專利名稱：：1-H-吡唑并(3,4b)嘧啶衍生物及其作為有絲分裂激酶調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法交叉參考本申請要求2007年1月30日提交的美國申請?zhí)?0/898,300和2007年1月30日提交的美國申請?zhí)?0/898,382的優(yōu)先權(quán)。這兩個(gè)申請通過引用全部并入本文。
背景技術(shù)：
：有絲分裂是極其復(fù)雜的生物過程，其中完整拷貝的重復(fù)基因組通過微管紡錘體精確地分離至兩個(gè)子細(xì)胞。因?yàn)榧?xì)胞的生存依賴于有絲分裂的精確度，所以已進(jìn)化出多個(gè)保真性監(jiān)測檢查點(diǎn)系統(tǒng)，以確保該過程正確時(shí)間和空間的協(xié)調(diào)。這些機(jī)制中的錯(cuò)誤可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性——腫瘤發(fā)生的重要方面。結(jié)果，當(dāng)與正常細(xì)胞比較時(shí)，在腫瘤細(xì)胞中這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)異常，這并不令人驚訝。參見，例如Keen，N.等，NatureRev.Cancer，4927-936(2004)；Lengauer，C.等，Nature.396，643-649(1998)。有絲分裂的開始和終止是通過許多蛋白的磷酸化作用和脫磷酸作用緊密地調(diào)節(jié)。有絲分裂的磷酸化作用通過多個(gè)有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶完成，諸如極光激酶(Aurorakinase)、polo樣激酶(polo-likekinase)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase)和MIMA。參見，例如，Nigg，E.A.，NatureRev.Mol.CellBiol.，221-32(2001)；Toji，S.等，GenestoCells，9383-397(2004)。已知存在十一種形式的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，并被命名為CDK1至CDK11。大部分CDK最初被發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。CDKs也參與轉(zhuǎn)錄和mRNA加工的調(diào)節(jié)。CDKs被認(rèn)為是抗癌藥物的潛在靶標(biāo)。通過選擇性地干擾CDK作用來阻斷癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以引起細(xì)胞死亡。目前，一些CDK抑制劑，諸如Seliciclib正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。參見，例如Loyer，P.等，CellularSignalling，17(9)1033-51(2005)；AdrianoGRossi，NatureMedicine，121056-1064(2006)。極光激酶是對有絲分裂的進(jìn)行十分重要的蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶，。在哺乳動物細(xì)胞中，極光激酶家族由三種成員組成，命名為極光A、極光B和極光C。盡管它們的亞細(xì)胞定位和有絲分裂功能存在一些差異，但這些激酶共有保守催化區(qū)域并參與調(diào)節(jié)有絲分裂過程。參見，例如Brown，J.R.等，BMCEvol.Biol.，439(2004)。極光A在有絲分裂期間被定位到復(fù)制中心體和紡錘體極。功能研究顯示該蛋白對于中心體成熟、分離和有絲分裂紡錘體形成是所需的。通過RNA干擾(RNAi)抑制極光A表達(dá)來延遲人細(xì)胞中的有絲分裂進(jìn)入并且這種激酶的過量表達(dá)損害紡錘體-檢查點(diǎn)功能和抑制胞質(zhì)分裂。極光B是染色體過客蛋白，極光B在有絲分裂的早期被定位到染色體的著絲粒區(qū)域；在分裂后期A期間，其轉(zhuǎn)移到紡錘體赤道板和紡錘體中間區(qū)，在分裂后期B和胞質(zhì)分裂之間轉(zhuǎn)移到中間體。認(rèn)為該蛋白積極地參與調(diào)節(jié)染色體排列和分離、紡錘體-檢查點(diǎn)功能和胞質(zhì)分裂。激酶失效的極光B蛋白的過量表達(dá)阻滯染色體的附著至有絲分裂紡錘體，這是有缺陷著絲粒的強(qiáng)烈暗示。此外，由RNAi或抗體注射引起的極光B的削弱的功能導(dǎo)致紡錘體檢測點(diǎn)失靈，這是因?yàn)榧?xì)胞不能夠經(jīng)受有絲分裂停滯，以響應(yīng)暴露于諾可唑和紫杉醇。極光C是中心體相關(guān)激酶，它也可在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起作用。參見，JiangN.等，Mini-ReviewsinMedicianlChemistry，6885-895(2006)。極光激酶失調(diào)表達(dá)與腫瘤發(fā)生緊密相關(guān)。許多研究顯示在多種腫瘤中極光A和極光B基因被過量表達(dá)或擴(kuò)增。參見例如Keen，N.等，見上文；Anand，S.等，CancerCell，351(2003)；Warner，S.L.等，Mol.CancerTher.，2589(2003)。由于極光激酶在有絲分裂以及腫瘤發(fā)生中的重要作用，因此傾注了很大努力來針對以這些分子為靶向的化合物開發(fā)。Polo樣激酶(PLKs)是蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶的家族，在真核細(xì)胞中高度保守。在哺乳動物中，PLK家族由四個(gè)成員組成，命名為PLK1、PLK2、PLK3和PLK4。除保守激酶區(qū)域外，PLKs還共有獨(dú)特的基序，稱為Polobox結(jié)構(gòu)域(PBDs)，其存在在這組蛋白的C-末端中。參見，例如Xie，S.Q.等，Oncogene，24277(2005)。多項(xiàng)研究顯示PBDs在亞細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，可能通過與對細(xì)胞增殖至關(guān)重要的某些磷酸化蛋白質(zhì)之間相互作用進(jìn)行的。參見，例如Lowery，D.M.等，Oncogene，24248(2005)。在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中特別是在有絲分裂期間，PLKs具有多種功能。參見Xie，S.Q.等，見上文。PLKs能夠激活Cdk1/cyclinB復(fù)合物，該復(fù)合物是引發(fā)有絲分裂進(jìn)入的關(guān)鍵分子。PLK1還磷酸化分裂后期-促進(jìn)復(fù)合物的組分，諸如Cdc16和Cdc27，這表明PLK1是分裂中期和分裂后期轉(zhuǎn)換重要調(diào)節(jié)劑。PLKs對于有絲分裂的完成也是必需的，這是因?yàn)辄c(diǎn)突變或N端截短引起胞質(zhì)分裂失敗。參見，例如vanVugt，M.A.等，Oncogene，242844(2005)。在大部分人腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系中檢測到PLK1的過量表達(dá)。參見，例如Eckerdt，F(xiàn).等.，Oncogene，24，267(2005)；Takai，N.等，Oncogene，24287(2005)。此外，PLK1升高的表達(dá)與癌癥患者較差預(yù)測以及某些腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)。因此，人們認(rèn)為PLK1在致癌性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮病原作用。參見Takai，N.等，見上文。鑒于多個(gè)有絲分裂激酶在腫瘤細(xì)胞分裂和增殖中所起的作用，可期望的是具有這樣的化合物，其可抑制這些多個(gè)有絲分裂激酶中的一個(gè)或多個(gè)，以治療癌癥。發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)的化合物，或其前體藥物、多晶型物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、N-氧化物衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽關(guān)于式(I)R1是氫或者鹵素；R2是-L1-Ra，其中L1是一個(gè)鍵或烷基，以及Ra是環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、嗎啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每個(gè)任選地用1至3個(gè)取代基取代；或Ra是取代的苯基；R3是-Rb-L2-Rc；其中Rb是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)烷基，并且是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；其中當(dāng)鄰近時(shí)，取代基中的兩個(gè)與它們被連接的一個(gè)或者多個(gè)原子一起能夠形成5到16元的環(huán)，其具有0到6個(gè)雜環(huán)原子，L2是一個(gè)鍵、-(CRxRy)n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-CO-NRx-、-SO2-NRx-、-NRx-CO-O-、-NRx-SO2-O-、-NRx-CO-NRy-、-x-SO2-NRy-、-CO-NRx-NRy-、-SO2-NRx-NRy-、-NRx-CO-CO-O-、-NRx-SO2-SO2-O-、-S(O)2-Nx-CO-Ry-、-CO-Nx-S(O)2-Ry-或者-(NRxRy)C＝N-O-；Rc是氫、烷基、鏈烯基、炔基、guanidinyl、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)烯基)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且除了氫以外時(shí)，其是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；Rx和Ry中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基或者-P(O)(O-烷基)2，其中在Rx或者Ry中的烷基或者芳基部分是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；以及n是0、1、2或者3。注意如上顯示的L2方向，也就是，每個(gè)Markush成員的左邊鍵連接到Rb和右邊鍵連接到Rc。例如，當(dāng)L2是-CO-O-、R3是-Rb-CO-O-Rc時(shí)。在一些實(shí)施方式中，1至3個(gè)任選的取代基的每一個(gè)在Ra、Rb、Rc、Rx和Ry上獨(dú)立地為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、鹵素、CN、NO2、N3、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)2-OR、-O-S(O)2-OR、-NR-S(O)2-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR’、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，其中R和R’中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；以及R”是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基。在一些實(shí)施方式中，R1是氫。在一些實(shí)施方式中，L1是一個(gè)鍵.在一些實(shí)施方式中，Ra是環(huán)庚基。在一些實(shí)施方式中，Ra是苯基。在一些實(shí)施方式中，Ra是具有至少一個(gè)取代基的苯基(例如，在對位具有至少一個(gè)取代基)。在一些實(shí)施方式中，R2是1-(聯(lián)苯-2-基)、4-羥基苯基、4-(羥基甲基)苯基、3-(羥基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(叔丁氧基羰基)苯基、2-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-乙酰基苯基、3-乙?；交?-(二乙氧基磷酰氧基)苯基、4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、5-甲氧基-2，4-二硝基苯基、3-甲氧基-2，4-二硝基苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲氧基羰基-3-氟苯基、4-(二(環(huán)丙基羰基)氨基)苯基、2-甲基苯硫基、2-乙基苯硫基、3-(異丙氧基)苯基、4-異丙基苯基、4-(甲氧基乙酰氨基)苯基、4-(異丙基乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基乙酰氨基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-(丙烯酰氨基)苯基、4-(二(2-呋喃基酰)氨基)苯基、4-(2-呋喃基)酰胺基苯基、4-((乙氧基羰基)甲基酰胺基)苯基、4-(環(huán)丙基酰胺基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基、4-((叔丁氧基酰胺基)甲基羧基酰氨基)苯基、2-乙烯基苯基、2-(甲磺?；?