指式-RbRg基團(tuán)，其中Rb為如上定義的亞烷基鏈， 且Rg為如上定義的環(huán)烴基。亞烷基鏈與環(huán)烴基可任選地被取代，如上 文定義的那樣。
"稠合"是指與本發(fā)明的化合物中既存的環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的本文所述任 何環(huán)結(jié)構(gòu)。當(dāng)稠合環(huán)為雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)時(shí)，成為稠合的雜環(huán)基環(huán) 或稠合的雜芳基環(huán)的一部分的既存環(huán)結(jié)構(gòu)上的任何碳原子均可被氮原 子置換。
"卣素"是指溴、氯、氟或碘。
"卣代烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)如前文定義的卣素取代的如前文定 義的烷基，例如三氟曱基、二氟曱基、三氯曱基、2，2,2-三氟乙基、1-氟曱基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、l-溴曱基-2-溴乙基等。鹵代烷基的 烷基部分可以如前文關(guān)于烷基的定義那樣被任選取代。"卣代烯基"是指被一個(gè)或多個(gè)如前文定義的卣素取代的如前文定 義的烯基。卣代烯基的烯基部分可以如前文關(guān)于烯基的定義那樣被任 選取代。
"雜環(huán)基"是指穩(wěn)定的3至18元非芳族環(huán)基團(tuán)，其由二至十二個(gè)碳原 子和一至六個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子組成。除非本說明書中另有明 確說明，否則雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可包含 稠合或橋接的環(huán)體系；且雜環(huán)基中的氮、碳或疏原子可任選地被氧化； 氮原子可任選地被季銨化；并且雜環(huán)基可為部分或完全飽和。這樣的 雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于二氧戊環(huán)基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫 異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噪唑烷基、嗎啉基、 八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡 咯烷基、噪、唑烷基、哌啶基、哌溱基、4-旅咬酮基、吡咯烷基、吡唑 烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、 硫代嗎啉基、疏雜嗎啉基、l-氧代-硫代嗎啉基和l,l-二氧代-硫代嗎啉 基。除非本說明書中另有明確說明，否則術(shù)語"雜環(huán)基"旨在包括任選 地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的如上定義的雜環(huán)基，所述取代基選自烷 基、烯基、卣素、卣代烷基、卣代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、 芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、 雜芳烷基、-R31-OR30、 -R31-OC(O)-R30、 -R31-N(R30)2、 -R31-C(O)R30、 -R31-C(0)OR3° 、 -R31-C(O)N(R30)2 、 -R31-N(R30)C(O)OR32 、 -R31-N(R30)C(O)R32 、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t為1至2)、 -R31-N=C(OR30)R30、 -1131-8(0)101132(其中1為1至2)、 -R31-S(0)pR32(其中 p為0至2)及-R"-S(O)tN(R3 (其中t為l至2),其中每一R"獨(dú)立地為氫、 烷基、烯基、囟代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直 鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R"為烷基、烯基、卣代烷基、 環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基 或雜芳烷基。
'W-雜環(huán)基"是指如上定義的雜環(huán)基，其含有至少一個(gè)氮，且其中
雜環(huán)基對(duì)分子其余部分的連接點(diǎn)為通過雜環(huán)基中的氮原子。；v-雜環(huán)基可任選地被取代，如上文關(guān)于雜環(huán)基所述的那樣。
"雜環(huán)基烷基"是指式-RbRh基團(tuán)，其中Rb為如上定義的亞烷基鏈， 且Rh為如上定義的雜環(huán)基，并且如果雜環(huán)基為含氮雜環(huán)基，則雜環(huán)基 可在該氮原子處與烷基連接。雜環(huán)基烷基的亞烷基鏈可任選地被取代， 如上文關(guān)于亞烷基鏈所定義的那樣。雜環(huán)基烷基的雜環(huán)基部分可任選 地被取代，如上文關(guān)于雜環(huán)基所定義的那樣。
"雜芳基"是指包含氫原子、 一至十三個(gè)碳原子、 一至六個(gè)選自氮、 氧和硫的雜原子及至少一個(gè)芳族環(huán)的5元至14-元環(huán)體系基團(tuán)。就本發(fā) 明的目的而言，雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，其可包括 稠合環(huán)體系或橋環(huán)體系；且雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地氧化； 氮原子可任選地被季銨化。實(shí)例包括但不限于氮雜革基、吖啶基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并 呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[Z ][1，4]二氧 雜環(huán)庚基、1，4-苯并二噪烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噪唑基、苯并 間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮 基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三 唑基、苯并[4，6]咪唑并[l，2-a]吡啶基、呼唑基、噌啉基、二苯并p夫喃 基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、 。引咮基、吲唑基、異吲咮基、二氫吲咮基、異二氫吲哚基、異喹啉基、 中氮茚基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜萆基、噁唑基、 環(huán)氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代噠 嗪基、l-苯基-l/f-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、 喋咬基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡咬基、p比噪基、嘧咬基、。達(dá)噪 基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、 四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯基硫 基(即噻吩基)。除非本說明書中另有明確說明，否則"雜芳基"意謂 包括任選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代的如前文定義的雜芳 基烷基、烯基、烷氧基、卣素、卣代烷基、閨代烯基、氰基、氧代、 硝基、硫代、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R31-OR3G、 -R31-OC(0)-R3Q、 -R31-N(R30)2、-R31-C(O)R30、 -Rjl-C(O)OR30、 -Rjl-C(0)N(R3U)2、 -R"國(guó)N(R川)-C(0)OR"、 -R31-N(R30)C(O)R32 、 -R31-N(R30)S(O)tR32 (其中t為1至2)、 -R31-N=C(OR30)R30、 -1131-3(0)101132(其中1為1至2)、 -R31-S(0)pR32 (其中 p為0至2)及-R"-S(O)tN(R3 (其中t為l至2),其中每一R"獨(dú)立地為氫、 烷基、烯基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直 鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R"為烷基、烯基、卣代烷基、 環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基 或雜芳烷基。
'W-雜芳基"是指含有至少一個(gè)氮的且其中雜芳基基團(tuán)與分子的其 余部分的連接點(diǎn)是經(jīng)雜芳基基團(tuán)中的氮原子的如前文定義的雜芳基基 團(tuán)。W-雜芳基基團(tuán)可以如前文所述的雜芳基基團(tuán)那樣被任選取代。
"雜芳烷基"指式-RbRi基團(tuán)，其中Rb為如前文定義的亞烷基鏈且Rj 為如前文定義的雜芳基。雜芳烷基的雜芳基部分可以如前文關(guān)于雜芳 基所定義的那樣被任選取代。雜芳烷基的亞烷基鏈部分可以如前文關(guān) 于亞烷基鏈所定義的那樣被任選取代。
"前藥"旨在表示可在生理學(xué)條件下或通過溶劑分解被轉(zhuǎn)化成本發(fā) 明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語"前藥"是指本發(fā)明化合物 的藥物可接受的代謝前體。當(dāng)被給予有需要的個(gè)體時(shí)，前藥可以不具 有活性，但在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)迅 速地轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合物，例如通過在血液中水解來實(shí) 現(xiàn)。前藥化合物經(jīng)常在哺乳動(dòng)物生物體中提供溶解度、組織相容性或 緩釋的優(yōu)點(diǎn)(參閱Bundgard， H., Design of Prodrugs (前藥的設(shè)計(jì)) (1985)，第7-9， 21-24頁(Elsevier, Amsterdam))。在Higuchi, T,等人， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems"("作為新穎輸送系統(tǒng)的前體藥 物，，)，A.C.S.論集系列，第14巻，和"Bioreversible Carriers in Drug Design"("藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體")，Edward B. Roche編著，美國(guó) 藥物協(xié)會(huì)與Pergamon出版社出版，1987年中提供了前藥的討論，將該 兩篇文獻(xiàn)全文引入本文供參考。
術(shù)語"前藥"還意指包括任何共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)將該前藥給予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，其在體內(nèi)釋出本發(fā)明的活性化合物。本發(fā)明的化合物 的前藥可通過將存在于本發(fā)明化合物中的官能團(tuán)以這樣的方式進(jìn)行修
飾來制備無論是在例行操作中或在體內(nèi)，使該修飾裂解成本發(fā)明的 母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)鍵合的本發(fā) 明化合物，當(dāng)將本發(fā)明化合物的前藥給予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，該前藥會(huì) 裂解以分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實(shí)例包括但 不限于本發(fā)明化合物中的醇官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯及苯曱酸酯衍生 物，或胺官能團(tuán)的酰胺衍生物等。
本文中公開的發(fā)明還意味著涵蓋具有一個(gè)或多個(gè)被不同質(zhì)量或質(zhì) 量數(shù)的原子代替的原子的同位素-標(biāo)記的所有藥物可接受的通式(I)和
通式(n)化合物。可被引入到所公開的化合物中的同位素的實(shí)例包括
氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分別如211、 3H、 UC、 13C、 14C、 13N、 15N、 150、 170、 180、 31P、 32P、 35S、 18F、 36C1、 1231及1251。 這些》文射性標(biāo)記的化合物可用于協(xié)助測(cè)定或測(cè)量化合物的效力，例如 通過表征對(duì)作用在DMT1上的藥理學(xué)上重要位點(diǎn)的結(jié)合親和性。某些 同位素標(biāo)記的通式(I)和通式(II)化合物，例如引入放射性同位素的通式 (I)化合物，可用于藥物和/或底物的組織分布研究。放射性同位素氚， 即311和碳-14，即"C,鑒于其易于引入與現(xiàn)有的檢測(cè)裝置，因此對(duì)于該 目的特別有用。
用較重的同位素的取代，例如氖，即2仏可獲得由于較大代謝穩(wěn) 定性所導(dǎo)致的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需 求，且因此在某些情況中可能是優(yōu)選的。
用正電子發(fā)射同位素，譬如11。 18F、 "O及"N的取代可用于正電 子發(fā)射斷層掃描成像術(shù)(PET)研究，以檢驗(yàn)底物受體占領(lǐng)。同位素標(biāo)記 的通式(I)和通式(II)化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的常規(guī)技術(shù)
位素標(biāo)記的試劑替代先前所采用的未標(biāo)記的試劑來制備。
本文中公開的發(fā)明還旨在涵蓋所公開化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。這 樣的產(chǎn)物可能由于例如所給藥的化合物的氧化作用、還原作用、水解 作用、酰胺化作用、酯化作用等產(chǎn)生，主要是由于酶過程。因此，本發(fā)明包括通過如下過程產(chǎn)生的化合物，該過程包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予本 發(fā)明的化合物 一段足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時(shí)間。這樣的產(chǎn)物通常由以 下述方式確認(rèn)，將本發(fā)明的放射標(biāo)記的化合物以可檢測(cè)的劑量給予動(dòng) 物，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或給予人類，使其經(jīng)歷發(fā)生新陳 代謝作用的足夠時(shí)間，并自尿液、血液或其它生物試樣分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn) 物。
"穩(wěn)定化合物，，與"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，，旨在表示足夠強(qiáng)健而從反應(yīng)混合物中 分離至有用的純度，以及配制成有效治療劑時(shí)留存下來的化合物。
"哺乳動(dòng)物"包括人與圏養(yǎng)的動(dòng)物，例如實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物與家庭寵物(例 如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子)，及非圏養(yǎng)動(dòng)物，例如野 生動(dòng)物等。
"任選的"或"任選地"意謂隨后描述的事件或狀況可能發(fā)生或可能 不發(fā)生，且敘述包括其中該事件或狀況發(fā)生的情況及其中未發(fā)生的情 況。例如，"任選取代的芳基"意謂芳基被取代或未被取代，且敘述同 時(shí)包括被取代的芳基與未被取代的芳基。當(dāng)以"任選取代"描述官能團(tuán) 時(shí)而且官能團(tuán)上的取代基也為"任選取代"等，則就本發(fā)明的目的而言， 該重復(fù)限于五次，優(yōu)選該重復(fù)限于二次。
"藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑"包括但不限于被美國(guó)食品 藥品管理局許可為可接受的用于人或家畜動(dòng)物的任何佐劑、載體、賦
形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強(qiáng)劑、 表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳 化劑。
"藥物可接受的鹽"同時(shí)包含酸加成鹽與堿加成鹽。
"藥物可接受的酸加成鹽"是指保持游離態(tài)堿的生物有效性與性質(zhì) 的且不會(huì)在生物學(xué)或其它方面是不期望的、且與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成 的鹽，該無機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，
該有^L酸例如^f旦不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞 血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰胺基苯曱酸、樟腦酸、樟 腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己基氨 基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺
58酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡 萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬 尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、
扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羥基-2-萘?xí)?酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨 酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒 石酸、硫氰酸、對(duì)-曱苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
"藥物可接受的堿加成鹽"是指保持游離酸的生物有效性與性質(zhì)的 且不會(huì)在生物學(xué)或其它方面不期望的鹽。這些鹽是由將無機(jī)堿或有機(jī) 堿加成于游離酸而制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、 鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選 的無機(jī)鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括 但不限于以下的鹽伯胺類、仲胺類及叔胺類，被取代的胺類，包括 天然的被取代胺類、環(huán)狀胺類及堿性離子交換樹脂，如氨、異丙胺、 三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二曱基乙醇 胺、2-二曱氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、 組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、 苯明(benethamine)、千星(benzathine),乙二胺、葡萄糖胺、曱基葡萄 糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、AA-乙基 哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、 三曱胺、二環(huán)己胺、膽石咸及咖啡因。
通常，結(jié)晶化作用會(huì)產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。本文中使用 的術(shù)語"溶劑化物"是指包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物分子與 一個(gè)或多 個(gè)溶劑分子的聚集體。溶劑可為水，該情況下的溶劑化物可為水合物。 或者，溶劑可為有機(jī)溶劑。因此，本發(fā)明化合物可以水合物存在，包 含單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合
物等，以及其相應(yīng)的溶劑化合形式。本發(fā)明化合物可為真實(shí)的溶劑化 物，但在其它情況下，本發(fā)明化合物可僅只是保留不定的水或水加上 部分不定溶劑的混合物。
"藥物組合物"是指本發(fā)明化合物與在本領(lǐng)域中通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動(dòng)物，例如人，的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì)包 括所有供其使用的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
"治療有效量"是指本發(fā)明化合物的量，當(dāng)本發(fā)明化合物被給予哺 乳動(dòng)物，優(yōu)選為人時(shí)，該量足以有效地治療哺乳動(dòng)物的，優(yōu)選人的如 下文定義的鐵失調(diào)或與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。構(gòu)成"治療有效 量"的本發(fā)明化合物的量取決于該化合物、鐵失調(diào)、疾病或疾病狀態(tài)及 其嚴(yán)重性、給藥方式以及待治療的哺乳動(dòng)物的年齡而改變，但可例行 性地由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其本身的知識(shí)及本公開內(nèi)容而決定。為了
本發(fā)明的目的，"治療有效量"優(yōu)選是足以抑制DMT1的活性的本發(fā)明化 合物的量。
本文中使用的"進(jìn)行治療"或"治療"涵蓋哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的鐵失 調(diào)，或者哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的治療， 且包括
(i) 預(yù)防哺乳動(dòng)物中的鐵失調(diào)或哺乳動(dòng)物中與鐵失調(diào)相關(guān)的疾 病或疾病狀態(tài)，在哺乳動(dòng)物中出現(xiàn)；
(ii) 抑制哺乳動(dòng)物中的鐵失調(diào)或哺乳動(dòng)物中與鐵失調(diào)相關(guān)的疾 病或疾病狀態(tài)，即遏制其發(fā)展；
(iii) 緩解哺乳動(dòng)物中的鐵失調(diào)或哺乳動(dòng)物中與鐵失調(diào)相關(guān)的疾 病或疾病狀態(tài)，即使4失失調(diào)或疾病或疾病狀態(tài)消退；
(i v) 減輕哺乳動(dòng)物中的鐵失調(diào)或哺乳動(dòng)物中與鐵失調(diào)相關(guān)的疾 病或疾病狀態(tài)的癥狀，即減輕癥狀^f旦未解決潛在的4失失調(diào)、疾病或疾 病狀態(tài)；或
(v) 在患有鐵失調(diào)或患有與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的哺 乳動(dòng)物中，恢復(fù)和/或保持正常血清鐵含量、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵 蛋白、肝臟鐵和/或體內(nèi)鐵含量。
本文中使用的術(shù)語"疾病"與"疾病狀態(tài)"可互換使用或可能不同， 特定病恙或疾病狀態(tài)可能未具有已知的病因劑(以致尚未研究出病 因)，且因此尚未被認(rèn)為是疾病，而僅為不期望的疾病狀態(tài)或綜合征， 其中或多或少的特定病征組合已被臨床醫(yī)師確認(rèn)。
本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，且因此可產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)形式，
其可以絕對(duì)立體化學(xué)為觀點(diǎn)被定義為(/ )-或(5>,或?qū)τ诎被醊^皮定義 為(D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有可能的異構(gòu)體，以及其外消旋體和 光學(xué)純形式。光學(xué)活性(+)與(-)、(i )-與(Q-或(D)-與(L)-異構(gòu)體可使用 手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分，例如色譜法與分 段結(jié)晶。制備/分離個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純前 體的手性合成，或使用例如手性高效液相色譜法(HPLC)解析外消旋體 (或鹽或衍生物的外消旋體)。當(dāng)本文中所述的化合物含有烯雙鍵或其 它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，且除非另有說明，否則這類化合物旨在包含E 和Z幾何異構(gòu)體。同樣地，所有互變異構(gòu)形式也將包含在內(nèi)。
"立體異構(gòu)體"是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有
不同三維結(jié)構(gòu)的化合物，其是不可互換的。本發(fā)明將涵蓋各種立體異 構(gòu)體及其混合物，且包括"對(duì)映異構(gòu)體"，其是指其分子是彼此不可重
迭的鏡像的兩種立體異構(gòu)體。
"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從分子的一個(gè)原子移轉(zhuǎn)至相同分子的另一
個(gè)原子。本發(fā)明包含任何所述化合物的互變異構(gòu)體。
通式(I)和通式(II)的中間化合物也屬于本發(fā)明范圍內(nèi)，及前文所提 及的物質(zhì)的所有多晶型物及其結(jié)晶型也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本文所用的化學(xué)命名協(xié)議與結(jié)構(gòu)圖為I.U.P.A.C.命名系統(tǒng)的修正 形式，使用ChemDraw 10版軟件程序(CambridgeSoft⑧)，其中本發(fā)明化 合物在本文中被稱為中心核心結(jié)構(gòu)(即三環(huán)結(jié)構(gòu))的衍生物。就本文采 用的復(fù)雜的化學(xué)名稱而言，在取代基所連接的基團(tuán)之前命名該取代基。 例如，環(huán)丙基乙基包括具有環(huán)丙基取代基的乙基主鏈。所有鍵均在本 文的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖中被確認(rèn)，但某些碳原子除外，其被假設(shè)與足夠氫原 子鍵合以完成化合價(jià)。
因此，例如，通式(I)化合物，其中n與m均為0， R/為-S-, W為化 學(xué)鍵，R3與R4均為-CH2-S-C^NH)NH2，且115與116均為氫；即下式化合 物在本文中稱為二苯并[6，《噻吩-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲 (dicarbamimidothioate)。
本發(fā)明的實(shí)施方案
在上文發(fā)明概述中所提出的本發(fā)明的各方面中，這些方面的某些 實(shí)施方案是優(yōu)選的。
本發(fā)明的 一方面為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其 立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接 受的鹽、溶劑化物或前藥。
該方面的一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;
Ri與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 -N(R9)-或 -CH2-R10-CH2-;
R3 與 R4相同， 且選自-RU-S-C^NR^ISKR12)!^3 、 隱rU-0-C(:NR")N(R12)1113 、 -RU-C^nr^ncr12)!^3 或 -RU-NCRV^NR^WR^R13;
r5與r6相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-CN、 -Rn-NCV -R"-N(R14)2、 -Rn-CXCOOR14、 -RU-CCOWR14^ 、 隱R"隱S-C(:NR'2)N(R12)1113、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-C^NR^T^R^R13、 -Rn-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)714或-8(0)^(1114)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;
每一R"與R8獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、由代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選
62-R1 -R1 -R1 -R1 -R1 -R1
取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任
選取代的雜芳烷基、-rU-cn、 -rH-no -r"-or9、 -r5-os(o)2r15、
畫R"-N(R14)2 、 -RU誦S(0)pR14 、 -RU-CCCOR14 、 -R"-C(S)R15 、 -c(o)or14、誦r"畫oc(0)r14、 -rU畫C(S)OR14、 -rU-C(0)N(R14)2、 -C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -RU-NCR^CCCOR15 、 -N(R14)C(S)R15、 -RU-NCR^CXCOOR1^ -RH-NCR^COOR14, '-N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-NCR^CXSMR14:^ 、
l-N(R14)S(0)tR14、 -RU-NCR^SCCOtN^14)^ -RU-SO^tNCR14)^
'-n(r")c^nr")n(r")2和國(guó)r"畫n(r")c(nk:(r")2)n(r14)2，其
中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一R"為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代
的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代
的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S畫、-0-或-:^119)-; 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;
每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任
選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
R!為-S-;
W為化學(xué)鍵；
R3與 R4相同，且選自
-Rn-O-CeNR^MR1,13 、
誦R11 -NCR^-C^NR1 "N(R12)R'3; R5與R6相同，且選自氫，
-rU-o-c^nr^ncr1,13 、
-rU-s-c^nr^ncr^r13 、
-ru-c(=nr12)n(r12)r13 或
-rU-s-cc-nr^ncr12)!^3 、
-1^-(:(=皿12)単12)1113 或-R"-N(Ry)-C(:NR")N(R")R"; 每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代
的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代
的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文在發(fā)明概述中所提出的通式(I)化 合物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
W為-S-;
W為化學(xué)鍵；
R3與R4均為-R"-S-C(二NR。)N(Ri2)R"; R5與R6相同，且選自氫或-R"-S-C(-NR^)N(R12)11^ 每一I^與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立;也為0、 l或2;
R/為-S-;
W為化學(xué)鍵；
R3與R4均為-RU-S-CeNR'2)N(R12)11135 115與116均為氫；
每一R 與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選 取代的芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其選自
二苯并[6，《噻吩-4，6-二基雙(亞曱基)二異硫脲； (2-氟二苯并[6，《噻吩-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； (3,7-二溴二苯并[6，《噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； (2-氯-8-氟二苯并[6,J]噻吩4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲；和 (3-溴二苯并[Z)，《噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
W為化學(xué)鍵；
R2為-S隱；
R3與R4均為-R"-S-C^NR^)N(Ri2)R"; RS與W均為氫；
每一I^與RS獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文在發(fā)明概述中所提出的通式(I)化 合物，其為二苯并[6,《噻吩-1,9-二基雙(亞曱基)二異硫脲。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文在發(fā)明概述中所提出的通式(I)化 合物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R^為-0-;
R"為化學(xué)鍵或-C(0)-;
R3與 R4相同，且選自-RU-S-C^NR^^R12)!^3 、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CtNR^^KR12)!^3 或腸R"-N(Ry)畫C(-NR")N(R")R"; R5與R6相同，且選自氫、-R"-S-C(二NR'2)N(R12)1113 、
-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CtNR12),12)!^3 或
-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"為氪、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代
的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代
的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R^與R"獨(dú)立地為氪、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R!為-0-;
W為化學(xué)鍵或-C(0)-;
R3與R4均為-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13;
R5與R6相同，且選自氫或-RU-S-CeNR^)N(R12)11135
每一R 與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且
每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R!為-。-;
R"為化學(xué)鍵或-C(0)-;
R3與R4均為-RU-S-C(-NRi2)N(R12)11^
RS與I^均為氫；代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其選自
(9-氧代-9iZ-p占噸-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲；
二苯并[6,《呋喃-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲；
(3，7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異疏脲；
(3，7-二氯二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲；
(3，7-二溴二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲；
(2-氟二苯并[6,J]呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲；和
(2,8-二溴二苯并[Z^]呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
R/為化學(xué)鍵；
W為化學(xué)鍵；
R3與 R4相同，且選自畫R"畫S畫C^NR'2)N(R12)1113 、
畫R"畫0-C^NR/2)N(R12)1113 、 -RU-CtNR^lSKR12)!^3 或
-RU-N^-C^NR1,"1,13; R5與R6相同，且選自氫、-RU-S-CtNR^NCR12)!^3 、
-RU-O-C^NR12)]^1,13 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或
-RU-N^-CeNR12),12)!^3; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代
的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代
的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
W為化學(xué)鍵；
f為化學(xué)鍵；
R3與R4均為-RU-S-C^NRi2)N(R12)1113.， R5與R6相同，且選自氫或-R"-S-C(-NR")N(R12)111、 每一R 與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R。與R^獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中
n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;
W為化學(xué)鍵；
R"為化學(xué)鍵；
R3與W均為國(guó)R"腸S-C^NR^)N(Ri2)R"; 115與116均為氫；
每一R 與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其選自
亞聯(lián)苯基-l,8-二基雙(亞甲基)二異硫脲；和 (3，6-二氟亞聯(lián)苯基-1,8-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。
