專利名稱：：苯并呋喃殺寄生物劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及五氟好u代苯曱酰胺基乙腈書f生物(pentafluoro-thiobenzamido-acetonitrolederivative)。本發(fā)明還涉及含有該4b合物的藥物組合物及其在治療寄生物感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：對控制寄生物侵染的新型藥劑存在持續(xù)的需要，這種寄生物侵染代表對人和動物健康的威脅。特別是，由于越來越多的寄生物(特別是對目前已核準(zhǔn)用于這種適應(yīng)癥的許多試劑具有耐受性的線蟲)的盛行，需要新型藥劑來控制家畜動物的內(nèi)寄生物侵染。歐洲專利申請EP0953565A2(NihonNohyakuCo.,Ltd.)描述了一類酰胺基乙腈衍生物，并且報道了這些化合物具有殺蟲性質(zhì)。國際專利申請WO2002/060257Al(NovartisAG)記載了同一類物質(zhì)對內(nèi)寄生物(endoparasite)具有活性。相關(guān)類和亞類在以下參考文獻(xiàn)中討i侖WO2002/049641A2(Novartis)、WO2002/050052Al(Syngenta)、WO2005/044784Al(Novartis)、WO2005/121075-A1(Novartis)和WO2006/043654(NihonNohyakuCo.,Ltd.)。這些藥劑的作用機理尚未完全闡明。作為替代性或改進(jìn)的治療劑的其它化合物的需要。優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)是有力的殺寄生物劑，同時對宿主動物表現(xiàn)出沒有或幾乎沒有毒性，并且這種優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)以穩(wěn)定、不吸濕和容易配制的物理形式存在。其應(yīng)當(dāng)具有高生物可用性、代謝穩(wěn)定、并且具有良好的藥代動力學(xué)特性。當(dāng)意圖用于家畜動物中時，該化合物應(yīng)以以下方式被清除即，使保留時間(withholdingtime)最小化，而不會對食物鏈顯示危險。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面，本發(fā)明提供了下式的化合物:(I)或其互變異構(gòu)體或前體藥物，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，其中X為O或S;R1、R2、113和114各自獨立地選自11、囟素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(d~C0烷基、選擇性地不被取代或被RA取代的(C3~C6)環(huán)烷基、(C廣Ct)鹵代烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)-(d~Q)烷基、C(0)-(CiC4)卣代烷基、C(O)Ar、C(0)HetA、C(0)ORB、C(O)NRCrD、ORb、O-CHO、OC(O)-(Q~Cj)烷基、OC(O)漏(Ci~C4)卣代烷基、OC(O)Ar、OC(0)HetA、OC(0)ORE、OC(0)NRcRD、NRCRD、NH隱CHO、NH-C(O)-(d~C0烷基、麗-C(O)畫(d~C4)卣代烷基、NH-C(O)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(0)ORE、NH-C(0)NRcRD、NH-S(0)2RE、NH-S(0)2NRcRD、S(0)nRE和S(0)2NRCRD;R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地選自H、囟素、(d-C0烷基、(C3~C6)環(huán)烷基、(C!~Q)鹵代烷基、O-(d~Q)烷基、0-(C3~Q)環(huán)烷基、0畫(C廣C4)鹵代烷基、SF5、S(0)m-(d-C4)烷基、S(0)m-(C3~C6)環(huán)烷基和S(O)m-(d~C4)面代烷基；R^是H或(d~Q)烷基；R"是H或(d~CO烷基；RA選自CN、(C3-C6)環(huán)烷基、0RB、NRcRd、S(0)nRE、C(O)OR8、C(0)NRcRD、Ar、Het、HetB;RB選自H和RE;Re和RD各自獨立地選自H和RE，或Re和RD與它們所連接的氮原子共同形成吡咯烷、哌，定、艱，秦或嗎啉環(huán)；RE選自Ar、HetA、(C3~(36)環(huán)烷基、選擇性地不被取代或被(。3~Q)環(huán)烷基取代的(d~C0鹵代烷基和(d~Ct)烷基、Ar或HetA;Ar是選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自卣素、(d~C4)烷基、OH、0-(dCt)烷基所取代的苯基；HetA是具有一個選自N、O和S的雜原子和選擇性地一個或兩個另外的氮原子的5-或6-元芳環(huán)，該環(huán)可選擇性地不#1取代或#:至多三個獨立地選自卣素、(d~C0烷基和O-(d~CO烷基的基團所取代；HetB是具有一個或兩個選自N、0和S的雜原子的3-、4-、5-、6-或7-元飽和環(huán)，該環(huán)可選擇性地不被取代或被至多三個(C!~Q)烷基基團所取代；m是0、l或2;以及n是0、l或2。在另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或前體藥物，或者該化合物、互變異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或前體藥物，或者該化合物、互變異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽在制備治療宿主動物的寄生物感染的藥物中的應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療宿主動物的寄生物感染的方法，所述方法包括用有效量的式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或前體藥物，或者該化合物、互變異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽治療該宿主動物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或前體藥物或者該化合物、互變異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載劑。具體實施例方式對于本文，^使用下列定義"烷基"指可為直鏈或支鏈的飽和單價烴基0^211+1。d-C4烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基(l-曱基乙基)、正丁基、仲丁基(l-甲基丙基)、異丁基(2-曱基丙基)和叔丁基(l,l-二曱基乙基)。"取代烷基"表示烷基的氫原子被指定取代基所取代。"環(huán)烷基"指飽和的單價單環(huán)或橋多環(huán)或稠多環(huán)烴基。Q-C6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。"取代環(huán)烷基"表示環(huán)烷基的氫原子被指定取代基所取代。"卣素"包括氟、氯、溴或碘。"鹵代烷基"指其中一個或多個氫原子被選自氟、氯、溴和碘的卣原子替換的如上定義的烷。當(dāng)該基團含有一個以上鹵原子時，這些原子可以相同或不同。鹵代烷基包括全卣化烷基，即其中所有氫原子被卣原子取代的烷基基團。(dQ)卣代烷基包括氟曱基、氯曱基、二氟曱基、一氯二氟曱基、一溴二氯曱基、三氟曱基、2-溴乙基、2,2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-碘丙基和2，2,2-三氯-l,l-二曱基乙基。本說明書中所述的術(shù)語"藥學(xué)可接受的"例如在涉及鹽和溶劑合物時包括"獸醫(yī)學(xué)可接受"及"農(nóng)學(xué)可接受"。在HetA定義內(nèi)的5-和6-元芳環(huán)的具體實施方式包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咬-2-酮基、吡咬-4-酮基、吡喃-2-酉同基和吡喃-4-酉同基。在HetB定義內(nèi)的3-、4-、5-、6-和7-元飽和環(huán)的具體實施方式包括氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丙基、硫雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和二氮雜環(huán)庚烷基。式(I)的化合物具有兩個不對稱碳原子(手性中心)，它們在以下結(jié)構(gòu)式中標(biāo)記為1*和2*。取代基Ri至R"的某些實施方式可含有額外的手性中心。因此，式(I)的化合物可作為光學(xué)異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括式(I)的化合物的單獨的對映體和非對映體及它們的混合物(包括外消旋物)。當(dāng)取代基內(nèi)存在額外的手性中心時，則本發(fā)明包括非對映體混合物及單獨的立體異構(gòu)體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>某些式(I)的化合物可作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明涵蓋順式(z-)和反式(E-)構(gòu)型的這種化合物及這些幾何異構(gòu)體的混合物。某些式(I)的化合物可以以一個以上互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涵蓋所有此類互變異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明包括所有藥學(xué)可接受的經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)的化合物，其中一個或更多個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與在自然界中占主導(dǎo)地位的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代。適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素(如2H和3H)、碳的同位素(如"C、"C和"C)、氯的同位素(如36(:1)、氟的同位素(如"F)、碘的同位素(如1231和1251)、氮的同位素(如"N和"N)、氧的同位素(如150、170和180)和硫的同位素(如"S)。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)的化合物，例如，那些加入放射性同位素的式(I)的化合物，可用于藥物和/或基體組織(substratetissue)分布研究中。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，"C)特別可用于該目的，因為其容易加入和易于4企測。以較重的同位素(如氖，即，211)取代可得到因較大的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某種治療優(yōu)勢，例如，提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需要，因此在某些情況中可能是優(yōu)選的。以正電子發(fā)射性同位素(如"C、18F、"O以及"N)取代可用于檢測基質(zhì)受體占有率的正電子發(fā)射拓4卜圖(PositronEmissionTopography，PET)研究中。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)的化合物通常可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備，或通過類似于所附實施例和制備中所述者的那些方法使用合適的經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑替代先前使用的非經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備。具有堿性官能團的某些式(I)的化合物能夠與酸形成加成鹽。具有酸性官能團的某些式(I)的化合物能夠與合適的堿形成鹽。這種鹽包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其程度為它們對于獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)學(xué)應(yīng)用是可接受的。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氬鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘?xí)跛猁}、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽(xinafoate)。合適的;威鹽由形成無毒鹽的;威形成。例子包括下述物質(zhì)的鹽鋁、精氨酸、千星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡曱胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨基丁三醇和鋅。也可形成酸和》威的半鹽，例如，半辟u酸鹽以及半4丐鹽。至于合適鹽的綜述，參見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUsebyStahlandWermuth(Wiley-VCH,2002.式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽可通過下列三種方法中的一種或更多種來制備(i)通過將式(I)的化合物和所需的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過從式(I)的化合物的合適前體上去除酸-或堿-不穩(wěn)定的保護基，或者通過使用所需的酸或堿來使合適的環(huán)狀前體如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開環(huán)；(iii)通過用合適的酸或堿或者用合適的離子交換柱來將式(I)的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種。所有三種反應(yīng)典型地在溶液中進(jìn)行。得到的鹽可沉淀出來并通過過濾收集，或者可通過溶劑的蒸發(fā)來回收。式(I)的化合物及其鹽可以以從完全無定形到完全結(jié)晶的連續(xù)固體狀態(tài)存在。術(shù)語"無定形"是指這樣的狀態(tài)即，其中物質(zhì)在分子水平上不具有大范圍有序性，并且可根據(jù)溫度而顯示固體或液體的物理性質(zhì)。典型地，這種材料不會產(chǎn)生獨特的x射線衍射圖型，并且盡管顯示固體性質(zhì)，但更正式地被稱為液體。當(dāng)加熱時，發(fā)生從固體到液體性質(zhì)的變化，其特征在于典型地為二級的相變("玻璃化轉(zhuǎn)變")。術(shù)語"結(jié)晶，，是指這樣的固相即，其中物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并且產(chǎn)生具有固定峰的獨特的X射線衍射圖形。這種物質(zhì)在充分加熱時也將顯示液體性質(zhì)，j旦/人固體到液體的轉(zhuǎn)變的特征在于典型地為一級的相變("熔點")。式(I)的化合物及其鹽也可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。術(shù)語"溶劑合物"在這里用于描述包含本發(fā)明化合物及一種或更多種藥學(xué)可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子絡(luò)合物(molecularcomplex)。當(dāng)所述溶劑是水時，使用術(shù)語"水合物"。目前可接受的有機水合物的分類系統(tǒng)是如下分類系統(tǒng)其定義了隔離部位水合物、通道水合物或金屬離子配位的水合物——參見PolymorphisminPharmaceuticalSolidsbyK.R.Morris(Ed.G.G.Brittain:MarcelDekker,1995)。