苯基、4-(2-(2-甲基-咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(3-(咪唑-基)丙酰氨基)苯基、4-((4-甲氧基羰基)丁酰氨基)苯基、4-((2-雙(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(環(huán)己基酰胺基)苯基、4-(雙(環(huán)己基羰基)氨基)苯基、4-((N-嗎啡基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(N-嗎啡基)丙酰氨基)苯基、4-(3-溴丙酰氨基)苯基、4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)苯基、4-((二甲基氨基乙基)氨基甲基)苯基、4-((甲氧基羰基)乙基)苯基、4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基、2-(乙氧基甲基)苯基、4-((N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基、2-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(2-氨基乙酰氨基)苯基、4-((N-甲基哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-羥基乙酰氨基)苯基、2-(羥基乙基氨基)苯基、2-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(羥基乙基氨基)苯基、4-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(雙(羥基丙基)氨基)苯基或4-(((1，1-二氧代)四氫噻吩-3-基)(甲基)氨基乙酰氨基)苯基。在一些實(shí)施方式中，R3是苯硫基甲烷-4-基、4-(N’-甲烷磺酰基)哌嗪基苯基、4-雙(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基、4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基、4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲氧基羰基氨基)苯基、4-甲氧基-3-(環(huán)丙烷酰胺基)苯基、4-甲氧基-3-(環(huán)丙烷羧基)苯基、4-甲氧基-3-((乙基氨基)羰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-氨基苯基、4-甲氧基-3-乙基羧基苯基、3-氨基苯基、4-(甲烷磺?；?氨基苯基、4-氨基苯基、3-雙(甲烷磺?；?氨基苯基、3-(甲烷磺?；?氨基苯基、2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-5-基，4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3-羥基苯基、4-氨基-2-羥基苯基、4-((甲烷磺?；?甲磺?；?氨基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、4-(N’-甲基)哌嗪基苯基、甲烷磺酰基、哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或1-(甲烷磺?；?哌啶-4-基。在一些實(shí)施方式中，L1是烷基。在一些實(shí)施方式中，L1是甲基并且Ra是具有至少一個(gè)取代基的苯基。在一些實(shí)施方式中，R2是4-乙酸基芐基、4-羥基芐基、3-羥基芐基、2-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、2-乙酰氨基芐基、2-氨基芐基、2-硝基芐基、4-((2-咪唑-N-基)乙酰氨基)芐基、4-(2-溴)乙酰氨基芐基、4-氨基芐基、3-(2-吡咯烷-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-嗎啉-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-(N’-甲基)哌嗪-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)芐基、3-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、3-((2-溴)乙酰氨基)芐基、3-(2-二甲基氨基)乙酰氨基芐基、3-乙酰氨基芐基、3-氨基芐基、4-甲烷磺?；趸S基、3-(2-氨基)乙酰氨基芐基、4-乙酰氨基芐基、3-(氯甲基)芐基、3-(羥基甲基)芐基或3-(乙酰氧基甲基)芐基。在一些實(shí)施方式中，R3是4-(雙(甲烷磺?；?氨基)苯基。在一些實(shí)施方式中，L1是乙基；并且Ra是哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基或嗎啡基。在一些實(shí)施方式中，R2是2-嗎啉代乙基.在一些實(shí)施方式中，L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基。在一些實(shí)施方式中，R3是4-(乙氧基羰基)甲基苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)甲基苯基、4-羧基甲基苯基、((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)甲基苯基、4-((甲基酰胺基)甲基)苯基、4-((異丙基酰胺基)甲基)苯基、4-((乙氧基羰基)異丙基)苯基、4-(羧基異丙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)異丙基苯基、4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、3-氯-4-(甲烷磺?；?甲基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-嗎啉代乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-哌啶基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羥基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺?；?異丙基氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基苯基、4-(丙烷磺?；?氨基甲酰基苯基、4-(叔丁烷磺?；?氨基甲酰基苯基或4-(乙烷磺?；?氨基甲?；交?。在一些實(shí)施方式中，R2是1-(聯(lián)苯-2-基)、1-(菲-4-基)、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或環(huán)庚基。在一些實(shí)施方式中，Rb是苯基。在一些實(shí)施方式中，L2是一個(gè)鍵；并且Rc是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳烷基或雜芳烷基。在一些實(shí)施方式中，L2是一個(gè)鍵；并且Rc是雜環(huán)烷基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基或雜芳烷基。在一些實(shí)施方式中，L2是一個(gè)鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基。在一些實(shí)施方式中，L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-。在一些實(shí)施方式中，L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，并且Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-雜芳基或-SO2-芳基。在一些實(shí)施方式中，Rc是氫、烷基或芳基。Rx是氫、烷基、-CO-烷基或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實(shí)施方式中，L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基、吡啶基，嘧啶基或苯基；Rb是苯基；L2是一個(gè)鍵；并且Rc是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳烷基或雜芳烷基。在一些實(shí)施方式中，L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基或苯基；Rb是苯基；L2是一個(gè)鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基。在一些實(shí)施方式中，Ra是在對位具有至少一個(gè)取代基的苯基。在一些實(shí)施方式中，Ra是對-甲氧基苯基.在一些實(shí)施方式中，L1是一個(gè)鍵；Ra是被烷氧基取代的環(huán)庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基；Rb是苯基；L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實(shí)施方式中，L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基或苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-，-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實(shí)施方式中，Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。在一些實(shí)施方式中，Ra是在對位具有至少一個(gè)取代基的苯基。在一些實(shí)施方式中，Ra是對-甲氧基苯基.在一些實(shí)施方式中，L1是烷基；Ra是苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy，其中Rx和Ry中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。在一些實(shí)施方式中，L1是被苯基取代的甲基。在一些實(shí)施方式中，Ra是任選地用1-3個(gè)取代基取代的環(huán)己基。適合的取代基的實(shí)例包括烷氧羰基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧羰基氨基和羥基羰基氨基。在一些其它實(shí)施方式中，Ra是乙氧基羰基、羥基甲基、羥基羰基或叔丁氧基羰基氨基。在一些實(shí)施方式中，Rb是苯基；L2是一個(gè)鍵或-NRx-SO2-；Rx是氫或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基-烷基或雜芳烷基。在一些實(shí)施方式中，Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。在一些實(shí)施方式中，R3是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-氨基苯基、4-苯甲酸、4-嗎啉代苯基、4-N，N-二甲磺酰基苯基或4-(甲烷氨磺酰)苯基。在一些實(shí)施方式中，所述化合物是N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)環(huán)丙烷氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛、乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯、N-(2，3，5，6，8，9，11，12，14，15-十氫苯并[b]-[1，4，7，10，13，16]六氧環(huán)octadecin-18-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環(huán)pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、3，3，3-三氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-tri甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基-3-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯、2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、N-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚-7-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐基膦酸酯、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺，3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯、N-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚、2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、(E)-N′-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(3-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環(huán)pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰、4-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺、N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N，N-二甲基4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基磺?；?