68該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;W為化學(xué)鍵；R"為化學(xué)鍵；R3與W均為畫R"-S-C^NR")N(R")R"; R5與R6均為-RH-S-C(二NRi2)N(R^)R";每一R 與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一R"為氫、烷基、閨代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其為亞聯(lián)苯基-l,4，5，8-四基四(亞甲基)四異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R!為畫C(0)畫；W為化學(xué)鍵；R3與 R4相同，且選自-Rn-S-CeNR12)]^^12)!^3 、 -RU-O-C^NR12)]^^12)!^3 、 -Rn-C&NR^NCR^R13 或R5與R6相同，且選自氫、-RU-S-CeNR12)]^^12)!^3 、 -RH-O-CeNR^NfR12)!^3 、 -RH-C^NR^NCR^R13 或每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R/為-C(0)-;W為化學(xué)鍵；R3與R4均為-rU-S-C^NR^NXR12)!^3; R5與R6相同，且選自氫或-R"-S-C(二NR")N(R12)11135 每一R卩與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R/為-C(0)曙；f為化學(xué)鍵；r3與R4均為-RU-S-C^NR^NCR^R13; 115與116均為氫；每一I^與rs獨(dú)立地選自-rh-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其為2-(8-脒基硫基曱基-9-氧代-9//-芴-1 -基曱基)-異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;W為化學(xué)鍵；R2為-C(0)畫；r3與R4均為-RU-S-C^NR^NCR12)!^3; rs與rs均為氫；每一R 與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、卣素和面代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另 一 實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其為(9-氧代-9W-芴-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R、-C(R9)2-;R3與 R4相同，且選自-RU-S-C^NR^T^R12)!^3 、-ru-O-C&NR12)]^1,13 、 -ru-CeNR1,"12)!^3 或-R11 -N(r9)-C(:NR^)N(R1 "R13; R5與R6相同，且選自氫、腸R"-S-C(-NR")N(R12)1113 、-RU-O-C^NR^NfR12)!^3 、 -ru-CeNR12)^!^2)!^3 或-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一ru獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;Ri為-0-;R、-C(R9)2-;R3與R4均為-RU-S-C^NR12)]^^12)!^3; R5與R6相同，且選自氫或-RU-S-CeNR^)N(R12)11、 每一R 與R8獨(dú)立地選自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、閨代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R。與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R2為偉V;R3與R4均為-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; RS與I^均為氫；每一R 與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其為2-(2,7-二-叔丁基-5-脒基硫基曱基-9,9-二曱基-9H-咭噸-4-基曱 基)-異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;72R/為-0畫; R2為-S陽；R3 與 R4相同，且選自-RU-S-CeNR12)]^^12)!^3 、-RU-O-C^NR^N^12)!^3 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; R5與R6相同，且選自氫、-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、隱R"-0畫C^NR。)N(R12)1113 、 -RU-C^NR^ISKR12)!^3 或-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R^與R^獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R/為-0-;R2為-S-;R3與R4均為-RU-S-CC-NR^NfR12)!^3; R5與R6相同，且選自氫或-RH-S-C(-NR/2)N(R。)R"; 每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;W為-0-; R2為-S-;R3與R4均為-R1 '-S-C^NRi2)N(R'2)R"; RS與W均為氫；每一R 與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其為吩噁噻-4,6-二基雙(亞甲基)二異石危脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;Ri為化學(xué)鍵；R2為-CH2-S-CH2-;R3與 R4相同，且選自-RU-S-CtNR^NCR12)!^3 、-RU-O-C^NR^T^R12)!^3 、 -RU-CtNR12)]^^12)!^3 或-RU-NCRVC—NR12)^12)!^3; R5與R6相同，且選自氫、-RU-S-C^NR12)]^^12)!^3 、-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CeNR12)^!^2)!^3 或-RU-NCR^-CtNR12)!^!^2)!^3; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合R'為化學(xué)鍵；R2為-CH2-S-CH2隱；R3與R4均為-rU-S-C^NR^N*12)!^3; R5與R6相同，且選自氫或-R"-S-CeNR")N(Ri2)R"; 每一R"與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一R"為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一rh獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;W為化學(xué)鍵；R2為-CH2-S-CH2-;r3與114均為-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; rs與W均為氫；每一R 與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；且 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其為(5，7-二氫二苯并[c,e]硫雜卓-l,ll-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 -N(R9)-或 -CH2-R10-CH2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-RU-S-C^NR^N"12)!^3 、 畫RU-0-C^NR'2)N(R12)1113 、 -RU-C^NR12)]^^12)!^3 或 -RU-N^-CeNR1,"1,13; 115與116不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-RU-CN、 -Ru-N02 、 -RU-N(R14)2 、 -RU-CCCOOR14 、 -RH-CXO)-"!^ 、 -RU-S-C^NR^ISKR12)!^3 、 -RU-O-C—NR^ISKR12)!^3 、 國(guó)RU-C(:NRi2)N(R12)1113 、 -RU-NCRVCtNR12)-:^12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、 -8(0)!^14或-8(0)^(1114)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一117與118獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R"-CN、 -RU-NO" -RH-OR9, -R5-OS(0)2R15、 -N(R14)2 、 -Ru-S(0)pR14 、 -Rn-C(0)R14 、 -RU-C(S)R15 、 -C(O)OR14、畫R"-OC(0)R14、 -R"-C(S)OR14、誦R"-C(0)N(R14)2、 '-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -R"-N(R")C(0)R15 、 l-N(r14)C(S)r15、 -ru-N(r14)C(0)or14、 -rU-N(R")-C(S)OR14、 -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-NCR^CXS)^!^4^ 、-N(R14)S(0)tR14、 -RH-N^'^COtN^V -Rn-SCCOtNWV l-N(R14)C(=NR14)N(R14)2—-Ru-N(R14)C(N=C(R14)2)N(R14)2，其 中每一p獨(dú)立地為0、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R"為-C(R9)2-、 -S-、 -0-或^(119)-; 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任-R1 -R1 -R1 國(guó)R1 -R1 畫R1 -R176選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、 -S-、 -O-、 -C(O)-、 ^(119)-或 -CH2-R1Q-CH2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-O-C^NR^ISKR^R13 、 -Rn-cx-NR12)]^^12)!^3 或 曙R"-N(R9)-C(:NRi2)N(R/2)R";r5與r6相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-ru-cn、 -r"-N02、國(guó)ru畫n(r14)2 、-rU-cccoor14 、-rH-ccco-ncr14^ 、-R1 !-S-C(:NR。)N(R12)1113 、 -R1 i一0畫C(-NRi2)N(R12)1113 、 -RU-C^NR12),1,13 、 -RU-N(R9)-C(=NR12)-N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)151114或-8(0)^(1^4)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一I^與r8獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R"-cn、 -R"-N02、 -Ru-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 -N(R14)2 、 -Rn-SCCOpR14 、 -RU-C(0)R14 、 -R"-C(S)R15 、 -C(O)OR14、 -Rn-OCCCOR1^ -ru-COOR14, -1^-0:(0)1^(1114)2、 -C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -ru-NfR^cccor15 、 -n(R")c(s)R15、 -ru-n^^COOR14. -RU-NfR^SKm14, -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R")C(S)N(R14)2 、-N(R14)S(0)tR14、 "R"-N(R!4)S(0)tN(R14)2、 -ru-SCCOtN^V->^(1114)0:(="1114)^1114)2和-1111匿:^(1114)(:^=(:(1114)2)]^(1114)2,其中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代陽R1 -R1 -R1 -R1 -R1 -R1 隱R1的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R"為-C(R9)2隱、-S-、 -0-或畫:^(119)隱； 每一rh獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;r^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-c(rv、畫s-、 -o-、 -c(o)-、 -N(r9)畫或 -CH2-R10-CH2-;R3 與 R4相同， 且選自-Rn-S-CtNR^NCR12)!^3 、 -RU-O-CX-NR^l^R12)!^3 、 -RU-CC-NR^NfR^R13 或 -ru-N^-C^NR12)!^1,13;rS與rG不同，且各自獨(dú)立地選自氬、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-CN、 -ru-NOz 、 -RU-N(R14)2 、 "R"-C(0)OR14 、 -Ru-C(0)N(R14)2 、-ru-s-cc^nr12)^1,13 、 -ru-o-c(=nr12)n(r12)r13 、 -rU-c^nr^ncr^r13 、扁r"-n(r9)畫c(:nr'2)n(r'2)r13 、-N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、 -8(0、1114或-8(0)^(1114)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一117與118獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-RU-CN、 -RU-NO" -Ru-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 -RU-N^14^ 、 -Ru-S(0)pR14 、 -Rn-CXCOR14 、 -RU-C(S)R15 、-rU-c^coor14, -rH-occcor14, -Ru-C(S)OR14、 -ru-c(o)n(r14)2、-R"-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R")2 、 -RH-N^^CXO)!^ 、 -R"-N(R")C(S)R15、 -Ru-N(R14)-C(0)OR14、 -1^-乖14)(:(8)01114、 畫R"-N(R")C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R14)C(S)N(R14)2 、誦R"-N(R")S(0)tR14、 -R"-N(R")S(0)tN(R14)2、 -R":")""14) -1111^(1114)0:(=" _1>^(1114)2及-1111-:^(1114)(:("=(:(1114)2^(1114)2，其中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R"為畫C(R9)2-、 -S-、 -0國(guó)或"^(119)-; 每一RU獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氬、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。本發(fā)明的另 一方面為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(ii)化合物， 其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可 接受的鹽、溶劑化物或前藥。該方面的一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(ii)化合 物，其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; 1116與1117各自獨(dú)立地為=(:(1124)-或=:^-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;r2。與R"相同，且選自氫、烷基、離素、卣代烷基、-r25-CN、 -r25-N02、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、-N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -8(0)^28或-8(0)^(1128)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)PR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)-N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)-C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2—-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為O、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氬、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q與r各自獨(dú) 立地為0、 l或2; 1116與1117均為=(:(1124)-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R"-N(R,-C(=NION(RZO)RZ'; R20與R21相同，且選自氫、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、
-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或
-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代
的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代
的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取
代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中
q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R"與R"均為《(R24)-;
R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、
-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或
-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20與R21相同，且選自氪、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、
-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或
-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"與R"獨(dú)立地選自-R25-01124、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選
取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一RM與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24。
該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中
q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; 1116與1117均為=(:(1124)-;
81R"與R"均為-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27; R"與R"均為氫；每一R"與R"獨(dú)立地選自-R25-01124、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其為蒽-l,8-二基雙(亞曱基)二異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q與r各自獨(dú)立地為O、 l或2;R'6為N-;R17》=C(R24)-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20與R21相同，且選自氫、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR24。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q與r各自獨(dú)立地為O、 l或2;R"為《(R24)-;R18與R19相同，且選自 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27;R2°與R21相同，且選自氫、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R^與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R17》=C(R24)-;R"與R"均為-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27; R^與R"均為氫；每一R"與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、囟素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合 物，其選自吖啶-4，5-二基雙(亞曱基)二異硫脲；與 (9-甲基吖啶-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所^是出的通式(II)化合物，其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R"與R"各自獨(dú)立地為<:(1124)-或=^;R18與R19不同，且各自獨(dú)立地選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"與R"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 國(guó)R25—N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、誦R25—C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、陽S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、面代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)-S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為0、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一R^為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一 R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(ii)化 合物，其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R"與R"各自獨(dú)立地為C(R24)-或-N-;R18與R19不同，且各自獨(dú)立地選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R2o與R"相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 隱r25畫N(r28)C(:NR28)N(r28)2和-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為O、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一r"為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一r"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氪、烷基或-OR24;每一r"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一r"為烷基。該方面的另一實(shí)施方案為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化 合物，其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; r"與r卩各自獨(dú)立地為-C(R24)-或N-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"與R"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、囟代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳垸基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 畫R25一N(R28)2 、 -R25-S(0)PR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、-R"-N(RZ8)C(S)R"、 -R"隱N(R,C(O)OR"、 -R^-NW^-C^OR: -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -1125-:^(1128)(:(="1128)]^(1128)2和-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。本發(fā)明的另 一方面為藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和 治療有效量的如上文發(fā)明概述中所提出的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu) 體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、 溶劑化物或前藥。本發(fā)明該方面的一實(shí)施方案為藥物組合物，其包含藥物可接受的 賦形劑和治療有效量的上述通式(I)化合物的實(shí)施方案，其立體異構(gòu)體、 對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑 化物或前藥。本發(fā)明該方面的另一實(shí)施方案為藥物組合物，其包含藥物可接受 的賦形劑和治療有效量的上述通式(II)化合物的實(shí)施方案，其立體異構(gòu) 體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、 溶劑化物或前藥。本發(fā)明的另一方面為在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中治療鐵失調(diào)或在哺乳 動(dòng)物優(yōu)選人類中治療與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中該 方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的如上所述的本發(fā)明化 合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或者治療有效量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含如上所述的本發(fā)明化合物的實(shí)施方案，其立體異 構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、 溶劑化物或前藥，和藥物可接受的賦形劑。該方面的一實(shí)施方案為其中與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)由鐵 在哺乳動(dòng)物身體組織中的蓄積引起。該方面的另一實(shí)施方案為其中鐵失調(diào)為原發(fā)性鐵超負(fù)荷失調(diào)。 在該實(shí)施方案中，優(yōu)選實(shí)施方案為其中原發(fā)性鐵超負(fù)荷失調(diào)獨(dú)立地選自遺傳性血色素沉著病、幼年型血色素沉著病、ferroportin疾病、 新生兒血色素沉著病、Bantu鐵質(zhì)沉著病、非洲鐵超負(fù)荷、gracile綜合 征、共濟(jì)失調(diào)和遺傳性共濟(jì)失調(diào)。更優(yōu)選的實(shí)施方案為其中原發(fā)性鐵 超負(fù)荷為遺傳性血色素沉著病。該方面的另一實(shí)施方案為其中鐵失調(diào)為繼發(fā)性鐵超負(fù)荷失調(diào)。 該方面的另一實(shí)施方案為其中鐵失調(diào)為輸血鐵超負(fù)荷失調(diào)。 該方面的另一實(shí)施方案為其中疾病或疾病狀態(tài)獨(dú)立地選自地中海 貧血(/3和a、重型、輕型和中間型)、低色小紅細(xì)胞性貧血、鐮狀細(xì)胞 貧血、小紅細(xì)胞鐵負(fù)荷貧血、遺傳性高鐵成紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞生 成異常性貧血(dyserythropoeitic anemia)、遲發(fā)型皮膚卟啉癥、丙酮酸 激酶缺乏癥、遺傳性缺轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥、血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥、骨髓增 生異常綜合征、肺含鐵血黃素沉著癥、無銅藍(lán)蛋白血癥 (aceruloplasminemia)及x-連鎖高鐵成紅細(xì)月包性貧血。該方面的另一實(shí)施方案為其中與鐵超負(fù)荷相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài) 獨(dú)立地選自神經(jīng)變性疾病(包括ALS、朊病毒疾病、帕金森病和阿爾茨 海默病)、心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣^更化、缺血性腦血管疾病和缺血 性發(fā)作)、炎癥(包括關(guān)節(jié)炎與病毒性肝炎中的疾病進(jìn)展)、癌癥、胰島 素抗藥性、非酒精性肝病、酒精性肝病和傳染病(包括HIV、瘧疾和耶 爾才t氏菌屬感染)。本發(fā)明的另 一 實(shí)施方案為在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中治療與DMT1活 性相關(guān)的鐵失調(diào)或在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中治療與DMT1活性相關(guān)的疾 病或疾病狀態(tài)的方法，其中該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療88有效量的如上所述的本發(fā)明化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互 變異構(gòu)體或其混合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或 者治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含如上所述的本發(fā)明 化合物的實(shí)施方案，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混 合物，或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，和藥物可接受的賦 形劑。在該實(shí)施方案中， 一實(shí)施方案為其中上調(diào)DMT1活性(即與DMT1 的正?；钚运较啾?，DMT1的活性水平增加)。在該實(shí)施方案中，另一實(shí)施方案為其中對(duì)哺乳動(dòng)物所給予的治療 有效量為DMTl-抑制量。本發(fā)明化合物的具體實(shí)施方案更詳細(xì)地描述在下述部分中。 本發(fā)明化合物的利用性與測(cè)試本發(fā)明涉及如本文與上文發(fā)明概述中所述的化合物與包含該化合 物的藥物組合物，其可通過調(diào)節(jié)DMT1活性，優(yōu)選抑制DMT1活性，在 哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中用于治療鐵失調(diào)。術(shù)語"鐵失調(diào)，，是指在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中的疾病狀態(tài)，其中身體 中的鐵含量在特定哺乳動(dòng)物的正常范圍之外(即異常鐵含量)，例如與 哺乳動(dòng)物的正常鐵血清含量相比升高或降低的鐵血清含量，或與哺乳 動(dòng)物肝臟中的正常鐵含量相比哺乳動(dòng)物肝臟中升高或降低的鐵含量。 能夠通過使用比色分析直接測(cè)量血清鐵，或通過標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和分 析(其顯示在血液中有多少鐵與運(yùn)載鐵的蛋白結(jié)合)，或通過標(biāo)準(zhǔn)血清 鐵蛋白分析進(jìn)行異常鐵血清含量的測(cè)定。例如，45%或以上的轉(zhuǎn)鐵蛋 白飽和含量通常預(yù)示異常高的鐵血清含量。能夠通過測(cè)定來自通過肝 臟活組織檢查所獲得組織的肝臟鐵含量，或通過諸如MRI和/或SQUID 的成像技術(shù)測(cè)得肝臟中的異常鐵含量。其它組織(例如腦、心臟)中鐵 含量的程度也可使用這些和其它成像技術(shù)估計(jì)。對(duì)本發(fā)明的目的而言， 異常鐵含量?jī)?yōu)選血清或組織中升高的鐵含量。因此，術(shù)語"鐵失調(diào)"包括鐵缺乏失調(diào)與鐵超負(fù)荷失調(diào)兩者。優(yōu)選 地，鐵失調(diào)為鐵超負(fù)荷失調(diào)，例如原發(fā)性鐵超負(fù)荷失調(diào)(包括但不限于 遺傳性血色素沉著病、幼年型血色素沉著病、ferroportin疾病、新生兒超負(fù)荷、gracile綜合征、共 濟(jì)失調(diào)和遺傳性共濟(jì)失調(diào)，以及下述所有貧血，其中患者可不^^輸血， 但可由于腸中紅細(xì)胞系驅(qū)動(dòng)增加并引起鐵吸收增加而變得鐵超負(fù)荷)， 和繼發(fā)性(或輸血)鐵超負(fù)荷失調(diào)，其能夠由用于治療許多不同貧血的 反復(fù)輸血引起，所述貧血包括但不限于地中海貧血(/3和a、重型、輕型 和中間型)、低色小紅細(xì)胞性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、小紅細(xì)胞鐵負(fù)荷貧 血、遺傳性高鐵成紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞生成異常性貧血、遲發(fā)型皮 膚卟啉癥、丙酮酸激酶缺乏癥、遺傳性缺轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥、血漿銅藍(lán)蛋 白缺乏癥、骨髓增生異常綜合征、肺含鐵血黃素沉著癥、無銅藍(lán)蛋白 血癥及x-連鎖高鐵成紅細(xì)胞性貧血。本發(fā)明的實(shí)踐中特別關(guān)注的鐵失調(diào)為鐵超負(fù)荷失調(diào)，其中哺乳動(dòng) 物中的鐵含量高于哺乳動(dòng)物中的正常鐵含量。這樣的鐵超負(fù)荷失調(diào)包幼年型血色素沉著病、ferroportin疾病、新生兒血色素沉著病、Bantu 鐵質(zhì)沉著病、非洲鐵超負(fù)荷、gracile綜合征、共濟(jì)失調(diào)和遺傳性共濟(jì) 失調(diào)，以及下述所有貧血，其中患者可不^皮輸血，〃f旦可由于腸中紅細(xì) 胞系驅(qū)動(dòng)增加并引起鐵吸收增加而變得鐵超負(fù)荷)，和繼發(fā)性(輸血)鐵超負(fù)荷失調(diào)(包括但不限于地中海貧血08和O！、重型、輕型和中間型))、低色小紅細(xì)胞性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、小紅細(xì)胞鐵負(fù)荷貧血、遺傳性 高鐵成紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞生成異常性貧血、遲發(fā)型皮膚卟淋癥、 丙酮酸激酶缺乏癥、遺傳性缺轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥、血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥、 骨髓增生異常綜合征、肺含鐵血黃素沉著癥、無銅藍(lán)蛋白血癥及x-連 鎖高鐵成紅細(xì)胞性貧血。鐵超負(fù)荷還可以引起神經(jīng)變性疾病(包括 ALS、朊病毒疾病、帕金森病、阿爾茨海默病)、心血管疾病(包括動(dòng)脈 粥樣硬化、缺血性腦血管疾病和缺血性發(fā)作)、炎性疾病和疾病狀態(tài)(包 括關(guān)節(jié)炎與病毒性肝炎中的疾病進(jìn)展)、癌癥、胰島素抗藥性、非酒精 性肝病、酒精性肝病和傳染病(包括HIV、癡疾和耶爾森氏菌屬感染) 中所發(fā)現(xiàn)的部分病理學(xué)。本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可通過調(diào)節(jié) DMT1活性，優(yōu)選抑制DMT1活性，用于治療鐵失調(diào)。有證據(jù)顯示DMT1的上調(diào)(即活性升高)在諸如遺傳性血色素沉著病的基因異常引起的鐵 失調(diào)中起作用。遺傳性血色素沉著病是由腸鐵高吸收導(dǎo)致的鐵超負(fù)荷失調(diào)。遺傳性血色素沉著病的特征為鐵從飲食中緩慢蓄積至毒性水平， 而造成組織損傷和多器官功能障礙?；颊?，通常為人類，在其第四個(gè) 與第五個(gè)十年間發(fā)展血色素沉著病的癥狀，伴隨著肝硬化、肝臟腫瘤、 關(guān)節(jié)炎、性腺功能減退癥、糖尿病及心肌病的可改變組合。生物化學(xué)曲線顯示升至45%以上的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和及高血清鐵蛋白。在遺傳性血 色素沉著病中，其根本的基因缺陷為血色素沉著病基因(HFE)中染色體 6p21上的突變。具有遺傳性血色素沉著病的北歐人中的90%對(duì)于單一 錯(cuò)義突變是純合的，所述突變位于HFE基因的外顯子4中的C282Y。DMT1活性還已牽連低色小紅細(xì)胞性貧血、地中海貧血、小紅細(xì) 胞鐵負(fù)荷貧血、遺傳性高鐵成紅細(xì)胞性貧血、遺傳性低色素性貧血、 紅細(xì)胞生成異常性貧血、丙酮酸激酶缺乏癥、遺傳性缺轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥 和某些骨髓增生異常綜合征的病因?qū)W與病理生理學(xué)，因?yàn)樵阼F有限貧 血的程度、在十二指腸中DMT1的表達(dá)增加及通過延伸，經(jīng)由DMT1 的鐵吸收增加之間有直接關(guān)聯(lián)(Morgan等人，Ce〃s Mo/ecw/es awd D/"fl^s (血球分子與疾病)，2002， 29: 384-399)。還有證據(jù)顯示DMT1在諸如獲得性鐵超負(fù)荷的鐵失調(diào)中起作用。 獲得性鐵超負(fù)荷的危險(xiǎn)因素可能包括例如紅肉的過度攝食、鐵補(bǔ)充或 將鐵增加的食物。獲得性鐵超負(fù)荷還能夠因使用鐵制廚房用品、飲用 未純化的自來水、使用口服避孕藥、血液輸血及吸煙而發(fā)生。DMT1 的表達(dá)模式與功能支持其作為對(duì)于治療獲得性鐵超負(fù)荷及其它相關(guān)病 恙的候選靶。除了小腸以外，DMT1還在腎臟中高度表達(dá)，這表明其在腎鐵處 理和可能的過濾鐵再吸收中的作用(Ferguson等人，丄/%^o/. i e朋/.尸/y^0/., 2001， 280: F803-F814)，并且DMT1還涉及將鐵通過轉(zhuǎn) 鐵蛋白傳輸至末梢組織(Fleming等人，A^/. ^caA <Sd.， 1998， 85: 1148-1153)。當(dāng)以會(huì)增加其全身暴露的方式服藥時(shí)，DMT1抑制劑可通 過抑制在腎臟中表達(dá)的DMT1用于鐵經(jīng)由尿液的急性卸載。DMT1還可在調(diào)節(jié)至腦部的鐵通量上起作用。由于有某些指征顯示腦中的鐵超負(fù)荷可在諸如阿爾茨海默病的腦部病理學(xué)疾病中起作用，因此當(dāng)以會(huì)增加其全身暴露的方式服藥時(shí)，DMT1抑制劑可發(fā)生 作用以降低被腦部吸收的鐵的量，并使得它們?cè)谘X屏障上或在腦內(nèi) 起作用(Lehmann等人，2006,/. Ge"".， 2006, 43(10): e52; Schenck 等人，Top. Mag"/mo^"g" 2006, 17(1): 41-50)。研究表明，由于腸鐵吸收中的缺陷，DMT1活性有缺陷的突變老 鼠(mVm^會(huì)發(fā)展低色小紅細(xì)胞性貧血，其為鐵缺乏貧血的嚴(yán)重形式。 相反，遺傳性血色素沉著病的/ /,-敲除小鼠模型的特征為腸鐵吸收與 全身鐵超負(fù)荷增強(qiáng)。在HFE與DMTl兩基因中帶有突變的A/Z-: m^/mA: 雙重突變小鼠未能負(fù)載鐵，這表明能夠通過阻斷鐵經(jīng)過DMT1蛋白的 通量來預(yù)防血色素沉著病(々/^/-) (Levy等人，C/z>l /"veW., 2000, 105: 1209-16)。此外，患有遺傳性血色素沉著病的人類患者的研究顯示， 在腸刷狀緣處DMT1被不適當(dāng)?shù)厣险{(diào)。DMT1在遺傳性血色素沉著病中(Zoller等人，GaWrae"&ra/ogy, 2001， 120: 1412-1419)。這些發(fā)現(xiàn)已使 得DMT1 —般性地成為用于治療鐵超負(fù)荷失調(diào)的治療靶，特別是用于 治療遺傳性血色素沉著病的治療靶。為了進(jìn)一步支持DMT1作為治療 鐵超負(fù)荷的治療靶，臨床研究已證實(shí)大部分過量鐵負(fù)荷以亞鐵(非血紅 素)的鐵形式被吸收，與血紅素鐵不同(Lynch等人，1989, 74: 2187-2193)。雖然不希望被任何特定作用機(jī)制所束縛，但本發(fā)明化合物和包含 本發(fā)明化合物的藥物組合物可通過直接與會(huì)調(diào)節(jié)或控制鐵通量的 DMT1蛋白區(qū)域相互作用，而用于治療鐵失調(diào)。直接相互作用由以下 事實(shí)所支持，這些化合物不是密切相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白天然抵抗性相關(guān)巨 噬細(xì)胞蛋白-1 (NRAMP1)中的陽離子通量的有效抑制劑。通常，本發(fā) 明化合物向下調(diào)節(jié)DMT1的活性，從而抑制DMT1吸收非血紅素鐵穿過 細(xì)胞膜的能力。因此，本發(fā)明化合物被認(rèn)為是DMT1抑制劑，且因此 可用于治療通過調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制DMT1活性而改善的鐵失調(diào)。作為 DMT1抑制劑的本發(fā)明化合物還可在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中用于降低正 常或稍微異常的鐵血清含量，其中鐵血清含量的降低對(duì)哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類提供治療利益，例如中風(fēng)后的神經(jīng)保護(hù)活性。
本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物還可用于治療或 預(yù)防哺乳動(dòng)物中與歸因于鐵在身體組織中的蓄積的遺傳性血色素沉著 病相關(guān)的癥狀、疾病和/或疾病狀態(tài)，例如關(guān)節(jié)炎、肝病、心臟疾病、 陽萎、早期絕經(jīng)、異常皮膚色素沉著、曱狀腺缺乏、對(duì)胰臟的損害、
糖尿病和對(duì)腎上腺的損害(Sheth等人，MW.， 2000, 51: 443-464)。
本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物還可用于治療或 預(yù)防其它形式的血色素沉著病，包括但不限于幼年型血色素沉著病和 新生兒血色素沉著病。幼年型血色素沉著病的發(fā)作早得多，且顯示較 嚴(yán)重癥狀，例如由年幼時(shí)的過量鐵沉積引起的內(nèi)分泌機(jī)能障礙、關(guān)節(jié) 疾病及心臟異常。新生兒血色素沉著病為罕見的胎兒妊娠癥狀，其會(huì) 造成胎兒肝臟中的鐵蓄積。
本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物還可用于治療或 預(yù)防輸血鐵超負(fù)荷。慢性輸血是確立的療法，用于重型地中海貧血、 骨髓破壞和鐮狀細(xì)胞貧血的并發(fā)癥以及其它相關(guān)失調(diào)。隨著輸血過多， 全身鐵負(fù)荷蓄積。由于身體沒有排除鐵的天然方式，因此所輸?shù)难?中的過量鐵累積，造成鐵超負(fù)荷，且對(duì)組織和器官變得有毒性，特別 是肝臟、心臟和胰臟。輸血鐵超負(fù)荷通常會(huì)造成患者過早死于器官衰 竭。輸血鐵超負(fù)荷很不幸地通過鐵吸收增加被增大，這是身體為了促 進(jìn)紅血球生成而增加鐵含量的自然反應(yīng)，其本身被上述疾病狀態(tài)所危 害。通過抑制DMT1活性減少鐵的吸收，可減少與輸血鐵超負(fù)荷相關(guān) 的鐵超負(fù)荷，并支持使用DMT1抑制劑治療該疾病。
此外，由于鐵產(chǎn)生能夠造成發(fā)炎和組織損傷的反應(yīng)性氧(自由基) 的能力，本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物由于其通過 調(diào)節(jié)DMT1活性，優(yōu)選抑制DMT1活性而降低鐵血清含量的能力，還可 作為抗炎劑或神經(jīng)保護(hù)劑使用。
本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物在調(diào)節(jié)DMT1活 性，優(yōu)選抑制DMT1活性中的一般價(jià)值，可〗吏用本文或下文在生物學(xué) 檢測(cè)部分中所述的檢測(cè)進(jìn)行測(cè)定。或者，本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物在治療人類的鐵失調(diào)中的 一般價(jià)值，可在用于證 實(shí)化合物在治療鐵失調(diào)中的功效的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中確立。
特別地，能夠使用用于測(cè)定還原鐵(Fe^)吸收的多種體外與體內(nèi)檢 測(cè)評(píng)估來確認(rèn)本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)DMT1活性，優(yōu)選抑制DMT1活性的能 力。 一種這樣的方案包括篩選具有調(diào)節(jié)DMT1活性的能力的化學(xué)劑， 從而確認(rèn)其為調(diào)節(jié)劑。通過直接測(cè)定鐵通量(使用放射性標(biāo)記的鐵"Fe) 或通過測(cè)定可穿過細(xì)胞的諸如鈣黃綠素的鐵螢光團(tuán)的螢光，能夠在基 于細(xì)胞的檢測(cè)中測(cè)定DMT1的體外活性。使過度表達(dá)DMT1的穩(wěn)定細(xì)胞 系暴露至"Fe，或向其加載鈣黃綠素，然后施加化合物。"Fe的通量降 低或缺乏螢光猝滅作用表示所予的調(diào)節(jié)劑已抑制DMT1功能(Picard等 人，丄5zW. C/^m.， 2000， 275(46): 35738-45和Wetli等人，C/ e附.歷o/, 2006年9月；13(9): 965-72)?；蛘?，在另一種形式中，能夠使用電生 理學(xué)技術(shù)以在非洲蟾蜍屬卵母細(xì)胞或其它基于細(xì)胞的體系中，測(cè)定橫 越具有DMTl的細(xì)胞膜的鐵或其它金屬流(Gunshin等人，AWm", 1997， 31; 388(6641): 482-8)。
其它4全測(cè)可涉及表達(dá)內(nèi)源DMT1的腸細(xì)胞或組織， -使用相同的枱r 測(cè)技術(shù)，例如螢光、放射性標(biāo)記的鐵或電生理學(xué)。人類Caco2細(xì)胞系能 夠用于這才羊6々沖企觀'J(Alvarez-Hernandez等人,5z'oc/nVm'ca. C丑,o/ Aj^/ca.