隔離部位水合物(isolatedsitehydrate)是其中通過插入有機分子而使水分子彼此隔離而不會直接接觸的水合物。在通道水合物(channelhydrate)中，水分子位于晶格通道中，在那里它們與其它7JC分子鄰接。在金屬離子配位水合物(metal-ioncoordinatedhydrate)中，水分子被鍵結(jié)到金屬離子。當(dāng)溶劑或水被緊密結(jié)合時，絡(luò)合物(complex)將具有與濕度無關(guān)的明確的化學(xué)計量。然而，當(dāng)溶劑和水被不牢固地結(jié)合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中時，水/溶劑含量將取決于濕度和干燥條件。在這種情況中，非化學(xué)計量將是規(guī)范(norm)。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D20、d6-丙酮或d6-DMSO。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括多組分絡(luò)合物(除鹽及溶劑合物以外)，其中藥物和至少一種其它組分以化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量存在。該類型的絡(luò)合物包括包合物(clathrate)(藥物-基質(zhì)(drug-host)包合配合物)及共晶體(co-crystal)。后者一般被定義為通過非共價相互作用結(jié)合在一起的中性分子組分的結(jié)晶絡(luò)合物，但也可形成中性分子和鹽的絡(luò)合物。共晶體可通過熔融結(jié)晶、通過從溶劑重結(jié)晶、或者通過將多種組分在一起物理研磨來制備——參見ChemCommun，12，1889-1896,byO.AlmarssonandM.J.Zaworotko(2004).至于多組分絡(luò)合物的一般性綜述，參見JPharmSci，^(8),1269-1288,byHaleblian(August1975)。當(dāng)經(jīng)受合適的條件時，式(I)的化合物及其鹽也可以以介晶狀態(tài)(結(jié)晶相(mesophase)或液晶)存在。結(jié)晶狀態(tài)是介于真正的結(jié)晶與真正的液態(tài)(熔融體或溶液)之間的中間狀態(tài)。因溫度變化而出現(xiàn)的介晶現(xiàn)象被描述為"熱致的，，，而由加入第二組分(如水或另一種溶劑)而引起者凈皮描述為"溶致的"。有可能形成溶致介晶相的化合物被描述為"兩親性的(amphiphilic)"，并且由具有離子極性首基(如-COCTNa+、-COCTK+或-S03"Na+)或非離子極性首基(如-N"N^(CH3)3)的分子組成。更多信息參見CrystalsandthePolarizingMicroscope,byN.H.HartshorneandA.Stuart,4thEdition(EdwardArnold,1970)。的鹽、溶劑合物、多組分絡(luò)合物和液晶以及該化合物的鹽的溶劑合物、多組分絡(luò)合物及液晶。在式(I)的化合物的優(yōu)選實施方式中，R1、R2、113和114各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、(C廣C4)烷基、(C!~。4)卣代烷基和0118;且RB為(dC4)烷基或(d-C4)面代烷基。更優(yōu)選地，R1、R2、RS和R4中的至少一個為CN且R1、R2、RS和I^中的至少兩個為H。仍然更優(yōu)選地，R^和R4之一為H且另一個選自H、F、Cl、Br和CF3，并且R2和R3之一為H且另一個為CN。在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R5、R6、R7、RS和R9之一選自鹵素、(C廣C4)鹵代烷基、O-(d~C0鹵代烷基、SFs和S(0)m-(C廣C4)卣代烷基，且其余為H。更優(yōu)選地，R6和R7之一為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且另一個為H。更優(yōu)選地，R7為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且R7、R8、R^和RU為H。在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R^為(d~C4)烷基。更優(yōu)選地，R"為曱基。在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，RH為H。更優(yōu)選地，RH為H，且X為O。式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式為下式的化合物:(IA)其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、卣素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(d~C4)烷基、選擇性地不被取代或被RA取代的(C3~C6)環(huán)烷基、(C廣C0卣代烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)-(Ci~C0烷基、C(O)-(C！Q)卣代烷基、C(O)Ar、C(0)HetA、C(0)ORB、c(o)nrCrd、or8,o-cho、oc(o)-(d~c》烷基、oc(o)-(q~c4)卣代烷基、OC(O)Ar、OC(0)HetA、OC(0)ORE、OC(0)NRcRD、NRCRD、NH-CHO、NH-C(O)畫(d~Q)烷基、NH-C(O)-(d~C4)卣代烷基、NH-C(O)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(0)ORE、NH-C(0)NRcRD、NH-S(0)2RE、NH-S(0)2NRcRD、S(0)nRE和S(0)2NRCRD;r5、r6、r7、r8和r9各自獨立地逸自H、卣素、(dC4)烷基、(C3~C6)環(huán)烷基、(Q~Q)卣代烷基、O-(d~Q)烷基、O-(Q~C6)環(huán)烷基、0畫(dC4)鹵代烷基、SF5、S(O)m-(C!-C0烷基、S(0)m-(C3~C6)環(huán)烷基和S(O)m-(Q~CO鹵代烷基；R^是H或(d~Q)烷基；R"是H或(d~Q)烷基；RA選自CN、(C廣c6)環(huán)烷基、ORB、NRcRd、S(0)nRE、C(0)ORB、C(O)NRCrD、Ar、Het、HetB;RB選自H和RE;Re和RD各自獨立地選自H和RE,或者Re和RD與它們所連接的氮原子共同形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)；RE選自Ar，HetA,(QC6)環(huán)烷基，選擇性地不被取代或被(Q~Q)環(huán)烷基、Ar或HetA取代的(d~C4)鹵代烷基和(C！~Ct)烷基；Ar是選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自鹵素、(Q~C4)烷基、OH、0-(C廣C4)烷基所取代的苯基；HetA是具有一個選自N、O和S的雜原子和選擇性地一個或兩個另外的氮原子的5-或6-元芳環(huán)，該環(huán)可選擇性地不^皮取代或4皮至多三個獨立地選自卣素、(d~C4)烷基和0-(d~CO烷基的基團所取代；HetB是具有一個或兩個選自N、0和S的雜原子的3-、4-、5-、6-或7-元飽和環(huán)，該環(huán)可選擇性地不被取代或被至多三個(C!~CO烷基的基團所取代；m是0、l或2;以及n是0、l或2。在式(lA)的化合物的優(yōu)選實施方式中，R1、R2、113和114各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、(d~Ct)烷基、(Q~C0鹵代烷基和ORB;且RB為(dC4)烷基或(d-C4)卣代烷基。更優(yōu)選地，R1、R2、W和R4中的至少一個為CN，且R1、R2、RS和I^中的至少兩個為H。又更優(yōu)選地，R^和R4之一為H且另一個選自H、F、Cl、Br和CF3，并且R2和R3之一為H且另一個為CN。在式(lA)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R5、R6、R7、W和R9之一選自卣素、(dC0卣代烷基、O-(C!~Cj)鹵代烷基、SFs和S(OV-(C廣C4)鹵代烷基，且其余為H。更優(yōu)選地，R6和R7之一為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且其余為H。更優(yōu)選地，R為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且R7、R8、R^和R"為H。在式(I,的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R^為(d~Q)烷基。更優(yōu)選，K^為曱基。式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式為下式的化合物R1、R2、113和114各自獨立地選自11、卣素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(d~C0烷基、選擇性地不被取代或被RA取代的(C3~Q)環(huán)烷基、(C廣Ct)鹵代烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)-(Ci-CO烷基、C(0)-(dC4)鹵代烷基、C(O)Ar、C(0)HetA、C(O)OR8、c(o)nrCrd、ORb、o-cho、oc(o)畫(d~Ct)烷基、oc(o)-(c廣co閨代烷基、OC(O)Ar、OC(0)HetA、OC(0)ORE、OC(0)NRcRD、NRCRD、NH-CHO、NH-C(0)-(C廣C4)烷基、NH-C(O)-(d~C4)鹵代烷基、NH-C(O)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(O)ORE、NH-C(。)NRCRD、NH-S(0)2RE、NH-S(0)2NRcRD、S(0)nR>S(0)2NRcRD;R5、R6、R7、r8和R9各自獨立地選自H、卣素、(d-C4)烷基、(C3~C6)環(huán)烷基、(C!~C0卣代烷基、O-(d~Cj)烷基、O-(C3~C。環(huán)烷基、0陽(C廣C4)鹵代烷基、SF5、S(0)m陽(C廣C4)烷基、S(0)m-(C3~C6)環(huán)烷基和S(O)nr(d~CO鹵代烷基；R"是H或(d~Q)烷基；R"是H或(d~Ct)烷基；ra選自CN、(C廣C6)環(huán)烷基、ORB、NRcRd、S(0)nRE、C(0)0R8、C(0)NRcRD、Ar、Het,HetB;rb選自h和re;rg和rd各自獨立地選自H和rE，或rg和rd與它們所連接的氮原子共同形成吡咯烷、哌啶、哌咦或嗎啉環(huán)；re選自Ar、HetA、(C廣C6)環(huán)烷基、選擇性地不被取代或被(C3~C6)環(huán)烷基取代的(d~CO卣代烷基和(Q~C0烷基、Ar或HetAr是選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自卣素、(C廣C4)烷基、OH、0-(C廣C4)烷基所取代的苯基；HetA是具有一個選自N、O和S的雜原子和選擇性地一個或兩個另外的氮原子的5-或6-元芳環(huán)，該環(huán)可選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自囟素、(d~C4)烷基和0-(d~C4)烷基的基團所取代；HetB是具有一個或兩個選自N、0和S的雜原子的3-、4-、5-、6-或7-元飽和環(huán)，該環(huán)可選擇性地不被取代或被至多三個(C,~CO烷基的基團所取代；m是0、l或2;以及n是0、l或2。在式(lB)的化合物的優(yōu)選實施方式中，R1、R2、113和114各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、(dC4)烷基、(C!~C4)卣代烷基和ORB;且RB為(dC4)烷基或(C廣C4)卣代烷基。優(yōu)選R1、R2、113和114中的至少一個為CN，且R1、R2、RS和F^中的至少兩個為H。又更優(yōu)選地，R1和R4之一為H且另一個選自H、F、Cl、Br和CF3，并且R2和R3之一為H且另一個為CN。在式(lB)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R5、R6、R7、RS和R9之一選自鹵素、(dC0鹵代烷基、O-(d~C0鹵代烷基、SFs和S(0)m-(d-C4)卣代烷基，且其余為H。更優(yōu)選，R6和R7之一為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且另一個為H。更優(yōu)選，R為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且R7、R8、R化和R"為H。在式(lB)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R^為(d~Q)烷基。更優(yōu)選，R"為曱基。式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式為下式的化合物其中R1、R2、RS和I^各自獨立地選自H、卣素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(d~C0烷基、選擇性地不被取代或被RA取代的(C3~C6)環(huán)烷基、(C!C0卣代烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)-(d~C0烷基、C(O)-(QC0卣代烷基、C(O)Ar、C(0)HetA、C(0)ORB、C(0)NRcRD、ORB,O畫CHO、OC(O)國(d~Q)烷基、OC(O)-(Q~C4)卣代烷基、OC(O)Ar、OC(0)HetA、OC(0)ORE、OC(0)NRcRD、NRCRD、NH-CHO、NH-C(O)-(d~Cj)烷基、NH-C(O)-(Q~C4)鹵代烷基、NH-C(O)Ar、NH-C(。)HetA、NH-C(O)ORE、NH-C(0)NRcRD、NH-S(0)2RE、NH-S(0)2NRcRD、S(0)nRE和S(0)2NRCRD;R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地選自H、卣素、(QQ)烷基、(C3~Q)環(huán)烷基、(d~Q)卣代烷基、O-(d~Q)烷基、O-(C3~Q)環(huán)烷基、0-(dC4)鹵代烷基、SF5、S(0)m-(d~Q)烷基、S(0)m-(C3~Q)環(huán)烷基和S(O)m-(d~Q)鹵代烷基；R"是H或(d~C4)烷基；RU是H或(d~CO烷基；RA選自CN、(C3C6)環(huán)烷基、ORB、NRcRd、S(0)nRE、C(0)OR8、C(0)NRcRD、Ar、HetA*HetB;RB選自H和RE;Re和RD各自獨立地選自H和rE，或rg和rd與它們所連^t妄的氮原子共同形成吡咯烷、哌啶、哌。秦或嗎啉環(huán)；RE選自Ar、HetA、(C廣C6)環(huán)烷基、選擇性地不被取代或被(C3~C6)環(huán)烷基取代的(d~Ct)卣代烷基和(d~Ct)烷基、Ar或HetA;Ar是選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自卣素、(d~C4)烷基、OH、0-(d-C4)烷基所取代的苯基；HetA是具有一個選自N、O和S的雜原子和選擇性地一個或兩個另外的氮原子的5-或6-元芳環(huán)，該環(huán)可選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自卣素、(d~C4)烷基和0-(d~Ct)烷基的基團所取代；HetB是具有一個或兩個選自N、0和S的雜原子的3-、4-、5-、6-或7-元飽和環(huán)，該環(huán)可選擇性地不被取代或被至多三個(Q~CO烷基的基團所取代；m是0、l或2;以及n是0、l或2。在式(ic)的化合物的優(yōu)選實施方式中，R1、R2、113和114各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、(dQ)烷基、(d~C0卣代烷基和ORB;且RB為(C廣C4)烷基或(C廣C0卣代烷基。更優(yōu)選，R1、R2、R3和R4中的至少一個為CN,且R1、R2、RS和I^中的至少兩個為H。