、N1-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、3-氯-N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、3-氯-N(-4(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺內(nèi)酰胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、1-環(huán)庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-氯-N-(3-氯丙基磺酰基)-N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮、N1-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺、1-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、二甲基4-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯、(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮、1-環(huán)庚基-N-(4-硫代嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、1-環(huán)庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、1-烯丙基-3-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、1-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲、1-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲、1-環(huán)庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(2-(2-氯乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰、4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、N-(3-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、1-環(huán)庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺?；?-N-(甲磺?；谆酋；?甲烷氨磺酰、1-環(huán)庚基-N-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰、N-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟-N-(4-(1，1，1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基)甲烷-氨磺酰、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇、1-環(huán)庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、叔丁基4-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-嗎啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、5-(1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、N1-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、4-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-芐基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(3，5-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(3-溴-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(4-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、1-環(huán)庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基乙酰胺、乙基2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸、乙基2-(2-氯-4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、2-(2-氯-4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、1-環(huán)庚基-N-(4-(甲磺?；谆?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-氯-4-(甲磺?；谆?苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、(S)-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(乙基磺?；?乙烷氨磺酰、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基二氫磷酸酯、(S)-1-氯-N-(氯甲磺?；?-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(6，7-二氫-5H-茚并[5，6-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基苯甲酸酯、(S，Z)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N′-羥基苯甲脒、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、二叔丁基1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基磷酸酯、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺?；?苯甲酰胺、N-(4-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、(S)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N-(4-硝基苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-氨基苯乙基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-(2-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)乙基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、1-(1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、1-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基7-甲基-4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-丁基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-異丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(環(huán)戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺或1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。在一些實(shí)施方式中，所述化合物是N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯(lián)苯-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯(lián)苯-2-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、N1-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-環(huán)庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯(lián)苯-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(環(huán)戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶e-2yl)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(4-(6-(6-(甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基4-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、叔丁基4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基5-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、N-(5-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基5-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基6-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(4-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰或N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的前體藥物。一般而言，這些前體藥物將是式(I)化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“施用”應(yīng)包含用具體公開的化合物或者用可能沒有具體公開的化合物治療的所述的各種條件治療，但這些化合物在施用到患者后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定的化合物。在例如“DesignofProdrugs”H.Bundgaard等，Elsevier，1985中描述了選擇和制備適合的前體藥衍生物的傳統(tǒng)方法，其通過引用全部并入本文。這些化合物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入至生物環(huán)境中時(shí)產(chǎn)生的活性種類。式(I)化合物的N-氧化物衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，咪唑核心環(huán)的氮環(huán)原子或含氮雜環(huán)取代基在適合的氧化劑諸如間氯過氧苯甲酸或H2O2存在的情況下可形成氧化物。式(I)化合物，其性質(zhì)上是酸性的(例如，具有羧基或酚羥基基團(tuán))，可形成藥學(xué)上可接受的鹽，諸如鈉、鉀、鈣或金鹽。與藥學(xué)上可接受的胺，諸如氨、烷基胺、羥烷基胺和N-甲基糖胺(N-methylglycamine)所形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物可采用酸處理形成酸加成鹽。這種酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、對溴代苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水揚(yáng)酸、蘋果酸、富馬酸、抗壞血酸、馬來酸、醋酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)和有機(jī)酸?？赏ㄟ^采用足夠量的酸(例如鹽酸)處理游離堿形式的式(I)化合物產(chǎn)生酸加成鹽(例如氫氯化物鹽)來制備酸加成鹽。通過采用適當(dāng)?shù)南♂尩膲A性水溶液(例如氫氧化鈉、重碳酸鈉、碳酸鉀或氨)處理鹽可將酸加成鹽轉(zhuǎn)變回其游離堿形式。式(I)化合物還可以是，例如非手性化合物、外消旋混合物、旋光活性化合物、純的非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物的形式。上述化合物顯示了對一種或者多種蛋白酶激酶的抑制作用，這些蛋白激酶涉及細(xì)胞例如腫瘤細(xì)胞的有絲分裂周期并且也被稱為“有絲分裂激酶”。這種蛋白激酶的例子包括極光激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或者Polo樣激酶中的所有存在形式。同樣地，每種含有至少一種上述化合物和載體的藥物組合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些藥物組合物可用于治療由一個(gè)或多個(gè)有絲分裂激酶調(diào)節(jié)的疾病或狀態(tài)。因此，本發(fā)明另一方面涉及治療患有蛋白質(zhì)激酶-調(diào)節(jié)疾病的對象方法。該方法包括給所述對象施用一種上述化合物的藥學(xué)上有效量。本發(fā)明的化合物還對與細(xì)胞中磷酸化過程相關(guān)的一種或多種激酶顯示抑制作用。這些激酶的例子還包括所有形式的極光激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或Polo樣激酶。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少細(xì)胞中一種或多種此類蛋白酶激酶的磷酸化作用的方法，其包括用本發(fā)明的一種化合物接觸細(xì)胞。