1991, 1070: 205-208)。這些檢測(cè)能夠在去鐵壽文的存在下進(jìn)行， 以4吏得細(xì)胞《失缺乏并上調(diào)DMT1表達(dá)?；蛘?，可使用腸組織，無論是 以會(huì)吸^:4失的腸環(huán)(Raja等人，Ce〃.所oc/^附"^y am/ Fwwc"o"， 1987, 5:69-76; Leppert等人，o/T/mnw. Scz" 1994, 83:976-981)或以離體的 腸切片(Vaghefi等人，M/比Z)ev., 1998, 38:559-566)，其中能夠 在Ussing室中評(píng)估穿過上皮層的鐵通量。在這些檢測(cè)中，能夠自鐵充 滿或鐵缺乏的動(dòng)物切除組織。此外，能夠測(cè)定該組織的血紅素鐵與非 血紅素鐵的吸收能力。
這些檢測(cè)能夠在天然內(nèi)源環(huán)境中或在重組環(huán)境中的轉(zhuǎn)染細(xì)胞或以 內(nèi)源方式表達(dá)所關(guān)注通道的細(xì)胞或組織中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知 道并可采用測(cè)試本文公開的化合物的其它方法。
還能夠在多種體內(nèi)模型中測(cè)試本發(fā)明化合物，以便能夠測(cè)定其是否在哺乳動(dòng)物中減輕特定鐵失調(diào)，特別是鐵超負(fù)荷失調(diào)，伴隨著最少 不利事件。本文與下文在生物學(xué)檢測(cè)部分中所述的檢測(cè)可用于評(píng)估本 發(fā)明化合物的體內(nèi)活性。
例如，鐵超負(fù)荷失調(diào)的典型大鼠模型能夠通過以 一種速率建立鐵
缺乏狀態(tài)而產(chǎn)生，其接著會(huì)造成DMT1表達(dá)和活性的上調(diào)，造成鐵吸 收的增加。能夠用這些才莫型來證實(shí)本發(fā)明化合物具有調(diào)節(jié)DMT1活性， 優(yōu)選抑制DMT1活性的能力，如通過在鐵缺乏大鼠中增加血清鐵含量 所證實(shí)的那樣。在這些大鼠模型中誘發(fā)鐵缺乏，以模擬在患有諸如遺 傳性血色素沉著病的鐵超負(fù)荷失調(diào)的人類以及患有地中海貧血的人類 中觀察到的DMT1過度表達(dá)與鐵高吸收。
或者，鐵缺乏以及因此的高吸收狀態(tài)可通過飲食手段誘導(dǎo)，例如 以苯肼處理，或通過靜脈切開術(shù)(Refmo等人，C"". M^. 1983, 37:904-909; Redondo等人，丄W.爿mwa/1995,45:578-583; Frazer 等人，GflWrae"&ra/ogy, 2002， 123:835-844)?；蛘?，還能夠通過創(chuàng)造 缺氧狀態(tài)以刺激紅血球生成來刺激鐵吸收(Raja等人，丄//aem"o/., 1988,68: 373-378)。在這些模型中，能夠如下評(píng)估化合物的功效測(cè) 定迅速通過十二指腸的減少的鐵通量，或通過測(cè)定血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白 飽和、鐵蛋白及肝臟鐵來監(jiān)測(cè)緩慢暴露至化合物是否引起鐵負(fù)荷量的 降低?；蛘?，能夠通過追蹤經(jīng)口給予的放射性鐵的吸收來測(cè)定這些動(dòng) 物中的鐵通量。還能夠在鐵充滿的動(dòng)物中進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)，雖然這些參 數(shù)的變化不十分顯著并且會(huì)因此更難以判斷化合物的功效。
鐵超負(fù)荷的基因大鼠模型提供了顯示D M T1抑制劑在預(yù)防進(jìn) 一 步 鐵負(fù)荷中的功效的另一種形式。這些模型可應(yīng)用于多種鐵失調(diào)，例如 遺傳性血色素沉著病(Levy等人，5/oo《1999,94:9-11)、幼年型血色素 沉著病(Huang等人，丄C//"./"ve", 2005 115:2187-2191)、 /3-2-小球蛋 白(de Sousa等人，Tm聽".丄饑，1994, 39:105-111)、地中海貧血(Ciavatta 等人，尸亂胸.JcW. S"" 1995， 92:9259-9263)、血轉(zhuǎn)鐵蛋白過少 (Craven等人，A^. 4ok/. 1987, 84(10):3457-61)及其它低色小 紅細(xì)胞性貧血。能夠如下評(píng)估化合物的功效測(cè)定迅速通過十二指腸 的減少的鐵通量，或通過判斷血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和、鐵蛋白及肝臟
95鐵來監(jiān)測(cè)緩慢暴露至化合物是否引起鐵負(fù)荷量的降低。或者，能夠通 過追蹤經(jīng)口給予的放射性鐵的吸收來測(cè)定這些動(dòng)物中的鐵通量。
通常，本發(fā)明的成功治療劑將符合某些或全部下列標(biāo)準(zhǔn)?？诜?br> 用度應(yīng)低于5%。動(dòng)物模型功效低于約0.1微克/千克至約100毫克/千克 體重，而靶人類劑量為約0.1微克/千克至約100毫克/千克體重，盡管在 該范圍外的劑量可以是可接受的("毫克/千克"是指被給予化合物的個(gè) 體每千克體重的化合物毫克數(shù))。治療指數(shù)(或毒性劑量與治療劑量的 比例)應(yīng)大于IOO。功效(通過IC5o值表示)應(yīng)^f氏于10jLiM,優(yōu)選〗氏于l/xM， 而最優(yōu)選低于50nM。 IC5。("抑制濃度-50。/。")為本發(fā)明的檢測(cè)中，在特 定時(shí)期內(nèi)，為達(dá)成抑制50。/。的DMTl所需要的化合物的量的量度。
在本發(fā)明的另一用途中，本發(fā)明化合物能夠于體外或體內(nèi)研究中 作為舉例劑使用以用于比較，以尋找可用于治療鐵失調(diào)或與鐵失調(diào)相 關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的其它化合物。
在本發(fā)明的另 一用途中，本發(fā)明化合物能夠用來制備用于在哺乳 動(dòng)物中治療鐵失調(diào)，或在哺乳動(dòng)物中治療與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病 狀態(tài)的藥劑。
本發(fā)明的藥物組合物與給藥
本發(fā)明還涉及含有本文中公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在 一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥物可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑中的本發(fā)明化合物，當(dāng)被給予動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物， 最優(yōu)選人類時(shí)，其量可有效調(diào)節(jié)DMTl,優(yōu)選抑制DMTl,以治療4失失調(diào)。
能夠經(jīng)由用于類似用途的藥劑的任何可接受的給藥方式進(jìn)行純形 式或適當(dāng)藥物組合物形式的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽的給 藥。能夠通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)乃幬锟山邮茌d體、稀釋劑或賦 形劑組合來制備本發(fā)明的藥物組合物，且可將本發(fā)明的藥物組合物配 制成固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，例如片劑、膠嚢、粉末、 顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體和氣溶膠。 給予這樣的藥物組合物的典型途徑包括^f旦不限于口^、局部、經(jīng)皮、 吸入、腸胃外、舌下、直腸、陰道及鼻內(nèi)。本文使用的術(shù)語腸胃外，包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。配制本發(fā)明 的藥物組合物，以允許其中所包含的活性成分在對(duì)患者給予該組合物 時(shí)是生物可利用的。被給予個(gè)體或患者的組合物采取一種或多種劑量 單位的形式，其中例如片劑可為單一劑量單位，而呈氣溶膠形式的本 發(fā)明化合物的容器可容納多個(gè)劑量單位。制備這樣的劑型的實(shí)際方法
是本領(lǐng)域技術(shù)人員/>知或顯而易見的；例如，參閱rAe 5Wewce
0/尸Awmac;;(制藥科學(xué)與實(shí)踐)，第20版(費(fèi)城制藥學(xué)與科學(xué)學(xué) 院(Philadelphia College of Pharmacy and Science), 2000)。待給予的組合 物無論如何將含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽， 以根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)治療所關(guān)注的疾病或疾病狀態(tài)。
本文使用的藥物組合物還含有包括任何合適的稀釋劑或賦形劑在 內(nèi)的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括本身并不誘導(dǎo)對(duì) 接受所述組合物的個(gè)體產(chǎn)生有害抗體的任何藥劑，并且可以給藥而不 會(huì)有不適當(dāng)?shù)亩拘?。藥物可接受的載體包括但不限于液體，例如水、 鹽水、甘油和乙醇等。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (雷明頓制藥學(xué))(Mack Pub. Co., N丄current edition)中有藥 物可接受的載體、稀釋劑以及其它賦形劑的詳細(xì)討論。
本發(fā)明的藥物組合物可以為固體或液體形式。 一方面，載體為微: 粒，使得組合物為例如片劑或粉末形式。載體可為液體，其中組合物 為例如口服并唐漿、可注射液體或可用于例如吸入給藥的氣溶月交。
當(dāng)欲用于口服給藥時(shí)，藥物組合物優(yōu)選為固體或液體形式，其中 半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式被包含在本文中被視為固體或液 體的形式中。
作為供口服給藥用的固體組合物，藥物組合物可被配制成粉末、 顆粒、壓縮片劑、丸劑、膠嚢、口香糖、薄片或類似形式。這樣的固 體組合物通常會(huì)含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，可 以存在一種或多種下列物質(zhì)諸如羧曱基纖維素、乙基纖維素、微晶 纖維素、黃蓍膠或明膠的粘合劑；諸如淀粉、乳糖或糊精的賦形劑， 諸如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米淀粉等的崩解劑；諸如硬脂 酸鎂或Sterotex的潤(rùn)滑劑；諸如膠態(tài)二氧化硅的助流劑；諸如蔗糖或糖精的增甜劑；諸如薄荷、水楊酸曱酯或橘子矯味劑的矯味劑；以及著 色劑。
當(dāng)藥物組合物為諸如明膠膠嚢的膠嚢形式時(shí)，除了上述類型的物 質(zhì)以外，其可含有諸如聚乙二醇或油的液體載體。
藥物組合物可為液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳劑或懸浮 液。作為兩種實(shí)例，該液體可供口服給藥，或通過注射遞送。當(dāng)欲供 口服給藥時(shí)，優(yōu)選組合物除了本發(fā)明化合物以外，含有一種或多種增 甜劑、防腐劑、染料/著色劑和矯味增強(qiáng)劑。在意欲通過注射給藥的組 合物中，可以含有一種或多種表面活性劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、 懸浮劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑。
本發(fā)明的液體藥物組合物，無論其為溶液、懸浮液或其它類似形 式，均可包含一種或多種下列佐劑無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽 水溶液，優(yōu)選生理鹽水、林格溶液、等滲氯化鈉，可用作溶劑或懸浮 介質(zhì)的諸如合成單或二酸甘油酯的不揮發(fā)油，聚乙二醇、甘油、丙二 醇或其它溶劑；諸如節(jié)醇或?qū)αu基苯曱酸曱酯的抗菌劑；諸如抗壞血 酸或亞硫酸氫鈉的抗氧化劑；諸如乙二胺四乙酸的螯合劑；諸如乙酸 鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽的緩沖劑，以及諸如氯化鈉或右旋糖的滲透性 調(diào)節(jié)劑。能夠?qū)⒛c胃外制劑裝入由玻璃或塑膠制成的安瓿、 一次性注 射器或多重劑量小瓶中。生理食鹽水為優(yōu)選佐劑?？勺⑸渌幬锝M合物 優(yōu)選無菌。
欲供腸胃外或口服給藥用的本發(fā)明液體藥物組合物應(yīng)含有使得能 夠獲得適當(dāng)劑量的一定量的本發(fā)明化合物。通常，本發(fā)明化合物在組 合物中的量為至少0.01%。當(dāng)欲供口服給藥時(shí)，該量可為組合物重量的 0.1%與約70%。優(yōu)選的口服藥物組合物含有約4%與約50%的本發(fā)明化 合物。制備本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物和制劑，使得腸胃外劑量單位含 有稀釋前本發(fā)明化合物重量的0.01 %至10% 。
本發(fā)明的藥物組合物可供局部給藥，在這種情況下，載體可適當(dāng) 地包括溶液、乳狀液、軟膏或凝膠基質(zhì)。例如，該基質(zhì)可包括一種或 多種下列物質(zhì)石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油，諸如水 和醇的稀釋劑，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。增稠劑可存在于供局部給藥的
98藥物組合物中。若欲供經(jīng)皮給藥，則組合物可包括經(jīng)皮貼劑或離子電
滲裝置。局部制劑可含有本發(fā)明化合物的濃度為約0.1%至約10% w/v (每單位體積的重量)。
本發(fā)明的藥物組合物可以例如栓劑的形式供直腸給藥，其將在直 腸中熔解，并釋放藥物。供直腸給藥的組合物可含有作為適當(dāng)?shù)姆谴?激性賦形劑的油質(zhì)基質(zhì)。這樣的基質(zhì)包括但不限于羊毛脂、可可豆脂 和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物可包含改變固體或液體劑量單位物理形式的 各種物質(zhì)。例如，該組合物可包含形成環(huán)繞活性成分的涂層外殼的物 質(zhì)。形成涂層外殼的物質(zhì)通常為惰性，且可選自例如糖、蟲膠及其它 腸溶性涂覆劑?；蛘?，可將活性成分裝入明膠膠嚢中。
固體或液體形式的本發(fā)明藥物組合物可包含與本發(fā)明化合物結(jié) 合，從而幫助化合物遞送的制劑?？梢栽撃芰Πl(fā)生作用的適當(dāng)制劑包 括單克隆或多克隆抗體、蛋白或脂質(zhì)體。
本發(fā)明的藥物組合物可由能夠作為氣溶膠給藥的劑量單位組成。 術(shù)語氣溶膠用以表示多種體系，范圍從具有膠態(tài)性質(zhì)的那些至由氣溶 膠包裝組成的體系?？赏ㄟ^液化或壓縮氣體，或通過分配活性成分的 適當(dāng)泵體系進(jìn)行遞送。本發(fā)明化合物的氣溶膠可以單相、兩相或三相 體系遞送，以遞送活性成分。氣溶膠的遞送包括必要的容器、促動(dòng)器、 閥、亞容器等，其可一起構(gòu)成藥盒。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過度實(shí)驗(yàn)即 可確定優(yōu)選的氣溶膠。
可通過制藥領(lǐng)域公知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，能 夠通過將本發(fā)明化合物與無菌蒸餾水合并以形成溶液來制備意欲通過 注射給藥的藥物組合物?？商砑颖砻婊钚詣?，以促進(jìn)均勻溶液或懸浮 液的形成。表面活性劑為以非共價(jià)方式與本發(fā)明化合物交互作用，以 促進(jìn)化合物在水溶液遞送體系中的溶解或均勻懸浮的化合物。
本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽以治療有效量給予，其會(huì)隨多 種因素而改變，包括所采用的具體化合物的活性；化合物的代謝穩(wěn)定 性與作用長(zhǎng)度；患者的年齡、體重、 一般健康狀態(tài)、性別及飲食；給 藥方式與時(shí)間；排泄速率；藥物組合；具體的失調(diào)或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性；及接受治療的個(gè)體。通常，治療上有效的日劑量(對(duì)70千克哺乳動(dòng) 物而言)為約0.001毫克/千克(即0.07毫克)至約100毫克/千克(即7.0克)； 治療有效劑量?jī)?yōu)選(對(duì)70千克哺乳動(dòng)物而言)約0.01毫克/千克(即0.7毫 克)至約50毫克/千克(即3.5克)；治療有效劑量更優(yōu)選(對(duì)70千克哺乳動(dòng) 物而言)為約l毫克/千克(即70毫克)至約25毫克/千克(即1.75克)。
本文所提供的有效劑量范圍并非旨在限制，而是代表優(yōu)選劑量范 圍。但是，最優(yōu)選劑量應(yīng)當(dāng)針對(duì)個(gè)別個(gè)體進(jìn)行修訂，如相關(guān)領(lǐng)域技術(shù) 人員理解并可確定的那樣(參閱，例如Berkow等人編著，rAe Me"A: Mam/a/ (Merck手冊(cè))，第16版，Merck公司，Rahway， N丄，1992; Goodman等人編著,Goodman and Gilman，s 77 e _P/ amaco/ogz'ca/ ^xs7S 0/77^ra; ei^cs (Goodman和Gilman的治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第10版， Pergamon出X反公司,Elmsford， N.Y., (2001); v4ve^y's i>wg 7>e<^mewZ.-
(Avery的藥物治療臨床藥理學(xué)和治療學(xué)的原理與實(shí)踐)，第3版，ADIS 出版公司，Williams和Wilkins， Baltimore, MD. (1987), Ebadi， 尸/^nwaco/ogy (藥理學(xué))，Little, Brown公司，Boston (1985); Osolci al. 編著，及emz'"g,ow ，s尸Awmacei/"ca/ Scz'e"ces (雷明頓制藥學(xué))，第18版， Mack出片反7^司，Easton, PA， (1990); Katzung， 5awc C/zm'ca/ P/mrm"co/ogy (基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué))，Appleton和Lange， Norwalk, CT (1992》。
各治療所需要的總劑量能夠通過多劑量給藥，或如果需要的話， 在當(dāng)天期間內(nèi)以單一劑量給藥。通常，治療以較少劑量開始，其低于 該化合物的最佳劑量。然后，以小增量增加劑量，直到在這些狀況下 達(dá)到最佳效果。診斷藥物化合物或組合物可單獨(dú)給藥或聯(lián)用針對(duì)該病 理學(xué)或針對(duì)該病理學(xué)其它癥狀的其它診斷劑和/或藥物給藥。本發(fā)明化 合物和/或組合物給藥的接受者，可為任何脊推動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物。在 哺乳動(dòng)物中，優(yōu)選的接受者為靈長(zhǎng)類動(dòng)物(包括人、猿及猴子)、偶蹄 類動(dòng)物(包括馬、山羊、牛、綿羊、豬)、嚙齒類動(dòng)物(包括小鼠、大鼠、 兔子及倉(cāng)鼠)及食肉類動(dòng)物目(包括貓與狗)的哺乳動(dòng)物。在鳥類中，優(yōu) 選的接受者為火雞、雞及同一目中的其它成員。最優(yōu)選的接受者為人。對(duì)于局部應(yīng)用而言，優(yōu)選給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物 至鄰近欲治療的周圍神經(jīng)元的目標(biāo)區(qū)域，如皮膚表面、黏膜等。此量
的范圍通常為每次應(yīng)用約0.0001毫克至約1克的本發(fā)明化合物，取決于
被治療的面積，而不論其應(yīng)用為診斷、預(yù)防或治療，癥狀嚴(yán)重性及所
采用局部栽體的性質(zhì)。優(yōu)選的局部制劑為軟膏，其中每cc軟膏基質(zhì)應(yīng) 用約0.001毫克至約50毫克活性成分。藥物組合物可被配制成經(jīng)皮組合 物或經(jīng)皮傳遞裝置("貼劑")。這些組合物包括例如襯背、活性化合物儲(chǔ) 器、控制膜、內(nèi)襯及接觸粘合劑。這些經(jīng)皮貼劑可用于提供連續(xù)脈動(dòng)， 或依要求如預(yù)期遞送本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的組合物可通過采用本領(lǐng)域中已知的程序進(jìn)行配制，以便 在對(duì)患者給藥后，提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。受控釋放 給藥體系包括滲透泵體系與溶解體系，其含有聚合物涂覆的儲(chǔ)器或藥 物-聚合物基質(zhì)制劑。受控釋放體系的實(shí)施例示于美國(guó)專利第3,845,770 與4，326，525號(hào)及P丄Kuzma et al., Regional Anesthesia 2(6): 543-551 (1997)，其全部均并于本文供參考。
本發(fā)明的組合物也可經(jīng)過鼻內(nèi)給藥體系遞送，用于局部、全身及 鼻至腦藥物療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知受控顆粒分散(CPD)TM技術(shù)、傳 統(tǒng)鼻噴霧劑瓶、吸入器或霧化罐通過以嗅覺區(qū)域與鼻旁竇為目標(biāo)提供 藥物的有效局部與全身遞送。
本發(fā)明還涉及適合給予女性人類或雌性動(dòng)物的陰道內(nèi)殼層或核的 給藥裝置。該裝置可包含在聚合物基質(zhì)中并被護(hù)套包圍的活性藥物成 分，且其能夠以實(shí)質(zhì)上零級(jí)模式以天為基礎(chǔ)釋放該化合物，類似于如 PCT專利第WO 98/50016號(hào)所述的用于施加睪丸激素的設(shè)計(jì)。
目前用于眼部遞送的方法包括局部給藥(眼藥水)、結(jié)膜下注射、 眼周圍注射、玻璃體內(nèi)注射、手術(shù)植入物及離子電滲法(利用小電流以 輸送離子化藥物進(jìn)入且經(jīng)過身體組織)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可將最適合的 賦形劑與該化合物結(jié)合，以提供安全且有效眼內(nèi)給藥。
最適合途徑取決于被治療疾病狀態(tài)的性質(zhì)與嚴(yán)重性。本領(lǐng)域技術(shù) 人員也熟悉確定給藥方法(口腔、靜脈內(nèi)、吸入、皮下、直腸等)、劑 型、適當(dāng)醫(yī)藥賦形劑及與將化合物遞送至有需要的個(gè)體有關(guān)的其它事項(xiàng)。
聯(lián)合療法
本發(fā)明化合物在治療鐵失調(diào)中可有用地與 一種或多種其它本發(fā)明 化合物或一種或多種其它治療劑組合，或作為其任何組合。例如，本 發(fā)明化合物可與其它治療劑組合，同時(shí)、相繼或單獨(dú)給藥，所述其它
治療劑包括但不限于鐵螯合劑，例如去鐵斯若(deferasirox) (ICL-670)、 去鐵酮(deferiprone)及去鐵敏；紅細(xì)胞生成素(EPO)，例如rh-EPO。此 外，作為DMT1活性抑制劑的本發(fā)明化合物還可與靜脈切開術(shù)療法組 合，以治療鐵超負(fù)荷失調(diào)。
本文中使用的"組合"是指一種或多種本發(fā)明化合物與 一種或多種 其它本發(fā)明化合物或 一種或多種其它治療劑的任何混合物或替換。除 非內(nèi)容另外澄清，"組合"可包括與 一種或多種治療劑同時(shí)或依次遞送 本發(fā)明化合物。除非內(nèi)容另外澄清，"組合"可包括本發(fā)明化合物與另 一種治療劑的劑型。除非內(nèi)容另外澄清，"組合"可包括本發(fā)明化合物 與另一種治療劑的給藥途徑。除非內(nèi)容另外澄清，"組合"可包括本發(fā) 明化合物與另一種治療劑的制劑。劑型、給藥途徑及藥物組合物包括 但不限于本文中所述。 配件試劑盒
本發(fā)明也提供試劑盒，其含有包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥 物組合物。該試劑盒還包括關(guān)于應(yīng)用該藥物組合物以治療鐵失調(diào)，以 及如本文中所揭示其它應(yīng)用的說明書。商業(yè)包裝優(yōu)選地含有一個(gè)或多 個(gè)單位劑量的藥物組合物。例如，這樣的單位劑量可為足以制備靜脈 內(nèi)注射的量。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，顯然對(duì)光線和/或空氣敏感 的化合物可能需要特殊包裝和/或配制。例如，可使用對(duì)光不透明和/ 或經(jīng)密封以免與環(huán)境空氣接觸和/或以適當(dāng)涂層或賦形劑配制的包裝。 本發(fā)明化合物的制備
下列反應(yīng)式舉例說明制備通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或 前藥的方法
102其中n、 m、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、仗7及118均如上文發(fā)明概述 中關(guān)于通式(I)化合物所定義。
下列反應(yīng)式還舉例說明制備通式(II)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物 或前藥的方法
R18 R19
R20 R21
其中q、 r、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20、仗21及1122均如上文發(fā)明 概述中關(guān)于通式(II)化合物所定義。
可以理解，在下文的說明中所描繪化學(xué)式的取代基和/或變量的結(jié) 合只有在這樣的結(jié)合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)才是可允許的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解的是，在下文所述的方法中，中間化 合物的官能團(tuán)可能需要通過適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)。這樣的官能團(tuán)包括羥基、 氨基、巰基及羧酸。對(duì)羥基的適當(dāng)保護(hù)基包括三烷基曱硅烷基或二芳 烷基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或 三甲基曱硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。對(duì)氨基、脒基及胍基的適當(dāng) 保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等。對(duì)巰基的適當(dāng)保護(hù)基包括 -C(O)-R"(其中R，，為烷基、芳基或芳烷基)、對(duì)曱氧基芐基、三苯曱基 等。對(duì)羧酸的適當(dāng)保護(hù)基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護(hù)基可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且如本文中所述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)添 加或移除。保護(hù)基的應(yīng)用詳細(xì)描述于Greene, T. W. and P.G.M. Wuts， 尸ra化c"ve Oowps Sy"W&s^ (有才幾合成的^f呆護(hù)基)(2006), 4th
Ed.,Wiley中。保護(hù)基也可為聚合物樹脂，如Wang樹脂或氯化2-氯三苯 曱烷樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)理解，雖然本發(fā)明化合物的這樣的受保護(hù)衍 生物本身可能不具有藥理學(xué)活性，但其可被給予哺乳動(dòng)物，然后在身 體中經(jīng)代謝，以形成具藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。這樣的^f汙生物可 因此被描述為"前藥"。本發(fā)明化合物的所有前藥均被包含在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
下列反應(yīng)式舉例說明制備本發(fā)明化合物的方法?？梢岳斫猓绢I(lǐng) 域技術(shù)人員能夠通過類似方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備 這些化合物。還可以理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠以類似如下文所述的 方式，利用適當(dāng)起始組分，并根據(jù)需要修改合成參數(shù)，而制備未明確 地舉例說明于下文的其它本發(fā)明化合物。通常，起始組分可得自諸如 Sigma Aldrich、 Lancaster Synthesis Inc.、 Maybridge、 Matrix Scientific, TCI及FluoroChem USA等的來源，或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的來源 合成(參閱，例^口Smith, M.B. and J. March, ^dvawced (9rgam'c CAem&^y: Aeac"ows， Mec力awz'57ws, awd)S/n/"w/^ (高等有才幾4b學(xué)反應(yīng)、才幾制及結(jié) 構(gòu))，5th edition (Wiley, December 2000))或按本文中所述制備。 A.式fla)化合物的制備
式(Ia)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中R1 為-C(O)-, R2為化學(xué)鍵，R3與R4均為-R"-S-C^NRi2)N(R12)1113 (其中R11 為亞甲基，每一1112為氫，且R/3為氫)，且n、 m、 R5、 R6、 117及118均如 上文發(fā)明概述中所述，且如下文的反應(yīng)式l所述進(jìn)行制備R5 R (la)
式(101)與式(102)化合物可商購(gòu)，或能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的方法或通過本文/>開的方法制備。
通常，式(Ia)化合物能夠通過上述反應(yīng)式l所示的方法合成，首先 使式(101)氰基化合物與式(102) Gringard試劑在回流下反應(yīng)，獲得式 (103)亞胺化合物，其在酸性條件下被轉(zhuǎn)化成式(104)酮類化合物。低溫 下在四氟硼酸的存在下用重氮化試劑處理式(104)化合物，所述重氮化 試劑例如但不限于亞硝酸鈉。重氮鹽于催化量的乙酸鈀(II)存在下的分 子內(nèi)環(huán)化獲得式(105)芴酮化合物。用7V-溴琥珀酰亞胺將式(105)化合物溴化，產(chǎn)生式(106)二-溴化合物，然后用硫脲置換溴，獲得本發(fā)明的式 (Ia)化合物。
B.式ab)化合物的制備
式(Ib)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中 Ri為-0-或-S-, R2為化學(xué)鍵，R3與r4均為-RU-S-C^NRi2)N(R12)1113 (其 中R"為亞曱基，每一1112為氫，且R"為氫)，且n、 m、 R5、 R6、 R 及 rs分別如上文發(fā)明概述中所述，及x為氯或溴，且如下文反應(yīng)式2所述 進(jìn)行制備，其中n、 m、 r1、 r5、 r6、 r7及r8均如上所述反應(yīng)式2
<formula>formula see original document page 107</formula>
式(201)與式(202)化合物可商購(gòu)，或能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的方法或通過本文中/>開的方法制備。
通常，式(Ib)化合物能夠通過上述反應(yīng)式2所示的方法合成，首先使式(201)化合物與式(202)化合物在Ullmann偶合條件下，于銅存在下， 在120-200。C下偶合，獲得式(203)二-芳基化合物。用諸如但不限于鋅 的還原劑還原式(203)化合物的硝基，獲得式(204)氨基化合物，在諸如 0。C的低溫下用諸如但不限于亞硝酸鈉的重氛化試劑在四氟硼酸的存 在下處理所述式(204)氨基化合物，導(dǎo)致重氮鹽于銅存在下、回流下的 分子內(nèi)環(huán)化，獲得式(205)化合物。用諸如但不限于硼烷-四氫呋喃復(fù)合 物的還原劑還原式(205)二-酸化合物，產(chǎn)生式(206)二-醇化合物。用諸 如但不限于PBr3的溴化劑溴化式(206)化合物，獲得式(207)二-溴化合 物。然后用硫脲置換式(207)化合物中的溴，獲得本發(fā)明的式(Ib)化合 物。
或者，能夠如下述反應(yīng)式3制備如上所述的式(Ib)化合物，其中n、 m、 R1、 R5、 R6、 ！^及R8如上文關(guān)于式(Ib)化合物所述R5 R6
式(301)與式(302)化合物可商購(gòu)，或能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的方法或通過本文/>開的方法制備。
通常，能夠通過上述反應(yīng)式3所示的方法合成式(Ib)化合物，首先 使式(301)化合物與式(302)化合物在Ullmann偶合條件下，于銅存在下， 在120-200。C下偶合，獲得式(303)化合物。用諸如但不限于鋅的還原劑 還原式(303)化合物的硝基，獲得式(304)氨基化合物，用例如但不限于 亞硝酸鈉的重氮化試劑在諸如0。C的低溫下，于四氟硼酸存在下處理所 述式(304)氨基化合物，導(dǎo)致重氮鹽于銅存在下、回流下的分子內(nèi)環(huán)化，獲得式(305)化合物。用W-溴琥珀酰亞胺溴化式(305)化合物，獲得式
(306)二-溴化合物。然后用硫脲置換式(306)化合物的溴，獲得如上所
述的式(Ib)化合物。
C.式(Ic)化合物的制備
式(Ic)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中 Ri為-0-或-S-, R2為化學(xué)鍵，R3與R4均為-R"-S-C^NR")N(R12)1113 (其 中RU為亞曱基，每一R"為氫，且R"為氫)，RS與W均為氫，且n為l， W為甲基，且m為l， RS為甲基，且如下述反應(yīng)式4所述進(jìn)行制備，其 中Ri如上所述
反應(yīng)式4
1)SOCI2, TFA Et2NH, Et3N
110式(401)化合物能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，或通過本文 公開的方法制備。
通常，能夠通過上述反應(yīng)式4所示的方法合成式(IC)化合物，首先
在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成條件下用二乙胺處理式(401) 二-酸化合物，獲得式(402)酰胺化合物。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的導(dǎo)引 鄰位-金屬化(DoM)條件下在相對(duì)于酰胺基團(tuán)的鄰位上將式(402)化合 物甲基化，產(chǎn)生式(403)化合物。使用Schwarts試劑還原式(403)化合物 的酰胺基團(tuán)，獲得式(404)醛中間體，其被進(jìn)一步通過諸如但不限于硼 氬化鈉的還原劑還原成相應(yīng)的式(405)醇化合物，獲得式(405)化合物。 用三溴化磷將式(405)化合物溴化，獲得式(406)二-溴化合物。然后用 硫脲置換式(406)化合物上的溴，獲得本發(fā)明的式(Ic)化合物。 D.式(Id)化合物的制備
式(Id)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中 R^與R2均為化學(xué)鍵，R3與R4均為-R"-S-Q^NR力N(R12)1113 (其中R"為亞曱基，每一R"為氫，且R"為氫)，RS與Re均為氫，且n、 m、 R 及W 均如上文發(fā)明概述中所述，且如下述反應(yīng)式5所示進(jìn)行制備，其中n、 m、 R7及R8均如上所述
(Id)
式(501)化合物可商購(gòu)，或能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或 通過本文公開的方法制備。
通常，能夠通過上述反應(yīng)式5所示的方法合成式(Id)化合物，首先 使式(501)二-碘化合物在銅的存在下于250。C-270。C下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán) 化，獲得式(502)亞聯(lián)苯基化合物。用7V-溴琥珀酰亞胺將化合物(502) 溴化，獲得式(503)二-溴化合物。然后用硫脲置換式(503)化合物的溴， 獲得本發(fā)明的式(Id)化合物。 E.式(Ie)化合物的制備
式(Ie)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中R1 為-O-或-S-, R2為化學(xué)鍵，R3與R4均為-RU-S-C(二NR")N(R12)1113 (其中 RH為亞曱基，每一1112為氫，且R^為氫)，115與116均為氫，n與m均為l， 且R7及R8均如上文發(fā)明概述中所述，且能夠如下文反應(yīng)式6所述進(jìn)行制備，其中r4。上所述，117與118為烷基，r"為烷基，且y為i或Bi