又更優(yōu)選地，Ri和r4之一為H且另一個選自H、F、Cl、Br和CF3，并且R2和R3之一為H且另一個為CN。在式(f)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R5、R6、R7、RS和R^之一選自鹵素、(C廣C4)鹵代烷基、0-(C廣C4)鹵代烷基、SF5和S(0)m-(dC0鹵代烷基，且其余為H。更優(yōu)選，R6和R7之一為CFs、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且其余為H。更優(yōu)選，R7CF3、OCF3、SF5、SCF;j或S(0)2CF3，且R7、R8、R^和R"為H。在式(I^的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R^為(d~C4)烷基。更優(yōu)選，111()為甲基。式(I)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式為下式的化合物R4RCNX(1°)其中X是O或S;Ri和I^各自獨立地選自H、卣素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(C,~C》烷基、(d~C0卣代烷基和ORB;!^和RS之一是CN且另一個選自H和CN;R7和R8之一是CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且另一個為H;RA選自CN和ORB;RB選自H和RE;以及RE選自(d~CO囟代烷基和(Q~C0烷基。在式(lD)的化合物的優(yōu)選實施方式中，Ri和J^各自獨立地選自H、Cl、Br和CF3，R7為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且R8為H。更優(yōu)選，W選自H、Cl、Br和CF3，R2為H，R3為CN,且R4為H。在式(lD)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，X為O。在式(lD)的化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，X為O，R^和R"各自獨立地選自H、Cl、Br和CF3，R7為CFs、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且R8為H。更優(yōu)選，R/選自H、Cl、Br和CF3，R2為H，R3為CN，且R4為H。式(I)的化合物的其它優(yōu)選實施方式為下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中(d-Ct)烷基且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R"如上述式(I)、(IA)、(IB)、(f)和(lD)的化合物中任一項所定義，且其中所描繪的立體化學(xué)是相對立體化學(xué)而非絕對立體化學(xué)。要意識到的是，式(lE)描繪了(W，7^)非對映體且式(lF)描繪了(/*，5*)非對映體。特別優(yōu)選的式(I)的化合物包括N-[l-氰基-l-(5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2R"-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lR)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lS)-l-氰基-l-[(2S)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-KlR"-l-氰基-l-[(2S"-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lR)-l-氰基-l-[(2S)-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯甲酰胺；N-((lS)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-[l-氰基-l-(5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2R"-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-{(1S)-1-氰基-1-[(2S)-5-氰基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2S"-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-氰基-1-[(2S)-5-氰基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基〗乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-((lS)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-[l-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)-l-氰乙基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N《lR"-l-[(2R"-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-((lR"-l-[(2S"-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-((lS)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-[1-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lR"-l-[(2R"-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4_(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N陽((lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N畫((lR"-l-[(2S"-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lR)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4_(五氟硫代)苯曱酰胺；以及N-((lS)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺。在另一方面，如下所述，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)學(xué)可接受的鹽，或者前述任一實體的藥學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)學(xué)可接受的溶劑合物(包括水合物)的制備方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在本發(fā)明化合物的合成期間，敏感官能團可能需要進(jìn)行保護和去保護。這可通過，例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicSystems"byTWGreeneandPGMWuts，JohnWiley&ConsInc(1999)及其中的參考文獻(xiàn)所述的常規(guī)方法來進(jìn)行。以下方法是可用于獲得本發(fā)明化合物的一般合成方法的說明。當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R^和R"中的一個或多個含有反應(yīng)性官能團時，則在式(I)的化合物的合成期間需根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)ζ涮峁╊~外的保護。在下述方法中，對于在式(I)的化合物的合成中使用的所有合成前體而言，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R"和R"如式(I)所定義，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R"和R"的定義意圖選擇性地包括適當(dāng)?shù)氖鼙Ｗo變體P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P^和P11。用于這些官能團的這種合適的保護基如這里所列的參考文獻(xiàn)中所述，且這些保護基的應(yīng)用當(dāng)需要時意圍^。當(dāng):用了適合的保護基時，i些保護基必須隨后被去除以得到式(I)的化合物。去保護可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟(包括本文中列出的參考文獻(xiàn)中所描述的那些方法)來進(jìn)行。1.合成式flA)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>1.1形成酰胺鍵式(lA)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如式(I)的定義)可通過式(II)的氨基腈(其中R1、R2、R3、RA和R"如式(1)的定義)與式(III)的酸(其中R5、R6、R7、RS和I^如式(I)的定義)或適當(dāng)活化的酸衍生物(如酰囟、酯或酐)的偶聯(lián)來合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到許多標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)反應(yīng)條件可用于進(jìn)行這種酰胺形成；其中的一些在"Amidebondformationandpeptidecoupling"C.A.G.N.MontalbettiandV.Falque，Tetrahedron,2005,61,10827-10852中綜述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(IV)例如，式(II)的氨基腈可在偶極性疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)內(nèi)、在堿(如二異丙基乙胺)的存在下、于低溫(通常為0。C)與式(IV)的酰氯(其中R5、R6、R7、R8和R9如式(I)的定義)反應(yīng)2至24小時。i.2合成式mi)的氨基腈R4式(II)的氨基腈(其中R1、R2、R3、114和111()如式(1)的定義)可使用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)Strecker合成條件從式(V)的酮合成。例如，式(V)的酮可于室溫與甲醇氨內(nèi)的氯化銨反應(yīng)15~45分鐘，接著加入氰化鈉并于室溫繼續(xù)反應(yīng)2~IO小時。倘若r1、r2、r3、r4和R^無立體中心，則式(ii)的氨基腈(其中r1、R2、R3、114和111()如式(1)的定義)具有兩個立體中心，相對于腈來說一個為a且一個為p。使用各種文獻(xiàn)不對稱Strecker合成法可制備具有相對于腈為a的確定的立體化學(xué)的式(II)的氨基腈。其中一些方法在以下文獻(xiàn)中描述Org.Letters,2000，2，6:867-870;Tetrahedron-Asymmetry2001，12:1147-1150;J.Amer.Chem.Soc.2003，125:5634~5635;J.Amer.Chem.Soc.1998,120:5315—5316;TetrahedronLetters1996,37，33:5839—5840;和Org.Letters2004，5，26:5027—5029。1.3式av)的酰氯大部分式(IV)的酰氯可通過本領(lǐng)域:技術(shù)人員y厶知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法而從式(m)的酸來制備。式(in)的酸通?？少徸允忻婊蛲ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員/>知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備。式(III)的酸(其中R5、R6、R7、R8和R9之一為SF5，且R5、R6、R7、RS和RS中的其余者如式(I)所定義)可如WO2547240、WO0547239、JP2004067525、WO0397591、US6140528和W.A.Sh印pard，J.Amer.Chem.Soc.1962,84:3064~3072所述般制備或通過其中所述方法的簡單變形來制備。特別是，可根據(jù)流程圖A來制備例4-五氟硫代苯曱酰氯(4-pentafluorothiobenzoylchloride)。流程圖ANH21(VI)謂SF5(VIII)《SF5(IX)■、(X)l-碘-4-(五氟硫代)苯(式(VII)的化合物)可通過重氮鹽與碘化鉀的反應(yīng)來制備，所述重氮鹽通過4-(五氟硫代)苯胺與亞硝酸鈉在鹽酸水溶液中的反應(yīng)形成。所述重氮鹽優(yōu)選于(TC形成；隨后的碘化可于室溫經(jīng)18~60小時的時間進(jìn)行。式(VIII)的烯烴可4吏用下述反應(yīng)條件通過式(VII)的碘化合物與三丁基(乙烯基)錫的反應(yīng)制備所述條件為，使用四(三苯基膦)把(0)催化劑，在極性溶劑(如N,N-二曱基曱酰胺)中，于100°C，在氮氣中，反應(yīng)l5小時(一般為1.5小時)。式(IX)的酸可在下述條件下通過使用例如高碘酸鈉將式(vm)的烯烴氧化來制備所述條件為在乙腈/四氯化碳/水溶劑混合物中，在水合氯化釕(m)催化劑的存在下，在惰性氣氛中，于室溫，反應(yīng)1~20小時。式(X)的酰氯可4吏用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的文獻(xiàn)技術(shù)而從式(XV)的酸制備，例如與過量的亞硫酰氯與65。C一起加熱2~4小時。式(IX)的酸可通過使二氧化碳與由式(VII)生成的有機金屬物種反應(yīng)而由式(vn)的化合物直接制備；例如使用在無水疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中的異丙基氯化鎂。也可從市面上購得式(IX)和(X)的化合物。1.4合成式rv)的酮式(V)的酮(其中R1、R2、R3、P^和R"如式(I)的定義)可如流程圖B所示般制備。式(XII)的二氫呋喃(其中R1、R2、R3、R"和R"如式(I)的定義)可通過下述方法從式(XI)的化合物制備在金屬催化劑(如在碳上的氫氧化4巴)的存在下，在質(zhì)子溶劑(如醋酸或在S.D.Burke和R.L.Danheiser編寫的"HandbookofReagentsforOrganicSynthesis—OxidisingandReducingAgents"中所描述者)中，使用標(biāo)準(zhǔn)還原劑(如氫氣)。式(XIII)的曱氧基酰胺可通過將式(XII)的酸與N,O-二曱基羥胺鹽酸鹽在l,l-碳二咪唑的存在下在無水疏質(zhì)子溶劑(如二氯曱烷)內(nèi)偶聯(lián)l~72小時來制備。式(V)的酮可通過使式(XIII)的曱氧基酰胺與有機金屬試劑(如格氏試劑)在疏質(zhì)子溶劑(一般為四氫呋喃)中于低溫(通常為o。c)在惰性氣氛中反應(yīng)來制備。式(XII)的酸也可購自市面或通過標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備?？蓮牧鞒虉DB的其余反應(yīng)過程中獲得這種的酸?；蛘撸扇缌鞒虉DC所示的方法制備式(V)的酮(其中R1、R2、R3、W和RW如式(I)的定義)。式(XIV)的酮(其中R1、R2、R3、114和111()如式(1)的定義)可通過與原甲酸三曱酯在下述條件下反應(yīng)而被保護為縮酮在酸催化劑(通常為對曱苯磺酸)的存在下，在曱醇內(nèi)回流數(shù)小時(通常為1.5小時)。式(XVI)備使用標(biāo)準(zhǔn)還原劑(如氫氣)，在金屬催化劑(如在濕碳上的氫氧化鈀)的存在下，在質(zhì)子溶劑(如2-丙醇或在S.D.Burke和R.L.Danheiser編寫的"HandbookofReagentsforOrganicSynthesis—OxidisingandReducingAgents"中所述者)中。