本發(fā)明的另一方面進(jìn)一步涉及抑制細(xì)胞中蛋白酶激酶的方法，其包括采用一種所述化合物接觸細(xì)胞。這種蛋白酶激酶是涉及細(xì)胞有絲分裂的一種或多種蛋白酶激酶，其例子包括極光激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或Polo樣激酶的所有存在形式及其它。本發(fā)明進(jìn)一步提供通過施用有效量的本發(fā)明的化合物來抑制包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞異常生長的方法，。細(xì)胞異常生長指不依賴正常調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)胞生長(例如接觸抑制喪失)。本發(fā)明還可提供抑制良性和惡性的增殖疾病(即，由于細(xì)胞繁殖而惡化的疾病)的方法，所述抑制通過施用有效量的本文所述的化合物至需要這種治療的對象來完成。本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療或預(yù)防腫瘤或癌癥的方法，其通過將式(I)化合物施用給需要這種治療的對象，例如哺乳動物(以及更具體的是人)來進(jìn)行。腫瘤或癌癥可以是例如骨癌(例如，尤文氏(Ewing′s)肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤或骨科連接(orthopaedicslinks))、腦和CNS腫瘤(例如，聽神經(jīng)瘤、脊髓腫瘤、腦腫瘤(braintumorringofhope))、乳癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌(例如肛門癌)、內(nèi)分泌癌(例如腎上腺皮質(zhì)癌、胰腺癌(例如諸如外分泌胰腺癌的胰腺癌)、垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病或其它內(nèi)分泌癌)、胃腸癌(例如胃癌、食道癌、小腸癌、膽囊癌、肝癌、肝外膽管癌或胃腸良性腫瘤)、泌尿生殖器癌(例如睪丸癌、陰莖癌或前列腺癌)、婦科癌(例如宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內(nèi)膜癌、外陰癌、妊娠滋養(yǎng)層癌、輸卵管癌或子宮肉瘤)、頭頸部癌(例如口腔、嘴唇、唾腺癌、喉、喉咽部、口咽癌、鼻、鼻旁或鼻咽癌)、白血病(例如急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓白血病、毛發(fā)細(xì)胞白血病、急性前髓細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞白血病)、肺癌(例如腺癌、小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌)、淋巴癌(例如霍奇金(Hodgkin’s)病、非霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤、AIDS-相關(guān)的淋巴瘤)、眼癌(例如視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤或眼內(nèi)黑素瘤)、皮膚癌(例如黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌或Merkel細(xì)胞癌)、軟組織肉瘤(例如卡波氏(Kaposi’s)肉瘤)、泌尿系統(tǒng)癌(例如腎癌、魏爾姆(Wilm’s)細(xì)胞瘤、膀胱癌、尿道癌或移行細(xì)胞癌)以及其它類型或相關(guān)疾病(例如組織細(xì)胞增多病、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、良性腫瘤、神經(jīng)纖維瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、結(jié)締組織增生小圓細(xì)胞腫瘤、惡性桿狀腫瘤、硬纖維腫瘤、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、Nijmegen斷裂綜合征、羅-湯二氏(Rothmund-Thomson)綜合征、利弗勞梅尼(Li-Fraumeni)癥候群、vonHipple-Lindau病、Beckwith-Wiedemann綜合征、Down’s綜合征、Denys-Drash綜合征、WAGR綜合征或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變(CINcervicalintraepithelialneoplasm))?；衔锟梢赃m合的方式施用，例如靜脈內(nèi)、皮下、口服、非腸道或局部施用。在一些其它實(shí)施方式中，化合物與第二治療劑組合施用。該第二治療劑的例子包括包括烷化劑(例如，亮氨酸溶肉瘤素(Asaley)、AZQ、BCNU、白消安(Busulfan)、羧鄰苯二甲酸鉑(carboxyphthalatoplatinum)、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯脲霉素(chlorozotocin)、順鉑、克羅米松(clomesone)、氰基嗎啡代阿霉素、環(huán)第宋(cyclodisone)、去水衛(wèi)矛醇(dianhydrogalactitol)、氟多潘(florodopan)、超磺胺(hepsulfam)、羥胺硫蒽酮(hycanthone)、美法侖(melphalan)、甲基CCNU、絲裂霉素C、米托唑酰胺(mitozolamide)、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、哌伯溴烷(pipobroman)、甲基絲裂霉素(porfiromycin)、螺乙內(nèi)酰脲芥(spirohydantoinmustard)、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)、噻替哌(thio-tepa)、三亞乙基蜜胺(triethylenemelamine)、尿嘧啶氮芥或Yoshi-864)、抗有絲分裂劑(例如allocolchicine、軟海綿素B(HalichondrinB)、秋水仙堿、秋水仙堿衍生物、海兔毒素10(dolastatin10)、美登素(maytansine)、力索新(rhizoxin)、紫杉醇、紫杉醇衍生物、硫代秋水仙堿、三苯甲基半胱氨酸、長春堿硫酸鹽或長春新堿硫酸鹽)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如喜樹堿、喜樹堿鈉、氨基喜樹堿或喜樹堿衍生物)、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如阿霉素、氨萘非特(amonafide)、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、比生群鹽酸(bisantreneHCl)、道諾霉素(daunorubicin)、脫氧阿霉素、米托蒽醌、美諾立爾(menogaril)、N，N-二芐基道諾霉素、惡烷噻唑(oxanthrazole)、柔紅霉素苯腙(rubidazone)、VM-26、VP-16)、RNA/DNA代謝拮抗物(例如L-丙氨菌素、5-氮胞啶(5-azacytidine)、5-氟尿嘧啶、阿西維辛(acivicin)、氨喋呤衍生物、氨喋呤衍生物、氨喋呤衍生物、抗葉酸劑、貝克可溶性抗葉酸劑(Baker’ssolubleantifol)、二氯丙基2-羥-1，4萘醌(dichlorallyllawsone)、布奎那(brequinar)、呋氟尿嘧啶(ftorafur)(前體藥物)、5，6-二氫-5-氮胞啶、甲氨喋呤、甲氨喋呤衍生物、N-膦?；阴；?-L-天冬氨酸鹽(PALA)、吡喃呋喃菌素(pyrazofurin)或三甲曲沙((trimetrexate))、DNA代謝拮抗物(例如3-HP、2’-脫氧-5-氟尿苷、5-HP、α-TGDR、蚜腸霉素甘氨酸(aphidicolinglycinate)、ara-C、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、β-TGDR、環(huán)胞苷、三氨三唑(guanazole)、羥基脲、次黃苷乙二醇醛(inosineglycodialdehyde)、馬克霉素II(macbecinII)、吡唑基咪唑(pyrazoloimidazole)、硫鳥嘌呤或硫代嘌呤)。為了本發(fā)明的目的，根據(jù)PeriodictableoftheElements，CASversion，HandbookofChemistryandPhysics，75thEd識別化學(xué)元素。另外，ThomasSorrell在OrganicChemistry，UniversityScienceBooks，Sausalito(1999)中；以及M.B.Smith和J.March在AdvancedOrganicChemistry，5thEd.，JohnWiley&Sons，NewYork(2001)中所述的有機(jī)化學(xué)的一般原理通過引用將其全部內(nèi)容并入本文。如本文使用，術(shù)語“調(diào)節(jié)”意思是通過可測定的量增加或減少例如活性。通過增加它們在蛋白質(zhì)磷酸化中的活性或作用調(diào)節(jié)蛋白酶激酶功能的化合物被稱為激動劑。通過減少它們在蛋白質(zhì)磷酸化中的活性或作用調(diào)節(jié)蛋白酶激酶功能的化合物被稱為拮抗劑或抑制劑。如本文所述，本發(fā)明的化合物可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如上文一般說明的那些或通過本發(fā)明具體的類別、亞類別和種類具體例證的那些。如本文使用，術(shù)語“脂肪族的”(“alphatic”)包含烷基、鏈烯基和炔基，其中每一個(gè)如下所述任選地被取代。除非另有說明，其包含支鏈基團(tuán)(例如叔烷基，諸如叔丁基)或直脂肪族鏈(例如正烷基、鏈烯基基團(tuán)或炔基基團(tuán))。直脂肪族鏈具有-(CH2)v-的基本基本結(jié)構(gòu)，其中v可以是任意整數(shù)，例如從1至12(諸如1至6)。支脂肪族鏈?zhǔn)潜灰粋€(gè)或多個(gè)脂肪族基團(tuán)取代的直脂肪族鏈。支脂肪族鏈具有-[CQQ’]v-結(jié)構(gòu)，其中Q和Q’中至少一個(gè)是脂肪族基團(tuán)。如本文使用，“烷基”基團(tuán)指含有1-8個(gè)(例如1-6個(gè)或1-4個(gè))碳原子的飽和脂肪族烴基團(tuán)。烷基可以是直的或分支的。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以是用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的(即任選地被取代)。取代基的例子包括但不限于鹵素的(指鹵代烷基，諸如三氟甲基)；脂環(huán)族的(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)；脂雜環(huán)族的(例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)；芳基；雜芳基；烷氧基；烷氧羰基；烷基羧基；芳酰基；雜芳酰基；酰基(例如，(脂肪族的)羰基、(脂環(huán)族的)羰基或(脂雜環(huán)族的)羰基)；硝基；氰基；酰胺基(例如，(環(huán)烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環(huán)烷基)酰胺基、(雜環(huán)烷基烷基)酰胺基、雜芳基酰胺基、雜芳烷基酰胺基烷基酰胺基、環(huán)烷基酰胺基、雜環(huán)烷基酰胺基、芳基酰胺基或雜芳基酰胺基)；氨基(例如，脂肪族氨基、脂環(huán)族氨基或脂雜環(huán)族氨基)；肟；磺?；?例如，脂肪族-S(O)2-)；亞磺?；涣蛲榛?sulfanyl)；亞砜(sulfoxy)；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代(從而形成羰基、即-CO-)；羧基；氨基甲?；?；脂環(huán)族氧基；脂雜環(huán)族氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳基烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；羥基或脂環(huán)族(烷氧基)磷酰氧基。沒有限制，取代烷基的例子包括羧基烷基(諸如HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰氧基烷基)；氰基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；?；榛环纪榛?；(烷氧基芳基)烷基；(硫酰胺基)烷基(例如，烷基-S(O)2-氨基烷基)；氨基烷基；酰胺基烷基；(脂環(huán)族)烷基；甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基)以及鹵代烷基。如本文使用，“鏈烯基”基團(tuán)指含有2至8個(gè)(例如，2至6個(gè)或2至4個(gè))碳原子和至少一個(gè)雙鍵的脂肪族碳基團(tuán)。像烷基一樣，鏈烯基可以是直的或分支的。鏈烯基的例子包括但不限于烯丙基、異戊二烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基。鏈烯基可以任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如鹵素；脂環(huán)族的(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)；脂雜環(huán)族的(例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)；芳基；雜芳基；烷氧基；芳?；?