(<formula>formula see original document page 113</formula>式(601)化合物能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，或通過本文 公開的方法制備。通常，能夠通過上述反應(yīng)式6所示的方法合成式(Ie)化合物，首先 在FeCl3存在下于140。C下用iV-溴琥珀酰亞胺將式(601)化合物溴化，獲 得式(602)二-溴化合物。通過氫化鋰鋁將式(602)化合物的酯基還原， 產(chǎn)生式(603)二-醇化合物。用叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS)保護(hù)式 (603)化合物的醇基團(tuán)，產(chǎn)生式(604)化合物。使式(604)化合物與1當(dāng)量 正丁基鋰進(jìn)行金屬-卣素交換反應(yīng)，然后用式(605)親電子劑使反應(yīng)摔 滅，以產(chǎn)生式(606)化合物，其與1當(dāng)量正丁基鋰進(jìn)行另一種金屬-鹵素 交換反應(yīng)，然后用式(607)親電子劑使反應(yīng)猝滅，以產(chǎn)生式(608)化合物。 在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去TBDMS保護(hù)基，產(chǎn)生式(609) 化合物。用三溴化磷將式(609)化合物溴化，獲得式(610)二-溴化合物。 然后用硫脲置換式(610)化合物上的溴，獲得本發(fā)明的式(Ie)化合物。
或者，能夠按照下文反應(yīng)式7所述的一般步驟合成如上文所述的式 (Ie)化合物，其中Ri為-0-或-S-， W與RS各為任選取代的芳基，且X為 Cl或Br:式(le)
式(604)化合物能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，或通過本文 7>開的方法制備。
通常，能夠通過上文反應(yīng)式7所示的方法合成式(Ie)化合物，首先 在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)金屬催化的交叉偶合反應(yīng)條件下，例如 鈀催化交叉偶合反應(yīng)條件下用l當(dāng)量式(611)化合物處理式(604)二-溴 化合物，以產(chǎn)生式(612)化合物。在標(biāo)準(zhǔn)金屬催化的交叉偶合反應(yīng)條件 下用1當(dāng)量化合物(613)處理式(612)化合物，以產(chǎn)生化合物(614)。在本 領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去式(614)化合物上的TBDMS保 護(hù)基，產(chǎn)生式(615)化合物。用三溴化磷溴化式(615)化合物，獲得式(616)二-溴化合物。然后用硫脲置換式(616)化合物上的溴，獲得本發(fā)明的式 (Ie)化合物。
F.式flfi化合物的制備
式(If)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(I)化合物，其中n 與m均為0 , R1為化學(xué)鍵，R2為-O-或-S- ， R3與R4均為 -RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 (其中R"為亞曱基，每一R"為氫，且1113為 氫)，且115與116均為氫，且能夠如下文反應(yīng)式8所述進(jìn)行制備，其中R2 如上所述
反應(yīng)式8
(if)
式(801)化合物可商購(gòu)，或能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或 通過本文/〉開的方法制備。
通常，能夠通過上文反應(yīng)式8所示的方法合成式(If)化合物，首先 用W-溴琥珀酰亞胺將式(801)化合物溴化，獲得式(802)二-溴化合物。 然后用硫脲置換式(802)化合物上的溴，獲得本發(fā)明的式(If)化合物。 G式(IIa)化合物的制備
式(IIa)化合物為如上文發(fā)明概述中所提出的通式(II)化合物，其中 R"為N-, R"為KXR24》(其中R"如上文發(fā)明概述中所述)，R"與R21 均為氫，q、 r、 R22、 R"及R"均如上文發(fā)明概述中所述，且R"與R19 均為-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 (其中R"為亞甲基，每一尺26為氫，且R27 為氫)，且能夠如下文反應(yīng)式9中所述進(jìn)行制備，其中q、 r、 R22、 R23 及R^均如上所述反應(yīng)式9
<formula>formula see original document page 117</formula>
式(901 )化合物能夠利用可商購(gòu)的起始材料根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的方法，或通過本文/>開的方法制備。
通常，能夠通過上文反應(yīng)式9所示的方法合成式(IIa)化合物，首先 用濃硫酸中的溴(曱氧基)甲烷處理式(901)吖啶化合物，獲得式(902)二-溴化合物。用硫脲置換式(902)化合物上的溴，獲得本發(fā)明的式(IIa)化 合物。
所有按上文與下文所述制備的以游離堿或酸形式存在的本發(fā)明化 合物，可通過本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知的方法用適當(dāng)?shù)臒o才幾或有才幾堿或酸 處理而被轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。本文制備的化合物的鹽可通過本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被轉(zhuǎn)化成其游離堿或酸。
備，及涉及通式(I)與通式(II)化合物的制備的下述實(shí)施例，被提供作為 指導(dǎo)，以幫助實(shí)施本發(fā)明，并不旨在作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
制備l
3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z^]噻吩的制備 在環(huán)境溫度下向乙酸(3毫升)中的4,6-二曱基二苯并[6，<1噻吩(0.21 克，l.OO毫摩爾)的混合物中添加溴(O.ll毫升，2.20毫摩爾)。將反應(yīng)混 合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。通過過濾收集固體，并自乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得3，7-二溴-4,6-二曱基二苯并[6，^噻吩，為無色固體，收率73% (0.27克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.77 (d， 《/= 8,4 Hz， 2H), 7.62 (d， 7=8.4 Hz, 2H)， 2.67 (s, 6H)。
制備l.l
3，7-二溴-4,6-二甲基二苯并[6，J]呋喃的制備 按照如制備l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4,6-二曱 基二苯并[6,0呋喃置換4，6-二曱基二苯并[6,《-噻吩，獲得3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z),J]呋喃，為無色固體，收率43%: tH NMR (300 MHz, CDC13) S 7.56 ((!， /= 8.3 Hz, 2H)， 7.48 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 2.62 (s， 6H)。
制備2
3-溴-4,6-二曱基二苯并[6, J]噻吩的制備 在環(huán)境溫度下向乙酸(3毫升)中的4,6-二曱基二苯并IA^I噻吩(0.83 克，4.0毫摩爾)的混合物中添加溴(0.21毫升，4.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合 物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。通過過濾收集所獲得的固體，并自乙酸 乙酯重結(jié)晶，獲得3-溴-4,6-二曱基二苯并[6,《噻吩，為無色固體，收 率34% (0.40克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.95 (d， 《/= 7.8 Hz， 1H)， 7.82 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.62 (d， /= 8.4 Hz, 1H)， 7,40 (t， /= 7.5 Hz, 1H)， 7.29 (d, 6.9 Hz， 1H)， 2.69 (s, 3H), 2.61 (s， 3H)。
制備3
4，6-二曱基二苯并1>,<1呋喃的制備 將二苯并[6，《呋喃(5.00克，29.70毫摩爾)的乙醚(200毫升)溶液用 氬沖洗一'J、時(shí)，然后添加AUV"，A^V'-四曱基乙二胺(11.1毫升，74.3毫摩 爾)，接著于-78。C下慢慢添加仲丁基鋰(53.1毫升，1.4M溶液，74.3毫 摩爾)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，并添加碘化曱烷(9.3毫升， 148.6毫摩爾)。將所形成的混合物于環(huán)境溫度下再攪拌16小時(shí)，然后 添加飽和氯化銨溶液(100毫升)使反應(yīng)猝滅。用乙醚(3 x IOO毫升)萃取 混合物。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并過濾。將濾液在真空中濃 縮。使殘留物自曱醇重結(jié)晶，獲得4,6-二曱基二苯并[6，^呋喃，為無色 固體，收率43% (2.50克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 7,78-7.72 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 2.61 (s， 6H)。制備4
3,7-二氟-4,6-二曱基二苯并[6,《呋喃的制備 在-78。C下向3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z^]呋喃(1.34克，3.81毫 摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中添加環(huán)己烷中的正-丁基鋰(5.0毫升， 1.6M溶液，8.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于-78。C下攪拌l小時(shí)，然后添 加四氫呋喃(10毫升)中的AT-氟苯磺酰亞胺(3.60克，11.40毫摩爾)。將反 應(yīng)混合物在-78。C下攪拌4小時(shí)，然后添加飽和氯化銨溶液使反應(yīng)猝滅。 用乙酸乙酯(100毫升)稀釋混合物，并用水及鹽水洗滌。將有機(jī)層用無 水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液濃縮至干。將殘留物通過柱層析純化(己 烷)，而得3，7-二氟-4，6-二曱基二苯并[6,《呋喃，為無色固體，收率54% (0.48克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.62 (dd， /= 8.4， 5.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, 9.9， 8.4 Hz， 2H), 2.51 (s， 6H)。
制備4.1
3,7-二氯-4，6-二曱基二苯并[6,^/]呋喃的制備 按照如制備4中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用六氯乙烷 代替A^-氟苯磺酰亞胺，獲得3,7-二氯-4，6-二甲基二苯并[6,<|呋喃，為無 色固體，收率38%: ^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.33 (d， J = 8.4 Hz， 2H), 2.62 (s, 6H)。
制備5
2-氟-4，6-二曱基二苯并[6，《呋喃的制備 A. 2-"-氟-2-甲基苯氧基)-l-甲基-3-硝基苯的制備
向4-氟-2-曱基苯酚(3.78克，30.00毫摩爾)與2-溴-3-硝基甲苯(4.32 克，20.00毫摩爾)的二噪烷(40毫升)溶液中添加碘化Cu(I)(0J6克，4.00 毫摩爾)、AA，iV-二曱基甘氨酸鹽酸鹽(1.67克，12.00毫摩爾)及碳酸銫 (13.00克，40.00毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在密封鋼制彈形容器中加熱至 120。C，保持16小時(shí)，并冷卻至環(huán)境溫度。將已冷卻的混合物用乙酸乙 酯(600毫升)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 50毫升)與鹽水(2 x 50毫 升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液在真空中濃縮，并將殘留 物通過柱層析純化，用己烷洗脫，而得2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-1-曱基-3-硝基苯，為無色固體(1.75克，34%): 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.80
1(dd, /= 8.4， 1.5 Hz， 1H)， 7.50 (dd， /= 7,5， 0.9 Hz， 1H)， 7.27 ((!(!， /= 7。5， 7.5 Hz, 1H), 6.95 ((!(!， /= 8.7， 3.0 Hz， 1H)， 6.68 (ddd, / = 8,1, 8.1， 3。0 Hz， 1H)， 6.23 (dd, /= 9.0， 4.5 Hz， 1H), 2。40 (s, 3H), 2.22 (s， 3H)。
B. 2-(4-氟-2-甲基笨氣基、-3-甲基苯胺的制備
在0。C下向不斷攪拌的2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-l-曱基-3-硝基苯 (1.75克，6J0毫摩爾)的乙酸(12.0毫升)溶液中添加數(shù)滴濃鹽酸與鋅粉 (3.27克，50.00毫摩爾)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)并過濾。 將濾液在真空中蒸發(fā)。使殘留物溶于乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌。將有^L層用無水石克酸鈉干燥，過濾，并將濾液濃縮至干， 產(chǎn)生2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-3-曱基苯胺，為無色液體，收率99% (1.55 克)^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7.00-6.91 (m， 2H), 6.74-6.64 (m， 3H), 6.35 (dd,/- 9.0, 4.5 Hz， 1H)， 4.41-4.00 (br m， 2H), 2.42 (s， 3H), 2.04 (s, 3H); MS (ES+)附々232.3 (M + 1)。
C. 2-氟-4,6-二甲基二苯并b,dl呋喃的制備
向2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-3-甲基苯胺(1.55克，6.70毫摩爾)的四氫 吹喃(20毫升)的水冷溶液中添加48%四氟硼酸溶液(12毫升)和硝酸鈉 (0.55克，8.02毫摩爾)的水(3毫升)溶液。將反應(yīng)混合物于0。C下攪拌30 分鐘，然后添加乙酸鈀(0.01克)。將反應(yīng)混合物加熱至60。C-70。C，保 持2小時(shí)，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮至千。將殘留物通過柱層析純 化，用己烷洗脫，而得2-氟-4,6-二曱基二苯并| ]呋喃，為無色固體， 收率10% (0.15克):NMR (300 MHz， CDC13) S 7.79-7.70 (m， 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.33-7.25 (m， 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s， 3H)。
制備6
4,6-雙(溴曱基)-2-氟二苯并[Z)乂]噻吩的制備 A. 2-f2-羧基-4-氟苯基硫基)-3-硝基苯甲酸的制備
將5-氟硫代水楊酸(1.00克，5.85毫摩爾)和2-溴-3-硝基苯曱酸(1.44 克，5.85毫摩爾)溶于碳酸鉀(2.43克，17.6毫摩爾)的水(8.0毫升)溶液中， 并添加粉末狀銅(0.38克，5.85毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于密封管中，在 150。C下加熱10分鐘，冷卻至環(huán)境溫度并過濾。用濃鹽酸將濾液酸化，產(chǎn)生2-(2-羧基-4-氟苯基硫基)-3-硝基苯曱酸，收率73% (1.45克)& NMR (300 MHz, DMSO-J6) S 13,62 (br s, 2H)， 8.09 (dd, /= 7.8， 1.4 Hz， 1H), 7,95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, IH), 7.80 (dd, J = 7.8， 7.8 Hz, IH), 7.63 (dd, /= 9.0, 3.0 Hz, IH), 7,28 (ddd, /= 9.0， 7.8， 3.0 Hz， IH), 6.66 (dd, / =9.0， 5,1 Hz, IH)。
B. f5-氟-2-f2-(羥曱基)-6-硝基苯基硫基)苯基)曱醇的制備
向不斷攪拌的2-(2-羧基-6-硝基苯基硫基)-5-氟苯曱酸(1.45克，4.30 毫摩爾)的四氬呋喃(55毫升)溶液中添加硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液 (14.0毫升，1M的四氫呋喃溶液)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。通過添加曱醇(15毫升)使反應(yīng)猝滅。在真空中蒸發(fā)溶劑，并使殘 留物溶于乙酸乙酯(75毫升)中。用水和^友酸氫鈉洗滌該溶液，用石克酸 鈉干燥，過濾并在真空中濃縮，產(chǎn)生粗制(5-氟-2-(2-(羥甲基)-6-硝基苯 基疏基)苯基)曱醇，為暗色油，收率73%(1.02克)。MS (ES+)m/z 292.1 (M- 17)。
C. G-氨基-2-(4-氟-2-f羥甲基)苯基硫基)苯基)曱醇的制備
向不斷攪拌的(5-氟-2-(2-(羥曱基)-6-硝基苯基硫基)-苯基)曱醇 (l.OO克，3.23毫摩爾)的曱醇(25毫升)溶液中添加乙酸(2.0毫升)與it滴 濃鹽酸。添加鋅粉(3.50克，53.3毫摩爾)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌 過夜并過濾。將濾液在真空中濃縮，并將殘留物溶于乙酸乙酯中，用 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將 濾液在真空中濃縮，而得(3-氨基-2-(4-氟-2-(羥曱基)苯基硫基)苯基)曱 醇，收率83% (0.75克)，為油狀物力NMR (300 MHz， DMSO-^) S 7.25-7.10 (m, 2H), 7.02-6.76 (m, 1H)， 6.78 ((!， /= 8,0 Hz, 1H), 6.69 (d, / =8.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, / = 8.6， 5.5 Hz， 1H), 5.46 (t， / = 5.5 Hz, 1H)， 5.36 (s, 2H)， 5.02 (t， 5.5 Hz, 1H)， 4.59 ((!， /= 5.5 Hz， 2H), 4.42 (d， / =5.5 Hz， 2H)。
D. (2-氟二苯并W.rfl噻吩-4,6-二基)二甲醇的制備
在0°C下將(3-氨基-2-(4-氟-2-(羥甲基)苯基硫基)苯基)曱醇(0.75 克，2.69毫摩爾)溶于25%硫酸(25.0毫升)中，并添加亞硝酸鈉(120克， 17.5毫摩爾)溶液。將銅粉(1.02克，16.1毫摩爾)分次添加至攪拌的溶液中，且使混合物于環(huán)境溫度下保持3小時(shí)，然后回流10分鐘。用乙酸乙 酯萃取產(chǎn)物，并用己烷研制，產(chǎn)生(2-氟二苯并[6乂]噻吩-4，6-二基)二曱 醇，為灰白色固體，收率19%(0.14克)NMR (300 MHz， DMSO-A) 5 8.26 (dd， /= 6.8, 2.5 Hz, 1H)， 8.13 (dd, /= 9.5， 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m， 2H), 7.33 (dd， 《/= 9.5, 2.5 Hz, 1H)， 5.68 (t， /= 5.6 Hz， 1H), 5.54 (t, / =5.6 Hz， 1H)， 4.75 (s， 2H)， 4.73 (s， 2H)。 E. 4.6-雙(溴甲基)-2-氟二苯并〖6』噻吩的制備
向不斷攪拌的(2-氟二苯并[6，《噻吩-4,6-二基)二曱醇(0,14克，0.51 毫摩爾)在無水醚(10毫升)與二氯曱烷(10毫升)混合物中的懸浮液中一 次性添加三溴化磷(0.28克，1.04毫摩爾)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌 16小時(shí)，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過硅膠短墊片過濾。將濾液 的溶劑于真空中移除，獲得4，6-雙(溴曱基)-2-氟二苯并[6,《噻吩，為白 色固體，收率45% (0.091克)^NMR (300 MHz，DMSO-A)S 8.82 (dd， /= 7.7, 2.5 Hz, 1H)， 8.33 (d, /= 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m， 3H), 4.81 (s， 2H), 4.78 (s， 2H)。
制備7
4,6-雙(溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并[6,《噻吩的制備
A. 2-(2-羧基-4-氟苯基硫基)-5-氯-3-硝基苯甲酸的制備
向碳酸鉀(3.52克，25.5毫摩爾)的水(70毫升)溶液與粉末狀銅(0.11 克，1.65毫摩爾)的混合物中添加5-氟硫代水楊酸乙酯(2.00克，IO.O毫 摩爾)與3-硝基-2，5-二氯苯曱酸(2.36克，IO.OO毫摩爾)。將反應(yīng)混合物 在90。C下加熱12小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并過濾。用濃鹽酸將濾液酸化， 并通過過濾分離2-(2-羧基-4-氟苯基疏基)-5-氯-3-硝基苯曱酸，為白色 固體，收率82% (3.10克)NMR (300 MHz, DMSO-^) S 13.76 (s， 2H)， 8.36 (d， 2.3 Hz, 1H)， 8.08 (d, /= 2.3 Hz, 1H)， 7.64 (dd, /= 9.0, 3.0 Hz， 1H)， 7.28 (ddd, /= 9.0, 8.2， 3.0 Hz， 1H)， 6.73 (dd， /= 9.0， 5.0 Hz， 1H)。
B. f5-氯-2-(4-氟-2-(羥甲基)苯lJ 充基V3-硝基笨基、甲醇的制備
向不斷攪拌的2-(2-羧基-4-氟苯基硫基)-5-氯-3-硝基苯曱酸(3.05 克，8.21毫摩爾)的四氫呋喃(85毫升)溶液中添加硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(24.0毫升，1M的四氫呋喃溶液)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌過 夜。通過添加曱醇(15毫升)和乙酸(6毫升)使反應(yīng)猝滅，然后攪拌16小 時(shí)。在真空中除去所有溶劑，并使殘留物溶于乙酸乙酯(75毫升)中。 用水和碳酸氫鈉洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮， 而得(5-氯-2-(4-氟-2-(羥曱基)苯基硫基)-3-硝基苯基)曱醇，為油狀物， 收率99% (2.80克)。MS (ES+) w/z 327.1 (M 一 17)。
C. (2-f2-氨基-4-氯-6-f羥甲基)苯基硫基)-5-氟苯基)甲醇的制備
向不斷攪拌的(5-氯-2-(4-氟-2-(羥曱基)苯基硫基)-3-硝基苯基)曱 醇(2.80克，8.15毫摩爾)的曱醇(75毫升)溶液中添加乙酸(12毫升)和數(shù)滴 濃鹽酸，然后添加鋅粉(3.99克，61.1毫摩爾)。將混合物于環(huán)境溫度下 攪拌過夜，過濾并將濾液在真空中濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中， 并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并過濾。將 濾液在真空中濃縮，并將殘留物通過快速層析純化，產(chǎn)生(2-(2-氨基-4-氯-6-(羥曱基)苯基硫基)-5-氟苯基)曱醇，收率59% (1.50克)NMR (300 MHz， DMSO曙A) S 7.20 (dd, /= 2.9， 9.9 Hz， 1H)， 7.02-6.79 (m， 1H), 6.75-6.73 (m， 2H), 6.48 (dd, J= 8.6， 5.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.48 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.58 (s， 2H)， 4.39 (s, 2H)。
D. f2-氯-8-氟二苯并『b,dl噻吩-4,6-二基)二甲醇的制備
將(2-(2-氨基-4-氯-6-(羥曱基)苯基硫基)-5-氟苯基)曱醇(2.00克， 6.37毫摩爾)溶于25%硫酸(50毫升)中，然后在0。C下添加亞硝酸鈉(2.25 克，31.90毫摩爾)溶液。將銅粉(2.03克，31.卯毫摩爾)分次添加至攪拌 的溶液中。使反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下保持3小時(shí)，然后煮沸10分鐘。 用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，并用己烷研制，產(chǎn)生(2-氯-8-氟二苯并[6，J]噻吩 -4，6-二基)二曱醇，為灰白色固體，收率6.5% (0.12克)NMR (300 MHz， DMSO-c/6) S 8.43 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 8.23 (dd, / = 9.5, 2.5 Hz, 1H)， 7.51 (d， 2,0 Hz， 1H), 7.36 (dd, /= 9.5， 2.5 Hz, 1H), 5.70 (dd, / = 10.5, 5.4 Hz, 2H), 4.73 0, 4H)。
E. 4,6-雙f溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并6』噻吩的制備
向不斷攪拌的(2-氯-8-氟二苯并[6，《噻吩-4,6-二基)二曱醇(O.IO 克，0.34毫摩爾)在無水二氯甲烷(10毫升)中的懸浮液內(nèi)， 一次性添加三溴化磷(0.18克，0.69毫摩爾)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)， 用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并經(jīng)過硅膠短墊片過濾。于真空中移除濾 液的溶劑，獲得4，6-雙(溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并[6,d]噻吩，為無色固體， 收率80% (0.12克)!H NMR (300 MHz, DMSO-</6) S 8.57 (d, /= 2.0 Hz， 1H)， 8,39 (dd， 《/= 9.3, 2.5 Hz， 1H)， 7.81 ((!， /= 2.0 Hz， 1H), 7.67 (dd, / = 9.3， 2.5 Hz， 1H), 4.97 (s, 4H)。
制備8
4，6-雙(溴曱基)吩噁噻的制備
A. 吩噁噻-4,6-二基二甲醇的制備
于吩噪噻-4,6-二羧酸(0.15克，0.;52毫摩爾)在四氫呋喃(25.0毫升) 中的攪拌溶液內(nèi)，添加硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(3.0毫升，1M的四氫 呋喃溶液)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。通過添加曱醇(5毫升) 與乙酸(l毫升)使反應(yīng)猝滅。然后，將混合物溶于乙酸乙酯(75毫升)中， 并用飽和》友酸氫鈉溶液洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并過濾。 將濾液在真空中濃縮，并將粘稠油于硅膠上通過快速層析純化，得到 吩噁噻-4，6-二基二曱醇，為白色固體，收率99%(0.14克)^NMR(300 MHz， DMSO-^) 5 7.2-7.3 (m, 2H)， 7.12 (dd， 《/= 1.9, 7.7 Hz, 2H), 7.07 (dd， /= 6.5, 13.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.63 (s， 4H)。
B. 4,6-雙(溴甲基)吩噁噻的制備
于吩噁噻-4，6-二基二曱醇(0.14克，0.52毫摩爾)在無水醚(30毫升) 中的攪拌懸浮液內(nèi)， 一次性添加三溴化磷(0.42克，1.56毫摩爾)。將混 合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，用水洗滌，并經(jīng)過硅膠短墊片過濾。 在真空中移除濾液的溶劑，而得4,6-雙(溴曱基)吩噁噻，為無色固體， 收率85% (0.16克)!H NMR (300 MHz， DMSO-^) S 7.34 (dd, / = 1.5， 7.6 Hz， 2H)， 7.24 (dd, /= 1.5, 7.6 Hz, 2H)， 7.08 (dd， /= 7.6， 7.6 Hz, 2H), 4.84 (s， 4H)。
制備9
1 ，8-雙(溴曱基)-9//-芴-9-酉同的制備 A. 2-(亞氨基(鄰曱苯基)曱基)-3-甲基苯胺的制備
于2-氨基-6-曱基千腈(5.00克，37.81毫摩爾)在無水四氫呋喃(50毫升)中的冷卻(0。C)溶液內(nèi)，逐滴添加2-甲基苯基溴化4美的溶液(77.5毫 升，2M的乙醚溶液，155.0毫摩爾)。然后，將所形成的混合物于回流 下加熱16小時(shí)，并使其冷卻至環(huán)境溫度。接著，將反應(yīng)混合物倒入水 水(500毫升)中，并添加濃鹽酸(100毫升)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗， 并用乙醚(3 x IOO毫升)洗滌。通過添加固體氫氧化鈉(8.0克)使水相呈 堿性，并用二氯曱烷(3 x 150毫升)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用 鹽水(150毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾。將濾液在真空中濃縮至 千，獲得2-(亞氨基(鄰曱苯基)曱基)-3-曱基苯胺MS (ES+) m/z 225.3 (M+ 1)。
B. (2-氨基-6-甲基苯基)(鄰甲苯基)甲酮的制備
將2-(亞氨基(鄰曱苯基)曱基)-3-曱基苯胺在1-丙醇(30毫升)與6 N 鹽酸水溶液(45毫升)中的混合物于回流下加熱16小時(shí)，隨后冷卻至 0°C。通過添加固體氬氧化鈉(5.0克)使反應(yīng)混合物呈堿性，并轉(zhuǎn)移至分 液漏斗。用二氯曱烷(3xl50毫升)萃取反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)萃取 液用水(3xl00毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在 真空中濃縮至干。使殘留物通過柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，而得 (2-氨基-6-曱基苯基)(鄰曱苯基)曱酮，為灰白色固體，收率29% (2.50 克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.39-7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H)， 7.17 (dd, /= 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 7.08 (dd， 《/= 7.5, 7.5 Hz， 1H)， 6.57 (d， /= 7.9 Hz， 1H)， 6.50 (d， 7.9 Hz, 1H)， 4.45 (br s， 2H), 2.50 (s, 3H)， 1.87 (s， 3H); MS (ES+) m/z 226.3 (M + 1)。
C. 1,8-二曱基-9H-芴-9-酮的制備
于(2-氨基-6-曱基苯基)(鄰甲苯基)曱酮(0.50克，2.21毫摩爾)在四氫 呋喃(5.0毫升)和48%四氟硼酸水溶液(5.0毫升)中的冷卻(0。(:)溶液內(nèi)， 逐滴添加亞硝酸鈉(0.17克，2.4毫摩爾)的水(3.0毫升)溶液。將反應(yīng)混 合物于0。C下攪拌1小時(shí)，接著添加乙酸鈀(II)(0.005克，0.02毫摩爾)。 使反應(yīng)混合物在15分鐘內(nèi)逐漸升溫至60。C,并于60。C下再保持15分 鐘，并冷卻至環(huán)境溫度。通過抽氣過濾收集沉淀物，用水(10毫升)和 己烷(10毫升)洗滌，風(fēng)干，并在高真空下干燥。將該制備重復(fù)三次， 并將得自四批次的合并物質(zhì)用己烷(25毫升)研制，而得1,8-二曱基-9//-芴-9-酮，為黃色固體，收率29%(0.53克)NMR (300 MHz， CDC13) S 7,38-7.26 (m， 4H), 7.04 (d, /= 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H)。 D, 1,8-雙(溴曱基)-9H-芴-9-酮的制備
于l,8-二曱基-9仏芴-9-酮(0.34克，1.52毫摩爾)在四氯化碳(12.0毫 升)中的溶液內(nèi)，添加W-溴琥珀酰亞胺(0.54克，3.04毫摩爾)與過氧化二 苯曱酰(0.015克，0.061毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱6小時(shí)， 冷卻至環(huán)境溫度，用二氯曱烷(50毫升)稀釋，并用水(3x50毫升)洗滌。 將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液在真空中濃縮至干。將殘留 物于沸騰的氯仿(10毫升)中研制，并通過抽氣過濾收集固體，以冰冷 氯仿(10毫升)洗滌并風(fēng)千，而得1，8-雙(溴曱基)-9//-芴-9-酮，為黃色固 體，收率40% (0.22克)H NMR (300 MHz， DMSO-A) S 7.75-7.67 (m， 2H)， 7.63-7,58 (m， 2H), 7.53-7.47 (m， 2H)， 5.01 (s， 4H)。
制備IO
2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9i/- p占噸-4，5-二羧酸二曱酯的制備 于2,7-二-叔丁基-9,9-二甲基-9//-咭噸-4，5-二羧酸(1.00克，2.44毫摩 爾)在曱醇(40.0毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，添加數(shù)滴亞辟u酰氯。將混合物 在回流溫度下攪拌72小時(shí)。于真空中移除曱醇，并用醚稀釋殘留物。 通過過濾收集無色固體，并在空氣中干燥，而得2，7-二-叔丁基-9，9-二 甲基-9/Z-p占噸-4，5-二羧酸二曱酯，收率98% (1.05克)力NMR (300 MHz, DMSO-A) S 7.68 ((!，《/= 1.8 Hz, 2H)， 7.46 (d， /= 1.8 Hz， 2H), 3.81 (s， 6H), 1.61 (s, 6H), 1.27 (s， 18H)。
制備ll
(2,7-二-叔丁基-9，9-二曱基-9//-咭噸-4，5-二基)二曱醇的制備 于2,7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9/Z-p占噸-4，5-二羧酸二曱酯(1.05克， 2.40毫摩爾)在醚/四氫呋喃的混合物(1/1， 40.0毫升)中的攪拌溶液內(nèi)， 添加氬化鋰鋁(0.22克，5.80毫摩爾)。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小 時(shí)，接著添加飽和石克酸鈉溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。將有才幾溶液 用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用醚稀釋殘留物，并通過過濾收集 無色固體，并在空氣中干燥，而得(2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-咭噸 曙4，5-二基)二曱醇，收率98%(0.91克)& NMR (300 MHz, DMSO-d6) S7.33 (d， J = 2.2 Hz， 2H)， 7.30 (d， J = 2.2 Hz, 2H)， 4.62 (s, 4H), 1.55 (s， 6H), 1.26 0, 18H)。
制備12