使用上述條件，進(jìn)行縮酮的去保護，并將酮還原成仲醇。使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑(如在環(huán)己烷內(nèi)的二氧化錳或S.D.Burke和R.LDanheiser編寫的"HandbookofReagentsforOrganicSynthesis-OxidisingandReducingAgents"中所述者)可實現(xiàn)對式(V)的酮的氧化。式(V)的化合物(其中R"-CH3且R1、R2、113和114如式(1)的定義)可在乙酰丙酮酸鐵的存在下在無水疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)內(nèi)于低溫(通常為-78。C)通過與甲基溴化鎂的反應(yīng)而從式(XVII)的酰氯制備。特別是，可如流程圖D所示的方法制備式(XXI)的酮。<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>式(XVin)的化合物(其中R1、R2、RS和R"。式(I)的定義)可通過下述方法制備在三苯基膦的存在下在合適的溶劑(通常為四氫呋喃)中將偶氮二曱酸二異丙酯加入到式(XVII)的酚和丁-3-烯-2-醇中，確保加入期間的溫度不超過20°C。然后該反應(yīng)于室溫長時間攪拌(通常為18使用例如:300W微波爐將后者在高沸點(通常為2S0。C)溶劑(如N，N-二乙基苯胺)中加熱15~60分鐘的時間。在下述條件下使用在疏質(zhì)子溶劑(如二氯曱烷)中的3-氯過苯曱酸將式(XIX)的化合物氧化成(XX):所述條件為在惰性氣氛中，于低溫(通常為0。C),過夜。式(XXI)的酮可使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑(如Dess畫Martin過石典烷(Dess-Martinperiodinane)或S.D.Burke和R.L.Danheiser編寫的"HandbookofReagentsforOrganicSynthesis-OxidisingandReducingAgents"所述者)來從式(XX)的醇制備。2.合成式(lB)的化合物式(lB)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R>R10如式(I)的定義且R11為(Q~C》烷基)可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法通過將式(lA)的化合物進(jìn)行N-烷基化來制備。例如，可通過在偶極性疏質(zhì)子溶刑(如四氬呋喃)中于低溫(通常為0。C)力。入氪化鈉或其它強堿來原位制備式(lA)的化合物的陰離子。式(lB)的N-烷基化酰胺可通過使該陰離子與式R"-Y的化合物(其中Y是合適的離去基團，包括但不限于卣素(如氯、溴或碘)、曱烷磺酸根(曱磺酸根)和甲苯磺酸根(曱基苯磺酸根))于室溫反應(yīng)數(shù)小時(一般為16小時)來制備。3.合成式a^的化合物式(lC)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10(工A)的化合物制備。例如，通過在合適的溶劑(如四氬呋喃)中與勞森試劑(Lawesson，sreagent)—起回流數(shù)小時(一般為16小時)來制備。5.官能團的互相轉(zhuǎn)化式(lA)的化合物或式(V)的化合物中的取代基R1、R2、RS和R、其中如式(I)的定義)當(dāng)在化學(xué)上可行時可被轉(zhuǎn)化成如式(lA)的化合物所定義的其它R1、R2、113和114取代基。例如，其中R1、R2、R3和R4中的一個或多個為NH2的式(I,或(V)的化合物[其可通過使用標(biāo)準(zhǔn)還原劑(如S.D.Burke和R.L.Danheiser編寫的"HandbookofReagentsforOrganicSynthesis-OxidisingandReducingAgents，，所述者)將相應(yīng)的硝基取代的化合物還原來獲得]可使用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件來進(jìn)行單/雙烷基化、單/雙磺?；蝓；?。其中R1、R2、113和114之一為卣素(特別是溴)的式(1,的化合物或式的中間體。這種溴化合物可在鈀(o)或鈀(n)催化劑的存在下與取代硼酸或酯進(jìn)行Suzuki偶合以得到其中R1、R2、113和114之一為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基的式(I,的化合物或式(V)的化合物。酯可通過在醇的存在下在溶劑(如N，N-二曱基曱酰胺)中使用一氧化碳來進(jìn)行Pd-催化的羰基化而從這種溴化合物。這些酯可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的文獻(xiàn)方法而轉(zhuǎn)化成酸和酰胺。這些溴化合物也可進(jìn)行各種有機金屬偶合反應(yīng)。就這些反應(yīng)而言，分子內(nèi)其它部位的其它敏感性官能團也需要被適當(dāng)?shù)乇Ｗo。例如，在疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中在惰性氣氛中使用丁基鋰進(jìn)行的鋰化反應(yīng)得到了中間體芳基鋰物種，后者可與二烷基硫醚反應(yīng)得到烷基硫衍生物。這些物質(zhì)可使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑(如S.D.Burke和R.LDanheiser編寫的"HandbookofReagentsforOrganicSynthesis-OxidisingandReducingAgents"所述者)而容易地氧4b成亞;風(fēng)和石風(fēng)。這些芳基鋰物種可與氯曱酸酯反應(yīng)而產(chǎn)生其中R1、R2、113和114之一為COO(烷基)的式(1,的化合物或式(V)的化合物。溴化合物也可根據(jù)文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行Stille、Tebbe、Buchwald和Heck偶合反應(yīng)。特別是，其中R3=碘的式00的化合物可通過在下述反應(yīng)條件下與氰化亞銅反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為其中113為氰基的式(V)的化合物所述反應(yīng)條件為，在四丁基渙化銨的存在下，在水中，使用100W微波爐將反應(yīng)物于140-180。C的溫度加熱數(shù)分鐘(一般不超過3分鐘)。其中113是溴(或氯)溴化鎳(或氯化鎳)在DMF內(nèi)進(jìn)行15~45分鐘(一般為20分鐘)的超音波處理，接著在100W微波爐內(nèi)于170。C加熱數(shù)分鐘(一般為5分鐘)。特別是，5-砩-2，3-二氳-1-苯并呋喃-2-曱酸可通過如下步驟而從2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲酸制備將后者在氯化鋅的存在下在合適的溶劑(如乙酸)中于室溫用千基三曱基二氯石典酸銨(benzyltrimethyldichloroiodate)硪化30~50分鐘。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)了解的是，在上述某些方法中，所采用的合成步驟的順序可以便便，并且取決于特定基質(zhì)中存在的其它官能團的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性以及要被采用的保護基團策略(如果存在的話)等。顯然，這些因素也會影響在所述合成步驟中所用試劑的選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到本發(fā)明的化合物可通過本文所述的那些之外的方法制備、可通過使用本文所述方法制備和/或使用本領(lǐng)域(例如本文所述領(lǐng)域)已知的方法或使用標(biāo)準(zhǔn)教科書(如"ComprehensiveOrganicTransformations—AGuidetoFunctionalGroupTransformations",RCLarock,Wiley-VCH(1999或更后版本))來制備。應(yīng)了解本文所述合成轉(zhuǎn)化方法僅為示例性的，且它們可以各種不同順序?qū)嵤亩軌蛴行У亟M裝所需化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)其判斷和技能來確定合成指定目標(biāo)化合物的最有效的反應(yīng)順序。式(I)的化合物具有抗寄生物活性，因此可用于控制宿主動物的寄生物感染。所述寄生物可為內(nèi)寄生物(如蠕蟲)或外寄生物(如節(jié)肢動物)。蠕蟲的例子包括扁形動物門(如絳蟲和吸蟲；如片吸蟲、大吸蟲、副雙口吸蟲、槍形吸蟲、闊盤吸蟲(Eurytremaspp.)、肝臟吸蟲、姜片蟲、棘口吸蟲、旁殖吸蟲(Paragonimusspp.));線蟲動物門(如絲蟲、腸道和組織線蟲；如血線蟲、牛胃線蟲、庫柏毛樣線蟲(Cooperiaspp.)、管口線蟲、細(xì)頸毛才羊線蟲(Nematodirusspp.)、大型肺蟲(Dictyocaulusspp.)、l便蟲、弓首蛔蟲(Toxocaraspp.)、犬蛔蟲、毛形線蟲、心絲蟲、鉤口線蟲、美洲鉤蟲(Necatorspp,)、類圓線蟲(Strongyloidesspp.)、毛樣線蟲、蟲回蟲(Ascarisspp.)、蟯蟲和東方毛線蟲(Trichostrongulusspp.))。節(jié)肢動物的例子包括恙蟲如壁虱(如硬蜱、牛蜱如微小牛蜱、花蜱(Amblyommaspp.)、璃目艮蜱(Hyalommaspp.)、扇頭蜱(Rhipicephalusspp.)如具尾扇頭蜱、血蜱、革蜱(Dermacentorspp.)、鈍緣蜱(如毛白鈍緣蜱)、蟎(如毛虱、雞虱、齊蟎如人齊螨、癢螨(Psoroptesspp.)、足螨、毛嚢蟲(Demodexspp.)、真惠螨)；雙超目(如4尹蚊、疾蚊、家錄如廄螫錄和擾血蠅(Haematobiairritans)、牛皮蠅、胃蠅、黑蠅)；同趨目(如錐獵蝽(Triatomaspp.));Il毛目(長口毛I(xiàn)L、琴貞H(Linognathusspp.));圣目(長口3苗蚤)；綱翅目(如蜚蠊(Periplanetaspp.)、蟑螂(Blatellaspp.));以及膜翅目(如小黃家議)。式(I)的化合物特別可用于控制蠕蟲侵染。宿主動物可為哺乳動物或非哺乳動物，例如鳥或魚。當(dāng)宿主動物為哺乳動物時，其可為人或非人哺乳動物。非人哺乳動物包括家畜和寵物，如牛、羊、山羊、馬、豬、犬和貓。式(I)的化合物可通過任何合適的途徑來施用。合適的施用途徑的例子包括口服施用、局部施用和腸道外施用。施用途徑的選擇取決于宿主動物的品種及感染寄生物的性質(zhì)。例如，在人或?qū)櫸锏那闆r中或在用于治療內(nèi)寄生物時優(yōu)選口服施用，而局部施用對治療大量家畜(如牛群)來說更方便。常，;將作為與一;或多種藥i可接受的賦形劑組合的制劑來施用。術(shù)語"賦形劑"在這里用于描述除活性成分之外的任何成分。賦形劑的選擇在很大程度上取決于諸如具體施用模式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響以及劑型性質(zhì)等因素。式(I)的化合物可作為結(jié)晶或無定形產(chǎn)品施用，例如噴霧干燥的分散體或通過熔體擠出或納米研磨法制成。它們可通過例如沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法而被制成例如固體、粉末或薄膜(如速溶或粘膜粘附膜)。微波或射頻干燥可用于此目的?？捎糜谑┯檬?I)的化合物的方法包括通過膠嚢、丸劑、片劑、粉末、錠劑、咀嚼片、多顆粒和納米顆粒、凝膠、固溶液、薄膜、噴霧劑或液態(tài)制劑進(jìn)行的口服施用。液態(tài)劑型包括懸浮液、溶液、糖漿、浸劑和酏劑。這種制劑可用作為軟或硬膠嚢內(nèi)的充填劑，并且一般含有載劑(如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或合適的油)和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可通過將固體復(fù)水(reconstitution)(例如從藥包)來制備?？诜┩ǔＭㄟ^將活性成分溶解或懸浮在合適介質(zhì)中來制備。因此，可用于口服施用的組合物可通過將活性成分與磨碎的合適稀釋劑和/或崩解劑和/或粘合劑和/或和/或潤滑劑等混和來制備。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和遮味劑。就口服劑型而言，根據(jù)其劑量，藥物可占該劑型的至多1重量％至80重量°/。，更優(yōu)選占該劑型的5重量％至60重量％。適用于這里的崩解劑的例子包括淀粉乙醇酸鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素4丐、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑的含量占該劑型的1重量°/。至25重量％，優(yōu)選占該劑型的5重量％至20重量％。粘合劑一般用于為片劑制劑賦予粘著性。適用于這里的粘合劑的例子包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素。稀釋劑的例子包括乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和二水合磷酸氫鈣?？诜苿┮部蛇x擇性地含有表面活性劑(如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)和助流劑(如二氧化硅和滑石)。當(dāng)存在時，表面活性劑的含量為片劑的0.2重量％至5重量％,且助流劑的含量為片劑的0.2重量％至1重量％。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑的含量通常片劑的0.25重量°/。至10重量％，優(yōu)選為片劑的0.5重量％至3重量％。示例性的片劑含有至多約80%的藥物、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量°/。至約10重量％的崩解劑和約0.25重量°/。至約10重量°/。的潤滑劑。片齊寸制劑在"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1"，byH.LiebermanandL.Lachman,MarcelDekker，N.Y，N.Y，1980(ISBN0-8247-6918-X)中討論。式(I)的化合物可被局部施用至皮膚，即，經(jīng)皮或透皮地施用。該化合物也可經(jīng)由粘液或粘膜來施用。用于此目的的典型制劑包括傾倒型制劑(pounedon)、點染型制劑(spot-on)、浸劑(dip)、噴霧、摩絲、香波、粉末制劑、凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、油膏、灑粉劑(dustingpowder)、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮膚貼劑(skinpatch)、糯米紙劑(wafer)、植入物、海棉、纖維、繃帶及微乳液。也可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？杉尤氪┩冈鰪妱獏⒁姡?，JPharmSci，88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。傾倒型或點染型制劑可通過將活性成分溶解在可接受的液體載體媒介物(如丁基二甘醇、液態(tài)石蠟或非揮發(fā)性酯)并任選地加入揮發(fā)性組分(如丙-2-醇)來制備?？蛇x擇地，傾倒型、點染型或噴霧制劑可通過膠嚢化來制備，以便在動物表面留下活性藥劑的殘余物。注射制劑可以以無菌溶解的形式制備，該無菌溶液可含有其它物質(zhì)如足量的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲?？山邮艿囊后w載體包括植物油(如芝麻油)、甘油酯(如甘油三乙酸酯)、酉旨(如苯曱酸苯曱酯、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物)；以及有機溶劑(如吡咯烷-2-酮及甘油縮曱酪)。該制劑可通過下述方法制備將活性成分溶解或懸浮在液體載體中以使最終制劑含有0.01至10wt。/。的活性成分。這些制劑可以是自防腐、自滅菌的、或者可通過任選地加入到其中的防腐劑而成為無菌的。