；雜芳酰基；酰基(例如(脂肪族)羰基、(脂環(huán)族)羰基或(脂雜環(huán)族)羰基)；硝基；氰基；酰胺基(例如(環(huán)烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環(huán)烷基)酰胺基、(雜環(huán)烷基烷基)酰胺基、雜芳基酰胺基、雜芳烷基酰胺基烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)；氨基(例如，脂肪族氨基、脂環(huán)族氨基、脂雜環(huán)族氨基或脂肪族硫酰胺基)；肟；磺酰基(例如，烷基-S(O)2-、脂環(huán)族-S(O)2-或芳基-S(O)2-)；亞磺酰基；硫烷基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代；羧基；氨基甲酰基；脂環(huán)族氧基；脂雜環(huán)族氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羥基。沒有限制，取代鏈烯基的一些例子包括氰基鏈烯基、烷氧基鏈烯基、?；溝┗?、羥基鏈烯基、芳鏈烯基、(烷氧基芳基)鏈烯基、(硫酰胺基)鏈烯基(諸如(烷基-S(O)2-氨基鏈烯基)、氨基鏈烯基、酰胺基鏈烯基、(脂環(huán)族的)鏈烯基和鹵鏈烯基。如本文使用，“炔基”基團(tuán)指含有2至8個(gè)(例如2至6個(gè)或2至4個(gè))碳原子并且具有至少一個(gè)三鍵的脂肪族碳基團(tuán)。炔基可以是直的或分支的。炔基的例子包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如芳?；?；雜芳酰基；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；硝基；羧基；氰基；鹵素；羥基；磺基；巰基；硫烷基(例如，脂肪族-S-或脂環(huán)族-S-)；亞磺酰基(例如脂肪族-S(O)-或脂環(huán)族-S(O)-)；磺?；?例如脂肪族-S(O)2-、脂肪族氨基-S(O)2-或脂環(huán)族-S(O)2-)；酰胺基(例如烷基酰胺基、烷基酰胺基、環(huán)烷基酰胺基、雜環(huán)烷基酰胺基、環(huán)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環(huán)烷基)酰胺基、(環(huán)烷基烷基)酰胺基、雜芳烷基酰胺基、雜芳基酰胺基或雜芳基酰胺基)；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；烷氧羰基；烷基羰氧基；脂環(huán)族的；脂雜環(huán)族的；芳基；雜芳基；?；?例如，(脂環(huán)族)羰基或(脂雜環(huán)族)羰基)；氨基(例如，脂肪族氨基)；亞砜；氧代(oxo)；氨基甲酰基；(脂環(huán)族)氧；(脂雜環(huán)族的)氧或(雜芳基)烷氧基。如本文使用，“酰胺基”包含“氨基羰基”和“羰基氨基”。其中每一個(gè)術(shù)語，當(dāng)單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)是指當(dāng)在末端使用時(shí)的酰胺基諸如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2；或當(dāng)在內(nèi)部使用時(shí)的-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY定義如下。酰胺基的例子包括烷基酰胺基(諸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(脂雜環(huán)族)酰胺基、(雜芳烷基)酰胺基、(雜芳基)酰胺基、(雜環(huán)烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(環(huán)烷基)烷基酰胺基和環(huán)烷基酰胺基。如本文使用，“氨基”基團(tuán)指-NRXRY，其中RX和RY中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫(或下文有時(shí)為“H”)、烷基、脂環(huán)族、(脂環(huán)族)脂肪族、芳基、芳脂肪族的(araliphatic)、脂雜環(huán)族的、(脂雜環(huán)族)脂肪族、雜芳基、羧基、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?脂肪族)羰基、(脂環(huán)族)羰基、((脂環(huán)族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂肪族)羰基、(脂雜環(huán)族)羰基、((脂雜環(huán)族)脂肪族)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳脂肪族)羰基，其中每一個(gè)在本文定義并任選地取代。氨基基團(tuán)的例子包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基和二芳基氨基。當(dāng)術(shù)語“氨基”不是末端基團(tuán)(例如烷基羰基氨基)時(shí)，其由-NRX-表示，其中RX具有與上述定義相同的意思。如本文使用，“芳基”——單獨(dú)或作為較大部分諸如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用——指單環(huán)的(例如苯基)；雙環(huán)的(例如茚基、萘基、四氫萘基、苯并咪唑、苯并噻唑或四氫茚基)；以及三環(huán)的(例如芴基四氫芴基、四氫蒽基或蒽基)環(huán)體系，其中單環(huán)的環(huán)體系是芳香的或雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。雙環(huán)的和三環(huán)的基團(tuán)包括苯并稠合的2-或3-元碳環(huán)。例如，苯并稠合的基團(tuán)(benzofusedgroup)包括與兩個(gè)或更多個(gè)C4-8碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這種取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環(huán)族的；(脂環(huán)族的)脂肪族的；脂雜環(huán)族的；(脂雜環(huán)族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環(huán)族的)氧基；(脂雜環(huán)族的)氧基；芳?；?；雜芳?；?；(芳脂肪族的)氧；(雜芳脂肪族的)氧；芳酰基；雜芳?；?；氨基；氧基(在苯并稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香碳環(huán)上)；疊氮化物(即-N3)、硝基；羧基(例如，烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；?；?例如脂肪族的羰基、(脂環(huán)族的)羰基、((脂環(huán)族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環(huán)族的)羰基、((脂雜環(huán)族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如，脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂環(huán)族的-S(O)-)；亞磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲?；?；膦基(phosphinio)(例如-P(O)(OR)R’)；膦鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)或膦鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一個(gè)在剛才提到的例子中可以獨(dú)立地是脂肪族的?？蛇x地，芳基可以未被取代。取代芳基的非限制例子包括鹵代芳基(例如，單-、二-(例如對，間-二鹵代芳基)以及(三鹵代)芳基)；(羧基)芳基(例如(烷氧羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基以及(烷氧羰基)芳基)；(酰胺基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基以及(((雜芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如((烷基硫酰)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(磺酰胺)芳基(例如(氨基硫酰)芳基)；(烷基硫酰)芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基硫酰)氨基)烷基)芳基；((脂雜環(huán)族的)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵烷基)芳基；對-氨基-間-烷氧羰基芳基；對-氨基-間-氰基芳基；對-鹵-間-氨基芳基以及(間-(脂雜環(huán)族的)-鄰-(烷基))芳基.如本文使用，“芳脂肪族的”諸如“芳烷基”基團(tuán)指用芳基取代的脂肪族基團(tuán)(例如C1-4烷基)?！爸咀宓摹薄ⅰ巴榛焙汀胺蓟比绫疚乃x。芳脂肪族的諸如芳烷基的例子是芐基。如本文使用，“芳烷基”基團(tuán)指用芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)?！巴榛焙汀胺蓟币言谏衔闹斜欢x。芳烷基的例子是芐基。芳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。一個(gè)或多個(gè)取代基的每一個(gè)獨(dú)立地可以是例如脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基，其包括羧基烷基、羥基烷基或鹵烷基諸如三氟甲基)；脂環(huán)族的(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)；(環(huán)烷基)烷基；雜環(huán)烷基；(雜環(huán)烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；芳酰基；雜芳?；?；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；酰胺基(例如烷基酰胺基、環(huán)烷基酰胺基、(環(huán)烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(雜環(huán)烷基)酰胺基、(雜環(huán)烷基烷基)酰胺基、雜芳基酰胺基或雜芳烷基酰胺基)；氰基；鹵素；羥基；?；?；巰基；烷基硫烷基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代或氨基甲?；?。如本文使用，“雙環(huán)的環(huán)體系”包括形成兩個(gè)環(huán)的8-至12-(例如9-、10-或11-)元的結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)共有原子(例如2個(gè)共有原子)。雙環(huán)的環(huán)體系包括雙環(huán)脂肪族的(例如雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基)、雙環(huán)雜脂肪族、雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基。如本文使用，“脂環(huán)族”基團(tuán)包含“環(huán)烷基”基團(tuán)和“環(huán)烯基”基團(tuán)，其中每一個(gè)如下所述任選地取代。如本文使用，“環(huán)烷基”基團(tuán)指3至10個(gè)(例如5至10個(gè))碳原子的飽和碳環(huán)的單或雙-環(huán)(稠合或橋連的)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基(adamantly)、降冰片基(norbomyl))、庫基(cubyl)、八氫茚基、十氫萘基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2.]癸基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基、氮雜環(huán)烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。如本文使用，“環(huán)烯基”基團(tuán)指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的3-10個(gè)(例如4-8個(gè))碳原子的非芳香碳環(huán)的環(huán)。環(huán)烯基基團(tuán)的例子包括環(huán)戊烯基、1，4-環(huán)六-二-烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基或雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可以任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基諸如脂肪族(例如烷基、鏈烯基或炔基)；脂環(huán)族；(脂環(huán)族的)脂肪族的；脂雜環(huán)族的；(脂雜環(huán)族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環(huán)族的)氧基；(脂雜環(huán)族的)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧基；(雜芳脂肪族的)氧基；芳?；?；雜芳?；话被?；酰胺基(例如，(脂肪族的)羰基氨基、(脂環(huán)族的)羰基氨基、((脂環(huán)族的)脂肪族的)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族的)羰基氨基、(脂雜環(huán)族的)羰基氨基、((脂雜環(huán)族的)脂肪族的)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂肪族的)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)；?；?