1，8-雙(溴甲基)蒽的制備 于1,8-雙(羥曱基)蒽(0.24克，1.00毫摩爾)在無水醚(30毫升)中的攪 拌懸浮液內(nèi)， 一次性添加三溴化磷(1.08克，4.00毫摩爾)。將混合物于 環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，用水洗滌，用疏酸鈉干燥，并過濾。在真空 中移除溶劑，并將殘留物通過快速層析純化(乙酸乙酯/己烷1/4)，而得 1，8-雙(溴曱基)蒽，為白色固體，收率96% (0.34克)& NMR (300 MHz, DMSO-A) 3 8.98 (s, 1H)， 8.70 (s， 1H)， 8.11 (d, /= 8.5 Hz， 2H)， 7.75 (dd， 1.0， 6.8 Hz， 2H), 7.47 ((!(!, /= 6.8， 8.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 4H)。
制備13
4，6-雙(溴曱基)二苯并[6，<|呋喃的制備
A. 二苯并6,力呋喃-4,6-二基二甲醇的制備
于2-碘二苯并[6，《呋喃-4，6-二羧酸二曱酯(U.00克，29.27毫摩爾) 在四氫呋喃/醚的混合物(1/1, 12毫升)中的水冷溶液內(nèi)，添加四氫呋喃 中的氬化鋰鋁(88毫升，1M溶液，88毫摩爾)。然后，使溫度升高至環(huán) 境溫度，并于氮?dú)庀聰嚢?6小時(shí)。以飽和疏酸鈉水溶液(3滴)與水(3毫 升)使反應(yīng)猝滅。在真空中移除有機(jī)溶劑，且將殘留物用二氯曱烷(300 毫升)稀釋，并過濾。將有機(jī)層于真空中濃縮，而得二苯并0,《呋喃-4,6-二基二曱醇，收率3% (0.19克)巾NMR (300 MHz, DMSO畫^) S 7.98 (d， /= 7.7 Hz， 1H), 7.51 (d， /= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, /= 7,7 Hz， 1H), 4.85 (s, 2H); MS(ES+)附/z211.2(M-17)。
B. 4,6-雙f溴甲基)二苯并〖6』呋喃的合成
將三溴化磷(0.57克，21.72毫摩爾)添加至二苯并[6,<|呋喃-4,6-二基 二曱醇(0.19克，0.83毫摩爾)在苯(5毫升)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物 于環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，接著添加水(3克)。用乙酸乙酯(100毫升)稀 釋混合物。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中濃縮，并 將所形成的殘留物通過柱層析純化，以乙酸乙酯/己烷(l/8)洗脫，而得 4,6-雙(溴曱基)二苯并[Z),J]呋喃,為淡黃色固體，收率10%(0.03克)'HNMR (300 MHz, CDC13) S 7.90 (dd, </= 7.7， 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, /= 7,5 Hz, IH)， 7.35 (dd, /= 7.7 Hz, 1H), 4.91 (s， 2H)。
制備14
3/7-二溴-4,6-雙(溴甲基)二苯并[6，《呋喃的制備 在環(huán)境溫度下，于3,7-二溴-4，6-二曱基二苯并[6,《呋喃(0.24克， 0.68毫摩爾)在四氯化碳(50毫升)中的攪拌懸浮液內(nèi)，添加W-溴琥珀酰 亞胺(0.24克，1.36亳摩爾)和過氧化二苯曱酰(5毫克)。將混合物于60。C 下攪拌16小時(shí)，冷卻至0。C,并過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物自 乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，而得3，7-二溴-4，6-雙(溴甲基)二苯并[6,《呋喃， 為無色固體，收率40%(0.13克)！H NMR (300 MHz, CDC13)S7,71 (d，《7 =8.3 Hz， 2H), 7.57 (d， 《/= 8.3 Hz， 2H), 4,97 (s, 4H)。
制備14.1
3,7-二溴-4，6-雙(溴甲基)二苯并[6，《噻吩的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3,7-二 溴-4，6-二甲基二苯并[6，《噻吩代替3,7-二溴-4，6-二甲基二苯并[6，<1呋 喃，獲得3，7-二溴-4，6-雙(溴甲基)二苯并[6,《噻吩，為無色固體，收率 28%: 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.89 (d， 《/= 8.4 Hz, 2H)， 7.70 (d, / = 8.4 Hz, 2H)， 4.90 (s， 4H)。
制備14.2
4，6-雙(溴曱基)二苯并[Z)，c/]噻吩的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4,6-二 曱基二苯并[Zj^]噻吩代替3,7-二溴-4,6-二曱基二苯并[Z^]呋喃，4，6-雙 (溴曱基)二苯并[6，c/]噻吩作為白色固體被分離，收率21 %: & NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 8.10 (dd， / = 1.4, 7.5 Hz， 2H)， 7.51 (dd， /= 1.4， 7.5 Hz, 2H)， 7.47 (d, 7.5 Hz, 2H)， 4.79 (s， 4H)。
制備14.3
3-溴-4，6-雙(溴甲基)二苯并[Z),《噻吩的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3-溴-4，6-二曱基二苯并[6,<1噻吩代替3，7-二溴-4,6-二曱基二苯并[6，《呋喃，獲得 3-溴-4,6-雙(溴甲基)二苯并[6,J]噻吩，為無色固體，47%收率！H NMR(300 MHz, CDC13) S 8.12-8.04 (m, 1H), 7.94 (d， /= 8.4 Hz, IH)， 7.69 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4.79 (s， 2H)。
制備14.4
4,6-雙(溴曱基)-3,7-二氟二苯并[6，《呋喃的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3,7-二 氟-4,6-二曱基二苯并[Z^]呋喃代替3，7-二溴-4,6-二曱基二苯并[6，《吹 喃，獲得4,6-雙(溴曱基)-3,7-二氟二苯并[Z)^]呋喃，為無色固體，收率 38%: & NMR (300 MHz， CDC13) S 7.80 (dd, /= 8,4， 5.1 Hz， 2H)， 7.04 (dd， /= 9.6, 8.7 Hz, 2H)， 4.88 (s, 4H)。
制備14.5
4，6-雙(溴甲基)-3，7-二氯二苯并[6,《呋喃的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3，7-二 氯-4，6-二曱基二苯并[6,c/]呋喃代替3,7-二溴-4，6-二曱基二苯并[Z^]呋 喃，獲得4，6-雙(溴曱基)-3，7-二氯二苯并[6，c/]呋喃，為無色固體，收率 72%: & NMR (300 MHz, CDC13) S 7.78 ((!， /= 8.1 Hz, 2H)， 7.42 (d， / = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (s, 4H)。
制備14.6
4，6-雙(溴甲基)-2-氟二苯并[6,J]呋喃的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用2-氟-4,6-二甲基二苯并[6乂]呋喃代替3,7-二溴-4,6-二曱基二笨并[6,《呋喃，獲得 4，6-雙(溴甲基)-2-氟二苯并[6，《呋喃，為無色固體，收率32%: & NMR (300 MHz, CDC13) S 7.86 (d， 《/ = 7.8 Hz, 1H)， 7.59-7.51 (m, 2H), 7.35 (dd, /= 7,8, 7.5 Hz， 1H)， 7.29-7.23 (m, 1H)， 4.88 (s, 2H)， 4.84 (s， 2H)。
制備14.7
4，6-雙(溴曱基)二苯并[6,《呋喃的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4,6-二 曱基二苯并[6,J]呋喃代替3,7-二溴-4，6-二曱基二苯并[6，《呋喃，獲得 4,6-雙(溴曱基)二苯并[6，<|呋喃，為無色固體，收率35%: ^NMR(300 MHz, CDC13) 5 7.88 (dd， /= 7.7, 0.8 Hz， 2H), 7.49 (d, /= 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t， /= 7.7 Hz， 2H), 4.89 (s, 4H)。
129制備14.8
1,9-雙(溴曱基)二苯并[6, J]噻吩的制備 按照如制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用l，9-二 曱基二苯并[6，J]噻吩(根據(jù)Cho等人，J. C/ em.， 2004, 69， 3811-3823 制備)代替3，7-二溴-4,6-二曱基-二苯并[6,《呋喃，獲得l,9-雙(溴曱基) 二苯并[6，《瘞吩，為無色固體，收率33%: ^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7.78 (dd， /= 7.8， 1.2 Hz， 2H), 7.69 (dd， 《/= 7.8， 1.2 Hz, 2H), 7.49 (dd， / =7.7， 7.7 Hz， 2H)， 5.08 (s, 4H)。
制備14.9
4,5-雙(溴甲基)-9//-芴-9-酮的制備 按照制備14中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，5-二曱 基-9i7-藥-9-S同(Mulholland等人，丄C/ em. Soc.， 1956, 2415)代替3，7-二溴 -4,6-二甲基二苯并[6，^1呋喃，獲得4，5-雙(溴曱基)-9H-芴-9-酮，為無色 固體，收率57%: !H NMR (300 MHz, CDC13) 3 7.71 (dd， /= 7.2， 1.2 Hz， 2H)， 7.63 (dd， / = 7.8, 1.2 Hz, 2H)， 7.37 (dd, / = 7.7， 7.7 Hz， 2H), 4.87 (s, 4H)。
制備15
二苯并[6,《呋喃-4,6-二羧酸的制備 于氬氣下，將iV，A^V',Ar-四曱基乙二胺(20.0毫升，133.4毫摩爾)逐 滴添加至二笨并[6,《呋喃(10.00克，59.50毫摩爾)在無水醚(500毫升) 中的溶液內(nèi)，并將混合物于0。C下攪拌30分鐘。將環(huán)己烷中的仲丁基鋰 (IOO毫升，1.4M溶液，140毫摩爾)逐滴添加至該冷卻混合物中。將反 應(yīng)混合物在25。C、氬氣下攪拌18小時(shí)，并冷卻至-78。C。用二氧化碳(過 量)鼓泡通過混合物，保持3小時(shí)。使混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌 16小時(shí)。通過過濾收集用濃鹽酸(至pH <2)將反應(yīng)混合物慢慢酸化時(shí)所 沉淀的固體，以冷甲醇(2x25毫升)洗滌，并在高真空下干燥，而得二 苯并[ZU]呋喃-4，6-二羧酸,為無色固體，收率76% (11.5克)麗R (300 MHz, DMSO-^) S 8.44 (d, = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, / = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,/- 7.8， 7.8 Hz， 1H); MS(ES-) w/z 255,2 (M - 1)。
制備16A^A^，A^，A^-四乙基二苯并[6，《呋喃-4，6-二羧酰胺的制備 將二苯并[Z),《呋喃-4，6-二羧酸(1.05克，4.10毫摩爾)在三氟乙酸 (5.0毫升)與亞硫酰氯(20毫升)中的混合物于氮?dú)庀禄亓?0小時(shí)。將反 應(yīng)混合物濃縮至干。將A^V-二曱基曱酰胺(10毫升)、三乙胺(1.0毫升)、 二乙胺(4.26毫升，4.0摩爾)添加至殘留物中，并將所形成的混合物于 氮?dú)庀聰嚢?6小時(shí)。在真空中移除溶劑，并將殘留物通過柱層析純化， 以乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脫，而得A/Vv^Vt/V^四乙基二苯并[6，0呋喃 -4,6-二羧酰胺，為無色固體，收率86% (1.29克)& NMR (300 MHz， CDC13) S 8.20-7.94 (m， 2H)， 7.54-7.36 (m， 4H), 3.62 (q， 《/= 6.6 Hz, 4H), 3.24 (q， / = 7.2 Hz， 4H)， 1.32 (t， / = 7.2 Hz， 6H), 1.08 (t， / = 7.2 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 367.4 (M + 1)。
制備17
A^,A^,A^A^-四乙基-3,7-二曱基二苯并[6，0呋喃-4，6-二羧酰胺的制備 在-78。C下，向iV^',A^四甲基乙二胺(1.32毫升，8.80毫摩爾)在 四氫呋喃(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)己烷中的仲丁基鋰(6.29毫升， 1.4M溶液，8.80毫摩爾)和#,^，#，#-四乙基二苯并[Z),J]呋喃-4,6-二羧 酰胺(1.47克，4.00毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于-78。C下攪拌l小時(shí)，然后 添加碘化曱烷(0.75毫升，12毫摩爾)。將混合物在-78。C下攪拌3小時(shí)， 接著添加飽和氯化銨溶液使反應(yīng)猝滅，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，并 用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液在真 空下濃縮至干。將殘留物通過柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脫， 而得7^，//，#,#-四乙基-3,7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二羧酰胺，為 無色固體，收率40% (0.63克)^NMR (300 MHz, CDC13)S 7.76 (d，/ = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d， /= 7.8 Hz， 2H), 3.80-3.51 (m, 4H)， 3.16 (q， /= 7.2 Hz， 4H)， 2.44 (s, 6H)， 1.32 (t, /= 7.2 Hz, 6H)， 1.02 (t, /= 7.2 Hz， 6H); MS (ES+)附/z 395.4 (M + 1)。
制備18
3,7-二甲基二苯并[6，《呋喃-4,6-二羧甲醛的制備 向A^,A^A^，A^-四乙基-3,7-二曱基二苯并[6^]呋喃-4,6-二羧酰胺 (0.50克，1.27毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加Shwartz試劑(0.98克，3.81毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，接 著添加水(2毫升)。用乙酸乙酯(100毫升)稀釋混合物，并用水和鹽水洗 滌。將有機(jī)層用無水石克酸鈉干燥，過濾，并將濾液在真空中濃縮至干。 將殘留物通過柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(l/3)洗脫，而得3,7-二甲 基二苯并[6,J]吹喃-4，6-二曱醛，為無色固體，收率93% (0.30克) NMR (300 MHz, CDC13) S 10.96 (s， 2H), 8.01 ((!, /= 7.8 Hz, 2H)， 7.28 (d, /= 7.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H); MS (ES+)附/z 253,2 (M + 1)。
制備19
3，7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)二曱醇的制備 在環(huán)境溫度下，向3,7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二羧甲醛(0.30 克，1.19毫摩爾)在曱醇(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加硼氫化鈉(0.14克， 3.57毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，接著添加6 N 鹽酸溶液(3毫升)。在真空中移除溶劑。用乙酸乙酯(100毫升)稀釋殘留 物，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾 液在真空中濃縮至干。將殘留物通過柱層析純化，以乙酸乙酯/己烷 (1/1)洗脫，而得3,7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)二曱醇，為無色 固體，收率57% (0.18克)^NMR(300MHz, 0]^80-^)5 7-85((1, / = 7,8 Hz， 2H), 7.19 (d， / = 7.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 4H), 2.52 (s， 6H); MS (ES+) m/z 239.2 (M - 17), 279.2 (M + 23)。
制備20
4，6-雙(溴曱基)-3,7-二曱基二苯并[Z^]呋喃的制備 在環(huán)境溫度下，向3,7-二曱基二苯并[6，《呋喃-4，6-二基)二曱醇 (0.15克，0.57毫摩爾)在二氯曱烷(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加三溴化磷 (O.ll毫升，1.17毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，用 二氯甲烷(100毫升)稀釋，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉 干燥，過濾，并將濾液在真空中濃縮至干。將殘留物通過柱層析純化， 用乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脫，而得4，6-雙(溴曱基)-3,7-二曱基二苯并[6』 呋喃，為無色固體，收率56% (0.12克)NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.73 (d, /= 7.8 Hz， 2H), 7.17 ((!， /= 7.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 4H), 2.57 (s, 6H)。制備20.1
2,8-二溴-4,6-雙(溴曱基)二苯并[6,《呋喃的制備 按照如制備20中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用2，8-二 溴二苯并[6,c/]呋喃-4,6-二基)二曱醇代替3，7-二曱基二苯并[6，《呋喃 -4,6-二基)二曱醇，獲得2,8-二溴-4，6-雙(溴曱基)二苯并[6，J]呋喃，為無 色固體，30%收率^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7.97 (d, /= 1,8 Hz， 2H), 7.66 ((!， /= 1.8 Hz， 2H)， 4.79 (s， 4H)。
制備21
2，8-二溴二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)二甲醇的制備
A. 二苯并6wfl呋喃-4,6-二羧酸二甲酯的制備
向二苯并[6，《呋喃-4,6-二羧酸(2.56克，IO.OO毫摩爾)在曱醇(40毫 升)中的混合物內(nèi)，添加亞硫酰氯(1.0毫升，2.0毫摩爾)。使反應(yīng)混合物 回流4小時(shí)，并倒入水(400毫升)中。通過過濾收集所沉淀的固體，用 水和己烷洗滌并干燥，而得二苯并[6,J]呋喃-4，6-二羧酸二曱酯，為無 色固體，收率89%(2.52克)& NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.21-8.15 (m， 4H), 7.47 (dd， 《/= 7,5, 7.5 Hz, 2H)， 4,11 (s， 6H); MS (ES+) m/z 285.2 (M + 1)， 307.2 (M + 23)。
B. 2,8-二溴二苯并『6.(/1呋喃-4,6-二羧酸二甲酯的制備
將二苯并[6,O呋喃-4,6-二羧酸二曱酯(0.50克，1.76毫摩爾)、7V-溴 琥珀酰亞胺(0.94克，5.28毫摩爾)和氯化鐵(ni) (0.86克，5.28毫摩爾) 在乙腈(30毫升)中的混合物，于密封管中加熱至130。C-140。C，保持16 小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并倒入水(400毫升)中。通過過濾收集所沉淀 的固體，用水和己烷洗滌并干燥。使殘留物自乙酸乙酯重結(jié)晶，而得 2,8-二溴二苯并[6，J]呋喃-4，6-二羧酸二甲酯，為無色固體，收率73% (0.57克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 8.29 ((!， /= 1,8 Hz, 2H)， 8.23 (d, 1.8 Hz， 2H)， 4.09 (s, 6H); MS (ES+) m/z 463.1 (M + 23), 465.1 (M + 23), 467.1 (M + 23)。
C. 2,8-二溴二苯并6.</]呋喃-4,6-二基)二甲醇的制備
向2,8-二溴二苯并|7^]呋喃-4,6-二羧酸二曱酯(0.50克，1.13毫摩 爾)在氯仿(20毫升)中的水冷混合物內(nèi)，添加氫化鋰鋁(0.25克，6.58毫
133摩爾)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌l小時(shí)，然后回流5小時(shí)。通過 緩慢添加水使反應(yīng)猝滅。用氯仿(100毫升)稀釋混合物，接著添加濃鹽 酸(5毫升)。通過過濾收集所獲得的固體，用水和己烷洗滌，并干燥， 產(chǎn)生粗產(chǎn)物的第一份收取產(chǎn)物。分離濾液的有機(jī)層，用水和鹽水洗滌， 用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液，產(chǎn)生粗產(chǎn)物的另一份收取產(chǎn)物。 使合并的粗產(chǎn)物自醚重結(jié)晶，而得2，8-二溴二苯并[6，《呋喃-4，6-二基) 二甲醇，為無色固體，收率71%(0.31克)^ NMR (300 MHz, CD3OD) 3 8.07 (d, 1.8 Hz， 2H), 7.67 (d， /= 1.8 Hz, 2H)， 4.95 (s, 4H)。
制備22
(2，8-二溴二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)雙(氧基)雙(叔丁基二甲
基硅烷)的制備
向2,8-二溴二苯并[6，《呋喃-4，6-二基)二曱醇(0.10克，0.26毫摩爾) 在7V;A^二曱基曱酰胺(2毫升)中的混合物內(nèi)，添加。米唑(0.053克，0.78 毫摩爾)和氯化叔丁基二曱基硅烷(0.12克，0.78毫摩爾)。將反應(yīng)混合物 在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后倒入水(30毫升)中。通過過濾收集所 形成的固體，用水和己烷洗滌并干燥，而得(2,8-二溴二苯并[Z),《呋喃 -4,6-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(叔丁基二甲基硅烷)，為無色固體}H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.90 (s, 2H)， 7.67 (s, 2H)， 5.06 (s， 4H)， 0.99 (s， 18H), 0.18 (s， 12H)。
制備23
4，5-雙(溴曱基)-9-曱基吖啶的制備 將9-曱基吖啶(2.16克，11.16毫摩爾)與溴(曱氧基)曱烷(6.08克， 44.64毫摩爾)在濃石克酸(25毫升)中的溶液于氮?dú)庵小?0。C下攪拌14小 時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水上，并攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所獲得的 固體，然后溶于氯仿中。將所形成的溶液用硫酸鈉干燥并過濾。在真 空中濃縮濾液，并使殘留物自二氯乙烷/己烷重結(jié)晶，而得4,5-雙(溴甲 基)-9-曱基吖啶，為灰白色固體，收率40%(1.7克)MS (ES+)附/z 378.1 (M+ 1), 380.3 (M+ 1)。
制備24
1,8-雙(溴曱基)聯(lián)苯的制備A. 1,8-二甲基聯(lián)苯的制備
將2，2，-二碘-6,6，-二曱基聯(lián)苯(2.00克，4.61毫摩爾)與細(xì)粒銅(2.00 克，31.47毫摩爾)的混合物于250。C-270。C下加熱1.5小時(shí)，且偶爾機(jī)械 攪拌。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并以沸騰的丙酮(5xlO毫升)萃 取殘留物。使合并的萃取液經(jīng)過硅藻土墊過濾，并用丙酮(50毫升)洗 滌墊片。在真空中濃縮濾液，并將殘留物通過柱層析純化，用己烷洗 脫，而得l,8-二曱基聯(lián)苯，為淡黃色固體，收率60% (0.50克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 6.67-6,60 (m， 2H), 6.53 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d， /= 8.2 Hz， 2H), 2.18 (s， 6H)。
B. 1,8-雙f溴甲基)聯(lián)苯的制備
于1,8_二曱基聯(lián)苯(0.50克，2.77毫摩爾)在無水四氯化碳(20毫升) 中的溶液內(nèi)，添加7V-溴琥珀酰亞胺(0.99克，5.5毫摩爾)與過氧化二苯 曱酰(0.03克，0.12毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱4小時(shí)，并趁 熱過濾，以移除沉淀的琥珀酰亞胺。將濾液在真空中濃縮至體積為5 毫升，且添加己烷(50毫升)，使沉淀物沉積。通過抽氣過濾收集固體， 用己烷(20毫升)洗滌，并風(fēng)干，而得l,8-雙(溴曱基)亞聯(lián)苯，為黃色固 體，收率51% (0.48克)& NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 6.82-6.70 (m， 4H)， 6.58 ((!(!, /= 6.6, 0.8 Hz, 2H), 4.43 (s， 4H)。
制備25
3，6-二氟亞聯(lián)苯基-l,8-二羧酸二甲酯的制備A. 將2-溴-5-氟苯曱酸(44.00克，200.00毫摩爾)溶于濃硫酸(350 毫升)與發(fā)煙硫酸(10毫升，20。/。S03)的混合物中。在15-25。C下向上述 溶液中添加90%硝酸(30毫升)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌l小時(shí)， 并傾倒在冰(l千克)上。收集固體殘留物，用水洗滌，并干燥。用乙酸 乙酯(l升)萃取濾液。將萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘留 物通過柱層析純化，且將移除溶劑后所獲得的固體與前文所獲得的固 體合并，而得2-溴-5-氟-3-硝基苯曱酸，收率28% (14.50克)^麗R (300 MHz， DMSO-A) S 8.20 (dd， 7.8, 3.0 Hz， 1H)， 7.89 (dd, /= 8.3, 3.0 Hz， 1H)。
B. 于2-溴-5-氟-3-硝基苯曱酸(34.00克，120.00毫摩爾)在二氯曱 烷(100毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加亞碌^酰氯(50.00克，420.00毫摩爾)與 二甲基曱酰胺(5毫升)。將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌20小時(shí)。在減壓下 移除溶劑及過量亞硫酰氯，并將殘留物在真空中千燥20小時(shí)，接著溶 于二氯曱烷(100毫升)中。將所形成的溶液添加至甲醇(100毫升)中，且將混合物于40。C下攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，并將殘留物通過 柱層析純化，而得2-溴-5-氟-3-硝基苯曱酸曱酯，收率64%(21.4克)^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7,61 (dd， /= 7.8， 3.0 Hz， 1H), 7,52 (dd， /= 6.9,3.0 Hz, 1H)，3.96 (s, 3H)。
C. 于2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸曱酯(21.40克，77.00毫摩爾)在二 曱基曱酰胺(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加活化銅粉(15.00克，240.00毫摩 爾)。使反應(yīng)混合物升溫至回流，保持1.5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并 過濾。將濾液倒入水(l升)中。用乙酸乙酯(3x500毫升)萃取水溶液，并 將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘留物通過柱層析
純化，而得4，4，-二氟-6,6，-二硝基聯(lián)苯基-2,2，-二羧酸二曱酯，收率81% (11.80克)iHNMR (300 MHz, CDC13) S 8.08-8.01 (m, 4H)， 3.68 (s, 6H)。
D. 于4，4，-二氟-6，6，-二硝基聯(lián)苯基-2,2，-二羧酸酯(11.80克， 30.00毫摩爾)在乙酸乙酯(150毫升)中的溶液內(nèi)，添加鈀碳(3.0克，20%)。 于帕爾氫化器中在35-40 psi下將混合物氫化16小時(shí)，并過濾以移除催 化劑。濃縮濾液，且將殘留物通過柱層析純化，而得6，6，-二氨基-4,4，-二氟聯(lián)苯基-2,2，-二羧酸二曱酯，收率73% (7.40克)& NMR (300 MHz, CDC13) S 6.76 ((!(!， /= 9.4， 2.7 Hz， 2H), 6.66 (dd， 《/= 11.1, 2.7 Hz, 2H), 4.81 (s， 4H), 3.46 (s， 6H)。
E. 于6，6，-二氨基-4，4，-二氟聯(lián)苯基-2，2，-二羧酸二曱酯(6.20克， 18.00毫摩爾)在三氟乙酸(40毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加濃鹽酸(15毫升)。 使反應(yīng)混合物冷卻至5。C,并以少量分次添加亞硝酸鈉(2.64克，38.00 毫摩爾)的水(10毫升)溶液，且使反應(yīng)混合物在該過程中保持8。C。 30 分鐘后，添加尿素(2.0克)的水(10毫升)溶液。使混合物于5。C下再保持 30分鐘，并添加至^f典化鉀(12.61克，76.00毫摩爾)在水(50毫升)與冰(50 克)中的溶液內(nèi)。將混合物在5。C下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯(2x100 毫升)萃取。用飽和碳酸氫鈉洗滌合并的萃取液，用硫酸鎂千燥，過濾 并濃縮。使殘留物通過柱層析純化，而得4，4，-二氟-6,6，-二捵聯(lián)苯基 -2,2，-二羧酸二曱酯，收率30%(3.01克)^ NMR (300 MHz， CDC13) S 7,87-7.79 (m, 4H), 3.67 (d, J= 1.1 Hz， 6H)。
F. 于4,4，-二氟-6,6，-二碘聯(lián)苯基-2，2，-二羧酸二曱酯(1.0克，1.79
137毫摩爾)在二曱基曱酰胺(1.0毫升)中的溶液內(nèi)，添加銅粉(1.00克，15 70 毫摩爾)。使反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器(100W)中升溫至230。C,保持15 分鐘，并將殘留物通過柱層析純化，而得3，6-二氟亞聯(lián)苯基-l，8-二羧酸 二曱酯，收率12%(0.075克)。MS (ES+)m/z 305.1 (M+1)。
實(shí)施例l
二苯并[6，《噻吩-4，6-二基雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
于4，6-雙(溴曱基)二苯并[6』噻吩(0.19克，0.50毫摩爾)在乙醇(10 毫升)中的溶液內(nèi)，添加硫脲(0.076克，l.O毫摩爾)。將混合物于80。C 下保持14小時(shí)，并冷卻至環(huán)境溫度。將乙醇移除至原始體積的三分之 一，并添加己烷。通過過濾收集所沉淀的固體，用醚和乙酸乙酯洗滌， 并在空氣中干燥，而得二苯并[6,《噻吩-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲二 氫溴酸鹽，收率84% (0.22克)力NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.34 (br s, 4H)， 9.13 (br s， 4H), 8.40 (4^7= 7.7 Hz, 2H), 7,64 ((!， /= 7.7 Hz, 2H), 7.57 (dd， / = 7.7, 7.7 Hz， 2H), 4.81 (s， 4H); 13C麗R (75 MHz, DMSO-d6) 5 169.3, 138.3， 136.6， 129.1， 128.9, 126.3, 123.0， 34'5; MS (ES+)m/z 361.1 (M+ 1)。
實(shí)施例l.l
(3,7-二溴二苯并[6乂]噻吩-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽的<formula>formula see original document page 138</formula>按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3，7-二 溴_4,6-雙(溴曱基)二苯并[6,《噻吩代替4,6-雙(溴曱基)二苯并[6，《噻吩，獲得(3，7-二溴二苯并[6,c/]噻吩-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲二氫 溴酸鹽，為無色固體，收率85%:熔點(diǎn)〉220。C; & NMR (300 MHz， DMSOO S 9.62-9.16 (br s, 8H)， 8.37 (d, /= 8.4 Hz， 2H)， 7.89 (d， /= 8.4 Hz， 2H)， 4.90 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO隱^) S 169.4， 140.8， 135.5， 131.0， 127.0, 125.0, 124.2， 36.0; MS (ES+) m/z 517.1 (M + 1)， 519.1 (M+ 1)， 521.1 (M+ 1)。
實(shí)施例1.2
(3-溴二苯并[6乂]噻吩-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所迷的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3-溴 -4，6-雙(溴曱基)二苯并[6^]噻吩代替4,6-雙(溴曱基)二苯并[6,《噻吩， 獲得(3-溴二苯并[6,<1噻吩-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽， 為無色固體，收率51%:熔點(diǎn)〉220。C; ^ NMR (300 MHz, DMSO-J6) S 9.51-9.10 (br s， 8H)， 8.46 ((!， /= 7.8 Hz, 1H)， 8.40 (d, /= 8.4 Hz, 1H)， 7.91 (d， 《/= 7.8 Hz, 1H)， 7.72-7.59 (m, 2H)， 4.89 (s， 4H); 13C畫R (75 MHz, DMSO畫A) S 169.0， 168.6， 140.3, 137.8, 135.7， 135.5， 130.2, 128.9， 128.7, 126.4, 126.2, 124.4, 123.2, 122.8, 35.6, 33.8; MS (ES+) m/z 439.2 (M+ 1), 441.2 (M+ 1)。
實(shí)施例1.3
(3，7-二曱基二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)雙(亞甲基)二異疏脲二氫溴酸鹽
的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，6-雙
139(溴曱基)-3,7-二曱基二苯并[6,<|呋喃代替4,6-雙(溴甲基)二苯并[6乂]噻 吩，獲得(3，7-二曱基二苯并[6^]呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二 氬溴酸鹽，為無色固體，收率91%:熔點(diǎn)〉220。C; !H NMR (300 MHz, DMSO-A) S 9.50-9.00 (br s， 8H), 7.99 (d， / = 7.8 Hz， 2H)， 7.32 (d， / = 7.8 Hz， 2H), 4.93 (s， 4H)， 2.55 (s， 6H); 13C麗R (75 MHz， DMSO畫A) S 169.1, 154,3, 136.9， 125.9， 121.9， 120.9， 116.2， 27.4, 18.7; MS (ES+) m/z 373.2 (M+ 1)。