同樣適合地，式(I)的化合物可通過腸胃外施用或通過注射而直接施用到血流、肌肉或到內(nèi)部器官中。適用于腸胃外施用的途徑包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、脊髓腔內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)尿道、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)及皮下施用。適用于腸胃外施用的器件包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸液技術(shù)。腸胃外制劑一般為水溶液，該水溶液可含有賦形劑(如鹽、碳水化合物及緩沖劑(優(yōu)選3至9的pH值)，但對于某些用途，該制劑可能更適合配制為無菌非水溶液或配制為要與合適的媒介物(如無菌無熱源水)協(xié)同使用的干粉形式。在無菌條件(例如通過凍干法)下進(jìn)行的腸胃外制劑的制備可施用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)而容易地進(jìn)行。在制備腸胃外制劑中使用的式(l)的化合物的溶解度可通過使用合適的配制技術(shù)(例如加入增溶劑)來提高。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥或獸醫(yī)習(xí)慣而以常規(guī)方式制備這種制劑。這些制劑將根據(jù)其中所含活性化合物的重量而變化，取決于要被治療的宿主動物的種類、感染的嚴(yán)重程度和類型、以及宿主的體重。對于腸胃外、局部和口服施用，活性成分的典型劑量范圍是每kg動物體重施用0.01到100mg。優(yōu)選該范圍為每kg動物體重施用0.1到10mg。制劑可以是立即釋放的，或者被設(shè)計為具有受控或改良的釋放曲線(releaseprofile)。改良釋放制劑包括那些具有延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、靶向釋放或編程釋放的制劑。對本發(fā)明來說，適合的改良釋放制劑在美國專利第6，106,864號中描述。其它適合的釋放技術(shù)(如高能分散及滲透及具涂層粒子)的詳細(xì)情況可Vermaetal,PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)中找到。咀嚼膠在實現(xiàn)受控釋放中的使用在WO00/35298中描述?？蛇x擇地，本發(fā)明的化合物可配制為固體、半固體或觸變液體以便作為提供活性化合物的改良釋放的植入儲器(depot)來施用。這種制劑的例子包括用藥物涂布的展伸體(stent)及PGLA微球。作為可選方案，式(I)的化合物可與祠料一起施用給非人動物，并且位于該目的，可制備濃縮的飼料添加劑或預(yù)混物(premix)以便預(yù)正常的動物祠料混合。式(I)的化合物可有利地與一種或多種另外的治療劑組合施用，這些治療劑包括但不限于其它抗寄生物劑?？蛊x藥物及殺外寄生物劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，式(I)的化合物與第二驅(qū)腸蟲劑組合使用。該組合可降低耐藥性發(fā)展的可能型。適合的其它驅(qū)腸蟲劑包括大環(huán)內(nèi)酯類化合物[如^伊維菌素(ivermectin)、阿維菌素(avermectin)、阿巴菌素(abamectin)、曱氨基阿維菌素(emamectin)、乙酰胺基阿維菌素(eprinomectin)、多拉菌素(doramectin)、賽拉菌素(selamectin)、莫西菌素(moxidectin)、奈馬克丁(nemadectin)、米爾貝霉素(mibemycin)及米爾貝霉素衍生物(如在EP-357460、EP-444964和EP-594291中描述的那些)、以及半合成與生物合成的阿維菌素/米爾貝霉素衍生物(如在US-5015630、WO9415944及WO9522552中描述的那苯并咪唑類[如阿苯p達(dá)唑(albendazole)、坎苯"達(dá)唑(cambendazole)、芬苯口達(dá)哇(fenbendazole)、氟苯口達(dá)哇(flubendazole)、曱苯口達(dá)哇(mebendazole)、奧芬p達(dá)哇(oxfendazole)、奧苯p達(dá)哇(oxibendazole)以及帕苯p達(dá)哇(parbendazole)];咪峻并蓬峻及四氫嘧咬[如四。米峻(tetramisole)、左旋咪峻(levamisole)、雙羥萘酸p塞嗜，定(pyrantelpamoate)、酚嘧，定(oxantel)或曱漆嘧咬(morantel)];對郝查酰胺(paraherquamide)/麥可弗汀(marcfortine)類驅(qū)腸蟲劑的衍生物及類似物，特別是2-去氧對郝會酰胺(2-desoxoparaherquamide);硝異硫氰二苯醚(nitroscanate);抗寄生物的噁唑啉類(如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中揭示的那些)；一般種類的二氧代嗎啉(dioxomorpholine)抗寄生物劑的衍生物與類似物，如在WO9615121中所描述的；以及環(huán)酯肽(cyclicdepsipeptide)(諸如在W09611945、WO9319053、WO9325543、EP隱626375、EP畫382173、WO9419334、EP-382173及EP-503538中描述的那些，特別是艾莫德賽(emodepside))。在一個優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的大還內(nèi)酯驅(qū)腸蟲劑組合使用伊維菌素、阿維菌素、阿巴菌素、曱氨基阿維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁及米爾貝霉素肟。在另一個優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的苯并咪唑類驅(qū)腸蟲劑組合使用阿苯噠唑、坎苯噠唑、芬苯噠唑、氟苯噠唑、曱苯p達(dá)峻、奧芬口達(dá)哇、奧苯p達(dá)哇及帕苯p達(dá)峻。在另一個優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物與選自下組的驅(qū)腸蟲劑組合4吏用四。米哇、左凝米唑、乂又羥萘酸p塞嘧，定、酚嘧p定及曱p塞嘧，定。在另一個優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物與對郝喹酰胺/麥可弗汀類驅(qū)腸蟲劑的衍生物和類似物(特別是2-去氧對郝會酰胺)組合使用。在本發(fā)明的另一個實施方式中，式(I)的化合物與殺吸蟲劑(flukicide)(如抗片吸蟲藥)組合使用。適合的試劑包括氯氰碘柳胺(closantel)、三氯苯歧峻(triclabendazole)、克洛索隆(clorsulon)、石典醚柳胺(rafoxanide)、氯硝'柳胺(niclosamide)、吡p奎酮(praziquantel)及依西太爾(epsiprantel)。在本發(fā)明的另一實施方式中，式(I)的化合物與殺外寄生物劑組合使用。適合的試劑包括芳基吡唑[如氟蟲腈(fipronil)];擬除蟲菊酯(pyrethroid);有機磷酸酯；昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(如氟丙氧脲(lufenuron)等)；蛻皮素激動劑(如蟲酰肼(tebufenozide)等)；刺糖菌素(spinosyns)(如多殺菌素(spinsad));和新煙堿類(neonicotinoids)(如吡蟲啉、p夫蟲胺等)。當(dāng)式(I)的化合物用于在家畜動物中治療寄生物侵染時，則它們可與可用作用于這種家畜動物的飼料添加劑的本領(lǐng)域公知的任何試劑組合4吏用，上述試劑在以下手冊中描述即"2006FeedAdditiveCompanion"和"HandbookofFeedAdditives2006"。合適的藥劑包括聚醚實電解質(zhì)(如拉沙里菌素(lasalocid)、莫能菌素(monensin)、鹽霉素(salinomycin)、曱基鹽霉素(narasin)和萊特洛霉素(laldlomycin));抗生素(如四環(huán)素、桿菌肽、泰樂菌素(tylosin)、泰妙素(tiamulin)、林肯霉素、維及霉素(virginiamycin)、喹諾酮抗菌劑及卡巴得(carbadox));類固醇衍生物(如醋酸美侖孕酮)；用于預(yù)防或治療亞急性瘤胃酸血癥的試劑(如碳酸氫鈉、阿卡波糖及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制劑)；屠宰后尸體質(zhì)量/合成葉戈i射試劑(carcassquality/anabolicagents)(如(3-腎上腺素能配體，包括萊克多巴胺(mctopamine)、沙丁胺醇(salbutamol)及沙美特羅(almeterol));以及*其它添加物(如酶、礦物質(zhì)及維生素)。兩種組分可同時施用、順序施用或獨立施用。當(dāng)兩種組分順序施用或獨立施用時，則它們既可通過相同途徑來給予，也可通過不同途徑來施用。如這里所使用的，同時施用意指兩種組分以單個動作施用到宿主動物，這需要將兩種組分合并在單個劑量單元中，例如單個片劑或單4分傾倒型;容液。順序施用意指每種組分的施用均是獨立的動作，但兩個動作是相連的。例如，施用包含一種組分的片劑和包含第二組分的第二片劑被認(rèn)為是順序施用，即使這兩種片劑是同時給予宿主動物的。獨立施用表示每種組分的施用與另一組分的施用無關(guān)。為方^f更起見，同時施用可以是優(yōu)選的。兩種組分可以以藥盒(kit)形式表現(xiàn)。這種藥盒包括兩種或更多種獨立的藥物組合物以及獨立地保存所述組合物的工具(諸如容器、獨立的瓶子或獨立的箔包裝)，所述兩種或更多種獨立的藥物組合物中的至少一種含有式(I)的化合物，且一種含有另外的抗寄生物劑。這種藥盒的例子是用于封裝片劑、膠嚢等的熟悉的泡罩包裝(blisterpack)。藥盒特別適用于施用不同的劑型(如口服施用和腸胃外施用)、以不同的給藥間隔施用獨立的組合物、或者使獨立的組合物彼此滴定。為幫助配合，藥盒通常包括施用指示，并且可以配有所謂的記憶輔助工具。實施例以下實施例舉例說明了式(I)的化合物的制備。以下實施例舉例說明了式(I)的化合物的制備。在下列實驗細(xì)節(jié)中，核^茲共振(N.m.r.)光譜數(shù)據(jù)是^f吏用VarianInova300、VirianInova400、VirianMercury400、VirianUnityplus400、BmkerAC300MHz、BrukerAM250MHz或VirianT60MHz分光計而獲得的，觀察到的化學(xué)位移與所提出的結(jié)構(gòu)一致。N.m.r化學(xué)位移處于四曱基曱硅烷的低場，以ppm表示。在下列實施例中，當(dāng)實施例顯示為非對映體的混合物時，則所顯示的核^磁共振整數(shù)表示對于所處化學(xué)位移處的整數(shù)的相對比。質(zhì)譜數(shù)據(jù)在FinniganThermoQuestAqa、WatersmicromassZQ或HewlettPackardGCMSSystem5971分光計上獲得。所引用的計算和觀測的離子表示最低質(zhì)量的同位素組合物。HPLC意指高效液相色譜。室溫意指20至25。C。當(dāng)未指明簡單前體的來源時，這些化合物可從商業(yè)供應(yīng)商處得到或可根據(jù)文獻(xiàn)方法獲得。以下是這些化合物的商業(yè)供應(yīng)商列表。Sigma-Aldrich,P0Box14508,St.Louis,MO,63178，USAFluorochemLtd.,WesleyStreet,OldGlossop,Derbyshire,SKI37RY，UKAlfaAesar,26ParkridgeRoad,WardHill,MA,01835,USAApolloScientificLtd.,WhitefieldRd.，Bredbury,Stockport,Cheshire,SK62QR，UKFlukaChemieGmbH,Industriestrasse25,P.O.Box260,CH-9471Buchs,Switzerland生物實驗4念轉(zhuǎn)血矛線蟲(//aemowc/zwscowtoWwL3，Z/cL3)觀'J試用于測量本發(fā)明化合物的生物活性。該實驗涉及根據(jù)以下一般步驟進(jìn)行的對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的體外測試。//cL3幼蟲由被感染的綿羊收集，并且在清潔后在水中于12。C存儲至多一個月。在含有抗生素的葡萄糖臺羅德式鹽平衡溶液(GlucoseTyrodesbalancedsaltsolution)中使用10%次氯酸鹽將存活的感染性幼蟲去鞘，并將其懸浮于基礎(chǔ)培養(yǎng)基中(20g/L細(xì)菌-胰化蛋白胨、5g/L酵母提取物、57g/L葡萄糖、0.8g/L二正磷酸氫鉀、0.8g/L的正磷酸二氫鉀和2pM帶有抗生素的Hepes)。將95fil蟲懸浮液加入到96孔板的各個孔中。將測試化合物溶解于二曱亞砜中，得到20mg/ml的工作儲備溶液。將儲備溶液濃度在基礎(chǔ)培養(yǎng)基(Basalmedium)中稀釋到l:10，得到2.0mg/ml(10%DMSO)。將5inl儲備化合物溶液溶液加入到蟲懸浮液中，得到IOO嗎/ml的最終濃度。將培養(yǎng)板(plate)用壓敏膜密封，并在在37。C溫育。使用倒置式顯微鏡在處理后2小時、24小時、48小時、72小時和4天時進(jìn)行觀察。如果在與含有1%DMSO的對比孔比較時大部分蟲死亡或者受到化合物的不利影響，則記錄活性。最初以100pg/ml來測試化合物，由此開始在重復(fù)實驗中獲取相關(guān)劑量反應(yīng)(100、30、10、3、1、0.3、0.1iLig/ml)以產(chǎn)生n-2。數(shù)據(jù)記錄為最小有效劑量。實施例lN-『l-氰基-l"5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基l-"三氟曱氣基)苯甲酰胺將在四氫呋喃(5毫升)內(nèi)的4-(三氟甲氧基)苯曱酰氯(10.8毫升，70.9毫摩爾)于0。C逐滴加入到制備例1的化合物(144克，61S毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(14.0毫升，81.0毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)內(nèi)的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時然后真空濃縮。將醋酸乙酯(200毫升)加入殘余物中，并用鹽酸(0.1M，80毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IOO毫升)和鹽水(50毫升)洗滌該溶液，干燥(MgS04)并真空濃縮。將部分殘余物(約5克)通過柱色譜(二氧化硅)純化，以1%曱醇/二氯曱烷洗脫。合并合適的部分并濃縮，得到實施例la的化合物(1.4克)，其是4種非對映體的混合物。實施例la的化合物(約3克)通過自動快速色譜(BiotageTM，65M硅膠匣)純化，以醋酸乙酯環(huán)己烷[5:95至60:40]的梯度洗脫。合并合適的部分并濃縮，得到實施例lb的化合物(1.3克)，其是一對對映體。將實施例lb的化合物(200毫克，0.5毫摩爾)溶解于乙醇(4毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，250x50毫米IDChiralcelAD，20樣i米柱，50毫升/分)使用乙醇己烷[20:80]作為流動相分離該對映體。合并合適的部分并濃縮，得到兩種對映體純的產(chǎn)品，即實施例lc的化合物(66毫克)及實施例ld的化合物(65毫克)。