例如(脂環(huán)族的)羰基、((脂環(huán)族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環(huán)族的)羰基、((脂雜環(huán)族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；氰基；鹵素；羥基；巰基；硫酰(例如烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-)；亞磺?；?例如烷基-S(O)-)；硫烷基(例如烷基-S-)；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代或氨基甲?；Ｈ绫疚氖褂?，“環(huán)狀部分”包括脂環(huán)族的、脂雜環(huán)族的、芳基或雜芳基，其中每一個(gè)已在先前被定義。如本文使用，術(shù)語“脂雜環(huán)族的”包含雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，其中每一個(gè)如下所述被任選地取代。如本文使用，“雜環(huán)烷基”基團(tuán)指3-10元的單或雙環(huán)的(稠合的或橋連的)(例如5至10元的單或雙環(huán)的)飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如N、O、S或其組合)。雜環(huán)烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，4-二氧戊環(huán)基(1，4-dioxolanyl)、1，4-二噻烷基(1，4-dithianyl)、1，3-二氧戊環(huán)基、oxazolidyl、isoxazolidyl、嗎啡基、硫代嗎啉基、八氫苯并呋喃基、octahydrochromenyl、octahydrothiochromenyl、八氫吲哚基、octahydropyrindinyl、十氫喹啉基、八氫苯并[b]噻吩基、2-噁-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基和2，6-二噁-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基。單環(huán)的雜環(huán)烷基可以與苯基部分諸如四氫異喹啉稠合。如本文使用，“雜環(huán)烯基”基團(tuán)指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單或雙環(huán)的(例如5至10元的單或雙環(huán)的)非芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如N、O或S)。單環(huán)和雙環(huán)雜脂肪根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這些取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環(huán)族的；(脂環(huán)族的)脂肪族的；脂雜環(huán)族的；(脂雜環(huán)族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環(huán)族的)氧基；(脂雜環(huán)族的)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧基；(雜芳脂肪族的)氧基；芳?；?；雜芳?；?；氨基；氧代(在苯并稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香碳環(huán)上)；疊氮化物(即-N3)、硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；?；?例如脂肪族的羰基、(脂環(huán)族的)羰基、((脂環(huán)族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環(huán)族的)羰基、((脂雜環(huán)族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺?；?例如脂肪族的-S(O)-或脂環(huán)族的-S(O)-)；亞磺?；被?；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’的R”的每一個(gè)在剛才提到的例子中可以獨(dú)立地是脂肪族的。如本文使用，“雜芳基”基團(tuán)指具有4至15個(gè)環(huán)原子的單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如N、O、S或其組合)并且其中單環(huán)的環(huán)體系是芳香的或在雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。雜芳基包括具有2至3個(gè)環(huán)的苯并稠合的環(huán)體系。例如，苯并稠合的基團(tuán)包括具有一個(gè)或兩個(gè)4至8元的脂雜環(huán)族部分的苯并稠合(例如indolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基或異喹啉基)。雜芳基的一些例子為氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、氧雜蒽、硫代氧雜蒽、吩噻嗪(phenothiazine)、二氫吲哚、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、puryl、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪(phthalazyl)、喹唑啉基、喹握啉基、異喹啉基、4H-quinolizyl、苯并-1，2，5-噻二唑基和1，8-萘啶基(naphthyridyl)。沒有限制，單環(huán)雜芳基的例子包括呋喃基、苯硫基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-pranyl、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吡唑基和1，3，5-三唑基(triazyl)。單環(huán)雜芳基根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名法編號。沒有限制，雙環(huán)雜芳基的例子包括indolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基、異喹啉基、indolizyl、異吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、bexo[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-quinolizyl、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹握啉基、1，8-萘啶基和蝶啶基。雙環(huán)雜芳基根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名法編號。雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這種取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環(huán)族的；(脂環(huán)族的)脂肪族的；脂雜環(huán)族的；(脂雜環(huán)族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如，雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環(huán)族的)氧；(脂雜環(huán)族的)氧；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧；(雜芳脂肪族的)氧；芳酰基；雜芳?；?；氨基；氧代(在苯并稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香碳環(huán)上)；疊氮化物(即-N3)、硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂環(huán)族的)羰基、((脂環(huán)族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環(huán)族的)羰基、((脂雜環(huán)族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺?；?例如脂肪族的-S(O)-或脂環(huán)族的-S(O)-)；亞磺?；被涣蛲榛?例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲?；?；膦基(例如，-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一個(gè)在剛才提到的例子中可以獨(dú)立地是脂肪族的。可選擇地，雜芳基可以是未取代的。取代雜芳基的非限制例子包括(鹵代)雜芳基(例如單和雙(鹵代)雜芳基)、(羧基)雜芳基(例如(烷氧羰基)雜芳基)、氰基雜芳基、氨基雜芳基(例如((烷基硫酰)氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基)、(酰胺基)雜芳基(例如氨基羰基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基、(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((脂雜環(huán)族的)羰基)雜芳基或((烷基羰基)氨基)雜芳基)、(氰基烷基)雜芳基、(烷氧基)雜芳基、(磺酰胺)雜芳基(例如(氨基硫酰)雜芳基)、(硫酰)雜芳基(例如(烷基硫酰)雜芳基)、(羥基烷基)雜芳基、(烷氧基烷基)雜芳基、(羥基)雜芳基、((羧基)烷基)雜芳基、(((二烷基)氨基)烷基)雜芳基、(脂雜環(huán)族的)雜芳基、(脂環(huán)族的)雜芳基、(硝基烷基)雜芳基、(((烷基硫酰)氨基)烷基)雜芳基、((烷基硫酰)烷基)雜芳基、(氰基烷基)雜芳基、(?；?雜芳基(例如，(烷基羰基)雜芳基)、(烷基)雜芳基和(鹵烷基)雜芳基(例如三鹵烷基雜芳基)。如本文使用，“雜芳脂肪族的”基團(tuán)(例如雜芳烷基)指被雜芳基取代的脂肪族基團(tuán)(例如C1-4烷基基團(tuán))?！爸咀宓摹?、“烷基”和“雜芳基”已在上文被定義。如本文使用，“雜芳烷基”基團(tuán)指被雜芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)?！巴榛焙汀半s芳基”已在上文定義。雜芳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。此類取代基的例子包括但不限于脂肪族的(例如烷基、鏈烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂環(huán)族的；(脂環(huán)族的)脂肪族的；脂雜環(huán)族的；(脂雜環(huán)族的)脂肪族的；芳基；雜芳基；雜芳基脂肪族的(例如雜芳基烷基)；烷氧基；(脂環(huán)族的)氧；(脂雜環(huán)族的)氧；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族的)氧；(雜芳脂肪族的)氧；芳?；浑s芳?；话被?；氧代(在苯并稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香碳環(huán)上)；疊氮化物(即-N3)，硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；?；?例如脂肪族的羰基、(脂環(huán)族的)羰基、((脂環(huán)族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂雜環(huán)族的)羰基、((脂雜環(huán)族的)脂肪族的)羰基或(雜芳脂肪族的)羰基)；磺?；?例如脂肪族的-S(O)2-、(脂肪族的-O)-S(O)2-O-或氨基-S(O)2-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)2-OR’)；亞磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂環(huán)族的-S(O)-)；亞磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲?；混⒒?例如-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一個(gè)在剛才提到的例子中可以獨(dú)立地是脂肪族的。如本文使用，“?；被鶊F(tuán)指甲?；騌X-C(O)-(諸如-烷基-C(O)-，也被稱為“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已在先前被定義。乙?；托挛祯；鶠轷；睦?。如本文使用，“芳酰基”或“雜芳?；被鶊F(tuán)指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳?；螂s芳?；姆蓟碗s芳基部分任選地如先前所定義的被取代。如本文使用，“烷氧基”基指烷基-O-基團(tuán)，其中“烷基”已在先前被定義。如本文使用，“氨基甲酰基”基團(tuán)指具有結(jié)構(gòu)-O-C(O)-NRXRY或-NRX-C(O)-O-RZ的基團(tuán)，其中RX和RY如上文所定義并且RZ可以是脂肪族的、芳基、芳脂肪族的、脂雜環(huán)族的、雜芳基或雜芳脂肪族的。如本文使用，“羧基”基團(tuán)指當(dāng)用作末端基團(tuán)時(shí)的-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或當(dāng)用作內(nèi)部基團(tuán)時(shí)的-OC(O)-或-C(O)O-。如本文使用，“鹵脂肪族的”基團(tuán)指被1-3個(gè)鹵原子取代的脂肪族基團(tuán)。例如，術(shù)語鹵烷基包括基團(tuán)-CF3。如本文使用，“巰基”基團(tuán)指-SH。如本文使用，“磺酸基的”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的-S(O)2OH或-S(O)2ORX。