(3,7-二氟二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4,6-雙 (溴甲基)-3,7-二氟二苯并[6，^呋喃代替4,6-雙(溴曱基)二苯并[6,《噻 吩，獲得(3，7-二氟二苯并[Z),J]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫 溴酸鹽，為無色固體，收率88%:熔點(diǎn)〉220。C; NMR (300 MHz， DMSO-A) S 9.50-9.01 (br s, 8H)， 8,22 ((!(!, /= 8.7， 5.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, / = 10.2, 8.7 Hz, 2H), 4.92 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO"6) S 168.3, 161.0, 157.8, 122.2 (d， JC.F = 10.8 Hz)， 119.8, 111.9 (d, JC.F = 23.4 Hz)， 107.9 (d, Jc—F = 21.2 Hz), 24.0; MS (ES+)附/z 381.1 (M + 1)。
(3,7-二氯二苯并[Z)，J]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲的合成
實(shí)施例1.4
鹽的合成
實(shí)施例1.5
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4,6-雙(溴曱基)-3，7-二氯二苯并[6，《呋喃代替4,6-雙(溴曱基)二苯并[6，《噻 吩，獲得(3，7-二氯二苯并[6，《呋喃-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲，為 無色固體，收率93%:熔點(diǎn)〉220。C; !H NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.56-9.00 (br s， 8H)， 8.24 (d， /= 8.4 Hz， 2H)， 7.32 ((!，《/= 8,4 Hz, 2H), 4.98 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 168.9， 154,9， 133,2, 125.9， 123.2， 122.9, 118.1, 28.3; MS (ES+)m/"13 (M + 1)，415 (M + 1)。
實(shí)施例1.6
(2-氟二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成<formula>formula see original document page 141</formula>
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，6-雙 (溴曱基)-2-氟二苯并[6，《呋喃代替4，6-雙(溴曱基)二苯并[6,J]噻吩，獲 得(2-氟二苯并[6,c/]呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為 無色固體，收率71%:熔點(diǎn)〉220。C; ^ NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.52-9.00 (br s, 8H)， 8.17 (d， 《/= 7.5 Hz, 1H), 8.10 (dd， /= 8.1, 2.4 Hz， 1H)， 7.68-7.43 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.87 (s, 2H); MS (ES+) m々363.2 (M+ 1)。
(2,8-二溴二苯并[6,《呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的<formula>formula see original document page 141</formula>
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用2,8-二 溴-4，6-雙(溴曱基)二苯并[6，《呋喃代替4，6-雙(溴曱基)二苯并[Z)^]噻
實(shí)施例1.7
合成吩，獲得(2,8-二溴二苯并[6乂]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫 溴酸鹽，為無色固體，收率92%:熔點(diǎn)〉220。C; & NMR (300 MHz， DMSO-A) S 9.50-9.00 (br s, 8H)， 8.51 (d， J= 2.1 Hz， 2H)， 7,84 (d， / = 2.1 Hz， 2H)， 4.84 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO隱^) S 168.8， 153.1， 131.6, 125.5, 125.1， 122.8, 116.2, 29.0; MS (ES+)附/z 500,9 (M + 1), 502,9 CM+ 1), 504.9 (M + 1)。
實(shí)施例1.8
二苯并[6，d]呋喃-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)^^定的改變，使用4，6-雙 (溴曱基)二苯并[6，《呋喃代替4,6-雙(溴甲基)二苯并[6,《噻吩，獲得二 苯并[6,《呋喃-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為無色固體， 收率93%:熔點(diǎn)〉250。C; !H NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 9.18 (br s， 4H), 8.13 ((!， /= 7.7 Hz, 1H)， 7.58 ((!， /= 7.5 Hz， 1H), 7.42 (t， dd， /= 7.5, 7.5 Hz， 1H)， 4,86 (s， 2H); 13C NMR (75 MHz，畫SOO S 169,3， 153.8, 128.7， 124.34, 124.3, 122.0, 119.9, 29.5; MS (ES+)附/z 345.3 (M + 1)。
實(shí)施例1.9
蒽-1,8-二基雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)4定的改變，使用l，8-雙 (溴曱基)蒽代替4，6-雙(溴曱基)二苯并[6乂]噻吩，獲得蒽-l，8-二基雙(亞 曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為無色固體，收率95%:熔點(diǎn)〉250。C; 畫R (300 MHz， DMSOO S 9.24 (br s, 4H), 9.08 (br s, 4H)， 8.89 (s,1H), 8,70 (s， 1H)， 8.09 ((!， /= 8.5 Hz， 2H), 7.68 (d, /= 6.6 Hz， 2H), 7.51 (dd, /= 6.6, 8.5 Hz， 2H), 5.26 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 169.6， 131.9， 131.5, 129.6, 129.3, 129.0， 128.5， 125.8， 119.7, 33.7; MS (ES+)附/z 355,1 (M+ 1)。
實(shí)施例I.IO
(2-氟二苯并[6,《噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成<formula>formula see original document page 143</formula>按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，6-雙 -溴甲基-2-氟-二苯并噻吩代替4，6-雙(溴曱基)二苯并[6,《噻吩，獲得(2-氟二苯并[Zj，《噻吩-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為無色 固體，收率84%:熔點(diǎn)〉230。C; ^ NMR (300 MHz，畫SO-^) S 9.31 (br s， 4H), 9.13 (br s, 4H)， 8.43 (d， /= 7.0 Hz， 1H)， 8.36 (dd， J= 9.3, 2.5 Hz, 1H)， 7.68-7.53 (m， 3H), 4.80 (s， 4H); MS (ES+) m/z 379.1 (M + 1)。
實(shí)施例l.ll(2-氯-8-氟二苯并[6， J]噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
<formula>formula see original document page 143</formula>
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4,6-雙 (溴曱基)-2-氯-8-氟二苯并[/^]噻吩代替4,6-雙(溴曱基)二苯并[6，《噻 吩，獲得(2-氯-8-氟二苯并[6乂]噻吩-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲二氫 溴酸鹽，為無色固體，收率95%: NMR (300 MHz, DMSO-A) S 9.32 (br s， 4H), 9.13 (br s， 4H)， 8.62 (d, /= 2.0 Hz， 1H)， 8.43 (dd, 2.5， 9.3Hz， 1H)， 7,75 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd， /= 2.5, 9.3 Hz, 1H)， 4.81 (s: 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-cf6) S 168.8 (2C), 160.9 (d, 241.9 Hz: 1C)， 137.8, 137.4 (d, /= 3.9 Hz， 1C), 136.8 ((!， /= 9.9 Hz, 1C)， 134.4 (d: /= 1.5 Hz， 1C), 131.6, 131.4， 130.9， 128.8， 123.1， 117.4 (d，/= 25.7 Hz: 1C), 109.8 (d， /= 23.9 Hz, 1C), 33.9， 33.8; MS (ES+) m/z 413.1 (M + 1)。
實(shí)施例1.12
吩噁噻-4，6-二基雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，6-雙 溴甲基吩噁噻代替4，6-雙(溴曱基)-二苯并[6,c/]噻吩，獲得吩噁噻-4,6-
二基雙(亞甲基)二異疏脲二氫溴酸鹽，為無色固體，收率93%:熔點(diǎn) >230。C; & NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.17 (br s, 8H)， 7.31 (dd, / = 1.4, 7,7 Hz， 2H)， 7.26 (dd, /= 1.4， 7.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, /= 7.7， 7.7 Hz， 2H)， 4.61 (s, 4H); 13C NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 169.2， 149.3, 129.6， 127.6， 125,7, 124.5， 119.7， 30.3; MS (ES+) m/z 377.1 (M + 1)。
實(shí)施例1.13
(3，7-二溴二苯并[6，c/]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的
合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用3,7-二 溴-4，6-雙(溴曱基)二苯并[6，《呋喃代替4,6-雙(溴曱基)二苯并IAcfl噻 吩，獲得(3,7-二溴二苯并[Z^]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫 溴酸鹽，為無色固體，收率79%:熔點(diǎn)〉250。C; & NMR (300 MHz，DMSO-A) S 9.50-9.00 (br s, 8H), 8.14 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.76 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO畫^) 3 169.0, 154.7, 129.0, 123.8, 123.6, 123.5, 119,5, 30,6; MS (ES+)附/z 501.2 (M + 1)， 503,2 (M+ 1)， 505.2 (M + 1)。
二苯并[6，J]噻吩-l,9-二基雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用l，9-雙 (溴曱基)二苯并[6,《噻吩代替4，6-雙(溴曱基)二苯并[6,《噻吩，獲得二 苯并[6,《噻吩-l，9-二基雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為無色固體， 98%收率熔點(diǎn)228誦230。C; NMR (300 MHz， DMSO誦^) S 9.23-8.88 (br s, 8H), 8.02 (dd, /= 7.6， 1.2 Hz， 2H), 7,69-7.56 (m, 4H), 4.97 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO陽^) 5 169.2, 140.5, 133.3， 131.6, 127.9, 127.8， 123.2， 36.9; MS (ES+)附/z 361.1 (M + 1)。
(9-氧代-9//-芴-4，5-二基)雙(亞曱基)二異疏脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，5-雙 (溴曱基)-97/-芴-9-酮代替4,6-雙(溴甲基)二苯并[6，《噻吩，獲得(9-氧代 -977-茴-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為無色固體，收率 91%:熔點(diǎn)218畫220。C; !H NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.33-8.93 (br s， 8H)， 7.76 (dd, J = 7.6， 1.2 Hz， 2H)， 7.65 (dd, / = 7.6, 1.2 Hz, 2H)， 7.49
實(shí)施例1.14
實(shí)施例1.15
145(dd， /= 7.6， 7.6 Hz, 2H), 4.82 (s, 4H); "C NMR (75 MHz，畫SO-^) S 191.8, 168,8， 144.1， 138.1， 136.0， 131.0， 130.7， 124.2， 35.5; MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1)。
(9-氧代-9//-p占噸-4，5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，5-雙 (溴曱基)-9H-咭噸-9-酮(根據(jù)Atwell等人，C/iem" 1990, 33， 1375-1379制備)代替4,6-雙(溴曱基)-二苯并[6乂]噻吩，獲得(9-氧代-9H-p占噸-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為無色固體，收率 90%:熔點(diǎn)〉230。C; NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.35-9'00 (br， 8H)， 8.20-8.15 (m， 2H)， 7.99-7.94 (m, 2H), 7.51 (dd， /= 7.8, 7.8 Hz， 2H), 4.89 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-^) S 176.0， 169,0， 153.5， 136.5, 126.8， 125.1， 125.0, 121.8, 29.9; MS (ES+)附/z 373.1 (M + 1)。
(9-曱基吖啶-4，5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，5-雙 (溴曱基)-9-甲基吖啶代替4,6-雙(溴曱基)-二苯并[Zj,《噻吩，獲得(9-曱 基吖啶-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為淡黃色固體，收 率74%:熔點(diǎn)〉270。C (分解)；NMR (300 MHz， DMSO隱A) S 9.14 (br s，
實(shí)施例1.16
實(shí)施例1.17
18H), 8.42-8.37 (m， 2H)， 8.05-8.01 (m， 2H), 7.66-7.59 (m， 2H), 5,15 (s， 4H), 3.10 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 170.6, 145.6， 144,9, 134.0， 131.5, 126.4， 126,0, 125.5， 32.1, 14.4; MS (ES+) m/z 370.2 (M +1)。
實(shí)施例1.18
吖啶-4,5-二基雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用4，5-雙 (溴曱基)吖啶(根據(jù)Giorgio等人，MeA CAem" 2005, 13， 5560-5568制備)代替4,6-雙(溴曱基)-二苯并[6,<|噻吩，獲得吖啶-4，5-二 基雙(亞曱基)二異硫脲二氬溴酸鹽，為淡黃色固體，收率84%:熔點(diǎn) 〉270。C (分解)；'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S 9.23 (br s， 4H)， 9.20 (s， 1H)， 9.15 (br s, 4H), 8.20-8.15 (m, 2H)， 8.06-8.03 (m， 2H)， 7.69-7.65 (m, 2H)， 5.16 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 170.5， 145.6， 138.5， 133,5, 131.9， 129.7， 126.7, 126.4, 31.8; MS (ES+) m/z 356.2 (M + 1)。
實(shí)施例1.19
(5，7-二氫二笨并[c，e]硫雜卓-l,ll-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸
鹽的合成<formula>formula see original document page 147</formula>
按照如實(shí)施例l中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用l,ll-雙(溴曱基)-5，7-二氫二苯并[c，e]硫雜卓(根據(jù)Mislow等人，爿m. CAem. Soc. 1964,86(9): 1710-1733制備)代替4，6-雙(溴曱基)二苯并[6，f/]噻吩，獲得(5，7-二氫二苯并[c,e]硫雜卓-l,ll-二基)雙(亞曱基)二異疏脲二氫 溴酸鹽，為無色固體，收率95%:熔點(diǎn)155-158。C(己烷)；'HNMR(300 MHz， DMSO-A) S 9.06 (br s， 4H)， 8.89 (br s， 4H)， 7.57 (dd， 《/= 7.5， 1.2 Hz， 2H), 7.48 (dd, / = 7.5， 7.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, / = 7.5， 1.2 Hz, 2H), 4.54 (d,J- 12.8 Hz, 2H)， 3.99 ((!， /= 12,8 Hz, 2H), 3.57 ((!， /= 12.5 Hz， 2H), 2.93 (d, /= 12,5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-^) S 168.6, 136.9， 135.6, 131.8, 129.8, 129.5， 128,2, 33.6， 31.0; MS (ES+) w/z 389.1 (M+ 1)。
(9-氧代-9/f-芴-l，8-二基)雙(亞曱基)二異疏脲二氫溴酸鹽的合成
將1，8-雙(溴曱基)-97/-芴-9-酮(0.22克，0.60毫摩爾)、硫脲(0.09克， 1.20毫摩爾)及無水乙醇(4.0毫升)的混合物，于密封管中，在微波照射 (80W， 100。C)下加熱10分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并通過 過濾收集產(chǎn)物，用冰冷乙醇(5毫升)洗滌，風(fēng)干，并在高真空下千燥， 獲得(9-氧代-9//-芴-1,8-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽，為黃色 固體，51%收率(0.16克)熔點(diǎn)〉250。C(乙醇)；& NMR (300 MHz， DMSOO S 9.35-9.02 (m， 8H)， 7.85 (d, / = 7.4 Hz， 2H), 7.62 (dd, / = 7.4， 7.4 Hz, 2H)， 7.42 (d, / = 7.4 Hz, 2H), 4.76 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-^)S 194.1, 169.0， 144.3， 135.8, 134.9， 131.2， 129.5， 121.5, 29.7; MS(ES-) m/z 516.9 (M - 1)。
實(shí)施例2
實(shí)施例2.1
亞聯(lián)苯基-l,8-二基雙(亞甲基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合成按照如實(shí)施例2中所述的程序，且進(jìn)行非關(guān)鍵的改變，使用l,8-雙
(溴曱基)聯(lián)苯代替1,8-雙(溴曱基)-9//-芴-9-酮，獲得亞聯(lián)苯基-l,8-二基 雙(亞曱基)二異硫脲二氬溴酸鹽，為黃色固體，收率64%:熔點(diǎn)〉250°0 (乙醇)；^ NMR (300 MHz， DMSO-^) 5 9.35-9,08 (m， 8H)， 6,90-6.79 (m, 4H)， 6.77-6.72 (m, 2H)， 4.45 (s， 4H); 13C畫R (75 MHz， DMSO-^) S 168.5, 150.1, 148.8, 130.0， 129,6, 124.9， 117.5， 32.0; MS (ES+)附/z 329.2 (M+ 1)。
亞聯(lián)苯基-l,4,5，8-四基四(亞曱基)四異硫脲四氫溴酸鹽的合成
A. 1,4,5,8-四(溴曱基)聯(lián)苯的合成
于1,4,5,8-四曱基聯(lián)苯(0.048克，0,23毫摩爾)在四氯化碳(10.0毫升) 中的攪拌懸浮液內(nèi)，添加W-溴琥珀酰亞胺(0.17克，0.95毫摩爾)，接著 添加過氧化二苯曱酰(0.006克，0.023毫摩爾)。將混合物于回流下攪拌 2小時(shí)，用二氯曱烷(40毫升)稀釋，并用水洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸 鈉干燥，并過濾。在真空中濃縮濾液，并用乙酸乙酯研制。通過過濾 收集淡黃色固體，并在空氣中干燥，獲得l，4，5，8-四(溴曱基)聯(lián)苯，收 率32% (0.04克);^ NMR (300 MHz， DMSO-^) S 6.90 (s, 4H), 4.56 (s, 8H)。
B. 亞聯(lián)苯基-l,4,5,8-四基四(亞甲基)四異硫脲四氫溴酸鹽的合成
于1,4,5，8-四溴曱基聯(lián)苯(0.036克，0.068毫摩爾)在乙醇(4,0毫升)中 的溶液內(nèi)，添加硫脲(0.022克，0.29毫摩爾)。使混合物于80。C下保持 14小時(shí)，并冷卻至環(huán)境溫度。將乙醇移除至原始體積的三分之一，并 添加己烷。通過過濾收集沉淀物，用醚和乙酸乙酯洗滌，并在空氣中 干燥，而得亞聯(lián)苯基-l,4,5，8-四基四(亞曱基)四異硫脲四氫溴酸鹽，收
實(shí)施例3率91% (0.048克)& NMR (300 MHz， DMSO-A) 5 9.50-8,88 (m, 16H), 6.90 (s， 4H), 4.41 (s, 8H); MS (ES+) m/z 505.1 (M + 1)。
實(shí)施例4
(2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-咭噸-4，5-二基)雙(亞甲基)二異硫脲二氫
溴酸鹽的合成
將硫脲(0.076克，1.00毫摩爾)溶于48%氫溴酸水溶液(1.5毫升)中。 將混合物攪拌10分鐘，并以一次性添加(2，7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-p占噸-4，5-二基)二曱醇(0.19克，0.50毫摩爾)。將混合物于80。C下攪拌10 小時(shí)，并蒸發(fā)至干。用冷水和醚洗滌所獲得的無色固體，并在真空中 干燥，而得(2,7-二-叔丁基-9,9-二曱基-9//-p占噸-4,5-二基)雙(亞曱基)二 異石克脲二氬溴酸鹽，收率25% (0.062克)& NMR (300 MHz， DMSO-^) S 9.19 (s, 4H)， 9.05 (s, 4H)， 7.48 (d， /= 2.2 Hz, 2H), 7.37 (d， J= 2.2 Hz, 2H)， 4.60 (s， 4H)， 1.58 (s, 6H)， 1.26 (s， 18H); MS (ES+) m/z 499.1 (M +1)。
實(shí)施例5
(3，6-二氟亞聯(lián)苯基-1,8-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸鹽的合
成
A. 將硼氫化鈉(0.22克，6.00毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的攪 拌懸浮液于70。C下加熱。 一次性添加3,6-二氟亞聯(lián)苯基-l，8-二羧酸二 曱酉旨(0.15克，0.50毫摩爾)，并將所形成的溶液在回流下加熱l小時(shí)。
150用曱醇(2毫升)處理反應(yīng)混合物，并持續(xù)再加熱5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫 度，并在真空中濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(15毫升)中，用水(10毫 升)和鹽水(10毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，而得(3，6-二氟亞聯(lián)苯基-l，8-二基)二曱醇，為黃色固體，收率64% (0.078克)^ NMR (300 MHz, DMSO-^) S 6.60-6.49 (m, 4H)， 5.26 (t, /= 5.7 Hz， 2H), 4.31 ((!， /= 5.7 Hz， 4H)。
B. 于干燥燒瓶中，添加(3,6-二氟亞聯(lián)苯基-l，8-二基)二甲醇 (0.080克，0.31毫摩爾)、二氯曱烷(10毫升)和乙醚(10毫升)。用三溴化 磷(0.10毫升，0.93毫摩爾)處理所形成的溶液，并將溶液于環(huán)境溫度及 氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。用水(20毫升)使反應(yīng)猝滅，并在真空中移除有 機(jī)溶劑。用乙醚(3xl0毫升)萃取混合物，并用鹽水(10毫升)洗滌合并的 有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中濃縮，且使殘留物通 過快速層析純化，以5%至20%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，而得1,8-雙(溴曱基)-3，6-二氟聯(lián)苯，為淡黃色固體，收率77% (0.09克)。^NMR (300 MHz， CDC13) S 6.45-6.40 (m, 4H)， 4.33 (s, 4H)。
C. 于干燥燒瓶中，添加l,8-雙(溴曱基)-3,6-二氟聯(lián)苯(0.09克， 0.24毫摩爾)、硫脲(0.04克，(U8毫摩爾)及乙醇(10毫升)。將反應(yīng)混合 物于回流下加熱1.5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并過濾。用冷乙醇洗滌殘 留物并干燥，得到(3，6-二氟亞聯(lián)苯基-l，8-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二 氫溴酸鹽，為淡黃色粉末，收率63% (0.08克)熔點(diǎn)〉250。C;力NMR (300 MHz, DMSO國(guó)^) S 9.38-8.98 (m, 8H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.34 (s， 4H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 168.0， 162.2 (d，々-產(chǎn) 248.2 Hz)， 149.5, 143.3， 126.7， 114.6 (d，々.產(chǎn)24.3 Hz), 108.8 (d, Jc.產(chǎn) 28.0 Hz)， 31.5; MS (ES+) m/z 365,2 (M + 1)。
生物學(xué)檢測(cè)
本領(lǐng)域中用于測(cè)試本發(fā)明化合物活性的各種技術(shù)是已知的。為使 本文中所述的發(fā)明可被更充分地了解，而提出下述生物學(xué)測(cè)定。應(yīng)當(dāng) 理解，這些實(shí)施例僅供說明目的用，而非被解釋為以任何方式限制本 發(fā)明。
生物學(xué)實(shí)施例lDMT 1活性測(cè)定(體外測(cè)定)
該實(shí)施例7>開了各種體外4企測(cè)，用于測(cè)試和剖析針對(duì)在內(nèi)源或重 組來源的細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)的DMT1的試劑。這些測(cè)定能夠使用過度 表達(dá)DMT1的穩(wěn)定細(xì)胞系，或表達(dá)內(nèi)源DMT1的腸細(xì)胞與腸組織。還能 夠在表達(dá)DMT1的其它細(xì)胞類型中評(píng)估DMT1功能。具有最大相關(guān)性的 為紅細(xì)胞(例如K562細(xì)胞)或肝細(xì)胞(例如HepG3)。
能夠以多種方式評(píng)估DMT1功能，包括監(jiān)測(cè)鐵螢光團(tuán)(例如鈣黃綠 素)的螢光改變，監(jiān)測(cè)經(jīng)放射性標(biāo)記的鐵(ssFe或"Fe)的吸收(Picard等 人，丄所o/. C力em., 2000, 275(46): 35738-45和Wetli等人，所o/. 2006年9月；13(9): 965-72),或通過4吏用標(biāo)準(zhǔn)電生理學(xué)技術(shù)評(píng)估電流 或鐵及其它金屬進(jìn)入細(xì)胞或組織中的輸送(Gunshin等人，A^&w， 1997， 388(6641): 482-8)。
這些測(cè)定的變型涉及孵育時(shí)間、細(xì)胞與組織的鐵狀態(tài)的改變(其可 通過化學(xué)螯合劑或通過自鐵缺乏動(dòng)物采集而被調(diào)節(jié))，所檢測(cè)的金屬陽 離子與反應(yīng)的pH值通常能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的習(xí)用技術(shù)進(jìn) 行。
生物學(xué)實(shí)施例2
關(guān)于治療鐵失調(diào)的體內(nèi)測(cè)定 該試驗(yàn)測(cè)定了本發(fā)明化合物在阻斷大鼠的十二指腸中的亞鐵吸收 上的功效。通過喂食鐵缺乏飲食3周引起血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和的顯著 降低，使得動(dòng)物鐵缺乏。由于鐵缺乏的結(jié)果，十二指腸中的DMT1表 達(dá)被上調(diào)。然后，以l毫克/千克給予試驗(yàn)動(dòng)物亞鐵的口服大丸劑(或"鐵 激發(fā)(iron challenge)"),而在激發(fā)后l小時(shí)造成血清鐵的20倍增加。觀 察到當(dāng)試驗(yàn)動(dòng)物在鐵激發(fā)前l(fā)小時(shí)服用化合物時(shí)，鐵激發(fā)l小時(shí)后，血 清鐵含量的增加有實(shí)質(zhì)降低。本發(fā)明的化合物顯示在30毫克/千克至0.1
毫克/千克是有效的。
當(dāng)在上述測(cè)定中測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的代表性化合物顯示出如下文表1 中所示的ICso (nM)活性含量，其中"A"是指1 nM至10 nM的IC5o活性含 量，"B，，是指IO nM至100 nM的ICso活性含量，"C"是指100 nM至1000 nM的IC5o活性含量，并且"D"是指等于或大于IOOO nM的IC5?；钚院?。表l中所提供的實(shí)施例編號(hào)與本文的實(shí)施例相對(duì)應(yīng):
表l
實(shí)施例 編號(hào)化合物名稱IC50 活性襯
1二苯并[6，《漆吩-4，6-二基雙(亞曱基)二異硫脲C
1.1(3,7-二溴二苯并[6,rf]噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲c
1.2(3-溴二苯并[6,《噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲c
1.3(3,7-二甲基二苯并[6,J]呋喃-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲c
1.4(3,7-二氟二苯并[6,rf]呋喃-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲B
1.5(3，7-二氯二苯并[6，c/]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲C
1.6(2-氟二苯并[6,^/]呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲B
1.7(2,8-二溴二苯并[6,rf]呋喃-4，6-二基)雙(亞曱基)二異疏脲B
1.8二苯并[6,rf]呋喃-4，6-二基雙(亞曱基)二異硫脲B
1.9蒽-l，8-二基雙(亞甲基)二異硫脲C
1.100氟二苯并[ZU]瘻吩-《6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲C
1.11(2-氯-8-氟二苯并[6,d]噻吩-4，6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲B
1.12吩噁噻-4，6-二基雙(亞曱基)二異硫脲C
1.13(3,7-二溴二苯并[6，d]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲C
1.14二苯并[6，《嚷吩-l，9-二基雙(亞曱基)二異硫脲D
1.15(9-氧代-9//-芴-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲D
1.16(9-氧代-9//-。占噸-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲D
1.17(9-曱基吖啶-4,5-二基)雙(亞甲基)二異硫脲D
1.18吖啶-4,5-二基雙(亞曱基)二異硫脲C
1.19(5,7-二氫二苯并[c,e]硫雜卓-l,ll-二基)雙(亞曱基)二異硫脲D
2(9-氧代-9W-芴-l,8-二基)雙(亞甲基)二異硫脲C
2,1亞聯(lián)苯基-l，8-二基雙(亞曱基)二異硫脲B
3亞聯(lián)苯基-l,4，5,8-四基四(亞曱基)四異硫脲C
4(2,7-二-叔丁基-9,9-二曱基-97/』占噸-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲二氫溴酸 鹽D
5(3,6-二氟亞聯(lián)苯基-1,8-二基)雙(亞曱基)二異硫脲B
153該測(cè)定的變型能夠用于較長(zhǎng)時(shí)期的研究。在該變型中，通過喂食 鐵缺乏飲食3周使動(dòng)物再一次變得鐵缺乏。然后，將動(dòng)物切換回鐵充滿
膳食，同時(shí)接受賦形劑或本文所述化合物的日服劑量。13天后，通過
測(cè)定血清鐵及其它鐵指標(biāo)，賦形劑動(dòng)物恢復(fù)其鐵狀態(tài)。但是，經(jīng)藥物 治療的動(dòng)物并未在此時(shí)間架構(gòu)中恢復(fù)，因?yàn)榛衔镎谧钄嗍澄镨F的 吸收。能夠在兩種模型中測(cè)定的其它參數(shù)包括轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和、血紅蛋 白、紅細(xì)胞比容、肝臟鐵及鐵蛋白。更詳細(xì)的測(cè)定能夠涉及4吏用與亞
鐵的大丸劑不同的放射性金屬。通過DMT1輸送的多重金屬能夠用于 判斷化合物對(duì)陽離子通過DMT1吸收(如果有的話)的特異性。
鐵超負(fù)荷的基因大鼠模型提供了另 一種形式，以顯示DMT1抑制 劑在發(fā)展進(jìn)行時(shí)預(yù)防進(jìn)一步鐵負(fù)荷中的功效。這些模型可應(yīng)用于多種 人類鐵超負(fù)荷失調(diào)，例如遺傳性血色素沉著病(Levy等人，1999， 94: 9-11,1999)、幼年型血色素沉著病(Huang等人，丄C"w. inveW., 2005 115: 2187-2191)、 jS-2畫微球蛋白(de Sousa等人，了mw朋.1994， 39: 105-111,1994)、地中海貧血(Ciavatta等人，A^/. Jow/. 1995， 92: 9259-9263)、血轉(zhuǎn)4失蛋白過少(Craven等人，A^. Jc^/. 1987,USA. 84(10): 3457-61)及其它低色小紅細(xì)胞性貧血。