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例la^國NMR(CDCl3):1.76~1.78和1.90~L92(3H)、3.39~3.46(1H)、3.46~3.60(1H)、5,20~5.24和5.59~5.62(1H)、6.37~6.39和6.52~6.54(1H)、6.86~6.91(1H)、7.30~7.34(2H)、7.48-7.51(2H)、7.80-7.85(2H)實施例lbiH-NMR(CDCl3):1.72~1'75(3H)、3.35~3'40(1H)、3.46~3.51(1H)、5.58~5.61(1H)、6.32~6.35(1H)、6.90~6.92(1H)、7.30~7.33(2H)、7.49~7.51(2H)、7.81~7.83(2H)實施例lc停留時間=15.36分250x4.6毫米ChiralcelAD-H,5孩MM主，乙醇己烷[20:80]，l毫米/分鐘!H隱NMR(CDCl3):1.89~1.92卿、3.40~3.45(1H)、3.52-3.58(1H)、5.21~5.25(1H)、6.90~6.93(1H)、7.28-7.31(2H)、7.50~7.53(2H)、7.79~7.83(2H)實施例ld停留時間=33.87分25(^4.6毫米0^3止61^-11，5微米柱，乙醇己烷[20:80],l毫米/分鐘^-NMR(CDCl3):1.88~1.92(3H)、3.40~3.46(1H)、3.52~3.59(1H)、5.21~5.26(1H)、6.92~6.95(1H)、7.29~7.33(2H)、7.49~7.53(2H)、7.80~7.84(2H)N-l-氰基-l-f5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基l-4-K三氟曱基)硫基l苯曱酰胺將在四氫呋喃(l毫升)內(nèi)的4-(三氟曱基硫)苯曱酰氯(302毫克，1.2毫摩爾)于0°。逐滴加入制備例1的化合物(216毫克，l.O毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(0.2毫升，1.2毫摩爾)在四氫呋喃(3毫升)內(nèi)的溶液中。反應(yīng)混合物經(jīng)2小時溫暖至室溫然后真空濃縮。以水和鹽水洗滌殘余物然后以醋酸乙酯萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘余物溶解于含有數(shù)滴二甲亞砜的乙腈(2毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)IO微米柱，120毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[55:45(16分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(116毫克)，其是4種非對映體的混合物。實測值(M-H^416.1;預(yù)測值416.1iH-麗R(CDCl3):1.75~1.77和1.88~1.90(3H)、3.37~3.43(1H)、3.50~3.60(1H)、5.275.31和5.57—5.61(lH)、6.77~6.83(1H)、6.89~6.95(1H)、7.50~7.54(1H)、7.75~7.79(2H)、7.80~7.88(2H)體外Hx.(L3)MED=3微克/毫升實施例3N-l-氰基-l-f2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基l-4-(三氟甲氧基〗苯甲酰胺將在四氫呋喃(l毫升)內(nèi)的4-(三氟甲氧基)苯曱酰氯(190毫克，0.8毫摩爾)于0。C逐滴加入制備例2的化合物(1M毫克，0/7毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(0.1毫升，0.8毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)內(nèi)的溶液中。反應(yīng)混合物經(jīng)2小時溫暖至室溫然后真空濃縮。以水和鹽水洗滌殘余物然后以醋酸乙酯萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈(2毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)IO微米柱，U0毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[55:45(20分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(91毫克)，其是4種非對映體的混合物。實測值MH"377.1;預(yù)測值377.1iH-NMR(CDCl3):1.74~1.76和1.92~1.94(3H)、3.30~3.60(2H)、5.00~5.03和5.37~5.40(1H)、6.47~6.50和6.60~6.63(1H)、6.80~6.84(1H)、6.95~6.99(1H)、7.17~7.20(1H)、7.21~7.28(3H)、7.72~7.75(1H)、7.80~7.83(1H)體外H,c.(L3)MED=30微克/毫升實施例4N-『l"5-溴-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基Vl-氰乙基l-4"三氟甲基)苯甲酰鱉將在四氫呋喃(l毫升)內(nèi)的4-(三氟曱基)苯曱酰氯(233毫克，l.l毫摩爾)于0。C逐滴加入制備例3的化合物(M1毫克，0;毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.2毫升，1.1毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)內(nèi)的溶液。反應(yīng)混合物經(jīng)2小時溫暖至室溫然后真空濃縮。以水和鹽水洗滌殘余物然后以醋酸乙酯萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘余物溶解于含有數(shù)滴二曱亞砜的乙腈(1.8毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)10微米柱，120毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[60:40(18分鐘)至98:2(3分鐘)至60:40(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(223毫克)，其是4種非對映體的混合物。實測值MH"439.8;預(yù)測值439.0iH-NMR(CDCl3):1.72~1.73和1.95~1.96(3H)、3.40~3.60(2H)、5.02~5.07和5.40~5.45(1H)、6.42~6.44和6.60~6,62(1H)、7.37~7.38和7.53~7.54(1H)、7.70~7.79(3H)、7.80~7.90(2H)、8.18~8.20和8.25-8.27(1H)實施例5N41-(5-氯-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基Vl-氰乙基卜4-(三氟曱基)苯甲酰趁將在四氫呋喃(l毫升)內(nèi)的4-(三氟曱基)苯曱酰氯(308毫克，1.4毫摩爾)于0°C逐滴加入制備例4的化合物(266毫克，1.2毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(0.3毫升，1.4毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)內(nèi)的溶液。反應(yīng)混合物經(jīng)2小時溫暖至室溫然后真空濃縮。以水和鹽水洗滌殘余物然后以醋酸乙酯萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘余物溶解于含有數(shù)滴二甲亞石風(fēng)的乙腈(2毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米，LUNAC18(2)IO微米柱，120毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[60:40(18分鐘)至98:2(3分鐘)至60:40(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到作為4種非對映體混合物的標(biāo)題化合物(161毫克)。實測值Mtf393.8;預(yù)測值394.1!H畫NMR(CDCl3):1.73~1.75和1.92~1.93(3H)、3.30~3.60(2H)、5.04—5'08禾口5.40~5.43(1H)、6.42~6.44和6.60~6.62(1H)、7.10~7.18(1H)、7.71~7.79(3H)、7.80~7.卯(2H)、8.18~8.20和8.25~8.27(1H)體外Hx.(L3)MED=3(M敫克/毫升實施例6N-l-氦基-l-(7-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基卜4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺將在四氫呋喃(0.2毫升)內(nèi)的4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯(176毫克，0.8毫摩爾)于0°C逐滴加入制備例5的化合物(139毫克，0.7毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(0.1毫升，0.8毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)內(nèi)的溶液。使反應(yīng)混合物溫暖至室溫并攪拌18小時，然后加入水(5毫升)和醋酸乙酯(5毫升)。分離這兩層，然后以醋酸乙酯(2x7毫升)萃取水層。以碳酸鉀水溶液(10%)、飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘余物溶解于乙腈(2毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色i普(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)10孩i米柱，120毫升/分)純化，^_用乙腈水梯度洗脫[55:45(15分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到作為4種非對映體混合物的標(biāo)題化合物(109毫克)。實測值(M-H^400.1;預(yù)測值400.1'H-畫R(CDCl3):1.96~1.97和1.98~2.00(3H)、3.39~3.43和3.51—3.61(2H)、5.20~5.23和5.62~5.65(1H)、7.00—7.03(1H)、7.29~7.35(2H)、7.39~7.45(2H)、7.80~7.82和7.83~7.85(2H)體外H,c.(L3)MED=10微克/毫升從制備例5的化合物和4-(三氟曱基硫代)苯曱酰氯類似于實施例6般制備實施例7N41-氰基-l-(7-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基l-4-f三氟甲基)硫基l苯甲酰胺實測值(M-H^416.1;預(yù)測值416.1'H-NMR(CDCl3):1.96~1,97和1.98~2.00(3H)、3.39~3.43和3.54—3.65(2H)、5.20~5.23和5.63~5.65(1H)、7.00—7.03(1H)、7.39~7.45(2H)、7,74~7.80(3H)、7.83~7.85(1H)體外H.c.(L3)MED:10微克/毫升實施例8N-『l-r7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基Vl-氰乙基l-4-f三氟甲氣基)苯甲酰胺將在二氯曱烷(1毫升)內(nèi)的4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯(144毫克，0.7毫摩爾)于0。C逐滴加入制備例19的化合物(16々毫克，0.6毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(0.13毫升，0.8毫摩爾)在二氯曱烷(1毫升)內(nèi)的溶液中。將反應(yīng)混合物經(jīng)2小時溫暖至室溫并攪拌2小時，然后加入水(10毫升)。分離有才幾相并使其通過疏水性過濾器(WhatmanIPS),濾液在氮氣流下Fc-o濃縮。將殘余物溶解于乙腈(1.5毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)IO微米柱，120毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[55:45(17分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。合并并濃縮合適的部分，得到作為4種非對映體混合物的標(biāo)題化合物(61毫克)。實測值Mlf436.0;預(yù)測值436.1^誦畫R(d6-丙酮)1.79~1.81和1.83~1.86(3H)、3.60~3.70和3.80~3.85(2H)、5.75~5.79和5.86~5.90(1H)、7.41~7.45(2H)、7.60~7.70(2H)、8.01~8.05(2H)體外H.c.(L3)MED<l微克/毫升實施例9N-l-(7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)-l-氰乙基l-4-f五氟硫代)苯甲酰胺將在二氯曱烷(1毫升)內(nèi)的制備例24的化合物(137毫克，0.5毫摩爾)于0。C逐滴加入制備例19的化合物(154毫克，0.5毫摩爾)和N,N-二異丙基乙胺(0.10毫升，0.6毫摩爾)在二氯曱烷(1毫升)內(nèi)的溶液。使反應(yīng)混合物溫暖至室溫并攪拌2小時，然后加入水(10毫升)。分離有機相并使其通過疏水性過濾器(Whatman1PS)，濾液在氮氣流下濃縮。將殘余物溶解于乙腈(3毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)IO微米柱，120毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[55:45(19分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。合并合適的部分并濃縮，得到作為4種非對映體混合物的標(biāo)題化合物(153毫克)。實測值MH""478.0;預(yù)測值478.0iH-NMR(d6國丙酮)1.80~1.82和1.83~1.85(3H)、3.60~3.75和3.80~3.85(2H)、5.76~5.79和5.84~5.87(1H)、7.60~7.65(1H)、7.70~7.73(1H)、8.00-8.03(2H)、8.09-8.12(2H)體外Hx.(L3)MED<l孩i克/毫升制備例下面的制備例舉例說明了在前述實施例的制備過程中使用的某些中間體的合成。制備例l2-(l-絲-l-氰乙基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲腈將制備例6的化合物(203毫克，l.l毫摩爾)、氯化銨(90毫克，1.7毫摩爾)和氨(在曱醇內(nèi)的7N溶液，3.1毫升，21.7毫摩爾)的混合物于室溫攪拌10分鐘，然后加入氰化鈉(69毫克，1.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后真空濃縮。將醋酸乙酯加入殘余物然后過濾溶液。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(216毫克)。實測j直MH"214.3;預(yù)測值214.1以類似方法制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>制備例52-a-絲-l-氰乙基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲腈!H-NMR(CD30D):1.43~1.44和1.60~1.61(3H)、3.40~3.44(2H)、4.89~4.92(1H)、6.99~7.02(1H)、7.37~7.40(1H)、7.78~7.50(1H)制備例62-乙?；?2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-曱腈在微波爐(100W)內(nèi)將在水中的制備例7的化合物(413毫克，1.4毫摩爾)、四丁基溴化銨(463毫克，1.4毫摩爾)和氰化銅(257毫克，2.9毫摩爾)于170。C加熱3分鐘。將水(2毫升)加入該混合物，然后分離這兩層。以二乙醚萃取水層，然后將乙腈加入其有機相。過濾有機相，并將濾液與有機萃取物合并，干燥(MgS04)并真空濃縮。通過柱色譜(二氧化硅)純化殘余物，以二氯曱烷洗脫。合并合適的部分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(208毫克)。實測值MlT188.1;預(yù)測值188.1制備例7l"5-碘-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙酮于0。