如本文使用，“硫酰胺”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的結(jié)構(gòu)-NRX-S(O)2-NRYRZ，以及當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文被定義。如本文使用，“磺酰胺”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的結(jié)構(gòu)-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中Rx、Ry和RZ在上文被定義。如本文使用，“硫烷基”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的-S-RX，以及當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-S-，其中RX已在上文被定義。硫烷基的例子包括脂肪族的-S-、脂環(huán)族的-S-、芳基-S-或類似物。如本文使用，“亞磺酰基”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的-S(O)-RX，以及當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-S(O)-，其中RX已在上文被定義。示例性的亞磺?；鶊F(tuán)包括脂肪族的-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂環(huán)族的(脂肪族的))-S(O)-、環(huán)烷基-S(O)-、脂雜環(huán)族的-S(O)-、雜芳基-S(O)-或類似物。如本文使用，“磺酰基”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的-S(O)2-RX，以及當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-S(O)2-，其中RX已在上文被定義。示例性的磺?；鶊F(tuán)包括脂肪族的-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂環(huán)族的(脂肪族的))-S(O)2-、脂環(huán)族的-S(O)2-、脂雜環(huán)族的-S(O)2-、雜芳基-S(O)2-、(脂環(huán)族的(酰胺基(脂肪族的)))-S(O)2-或類似物。如本文使用，“亞砜”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的-O-SO-RX或-SO-O-RX，以及當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上文被定義。如本文使用，“鹵素”或“鹵代”基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。如本文使用，“烷氧羰基”——其被術(shù)語羧基包含，單獨(dú)或結(jié)合其它基團(tuán)使用——指諸如烷基-O-C(O)-的基團(tuán)。如本文使用，“烷氧基烷基”指諸如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基已在上文被定義。如本文使用，“羰基”指-C(O)-。如本文使用，“氧代”指＝O。如本文使用，“氨基烷基”指(RX)2N-烷基-結(jié)構(gòu)。如本文使用，“氰基烷基”指(NC)-烷基-結(jié)構(gòu)。如本文使用，“脲”基團(tuán)指-NRX-CO-NRYRZ結(jié)構(gòu)以及“硫脲”基團(tuán)指當(dāng)用在末端時(shí)的-NRX-CS-NRYRZ結(jié)構(gòu)和當(dāng)用在內(nèi)部時(shí)的-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文被定義。如本文使用，“胍”基團(tuán)指-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-N(RX)C＝(N(RX))N(RXRY)結(jié)構(gòu)，其中RX和RY已在上文被定義。如本文使用，術(shù)語“脒基”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上文被定義。一般而言，術(shù)語“連位”(“vicinal”)指在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的取代基的定位，其中該取代基被連接到鄰近的碳原子。一般而言，術(shù)語“孿位”(“geminal”)指在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的取代基的定位，其中取代基被連接到相同的碳原子。術(shù)語“在末端”和“在內(nèi)部”指取代基內(nèi)基團(tuán)的位置。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基的末端而不進(jìn)一步連接到化學(xué)結(jié)構(gòu)其它部分時(shí)，基團(tuán)為末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基，是羧基末端使用的例子。當(dāng)基團(tuán)存在在取代基的中間，在該取代基的末端連接有化學(xué)結(jié)構(gòu)的其它部分，該基團(tuán)為內(nèi)部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是羧基內(nèi)部的使用的例子。如本文使用，術(shù)語“環(huán)狀基團(tuán)”包含單、雙和三環(huán)的環(huán)體系，其包括脂環(huán)族的、脂雜環(huán)族的、芳基或雜芳基，其中的每個(gè)已在先前被定義。如本文使用，術(shù)語“橋連的雙環(huán)的環(huán)體系”指雙環(huán)的脂雜環(huán)族的(heterocyclicalipahtic)環(huán)體系或雙環(huán)的脂環(huán)族的環(huán)體系，其中所述環(huán)具有至少兩個(gè)共用原子。橋連的雙環(huán)體系的例子包括但不限于金剛烷基、norbornanyl、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.2.3]壬基、2-噁雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基和2，6-二噁三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基。橋連的雙環(huán)體系可以任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵烷基諸如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?；?、雜芳?；⑾趸?、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、?；?、巰基、烷基硫烷基、亞砜、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧代或氨基甲酰基。短語“任選地取代”與短語“取代或未取代”可交替地使用。如本文所述，本發(fā)明的化合物可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如上文一般說明的那些或通過本發(fā)明具體的類別、亞類別和種類例證的那些。如本文所述，變量R1、R2或R3，以及式(I)中含有的其它變量包含具體的基團(tuán)，諸如烷基和芳基。除非另有說明，對于變量R1、R2和R3，以及其中含有的其它變量，每個(gè)具體的基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基取代。每個(gè)具體基團(tuán)的取代基進(jìn)一步任選地被一至三個(gè)鹵素、氰基、氧代烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、鹵代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代以及烷基硫烷基可以任選地被一至三個(gè)鹵素、氰基、氧代烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、鹵代烷基和烷基取代。作為另一例子，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分可以任選地被一至三個(gè)鹵素、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵代烷基和烷基取代。當(dāng)兩個(gè)烷氧基連接到相同的原子或鄰近的原子是，這兩個(gè)烷氧基可與它們連接的原子一起形成環(huán)。一般而言，術(shù)語“取代”是否在術(shù)語“任選地”之前，指給定結(jié)構(gòu)中用具體取代基的自由基取代氫自由基。具體的取代基在上述定義中和下述化合物的描述及其實(shí)施例中描述。除非另有說明，任選地取代基團(tuán)可具有在基團(tuán)的每個(gè)可取代的位置的取代基，并且當(dāng)任何給定的結(jié)構(gòu)中不止一個(gè)位置可被不止一個(gè)選自具體基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在每個(gè)位置上可以相同或不同。環(huán)狀取代基——諸如雜環(huán)烷基，可以被連接到另一環(huán)——諸如環(huán)烷基以形成螺雙環(huán)體系，例如、兩個(gè)環(huán)共用一個(gè)共用原子。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)意識到由本發(fā)明預(yù)想的取代基組合是那些產(chǎn)生穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的組合。如本文使用，短語“穩(wěn)定或化學(xué)上可行的”指當(dāng)經(jīng)受這樣的條件時(shí)用于它們的生產(chǎn)、檢測，和優(yōu)選地，它們的回收、純化以及用于一個(gè)或多個(gè)本文公開的目的時(shí)，實(shí)質(zhì)上不變化的化合物。在一些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在40℃或較低的溫度下，在不存在濕氣或其它化學(xué)反應(yīng)條件的情況下，保持至少一周實(shí)質(zhì)上不變化的化合物。如本文使用，治療的“對象”為通常所指并因此可與“患者”互換，諸如動物(例如哺乳動物諸如人)。如本文使用，“有效量”定義為給予治療的患者治療效果的所需量，并且通常根據(jù)患者的年齡、表面積、重量和狀態(tài)確定。Freireich等，CancerChemother.Rep.，50219(1966)描述了動物和人的劑量相互關(guān)系(根據(jù)毫克每體表平方米)。體表面積可由患者的高度和重量大約確定。參見，例如，ScientificTables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，NewYork，537(1970)。除非另有說明，本文確定的所有環(huán)狀自由基部分可以連接到式(I)在任何環(huán)原子處的另一部分。除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)的含義也包括該結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)的(例如對映異構(gòu)的、非對映異構(gòu)的和幾何的(或構(gòu)象的))形式；例如，每個(gè)不對稱中心的R和S構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，該化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)的、非對映異構(gòu)的和幾何的(或構(gòu)象的)混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)的形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)的含義還包括僅在一個(gè)或多個(gè)富含同位素的原子存在不同的化合物。例如，具有該結(jié)構(gòu)的化合物——除氘或氚的氫取代或富含13C或14C的碳的碳取代外——在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些化合物用作例如生物試驗(yàn)中的分析工具或探針。發(fā)明詳述一般而言，本發(fā)明的特征是式(I)化合物、或其前體藥物、多晶型物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、N-氧化物衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物能夠調(diào)節(jié)(例如抑制)涉及細(xì)胞有絲分裂的蛋白質(zhì)激酶的功能。在式(I)中R1是氫或者鹵素；R2是-L1-Ra，其中L1是一個(gè)鍵或烷基，以及Ra是環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、嗎啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每個(gè)任選地用1至3個(gè)取代基取代；或Ra是取代的苯基；R3是-Rb-L2-Rc；其中Rb是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)烷基，并且是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；其中當(dāng)鄰近時(shí)，取代基中的兩個(gè)與它們被連接的一個(gè)或者多個(gè)原子一起能夠形成5到16元的環(huán)，其具有0到6個(gè)雜環(huán)原子，L2是一個(gè)鍵、-(CRxRy)n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-CO-NRx-、-SO2-NRx-、-NRx-CO-O-、-NRx-SO2-O-、-NRx-CO-NRy-、-NRx-SO2-NRy-、-CO-NRx-NRy-、-SO2-NRx-NRy-、-NRx-CO-CO-O-、-NRx-SO2-SO2-O-、-S(O)2-Nx-CO-Ry-、-CO-Nx-S(O)2-Ry-或者-(NRxRy)C＝N-O-；Rc是氫、烷基、鏈烯基、炔基、guanidinyl、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)烯基)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且除了氫以外時(shí)，其是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；Rx和Ry中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基或者-P(O)(O-烷基)2，其中在Rx或者Ry中的烷基或者芳基部分是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；以及n是0、1、2或者3。