在這些模型中，上述敲除動(dòng)物在其發(fā)育時(shí)，以化合物伺養(yǎng)和治療。 能夠通過下述方式評(píng)估化合物功效在放射性通量研究中測(cè)定經(jīng)由十 二指腸降低的鐵通量，或通過血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和、鐵蛋白及肝臟 鐵判斷來監(jiān)測(cè)慢性暴露至化合物是否會(huì)造成鐵負(fù)荷量的降低。能夠?qū)?這些模型與鐵大丸劑或上述激發(fā)一起使用，或者鐵可自飲食被吸收。 在適當(dāng)情況下，能夠通過鐵自另一動(dòng)物的輸血而在嚙齒動(dòng)物中建立輸 血鐵超負(fù)荷的模型，以使鐵超負(fù)荷更為惡化，如臨床上在地中海貧血 的治療上所見到的那樣。
本說明書中引用的所有美國(guó)專利、美國(guó)專利申請(qǐng)公開、美國(guó)專利 申請(qǐng)、國(guó)外專利、國(guó)外專利申請(qǐng)及非專利出版物，均以其全文并入本 文供參考。
雖然已大致詳細(xì)地描述了前述發(fā)明以幫助理解，但是，顯然某些改變與修正可在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)實(shí)施。因此，所述實(shí)施方案 應(yīng)被認(rèn)為是說明性而非限制性，且本發(fā)明并不限于本文所給出的詳細(xì) 說明，而是可在所附權(quán)利要求的范圍與等同物內(nèi)修正。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥其中n與m各自獨(dú)立地為0、1或2；R1與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、-S-、-O-、-C(O)-、-N(R9)-或-CH2-R10-CH2-；R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13或-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13；或R3與R4相同，且選自-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13或-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13；R5與R6不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-N(R14)2、-R11-C(O)OR14、-R11-C(O)N(R14)2、-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13、-N(R14)S(O)tR15、-S(O)tOR15、-S(O)pR14或-S(O)tN(R14)2，其中每一t獨(dú)立地為1或2，且每一p為0、1或2；或R5與R6相同，且選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-N(R14)2、-R11-C(O)OR14、-R11-C(O)N(R14)2、-R11-S-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-O-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-C(＝NR12)N(R12)R13、-R11-N(R9)-C(＝NR12)N(R12)R13、-N(R14)S(O)tR15、-S(O)tOR15、-S(O)pR14或-S(O)tN(R14)2，其中每一t獨(dú)立地為1或2，且每一p為0、1或2；每一R7與R8獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、-R11-CN、-R11-NO2、-R11-OR9、-R5-OS(O)2R15、-R11-N(R14)2、-R11-S(O)pR14、-R11-C(O)R14、-R11-C(S)R15、-R11-C(O)OR14、-R11-OC(O)R14、-R11-C(S)OR14、-R11-C(O)-N(R14)2、-R11-C(S)N(R14)2、-N＝C(R15)2、-R11-N(R14)C(O)R15、-R11-N(R14)C(S)R15、-R11-N(R14)C(O)OR14、-R11-N(R14)C(S)OR14、-R11-N(R14)C(O)N(R14)2、-R11-N(R14)C(S)N(R14)2、-R11-N(R14)S(O)tR14、-R11-N(R14)S(O)tN(R14)2、-R11-S(O)tN(R14)2、-R11-N(R14)C(＝NR14)N(R14)2及-R11-N(R14)C(N＝C(R14)2)N(R14)2，其中每一p獨(dú)立地為0、1或2，且每一t獨(dú)立地為1或2；每一R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；R10為-C(R9)2-、-S-、-O-或-N(R9)-；每一R11獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R12與R13獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9；每一R14獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且每一R15為烷基。
2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;r^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(r9)2-、 -s-、 -o-、 -C(o)-、 "n(R9)國(guó)或 -ch2-R10-ch2-;R3 與 R4相同， 且選自畫rU-S畫C^NR!2)N(R12)1113 、 -RU-O-CtNR12)!^!^2)!^3 、 -Rn-CtNR12)^!^2)!^3 或 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13;r5與r6相同，且選自氫、烷基、卣素、鹵代烷基、-ru-cn、 -r"-N02、 -Rn-NCR14^、 -RU-CXCOOR14、 -R"-C(0)N(R14)2 、 -Rn-S-CeNR^NCR12)!^3、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CtNR12)]^1,13、 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -S(0)pR"或-S(0)tN(R14)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一117與118獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R"-CN、 -R"-N02、 -RU-OR^ -R5-OS(0)2R15、 -rU-N(R4)2 、 -ru-SCCOpR14 、畫r"-c(0)r14 、曙r"-c(s)r15 、 -Ru-C(0)OR14、 -Ru-OC(0)R14、 -Ru-C(S)OR14、畫R"-C(0)N(R14)2、 畫rU陽C(S)N(R14)2 、 -N=C(r15)2 、 -RH-N^XXCOR15 、 -Rn-NCR^CXS)!^^畫rH-N(R")C(0)OR14、 -Ru-N(R14)C(S)OR14、 誦RU隱N(R")C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R14)C(S)N(R14)2 、-RU-NCR^SfCOtR14, -RU-NfR^SCCOtN^14)"畫R"-S(0)tN(R14)2、中每一p獨(dú)立地為0、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S國(guó)、-0-或->4(119)畫； 每一RH獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R/為-S畫； W為化學(xué)鍵；R3與 R4相同，且選自曙R"-S隱C(-NRi2)N(R12)1113 、-RU-O-C^NR^N^^R13、 -rU-cx-nr^ncr12)!^3 或-RU-N^-C^NR12)]^12)!^3; R5與R6相同，且選自氫、-RU-S-C^NR^ISKR12)!^3 、-RU-O-C^NR^ISKR12)!^3 、 -RU-CeNRi2)N(R12)1113 或-RU-NCR^-C&NR12)]^^12)!^3; 每一Rj與RS獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R!為-S-; f為化學(xué)鍵；R3與R4均為-RU-S-C^NR^NfR^R13; R5與R6相同，且選自氫或-RU-S-C^NR'2)N(R/2)R"; 每一R7與RS獨(dú)立地選自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、由代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選 取代的芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R。與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R'為-S-; W為化學(xué)4建；R3與R4均為-R1 LS-CeNR")N(R12)11135 RS與W均為氫；每一I^與RS獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一RH獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其選自 二苯并[6, J]噻吩-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲； (2-氟二苯并[Zj，J]噻吩-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； (3，7-二溴二苯并[6,《噻吩-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； (2-氯-8-氟二苯并[6，《噻吩-4，6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲；和 (3-溴二苯并[Zj，《噻吩-4,6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲。
7. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; W為化學(xué)鍵；R2為-S誦；R3與R4均為-RH-S-C^NR!2)N(R12)11^ 115與116均為氫；每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為二苯并[6,《噻吩-l，9-二基雙 (亞曱基)二異硫脲。
9.如權(quán)利要求的2化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; W為-0-;R"為化學(xué)鍵或-C(0)-;R3與R4相同且選自-R1 i-0-C(:NRi2)N(R12)1113 -RU-NW-CeNR1,^1,13;-rU-s-c^nr^n^^r13 、-RU-C^NRi2)N(R12)1113 或-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13-Rn-CtNR12)]^^12)!^3 或R5與R6相同，且選自氫，-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、-RU-N^-C^NR12)]^1"!^3; 每一R"與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、面素和卣代烷基； 每一R"為氫、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中: n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R^為-0-;R2為化學(xué)鍵或-C(0)-; R3與R4均為-RH-S-C^NR^)N(R12)1^5r5與R6相同，且選自氫或-rh-s-c(-nr")n(r'2)r"; 每一R"與RS獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R/為-0-;R"為化學(xué)鍵或-C(0)-;R3與R4均為-rU-S-C^NR12)!^!^2)!^3;RS與W均為氫；每一r 與rs獨(dú)立地選自-r"-or9、烷基、由素和由代烷基； 每一W為氫、烷基、由代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R。與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
12. 如權(quán)利要求ll所述的化合物，其選自 (9-氧代-9H-p占噸-4,5-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； 二苯并[6,J]呋喃-4,6-二基雙(亞曱基)二異硫脲；(3,7-二曱基二苯并[&《呋喃-4，6-二基)雙(亞甲基)二異硫脲； (3，7-二氯二苯并[Z ,J]呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； (3,7-二溴二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲； (2-氟二苯并[6乂]呋喃-4,6-二基)雙(亞甲基)二異疏脲；和 (2，8-二溴二苯并[6,《呋喃-4,6-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。
13. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立:l也為0、 l或2;W為化學(xué)鍵； 112為化學(xué)鍵；R3與 R4相同，且選自-ru-S-CtNR^lSKR12)!^3 、-ru-o-c^nr^iskr12)!^3、 -ru曙c(-nr!2)n(r12)1113 或-RU-N^-C^NR^WR^R13; R5與R6相同，且選自氫、-ru-S-CtNR12)]^!^2)!^3 、-ru-o-c^nr^n^12)!^3 、 -ru-CeNR12)]^^12)!^3 或-ru-n^-c^nr12)]^12)!^3; 每一r"與R8獨(dú)立地選自-r"-or9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一ru獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-or9。
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; W為化學(xué)鍵；112為化學(xué)4建；R3與R4均為-R1 i-S-C^NR^)N(R")R"; r5與r6相同，且選自氫或-R"-S-C(二NR")N(R")R"; 每一Rj與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一r"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氬、烷基或-or9。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;W為化學(xué)鍵； 112為化學(xué)4定；R3與R4均為-R1 LS-CeNRi2)N(R12)11^ RS與W均為氫；每一I^與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其選自 亞聯(lián)苯基-l，8-二基雙(亞甲基)二異硫脲；和 (3，6-二氟亞聯(lián)苯基-1，8-二基)雙(亞曱基)二異硫脲。
17. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; W為化學(xué)鍵；W為化學(xué)鍵；R3與W均為-R1 LS-CtNR^)N(R12)1113., R5與R6均為-RH-S-C(二NR")N(R!2)RB; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
18. 如權(quán)利要求17所述的化合物，其為亞聯(lián)苯基-l,4,5,8-四基四 (亞曱基)四異硫脲。
19. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;R!為-C(0)國(guó)；W為化學(xué)鍵；R3與 R4相同，且選自-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-O-C^NR12)]^^12)!^3 、 -RU-C^NR!2)N(R12)1113 或R5與R6相同，且選自氫、-RH-S-CX-NR^N"12)!^3 、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-C^NR12)^1,13 或 -RH-NCRVc^NR12),1,13;每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基；每一W為氫、烷基、烯基、炔基、面代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
20. 如權(quán)利要求19所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R!為畫C(0)-;W為化學(xué)鍵；R3與R4均為-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; R5與R6相同，且選自氫或-RU-S-C(二NRi2)N(R12)11135 每一I^與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W為氫、烷基、由代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
21. 如權(quán)利要求20所述的化合物，其中n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;R'為-C(0)-;W為化學(xué)鍵；R3與R4均為-R"-S-C^NR")N(Ri2)R"; RS與W均為氫；每一R"與RS獨(dú)立地選自-RH-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
22. 如權(quán)利要求21所述的化合物，其為2-(8-脒基硫基曱基-9-氧代 -9H-藥-1 -基曱基)-異硫脲。
23. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; W為化學(xué)鍵；R2為-C(0)-;R3與R4均為-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13; RS與W均為氫；每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R。與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
24. 如權(quán)利要求23所述的化合物，其為(9-氧代-9H-藥-4,5-二基)雙 (亞曱基)二異硫脲。
25. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中白-RU-s-cx-nr12)]^1,13 、-RU-c^nr^iskr12)!^3 或-R"-S-C(:NRi2)N(R1,1113 、-RU-C(=NR12)N(R12)R13 或n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2; R'為-0隱; R2為偉V;R3 與 R4相同， 且選腸R"畫0-C(^NRi2)N(R12)1113 、-RU-N^-C^NR12),1,13; R5與R6相同，且選自氫-rU-o-c^nr^ncr1,13 、-RU-N^-C^NR12)]^12)!^3; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、囟素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; Ri為-0-; R、-C(R9)2-;r 與114均為-r1 ls-c(-nr/2)n(r12)11135 R5與R6相同，且選自氫或-r"-s-c(-nr^)n(r'2)r"; 每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與RU獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;R為-0畫；R、-C(R9)2-;R3與R4均為-R1 LS醒C(-NR^)N(R!2)R/3; 115與116均為氫；每一R〒與R8獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W為氫、烷基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其為2-(2，7-二-叔丁基-5-脒基硫 基曱基-9,9-二曱基-9H-咭噸-4-基曱基)-異硫脲。
29.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中: n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; R/為-0-; R2為-S-;R3與 R4相同， 且選自-RU-O-C^NR12)^12)!^3 、 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13;RU-S畫C(^NRi2)N(R12)1113 、 ■RU-C^NR12)]^^12)!^3 或-RU-S-CeNR12)^^12)!^3 、 -RU-C^NR^ISKR12)!^3 或R5與R6相同，且選自氫、-RU-O-C^NR12),12)!^3 、-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13; 每一I^與R8獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、閨代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一RU獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且每一R。與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
30. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R!為-0-; R2為-S隱；R3與R4均為-R"-S-C(:NR!2)N(R/2)R"; R5與R6相同，且選自氬或-R"-S-C(二NR!2)N(R12)11135 每一I^與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
31. 如權(quán)利要求30所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R!為-0畫； R2為-S-;R3與114均為-R1 LS-CtNR/2)N(R12)1113.， RS與W均為氬；每一I^與RS獨(dú)立地選自-RU-OR9、烷基、面素和囟代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一1112與1113獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
32. 如權(quán)利要求31所述的化合物，其為吩噪噻-4,6-二基雙(亞甲基) 二異硫脲。
33. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中-ru-s-c(=nr12)n(r12)r13 -ru-c(=nr12)n(r12)r13 或-ru-s-c^nr12)]^1,13 、 -ru-c(=nr12)n(r12)r13 或n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2; W為化學(xué)鍵； R2為-CH2-S-CH2-;r3與 r4相同，且選自-rU-o-c^nr12)]^1,13 、-ru-n^-c—nr12)]^1,13; r5與r6相同，且選自氫、-rU-o-c^nr12),1,13 、-ru-n(R9)-CeNRi2)n(Ri2)r"; 每一i^與rs獨(dú)立地選自-r"-or9、烷基、卣素和囟代烷基； 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一RU獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一r"與r"獨(dú)立地為氬、烷基或-or9。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2; W為化學(xué)鍵； R2為-CH2-S-CH2-;r3與R4均為-rh-s-c(-nr/2)n(r!2)r"; R5與R6相同，且選自氫或-r"-s-c^NRi2)n(Ri2)r"; 每一i^與rs獨(dú)立地選自-r"-or9、烷基、卣素和由代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一r"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一r"與r"獨(dú)立地為氫、烷基或-or9。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中:n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;W為化學(xué)鍵；R2為-CH2-S-CH2隱；R3與R4均為-RU-S-C(-NRi2)N(R!2)R"; RS與W均為氫；每一R 與RS獨(dú)立地選自-R"-OR9、烷基、卣素和卣代烷基； 每一W為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9。
36. 如權(quán)利要求35所述的化合物，其為(5,7-二氫二苯并[c，e]硫雜 卓-1 ， 11 -二基)雙(亞曱基)二異硫脲。
37. 如權(quán)利要求l所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(RV、 -S-、 -O-、 -C(O)-、-単9)-或 -CH2-R10-CH2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-Rn-S-CtNR^NCR12)!^3 、 -RU-O-C^NR^l^R^R13 、 -RH-CtNR12)^!^2)!^3 或 畫R"畫N(R9)-CeNRi2)N(R12)1113.，115與116不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -RU-NOs 、 -RU-NCR14^ 、 -R"-C(O)OR14 、 -RU-CCCO-N^h 、 ■RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-O-C^NR12)!^^12)!^3 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-NW-C&NR12),!^2)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(O)tOR15、隱S(0)pR"或畫S(0)tN(R14)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R8獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、-r"-cn、 -rU-no" -r"-or9、 -r5-os(0)2r15、-RU-N(R14)2 、 -ru-SCCOpR14 、 -Ru-C(0)R14 、 -RU-C(S)R15 、 -Ru-c(0)OR14、 -ru-OCCCOR1^ -Rn-C(S)OR14、 -Ru-c(0)n(R14)2、 -Ru-c(s)n(R")2、 -N=C(R15)2 、 -R"-n(R")c(0)R15 、 -Ru-n(R14)c(s)R15、 -ru-N^XXCOOR14, -ru-NCR^-CXSpR14, -Ru-n(R14)c(0)n(R14)2 、 -R"曙n(R")c(s)n(R14)2 、-ru-NfR^SCCOtR14, -ru-NCR^SCCOtNCR14)" -Ru-S(0)tN(R14)2、 -R1 '-N(R")C^NR")N(R")2和-R1 !-N(R")C(N:C(R")2)N(R14)2 ，其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；Rio為畫C(R9)2-、 -S-、 -0畫或^(119)-;每一rh獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一ru與r"獨(dú)立地為氫、烷基或-or9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
38.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;Ri與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-c(R9)2-、 -s-、 -O-、 -c(O)-、 -:^(119)-或 -ch2-R10-ch2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-RU-S-C^NR12)]^^12)!^3 、 -ru-o-c^nr12)!^1,13 、 -ru-CeNR12)!^12)!^3 或 -ru-n^-c^nr12)]^12)!^3;r5與r6相同，且選自氫、烷基、卣素、鹵代烷基、-ru-CN、 -ru-NO -RU-N(R")2、 -R11-C(O)OR14、 -ru-CXCO-NCR14:^ 、畫R"畫S-C(:NR',N(R'勺R(shí)" 、 -R/'-O-C—NR'Ol^RlR" 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-NClO-CtNR^-NCR12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)^14或-8(0)^(1114)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一117與118獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-RU-CN、 -Ru-N02、 -Ru-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 畫RU-N(R14)2 、 -R"-S(。)pR14 、 -RU-CCCOR14 、 -RU-C(S)R15 、 -Ru-C(0)OR14、 -Rn-OC^COR1^ -RU-C^OR1^ -RU-CCOWR14)^ -R"-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -RU-N^XXCOR15 、 國(guó)R"-N(R")C(S)R15、 -Rn-NCR^CXCOOR1^ -RU-NCR^COOR14, -R"-N(R")C(0)N(R14)2 、 -R"-N(R")C(S)N(R14)2 、-RU曙N(R")S(0)tR14、 .RU-N(R")S(0)tN(R14)2、 -Ru-S(0)tN(R14)2、 國(guó)R"誦N(R")C^NR")N(R")2和畫R"畫N(R")C(N-C(R")2)N(R14)2，其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；R"為-C(R9)2誦、-S-、 -0-或^(119)-;每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
39.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中 n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;R^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、 -S誦、誦O-、 -C(O)-、誦N(r9)-或-CH7-R10-CHR-Rn-S-C&NR12)^12)!^3與 R4相同，且選自 -rU-0-C(:NR!2)N(R12)1113 、 -1^-乖9)畫(:(=順12)単12)1113; 115與116不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -R"-N02 、 -Rn-N(R14)2 、 -Rn-CCCOOR14 、 -Ru-C(0)N(R14)2 、 -RU-S-CeNR^lSKR12)!^3 、 -Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、■rH-C^NR^MR12)!^3-N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)1)1114或-8(0)^(1^4)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一R"與R8獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-RU-CN、 -RH-NO" -Rn-OR9, -R5-OS(0)2R15、-R1 畫R1 -R1 -R1 誦R1-N(R14)2畫R"-S(0)pRW 、 -IT-CCO)!^ 、 -R"-C(S)R1 -C(O)OR14、 -1^-0(:(0)1114、畫RU陽C(S)OR14、畫R"-C(0)N(R14)2、 -C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -Rn-I^R^CXCOR15 、 -N(R14)C(S)R15、 -RU-N^VCCCOOR14, -RU-NCR^CXSPR14, -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -Rn-NCR^CXSWR14^ 、-R"-N(R")S(0)tR14、 -RU-N^^SCCOtlS^R14)^ -RH-S(0)tN(R14)2、畫ru畫n(r")c(:nr")n(r")2及畫r"畫n(r")c(nk:(r")2)n(r14)2，其中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一W為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R"為-C(R9)2-、 -S-、 -0陽或^(119)-; 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
40.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和通式(I)化合物， 其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可 接受的鹽、溶劑化物或前藥其中n與m各自獨(dú)立地為0、 l或2;Ri與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)4定、-C(RV、 -S-、 -O-、 -C(O)-、-率9)-或 -CH2-R10-CH2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、-rU-o-c^nr^ncr^r13、 -rU-cx-nr^ncr12)!^13 或-RU-ncr^-C—nr^n^12)!^3;或R3與R4相同，且選自-Rn-S-CeNR12)]^!^2)!^3 、 誦R"-0-C(-NR!2)N(R12)1113 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或 -1^-啡9)-(:(=服12)単12)1113;115與116不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -Ru-N02 、 -R11-,14^ 、 -R"-C(0)OR14 、 -R"-C(0)N(R14)2 、 -R1 !-S-C(二NRi2)N(R12)1113 、 -R1 LO-C^NR'2)N(R12)1113 、 -Rn-CtNR^l^R12)!^3、 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0){)1114或-8(0)^(1114)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;或r5與r6相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r"-cn、 -ru-no -r11,!^ 、-rU-c(o)or14 、-rU-cxowr14) 、-RU-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -ru-O-CtNR^lSKR^R13 、 誦R"-C(二NR")N(R12)1113、 -ru-NCR^-C^NR^WR^R13 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -S(0)pR"或-S(0)tN(R14)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一r卩與rs獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、囟代烷基、囟代烯 基、閨代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R"-CN、 -ru-NO" -ru-OR9, -R5-OS(0)2R15、隱ru畫n(r14)2 、 -RU-scoyi14 、 -rH-cccor14 、 -rU-c(s)r15 、-C(O)OR"、畫R"-OC(0)R14、 -Ru-C(S)OR14、 -Ru-C(0)-N(R14)2、 -C(S)N(R14)2、 -N=C(R15)2 、 -Ru-N(R14)C(0)R15 、 -N(R")C(S)R15、 -Ru-N(R14)C(0)OR14、 -Rn-NCR^COOR1^ -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -ru-NWCXSMR14^ 、-N(R14)S(0)tR14、 -RU-N^^SCCOtl^R14)^ -1^-8(0)^(1114)2、 .N(R")C(-NR")N(R")2及-R"-N(R")C(N:C(R")2)N(R14)2，其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一R"為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S-、 -0畫或->^(119)-; 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R^與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氬、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