C在氮氣中將曱基氯化鎂(在二乙醚內(nèi)的3M溶液，83.8毫升，239.0毫摩爾)逐滴加入制備例8的化合物(39.8克，11義0毫摩爾)在四氫呋喃(300毫升)內(nèi)的溶液內(nèi)。于0。C將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入氯化銨水溶液(10°/。，35毫升)淬滅。真空濃縮混合物，然后將殘余物加入氯化銨水溶液(10。/。，200毫升)內(nèi)。以醋酸乙酯(3xIOO毫升)萃取混合物，然后干燥(MgS04)并真空濃縮合并的萃取物，得到標(biāo)題化合物(28.4克)。^國NMR(CDCl3):2.26~2.28卿、3.22-3.25(1H)、3.41~3.44(1H)、5.00~5.03(1H)、6.60~6.62(1H)、7.40~7.43(2H)制備例85_橫_^甲氧基-N-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲酰胺在氮氣中將1，1，-碳二咪唑(1.5克，9.3毫摩爾)力口入制備例9的化合物(2.4克，8.4毫摩爾)在無水二氯曱烷(20毫升)內(nèi)的溶液內(nèi)。在攪拌三天之后，加入N,O-鹽酸二曱基羥胺(903毫克，9.3毫摩爾)，然后于室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時。以鹽酸(1N)、接著以10%碳酸鉀水溶液洗滌混合物，然后分離有^l4目，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.6克)。^-NMR(CDCl3):3.16~3.21卿、3.32~3.40(2H)、3,69-3.72,、5.41~5.48(1H)、6.55~6.59(1H)、7.31~7.39(2H)制備例95-碘-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-曱酸將千基三曱基二氯碘酸銨(125.0克，359.0毫摩爾)和氯化鋅(49.5克，363.0毫摩爾)加入制備例10的化合物(39.5克，2W.0亳摩爾)在醋酸(395毫升)內(nèi)的溶液內(nèi)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌40小時，然后以水(500毫升)和叔丁基曱醚(200毫升)淬滅。以二氯曱烷(6x200毫升)萃取混合物，并以硫代硫酸鈉水溶液(10。/。，3x250毫升)和鹽水(200毫升)洗滌合并的萃取物，干燥(MgS04)并真空濃縮。將環(huán)己烷(200毫升)加至殘余物并將溶液加熱至回流，然后加入^又丁基曱醚以溶解殘余物。將溶液冷卻至0。C，然后過濾收集獲得的沉淀物并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(44.1克)。實測值(M-H^289.0;預(yù)測值289.0制備例IO2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲酸在氫氣氛(80psi)中將l-苯并呋喃-2-曱酸(40.0克，250.0毫摩爾)和氫氧化把(在石友上，20重量％，2.0克)的混合物于60。C加熱2小時。過濾該混合物，得到標(biāo)題化合物(39.5克)在醋酸內(nèi)的溶液。^-NMR(d6-DMSO):3.19~3.23(1H)、3.50~3.54(1H)、5.16-5.20(1H)、6.78~6.82(2H)、7.09~7.12(1H)、7.18~7.20(1H)制備例lll-f2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙酮在0。C和在氮氣下將曱基溴化鎂(在二乙醚內(nèi)的3M溶液，1.13毫升，3.4毫摩爾)逐滴加入制備例U的化合物(3S2毫克，1J毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)內(nèi)的溶液。于0。C將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液淬滅。以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取混合物，并以鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(246毫克)。實測^f直MH^163.2;預(yù)測^f直163.1制備例12N-甲総-N-曱基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲酰胺在氮氣中將1，1，-碳二咪唑(543毫克，3.4毫摩爾)力。入2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-曱酸在無水二氯曱烷(20毫升)內(nèi)的溶液(500毫克，3.1毫摩爾)。在攪拌l小時之后，加入N,0-鹽酸二甲基羥胺(327毫克，3.4毫摩爾)，然后于室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時。以鹽酸(1N)、接著以10%碳酸鉀水溶液洗滌混合物，然后分離有機相，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(352毫克)。實測值Mtf208.2;預(yù)測值208.1制備例13l-(5-溴-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙酮將制備例7的化合物(288毫克，1.0毫摩爾)和無水溴化鎳(II)(437毫克，2.0毫摩爾)在N，N-二曱基曱酰胺(0.5毫升)內(nèi)的混合物用超音波振蕩20分鐘，然后在微波爐(100W)內(nèi)于170。C加熱5分鐘。將混合物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之間分配，并將兩層分離。以二乙醚再萃取水層，干燥(MgS04)合并的有機相并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(228毫克)。^陽NMR(CDCl3):2.24~2,26卿、3.22~3.26(1H)、3.40~3.45(1H)、5.00~5.03(1H)、6.74—6.77(1H)、7.20~7.25(2H)制備例14l-(5-氯-2,3-二氳-l-苯并呋喃-2-基)乙酮將制備例7的化合物(288毫克，1.0毫摩爾)和無水氯化鎳(II)(475毫克，2.0毫摩爾)在N，N-二曱基曱酰胺(0.5毫升)內(nèi)的混合物用超音波振蕩20分鐘，然后在微波爐(100W)內(nèi)于170。C加熱5分鐘。將混合物在水(20離。以二乙醚再萃取水層，干燥(MgS04)合并的有機相并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(243毫克)。iH-NMR(CDCl3):2.25~2.27卿、3.22~3.27(1H)、3.40~3.46(1H)、5.00~5.04(1H)、6.80~6.83(1H)、7.10~7.20卿制備例152-乙酰基-2,3-二氫-l-笨并呋喃-7-甲腈將在二氯曱烷(l8毫升)內(nèi)的Dess-Martin(Dess-Martin)過石典烷(l.1克，2/7毫摩爾)加入制備例16(457毫克，2.4毫摩爾)在二氯曱烷(12毫升)內(nèi)的溶液。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌60小時，然后倒入二乙醚(30毫升)內(nèi)。以氫氧化鈉水溶液(1N)洗滌混合物,然后分離有機相，以鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(340毫克)。NMR(CDC13):2.38~2.40(3H)、3.40~3.50(2H)、5.17-5.20(1H)、6.96~6.99(1H)、7.39~7.41(2H)制備例162-(l-羥乙基V2,3-二氫-l-苯并呋喃-7-甲腈于0。C和氮氣下將3-氯過氧苯曱酸(606毫克，3.5毫摩爾)加入制備例17087毫克，2.8毫摩爾)在二氯曱烷(10毫升)內(nèi)的溶液。4吏反應(yīng)混合物溫暖至室溫，然后攪拌18小時。以碳酸鉀水溶液洗滌混合物并分離有機相，以鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(457毫克)，其被直接用于下一步驟。制備例173-K2E)丁-2-烯-l-基卜2-羥基苯甲腈將制備例18(900毫克，5.2毫摩爾)和N,N-二乙基苯胺(1毫升)的混合物在孩i波爐(300W)內(nèi)于250。C加熱30分鐘。反應(yīng)混合物在二乙醚和鹽酸(1N)之間分配，并分離這兩層，。以鹽水洗滌有機相，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(487毫克)。化畫R(CDCl3):1.74~1.76(3H)、3.38~3.40(2H)、5.55-5.65(2H)、7.02~7.04(1H)、7.16~7.20(2H)制備例182-ra-甲基丙-2-烯-i-基)氣基i苯曱腈將三苯膦(4.4克，16.8毫摩爾)力n入水楊腈(2.0克，16.8毫摩爾)和丁-3-烯-2-醇(1.5毫升，16.8毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)內(nèi)的混合物，接著加入在四氫呋喃(15毫升)內(nèi)的偶氮二曱酸二異丙酯(3.3毫升，16.8毫摩爾)，逐滴加入以確保反應(yīng)溫度不超過20。C。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后真空濃縮。以二乙醚(20毫升)加至殘余物，并以氫氧化鈉水溶液(l當(dāng)量)洗滌該溶液，干燥(MgS04)并真空濃縮。通過快速色譜(二氧化硅)純化殘余物，以二乙醚環(huán)己烷[l:9至1:l]梯度洗脫。合并合適的部分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.9克)。iH-NMR(CDCl3):1.45~1.46(3H)、4.81~4.84(1H)、5.18-5.20(1H)、5.24~5.26(1H)、5.82~5.86(1H)、6.97~7.00(1H)、7.40~7.42(1H)、7.48~7.50(1H)制備例192-a-絲-l-氰乙基)-7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-曱腈將制備例20的化合物(189毫克，0.9毫摩爾)、氯化銨(71毫克，1.3毫摩爾)和氨(在曱醇內(nèi)的2M溶液，8.5毫升，17.1毫摩爾)的混合物于室溫攪拌20分鐘，然后加入氰化鈉(55毫克，l.l毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌19小時，然后加入更多的氯化銨(71毫克，1.3毫摩爾)、氨(曱醇內(nèi)之M溶液，8.5毫升，17.1毫摩爾)和氰化鈉(55毫克，l.l毫摩爾)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌80小時，然后通過加入氫氧化鈉水溶液(2M,30毫升)淬滅。以曱苯(3xlOO毫升)萃取該混合物，以鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(154毫克)。^-NMR(CDCl3):1.55~L60(3H)、3.40~3.48(2H)、4.79~4.81和4.844.86(1H)、7.38~7.40(1H)、7.47~7.49(1H)制備例202-乙?；?7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-曱腈將Dess-Martin過橫烷(980毫克，2.3毫摩爾)加入制備例21的化合物(615毫克，1.9毫摩爾)在叔丁基甲醚(55毫升)內(nèi)的溶液，然后于室溫將反應(yīng)混合物攪拌22小時。將叔丁基甲醚(30毫升)加入混合物，然后以氬氧化鈉水溶液(1M，4xIOO毫升)和鹽水洗滌該溶液，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘余物溶解于含有數(shù)滴二曱亞砜的乙腈(3毫升)內(nèi)，并通過自動制備級液相色譜(Giloson系統(tǒng)，150x50毫米LUNAC18(2)10微米柱，120毫升/分)純化，使用乙腈水梯度洗脫[40:60(15分鐘)至98:2(3分鐘)至40:60(1分鐘)]。合并合適的部分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(155毫克)。^畫NMR(CDCl3):2.10~2.12卿、3.20~3.22(1H)、3.58~3.60(1H)、6.99~7.00(1H)、7.40~7.41(1H)、7.52~7.53(1H)制備例217-氯-2-a-羥乙基V2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-甲腈于0。C和氮氣下將3-氯過氧苯曱酸(50。/。純度，3.3克，9.6毫摩爾)加入制備例22(1.3克，5.5毫摩爾)在二氯曱烷(45毫升)內(nèi)的溶液。使反應(yīng)混合物溫暖至室溫，然后攪拌18小時。以石友酸鉀水溶液(5。/。，3x75毫升)洗滌混合物并分離有機相，以鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(591毫克)。化NMR(CDCl3):1.21~1.23(3H)、3.20~3.23(1H)、3.37-3.40(1H)、4.21~4.23(1H)、4.84~楊(1H)、7.35-7.36(1H)、7.42~7.43(1H)制備例2234(2)丁-2-烯-1-基卜5-氯-4-羥基苯甲腈在CEMDiscoverTM微波爐(300W)內(nèi)將制備例23的化合物(1.4克，6.3毫摩爾)和N，N-二乙基苯胺(1.M毫升)于200。C加熱10分鐘。將叔丁基曱醚(50毫升)加入反應(yīng)混合物，然后以鹽酸(1M，3x50毫升)洗滌該溶液。以氫氧化鈉水溶液(1M，3x50毫升)洗滌有才幾相，并通過加入濃鹽酸將合并的堿性洗滌物調(diào)節(jié)至pH1，然后以叔丁基曱醚(3xIOO毫升)萃取。干燥(MgS04)合并的有機相并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(l.l克)。實測值MH""208.2;預(yù)測值208.1制備例233-氯-4-(l-曱基丙-2-烯-l-基)氣基l苯甲腈將偶氮二曱酸二異丙酯(2.8克，13.8毫摩爾)在無水四氫呋喃(27毫升)內(nèi)的溶液加入聚合物負(fù)載的三苯膦(470毫克，19.0毫摩爾)和3-氯-4-羥基苯曱腈(2.0克，13.0毫摩爾)在無水四氫呋喃(28毫升)內(nèi)的混合物中。攪拌30分鐘之后，加入在無水四氫呋喃(43毫升)內(nèi)的丁-3-烯-2-醇(l.l毫升，13.0毫摩爾)，然后于室溫將反應(yīng)混合物攪拌4小時。過濾該混合物，通過無水四氫呋喃(2x40毫升)洗滌，然后真空濃縮濾液。將叔丁基曱醚(40毫升)加至殘余物，然后以氫氧化鈉溶液(1M，3x100毫升)和鹽水洗滌該溶液，干燥(MgS04)并真空濃縮。以環(huán)己烷(30毫升)研磨該殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.7克)。iH-NMR(CDCl3):1.52~1.54(3H)、4.85~4.88(1H)、5.21~5.29(2H)、5.84~5.90(1H)、6.98~7.00(1H)、7.42~7.44(1H)、7.61~7.62(1H)制備例244-(五氟硫代)苯曱酰氯將制備例25的化合物(8.5克，34.3毫摩爾)在亞硫酰氯(50毫升)內(nèi)的i^液于65。C加熱4小時。真空濃縮該混合物，然后以曱苯研磨殘余物，得到標(biāo)題化合物(7.6克)。^-NMR(CDCl3):7.95~8.00(2H)、8.21~8.26(2H)制備例254-(五氟硫代)苯甲酸將在乙腈(60毫升)內(nèi)的制備例26的化合物(8.0克，34.8毫摩爾)和過碘酸鈉(30.5克，142.0毫摩爾)、四氯化碳(60毫升)和水(60毫升)的混合物脫氣，然后以水合氯化釕(m)(157毫克，0.7毫摩爾)處理。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌l小時，然后在二乙醚和水之間分配。分離這兩層，然后以氫氧化鈉水溶液(l當(dāng)量)洗滌有機相。通過加入鹽酸將有機相調(diào)節(jié)至pHl，然后以二乙醚萃取。以鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.8克)。實測值(M-H^247.1;預(yù)測值247.0制備例26l"五氟硫代)-4-乙烯苯以氮氣吹掃制備例27的化合物(16.6克，50.4毫摩爾)、三丁基(乙烯基)錫(22.1毫升，24.0克，75.6毫摩爾)和四(三苯膦)4巴(0)(2.1克，1.8毫摩爾)在N,N-二曱基曱酰胺(170毫升)內(nèi)的混合物，然后于100。C加熱1.5小時。將該混合物在二乙醚和水之間分配，然后分離有才幾相，以氟化鉀水溶液(2x50毫升)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。通過柱色譜(二氧化硅，800克)純化殘余物，以戊烷洗脫。通過蒸餾進(jìn)一步純化該殘余物，得到標(biāo)題化合物(18.0克)。'H-NMR(CDCl3):5.39~5.43(1H)、5.80~5.84(1H)、6.65-6.70(1H)、7.41~7.44(2H)、7.68~7.72(2H)制備例27l-碘-4-f五氟硫代)曱基苯于0。C將亞硝酸鈉(S.O克，72.5毫摩爾)在水(120毫升)內(nèi)的溶液加入4-(五氟硫代)苯胺(15.0克，68.4毫摩爾)和冰(40.0克)在鹽酸(12M，30毫升)內(nèi)的溶液。攪拌2分鐘之后，將混合物加入在水(120毫升)內(nèi)的碘化鉀(13.0克，78.3毫摩爾)中，確保溫度不超過10。C。將反應(yīng)混合物于0。C攪拌10分鐘，然后于室溫攪拌60小時。以二乙醚(2xIOO毫升)萃取混合物，然后以鹽水洗滌合并的萃取物，千燥(MgS04)并真空濃縮。通過柱色譜(二氧化硅，300克)純化殘余物，以二乙醚/環(huán)己烷[l:IO]洗脫。合并合適的部分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(16.6克)?；婻(CDCl3):7.90~7.95(2H)、8.20~8.25(2H)本申請中引用的所有公開出版物，包括但不限于已授權(quán)專利、專利申請和期刊論文，均各自以其整體通過引用并入本文。盡管已參照所公開的實施方式對本發(fā)明進(jìn)行了上述說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會容易地意識到，所詳細(xì)說明的具體試驗僅為了說明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，可在不背離本發(fā)明精神的情況下作出各種變化。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.下式的化合物或其互變異構(gòu)體或前體藥物，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，其中X為O或S；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、鹵素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(C1～C4)烷基、選擇性地不被取代或被RA取代的(C3～C6)環(huán)烷基、(C1～C4)鹵代烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)-(C1～C4)烷基、C(O)-(C1～C4)鹵代烷基、C(O)Ar、C(O)HetA、C(O)ORB、C(O)NRCRD、ORB、O-CHO、OC(O)-(C1～C4)烷基、OC(O)-(C1～C4)鹵代烷基、OC(O)Ar、OC(O)HetA、OC(O)ORE、OC(O)NRCRD、NRCRD、NH-CHO、NH-C(O)-(C1～C4)烷基、NH-C(O)-(C1～C4)鹵代烷基、NH-C(O)Ar、NH-C(O)HetA、NH-C(O)ORE、NH-C(O)NRCRD、NH-S(O)2RE、NH-S(O)2NRCRD、S(O)nRE和S(O)2NRCRD；R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地選自H、鹵素、(C1～C4)烷基、(C3～C6)環(huán)烷基、(C1～C4)鹵代烷基、O-(C1～C4)烷基、O-(C3～C6)環(huán)烷基、O-(C1～C4)鹵代烷基、SF5、S(O)m-(C1～C4)烷基、S(O)m-(C3～C6)環(huán)烷基和S(O)m-(C1～C4)鹵代烷基；R10是H或(C1～C4)烷基；R11是H或(C1～C4)烷基；RA選自CN、(C3～C6)環(huán)烷基、ORB、NRCRD、S(O)nRE、C(O)ORB、C(O)NRCRD、Ar、HetA和HetB；RB選自H和RE；RC和RD各自獨立地選自H和RE，或者RC和RD與它們所連接的氮原子共同形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)；RE選自Ar，HetA，(C3～C6)環(huán)烷基及選擇性地不被取代或被(C3～C6)環(huán)烷基、Ar或HetA取代的(C1～C4)鹵代烷基和(C1～C4)烷基；Ar是選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自鹵素、(C1～C4)烷基、OH和O-(C1～C4)烷基的基團取代的苯基；HetA是具有一個選自N、O和S的雜原子并選擇性地具有一個或兩個另外的氮原子的五元或六元芳環(huán)，所述環(huán)選擇性地不被取代或被至多三個獨立地選自鹵素、(C1～C4)烷基和O-(C1～C4)烷基的基團取代；HetB是具有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的3-、4-、5-、6-或7-元飽和環(huán)，所述環(huán)選擇性地不被取代或被至多三個(C1～C4)烷基基團取代；m是0、1或2；且n是0、1或2。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R1、R2、113和114各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、(C廣C4)烷基、(d~C0卣代烷基和ORB;RB為(Q~C4)烷基或(d~C4)卣代烷基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1、R2、113和114中的至少一個是CN,且R1、R2、RS和J^中的至少兩個是H。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R/和R"中的一個為H且另一個選自H、F、Cl、Br和CF3，112和113中的一個為H且另一個為CN。5.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R5、R6、R7、118和119中的一個選自鹵素、(Ci~C4)鹵代烷基、O國(d~C4)鹵代烷基、SF5和S(0)m-(dC4)卣代烷基，且其它為H。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中I^和R"中的一個為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且另一個為H。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R7為CF3、OCF3、SF5、SCF:或S(0)2CF3，且R7、R8、R^和R"為H。8.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R化為(dC4)烷基。9.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中111()為曱基。10.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中RU為H。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中X為O。12.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是O或S;R/和I^各自獨立地選自H、卣素、CN、選擇性地不被取代或被RA取代的(C廣CO烷基、(C廣Q)卣代烷基和ORB;R2和R3中的一個是CN且另一個選自H和CN;R7和R8中的一個是CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，且另一個為H;RA選自CN和ORB;RB選自H和RE;以及RE選自(d~C4)卣代烷基和(d~co烷基。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中1^和114各自獨立地選自H、Cl、Br和CF"R7為CF3、OCF3、SF5、SCF^S(0)2CF3,且R8為H。14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中X為O。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R^選自H、Cl、Br和CF3，R2為H，R3為CN,且R4為H。16.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自N-[l-氰基-l-(5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-[(三氟曱基)硫基]苯甲酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2R"-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lR)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lS)-l-氰基-l-[(2S)-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}_4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2S"-5-氰基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]乙基}_4_[(三氟曱基)硫基]苯甲酰胺；N-((lR)-l-氰基-l-[(2S)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}_4-[(三氟曱基)硫基]苯曱酰胺；N畫((lS)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯曱酰胺；N-[l-氰基-l-(5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2R"-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-((lS)-l-氰基-l-[(2S)-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR"-l-氰基-l-[(2S"-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N國((lR)-l-氰基-l-[(2S)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lS)-l-氰基-l-[(2R)-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-[l-(7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)-l-氰乙基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR"-l-[(2R"-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-KlR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基卜4-(三氟甲氧基)苯曱酰胺；N-((lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺；N-((lR"-l-[(2S"-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-((lR)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；N-((lS)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-[l-(7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基)-l-氰乙基]-4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lR"-l-[(2R"-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-KlR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lR"-l-[(2S"-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4-(五氟硫代)苯曱酰胺；N-((lR)-l-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}-4-(五氟疏代)苯曱酰胺；和N-((lS)-l-[(2R)-7-氯-5-氰基-2,3-二氫-l-苯并呋喃-2-基]-l-氰乙基}_4_(五氟硫代)苯曱酰胺。17.用作藥物的如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。18.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療宿主動物的寄生物感染的藥物中的應(yīng)用。19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述宿主動物為非人動物。20.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述寄生物為線蟲。21.—種治療宿主動物的寄生物感染的方法，所述方法包括用有效量的如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽治療所述宿主動物。22.—種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載劑。23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其進(jìn)一步含有第二治療劑。24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自伊維菌素、阿維菌素、阿巴菌素、曱氨基阿維菌素、乙酰氨基阿維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁和米爾貝霉素肟。25.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自阿苯喊哇、坎苯p達(dá)唑、芬苯p達(dá)唑、氟苯p達(dá)哇、曱苯。達(dá)哇、奧芬口達(dá)唑、奧苯p達(dá)哇和帕苯口達(dá)哇。26.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自四咪唑、左i走咪峻、雙羥萘酸p塞嗜，定、酚嘧，定和曱p塞嗜啶。27.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自氯氰;f典柳胺、三氯苯噠唑、克洛索隆、》典醚柳胺、氯硝柳胺、吡喹酮和依西太爾。28.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自氟蟲腈、氟丙氧脲、蟲酰肼、多殺菌素和吡蟲啉。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、含有該化合物的組合物和該化合物作為殺寄生蟲劑的應(yīng)用。文檔編號C07D307/00GK101616905SQ200880005782公開日2009年12月30日申請日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月21日發(fā)明者克里斯特爾·勞雷特,斯蒂芬·P·吉布森申請人:輝瑞股份有限公司