41.在哺乳動(dòng)物中治療鐵失調(diào)的方法，其中所述方法包括對(duì)所述 哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式(i)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前 藥R5 R6其中n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;Ri與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R9)2-、 -S-、 -O畫、-C(O)-、國(guó)N(R,誦或 -CH2-R10-CH2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-Rn-S-CtNR12)!^^12)!^3 、-Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-C(=NR12)N(R12)R13 或-ru-NCR^-C^NR^ISKR12)!^3; 或R3與R4相同，且選自-ru-S-C^NR^IsKR12)!^3 、-ru-O-CtNR12)^!^2)!^3 、 -Rn-CeNR^NCR12)!^3 或-Rn-NW-CtNR12)]^1,13; 115與116不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-ru-CN、-r"誦N02 、 -rU-ncr14^ 、 -rU-ccopr14 、 -RU-CCCOl^r14^ 、 -RU-S-C^NR12)!^^12)!^3 、 -ru-O-C^NR^NfR12)!^3 、 -Rn-CeNR12)]^12)^3、 -RU-N^-C^NR^mr12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)131114或-8(0)^(1114)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 或R5與r6相同，且選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-R"-CN、 -rh-NOp -ru-ncr14^、 -Ru-C(0)OR14、 -RU-C(0)N(R14)2 、 -ru-S-CtNR12)]^1,13 、 -ru-O-CeNR12)^1,13 、 rU-C^NR12)]^!^2)!^3、 -ru-NfR^-C^NR^NCR12)!^3 、-N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)!^14或-8(0)^(1114)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為O、 l或2; 每一117與118獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-RU-CISU -RU-NO^ -RU-OR9. -R5-OS(0)2R15、 -RU-N"14^ 、誦R"-S(0)pR14 、 -R"-C(0)R14 、 -R^-CXS)!^5 、 R"-C(0)OR14、畫R"-OC(0)R14、 -RU-COOR1^ -RH-CXCO-NCR14)^ -R''-C(S)N(R14)2 、 -N=C(R15)2 、 -Rn-NCR^CXCOR15 、 -N(R")C(S)R15、 -RU-l^R^CCCOOR14, -Ru-N(R14)C(S)OR14、 -N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU-N(R")C(S)N(R14)2 、l-n(r14)s(0)tr14、 -RH-ncr^sco^r14)" -RU-SCOXnWV^(1114)(:(=^1114)^1114)2及-1111畫:^(1114)(:^=(:(1114)2)1^(1114)2,其中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一w為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； R1(^-C(R9)2-、 -S-、 -0畫或^(119)-; 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R。與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氬、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
42.在哺乳動(dòng)物中治療與4失失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法， 其中所述方法包括對(duì)有需要的所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式(i) 化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者 其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥R3 R4其中n與m各自獨(dú)立地為O、 l或2;!^與R2各自獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-c(R9)2-、 -s-、 -O-、 -c(O)-、誦率9)曙或 -CH2-R10-CH2-;R3與R4不同，且各自獨(dú)立地選自-RU-S-C&NR12)^!^2)!^3 、 -RU-O-C^NR^N^^R13 、 -RH-C^NR12)]^!^2)!^3 或或R3與R4相同，且選自-RU-S-C^NR12)]^!^2)!^3 、 -Ru-0-c(=NR12)N(R12)R13 、 -RU-CeNR^NCR^R13 或 -R1 LN(r9)畫C(-NR")N(R12)111、RS與I^不同，且各自獨(dú)立地選自氬、烷基、卣素、卣代烷基、-R"-CN、 -Ru-N02 、 -R"-N(R14)2 、 -RU-CCOPR14 、 -RU-CCOMR14^ 、 -RU-S-C^NR^N^^R13 、 -RU-O-C^NR^ISKR12)!^3 、 rU-C^NR12)]^!^2)!^3、 -RU-ncr^-C^nr12)]^^12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)151114或-8(0)^(1114)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;或rS與I^相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-ru-cisl -Ru-N02、-r"-n(r14)2 、 -r"-c(o)or14 、 -rU-ccconcr14;^ 、 -rH-s-c^nr^mr1,13 、-rU-o-c^nr^wr1,13 、-Rn-CtNR^lSKR12)!^3、 -RH-NCRVc^NR^N^12)!^3 、 -N(R14)S(0)tR15、 -S(0)tOR15、 -8(0)1^14或-8(0)^(1114)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一P^與RS獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、囟素、卣代烷基、卣代烯 基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、-R"-CN、 -Ru-N02、 -RU-OR9、 -R5-OS(0)2R15、 -RU-N(R14)2 、 -RU-SCOyi14 、 -RU-CCCOR14 、 -RU-C(S)R15 、-ru-c(o)or14、 -rU-occcor1^ -r"隱c(s)or14、 -ru-c(o)-n(r14)2、 -ru-c(s)n(r14)2 、 -n=c(r15)2 、 -1^-率14)<:(0)1115 、-rU-N(r14)C(S)r15、 -RU-N^ccopr", -rH隱N(R")C(S)OR14、 -Ru-N(R14)C(0)N(R14)2 、 -RU國(guó)N(R")C(S)N(R14)2 、-R"-N(R4)S(0)tR14、 -RU-N^SCCOtN^V -RU國(guó)S(0)tN(R14)2、 國(guó)R"-N(R")C^NR")N(R")2及-R"-N(R")C(IvNC(R")2)N(R14)2,其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一W為氫、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；R"為-C(R9)2-、 -S-、 -0-或-1^(119)-;每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR9;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
43.通式(II)化合物；其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或 其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥<formula>formula see original document page 26</formula>#巾q與r各自獨(dú)立地為O、 l或2; r"與r"各自獨(dú)立地為=(:(1124)-或=^;r18與r19不同，且各自獨(dú)立地選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;或r18與r19相同，且選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;r"與r"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-n02 、 -r25-n(r28)2 、 -r25-c(0)or28 、 -r25-c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-oc(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -3(0)1)1128或-8(0)^(1128)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;或r20與r21相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、_R25_cn、 -r25-n02、-r25—n(r28)2、 -r25—c(o)or28、 -r25—c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -8(0)151128或-8(0)^(1128)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為O、 l或2; 每一1122與1123獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-r25-cn、 -r25-n02、 -r25-or24、 -r25-os(0)2r29、 -r25-n(r28)2 、 -r25-s(0)pr28 、 -r25-c(0)r28 、 -r25-c(s)r29 、 -r25-c(0)or28、 -r25-oc(0)r28、 -r25-c(s)or2s、 -r25-c(0)n(r28)2、 -r25-c(s)n(r28)2 、 -n=c(r29)2 、 -r25-n(r28)c(0)r29 、 -r25-n(r28)c(s)r29、 -r25-n(r28)c(0)or28、 -r25-n(r28)c(s)or28、 -r25-n(r28)c(0)n(r28)2 、 -r25-n(r28)c(s)n(r28)2 、-R25-N(R,S(0)tR2S、 -R2、N(R,S(0)tN(R,2、 -R"_S(p)tN(R,2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p獨(dú)立地為O、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R^與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; 1116與1117各自獨(dú)立地為<:(1124)-或=^;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;r2o與R"相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-N(R28)2、 畫R25—C(O)OR28、 -R25—C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(O)tOR29、 -8(0)1)1128或-8(0)^(1128)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、囟代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、-R。-N(R,2 、 -R。-S(0)pR2S 、 -R"-C(O)R28 、 -R"-C(S)R"、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)-N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)-C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)# -R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p獨(dú)立地為O、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一R^為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一1126與1127獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任 選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且每一R"為烷基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R"與R"均為KXR24)誦；R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20與R21相同，且選自氫、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-。-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"與R"獨(dú)立地選自-R^OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一R"為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR24。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2;1116與1117均為=(:(1124)-;R18與R19相同，且選自 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27;25R20與R21相同，且選自氫 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氪、烷基或-OR24。-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 -R25-C(=NR26)N(R26)R27-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 -R25-C(=NR26)N(R26)R27或或
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; 1116與1117均為<:(1124)-; R"與R"均為-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27; R^與R"均為氫；每一R"與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR24。
48. 如權(quán)利要求47所述的化合物，其為蒽-l,8-二基雙(亞曱基)二異硫脲。
49. 如權(quán)利要求44所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2;R、=N-; 1117為=，24)-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; R20與R21相同，且選自氬、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或-R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27; 每一R"與R"獨(dú)立地選自-R"-OR24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24。
50. 如權(quán)利要求49所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2;R、=N-; R"為《(R24)-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27;R20與R21相同，且選自氬、-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、-r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或-r25-n(r24)-c(=nr26)n(r26)r27; 每一r"與r"獨(dú)立地選自-r"-or24、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一r"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一r"與r"獨(dú)立地為氫、烷基或-or24。
51. 如權(quán)利要求50所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2;r"為n國(guó)； r口為，24)-;r"與r。均為-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27; r^與r"均為氫；每一1122與1123獨(dú)立地選自-1125-01124、烷基、卣素和卣代烷基； 每一1124為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基； 每一r"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且 每一rm與r"獨(dú)立地為氬、烷基或-or24。
52. 如權(quán)利要求51所述的化合物，其選自 吖啶-4,5-二基雙(亞曱基)二異硫脲；和 (9-曱基吖啶-4，5-二基)雙(亞甲基)二異硫脲。
53. 如權(quán)利要求43所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2;r"與r"各自獨(dú)立地為^c(R24)-或-n-;r18與r19不同，且各自獨(dú)立地選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;R^與R"不同，且各自獨(dú)立地選自氬、烷基、卣素、囟代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -3(0)131128或-8(0)^(1128)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為O、 l或2;每一R^與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25—N(R28)2 、 -R2、S(0)pR28 、 _R2、C(0)R28 、畫R25—C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R2S)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)-S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為O、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
54.如4又利要求43所述的化合物，其中q與r各自獨(dú)立地為O、 l或2; r"與r卩各自獨(dú)立地為=。(1124)-或=^;R18與R19不同，且各自獨(dú)立地選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"與R"相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-N(R28)2、 陽R25—C(O)OR28、 -R25—C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、囟代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 畫r25-N(r28)C(二NR28)N(r28)2和-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2 ，其 中每一p獨(dú)立地為0、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一1126與1127獨(dú)立地為氬、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
55.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中 q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R/6與R"各自獨(dú)立地為C(R24)-或-N-;R18與 R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"與R"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、隱S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)-C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、■R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)^p -R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為O、 1或2,且每一t獨(dú)立地為l或2;每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
56.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和通式(II)化合物； 其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可 接受的鹽、溶劑化物或前藥<formula>formula see original document page 36</formula>q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; R"與R"各自獨(dú)立地為<:(1124)-或=^;R18與R19不同，且各自獨(dú)立地選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;或R18與R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 ■R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;R"與R"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、面代烷基、-R25-CN、 -R25-N02 、 -R25-N(R28)2 、 -R25-C(0)OR28 、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、其中-RZ3-C(=NR,N(RZ0)R2'、 -R"-N(Ry)-C(=NR,N(RZC))Rz'、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、國(guó)S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;或R2G與r"相同，且選自氫、烷基、鹵素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-N02、 -R25-N(R28)2、 -R25-C(0)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(O)tOR29、 -S(0)pR28或誦S(0)tN(R28)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一R^與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)PR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 _R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)2A-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一R^為氬、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氬、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任 選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且每一r"為烷基。
57.在哺乳動(dòng)物中治療鐵失調(diào)的方法，其中所述方法包括對(duì)所述 哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式(ii)化合物；其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前 藥其中q與r各自獨(dú)立地為0、 l或2; 1116與1117各自獨(dú)立地為=0(1124)-或=:^-;R18與R19不同，且各自獨(dú)立地選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;或R18與R19相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27 或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27;r"與r"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、囟代烷基、-r25-CN、 -r25-N02 、畫r25畫N(R28)2 、 -r25-C(0)or28 、 -r25-C(0)N(r28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、 -R25-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -S(0)pR28或-S(0)tN(R28)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;或r2。與R"相同,且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-CN、 -r25-N02、 -r25-N(r28)2、 -R25-C(0)OR28、 -r25-C(0)N(r28)2 、 -R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R25-0-C(=NR26)N(R26)R27 、-R。-C(=NR,N(R,R''、 -R"誦N(Ry)-C(:NR,N(R,R2'、 -N(R28)S(0)tR29、 -S(0)tOR29、 -3(0)^28或-8(0)^(1128)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2; 每一R"與R"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、閨代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任 選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2 、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R2S)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、-1125陽:^(1128)(:(="1128)]^(1128)2及隱1125-:^(1128)(:^=(:(1128)2^(1128)2 ，其中每一p獨(dú)立地為O、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2; 每一1124為氫、烷基、烯基、炔基、囟代烷基、烷氧基烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基； 每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈； 每一1126與1127獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
58.在哺乳動(dòng)物中治療與鐵失調(diào)相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法， 其中所述方法包括對(duì)有需要的所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式 (II)化合物；其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或 者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥R18 R19R20 R21其中q與r各自獨(dú)立地為O、 l或2; r"與r口各自獨(dú)立地為=(:(1124)-或=^;r18與r19不同，且各自獨(dú)立地選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-。-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;或r18與r19相同，且選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27 或 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27;r"與r"不同，且各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-n02 、 -r25-n(r28)2 、 -r25-c(0)or28 、 -r25-c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -8(0)!^28或-8(0)^(1128)2,其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;或r加與r"相同，且選自氫、烷基、卣素、卣代烷基、-r25-cn、 -r25-n02、 -r25-n(r28)2、 -r25-c(0)or28、 -r25-c(0)n(r28)2 、 -r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-0-c(=nr26)n(r26)r27 、 -r25-c(=nr26)n(r26)r27、 -r25-n(r9)-c(=nr26)n(r26)r27 、 -n(r28)s(0)tr29、 -s(0)tor29、 -8(0)^28或-8(0)^(!128)2，其中每一 t獨(dú)立地為l或2，且每一p為0、 l或2;每一r"與r"獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、卣代烷基、卣代 烯基、卣代烷氧基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、 任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、-R25-CN、 -R25-N02、 -R25-OR24、 -R25-OS(0)2R29、 -R25-N(R28)2 、 -R25-S(0)pR28 、 -R25-C(0)R28 、 -R25-C(S)R29 、 -R25-C(0)OR28、 -R25-OC(0)R28、 -R25-C(S)OR28、 -R25-C(0)N(R28)2、 -R25-C(S)N(R28)2 、 -N=C(R29)2 、 -R25-N(R28)C(0)R29 、 -R25-N(R28)C(S)R29、 -R25-N(R28)C(0)OR28、 -R25-N(R28)C(S)OR28、 -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 、 -R25-N(R2S)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28、 -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2、 -R25-S(0)tN(R28)2、 -R25-N(R28)C(=NR28)N(R28)21-R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2,其 中每一p獨(dú)立地為0、 l或2，且每一t獨(dú)立地為l或2;每一RM為氫、烷基、烯基、炔基、卣代烷基、烷氧基烷基、任選取代 的環(huán)烴基、任選取代的環(huán)烴基烷基、任選取代的芳基、任選取代 的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取 代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；每一R"獨(dú)立地為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈；每一R"與R"獨(dú)立地為氫、烷基或-OR24;每一R"獨(dú)立地為氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基；且 每一R"為烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及例如用于治療鐵失調(diào)的通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物；或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥其中n、m、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸均如說明書定義。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，及使用該化合物治療鐵失調(diào)的方法。
文檔編號(hào)C07C321/20GK101616892SQ200880005559
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2008年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日
發(fā)明者喬納森·朗吉樂, 傅健民, 劉世峰, 塞爾戈·斯維里多夫, 孫建宇, 張載輝, 拉金德·坎博日, 瓊-杰克庫(kù)·卡迪厄, 納加斯瑞·柴卡, 維什努墨西·庫(kù)德穆魯, 麥克海里·喬威夫 申請(qǐng)人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司