1至3個(gè)任選的取代基的每一個(gè)在Ra、Rb、Rc、Rx和Ry上獨(dú)立地為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、鹵素、CN、NO2、N3、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)2-OR、-O-S(O)2-OR、-NR-S(O)2-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，其中R和R’中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；以及R”是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基。式(I)化合物的合成通過已知的方法，從可購得或者已知的起始原料可以合成式(I)化合物。在以下方案1-5中提供了式(I)化合物的示例性合成路線。一般的方案不是限制性的，它可以應(yīng)用于其它化合物制備，這些其他化合物包括不同于以下明確顯示的變量。在方案1中說明了制備式(I)化合物的一種方法。方案1參考方案1，使用例如二異丁基氫化鋁(DIBAL)將嘧啶酯1還原成為對應(yīng)的醇2。使用例如二氧化錳對2的氧化提供對應(yīng)的醛3。醛3可以與肼反應(yīng)以提供式6化合物，其中R1是H。可選地，醛3可以與例如格氏試劑(Grignardreagent)R1MgX反應(yīng)以提供中間產(chǎn)物醇4，其中R1是除H以外的基團(tuán)。4的氧化提供了酮5，酮5可以與肼反應(yīng)以提供吡唑并嘧啶6。使用例如鹵代烷諸如R2X來烷化6提供中間體7?？蛇x地，使用例如芳基硼酸諸如R2B(OH)2在Cu(OAc)2存在下來處理6提供中間體7(R2＝芳基)。使用例如Oxone采氧化硫醚7提供砜8。8與胺R3NH2的反應(yīng)提供了式(I)化合物。方案2說明了制備式(I)化合物的另一種方法，其中R1是H。方案2參考方案2，氰基丙烯酸酯10與肼11的反應(yīng)提供氨基吡唑12。將12與苯甲酰氯和硫氰酸鉀的反應(yīng)提供苯甲酰硫脲13，在甲醇中用氫氧化鈉處理所述苯甲酰硫脲13提供吡唑并嘧啶14。在氫氧化鈉存在的情況下，使用碘甲基來烷化14提供硫醚15。15與三氯氧磷(phosphorousoxychloride)反應(yīng)提供氯代嘧啶16，在乙酸存在的情況下，鋅將氯代嘧啶16還原成為吡唑并嘧啶17。使用Oxone來氧化17提供砜18，砜18與胺R3NH2反應(yīng)提供式(I)化合物，其中R1是H。在一些實(shí)施方式中，其中R3是例如氨基取代的芳基，式(I)化合物的另外的例子可以如方案3中所說明地進(jìn)行制備。方案3參考方案3，氨基取代的化合物19可以與式Rc-L3-Q化合物反應(yīng)，其中L3是-C(O)-、-SO2-或者-P(ORX)2-并且Q代表鹵化物，或者Rc-L3-Q代表酸酐，以提供式20的單取代化合物或者式21的雙取代化合物。方案4說明了制備式I化合物的另一種方法，其中，例如R3是氨基取代的芳香基。方案4參考方案4，氨基取代的化合物19可以與式R2OH的化合物反應(yīng)以提供式I.化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可以如方案5中的說明來制備式(I)化合物，其中R3是芳基-四唑。方案5參考方案4，腈基取代化合物22與三烷基錫疊氮化物例如三甲基錫疊氮化物反應(yīng)以提供中間體錫-四唑23。在無機(jī)酸例如鹽酸存在的情況下，水解提供式24的本發(fā)明化合物。含有式(I)化合物的組合物的施用如上定義，有效量是對治療的患者具有治療效果的所需量。對于式(I)化合物，有效量的范圍可以為例如從大約1mg/kg到大約150mg/kg(例如從大約1mg/kg到大約100mg/kg)。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識到的，有效量也可以根據(jù)施用途徑、賦形劑使用以及與包括使用治療劑和/或放射治療的其他治療方法合用而變化。為了生產(chǎn)單劑量形式的組合物，可以與其它載體原料結(jié)合的本發(fā)明化合物的量會根據(jù)治療的主體(hosttreated)，具體的施用方式而變化。例如，組合物可以被配制，以便在0.01-100mg/kg之間體重/天的劑量的調(diào)節(jié)劑可以施用給正接受這些組合物的患者。也應(yīng)理解的是，任何具體患者的具體施用劑量和治療方案會根據(jù)各種因素而變化，其包括使用的具體化合物活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、日常飲食、施用時(shí)間、排泄速率、藥物組合和治療醫(yī)生的判斷以及正在被治療的具體疾病的嚴(yán)重性。在組合物中本發(fā)明化合物的量同時(shí)也取決于組合物中的具體化合物。根據(jù)被治療或者預(yù)防的具體狀況或疾病，另外的治療劑——通常被施用以治療或者預(yù)防該狀況——也可以存在于本發(fā)明組合物中。如本文所使用，另外的治療劑——其通常被施用以治療或者預(yù)防具體疾病或狀況——被已知為“適于正被治療的疾病或者狀況”。式(I)化合物可以用任何適合于藥學(xué)化合物的施用方式來施用，其包括但不限于藥丸、片劑、膠囊、噴霧、栓劑、用于吸入或者注射的液體制劑或者用作眼睛或者耳朵滴劑、飲食補(bǔ)充劑和局部制劑。藥學(xué)上可接受的組合物包括活性劑的水溶液，其在等滲生理鹽水、5％葡萄糖或者其它熟知的藥學(xué)上可接受的賦形劑中。增溶劑例如環(huán)糊精或者本領(lǐng)域普通人員熟知的其它增溶劑可以作為用于遞送治療化合物的藥學(xué)的賦形劑來使用。關(guān)于施用途徑，組合物可以口服、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、皮內(nèi)、陰道、耳內(nèi)、眼內(nèi)、口腔、直腸、經(jīng)黏膜施用，或者經(jīng)吸入、植入(例如外科手術(shù)地)或者靜脈施用。組合物可以施用至動物(例如哺乳動物，諸如人類、非人類的靈長類、馬、狗、牛、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、倉鼠、沙鼠、或白鼬、或鳥或爬行動物如蜥蜴)。治療劑的控制釋放可以利用各種技術(shù)。已知的裝置具有單片層(monolithiclayer)或者涂層，其包含了異質(zhì)溶液和/或在聚合的物質(zhì)中活性劑的分散，其中活性劑的擴(kuò)散是速率限制的，活性劑經(jīng)過聚合物擴(kuò)散到聚合物流通界面并且釋放入周圍流體。在一些裝置中，可溶性物質(zhì)也是被溶解或者被分散在聚合材料中，以使材料溶解后，留下附加的孔或者通道?；|(zhì)裝置通常也是擴(kuò)散限制的，但是其與通道或者裝置的其它內(nèi)部幾何體也在將活性劑釋放到流體中發(fā)揮作用。通道可以是預(yù)先存在的通道或者由釋放劑或其它可溶性物質(zhì)留下的通道。易蝕的或者可降解的裝置通常具有物理地固定在聚合物中的活性劑。活性劑可以通過聚合物材料溶解和/或分散。通過水解不穩(wěn)定的鍵，聚合物材料經(jīng)常隨時(shí)間被水解地降解，使得聚合物腐蝕成為流體，釋放活性劑進(jìn)入流體。親水性聚合物具有相對于疏水性聚合物的通常較快腐蝕速率。疏水性聚合物被認(rèn)為具有幾乎完全地活性劑表面擴(kuò)散、其具有從表面向內(nèi)的腐蝕。親水性聚合物被認(rèn)為使得水滲透聚合物表面、使表面下的不穩(wěn)定鍵水解，可以導(dǎo)致聚合物均勻或者大塊腐蝕?？芍踩胙b置的涂層可以包括聚合物的摻合物，其中每種聚合物具有不同的治療劑釋放速率。例如，涂層可以包括聚乳酸/聚環(huán)氧乙烷(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸內(nèi)酯(PLA-PCL)共聚物。相對于聚乳酸/聚己酸內(nèi)酯(PLA-PCL)共聚物，聚乳酸/聚環(huán)氧乙烷(PLA-PEO)共聚物可顯出較高的治療劑釋放速率。治療劑隨時(shí)間遞送的相對量和劑量速率可以通過控制相對于較慢釋放聚合物的較快釋放聚合物的相對量來控制。對于較高的起始釋放速率，可以增加較快聚合物相對于較慢釋放聚合物的比例。如果期望的是大部分的劑量經(jīng)過長時(shí)間段被釋放，那么大部分的聚合物可以是較慢釋放的聚合物。通過用聚合物、活性劑和溶劑的溶液或者分散體來噴涂支架可涂布支架(stent)。溶劑可以被蒸發(fā)，留下聚合物和活性劑的涂層。活性劑可以在聚合物中溶解和/或分散。在一些實(shí)施方式中，共聚物可以經(jīng)過支架體被擠出。式(I)化合物的用途在細(xì)胞有絲分裂，例如腫瘤細(xì)胞增殖的細(xì)胞異常生長中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物有對蛋白激酶例如多種有絲分裂激酶中的一種或者多種(例如極光激酶、polo樣激酶或者周期蛋白依賴性激酶)具有抑制作用。因此，通過使用本發(fā)明化合物的有效量，本發(fā)明化合物可用于抑制細(xì)胞的異常生長，包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞。細(xì)胞的異常生長是指不依賴于正常調(diào)節(jié)機(jī)理的細(xì)胞生長(例如喪失接觸抑制)。這包括了以下的異常生長(1)表達(dá)有活性的ras致癌基因(rasoncogene)的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)腫瘤細(xì)胞，其中所述ras蛋白是有活性的，其是另一基因的致癌突變的結(jié)果；(3)其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞，其中異常的ras活化作用發(fā)生。此外，在文獻(xiàn)中已表明ras致癌基因不僅通過直接作用腫瘤細(xì)胞來促成體內(nèi)的腫瘤生長，而且間接地促成體內(nèi)的腫瘤生長，例如通過促進(jìn)腫瘤誘導(dǎo)的血管生成(參見Rak.J.等，CancerResearch，554575-4580，1995)。因此，藥理學(xué)的靶向突變r(jià)as致癌基因可能部分地通過抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管生成令人信服地阻止了實(shí)體瘤在體內(nèi)的生長，?？梢员槐景l(fā)明化合物抑制的例子包括但不限于肺癌(如腺癌)、胰腺癌(如胰腺腫瘤，例如外分泌胰腺腫瘤)、結(jié)腸癌(如結(jié)腸直腸腫瘤，諸如例如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、淋系的造血腫瘤(如急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、髓系白血病(例如急性髓系白血病(AML))、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間充質(zhì)細(xì)胞來源的腫瘤(例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、黑色素瘤、畸形癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、皮膚良性腫瘤(如角化棘皮瘤)、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌?；衔锟梢赃m當(dāng)方式例如靜脈、皮下、口服、腸胃外或者局部施用。本發(fā)明還提供抑制良性和惡性的增殖性疾病的方法，其中ras蛋白是異常地被激活，這是基因中致癌突變的結(jié)果。通過給需要這樣治療的對象施用本文所述化合物的有效量，可以完成所述的抑制。例如，本發(fā)明化合物可以抑制良性增殖性疾病神經(jīng)纖維瘤或者腫瘤，其中由于酪氨酸激酶致癌基因的突變或者過表達(dá)而使ras被激活。該文件所引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用全部并入本文。以下所述的實(shí)施例是為了使本文所述的發(fā)明能夠被更容易地理解。這些實(shí)施例僅用于說明性目的，而不應(yīng)該被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。一般實(shí)驗(yàn)在Bruker400MHz設(shè)備上測定1H-NMR光譜。在AgilentESI-TOF質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。在Agilent1100設(shè)備上進(jìn)行HPLC。用于這些化合物的HPLC方法如下柱AgilentZorbax300SBC18，4.6X150mm，5μm；柱溫度環(huán)境溫度；流速1.0ml/min，梯度在7分鐘內(nèi)，水中(0.1％TFA)的5％乙腈*(0.05％TFA)到100％乙腈(0.05％TFA)，保持100％乙腈(0.05％TFA)2分鐘。制備吡唑[3，4-d]嘧啶的一般方法一般方法1-11-烷基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成根據(jù)J.Adams在WO03/029209A2中所述方法進(jìn)行該化合物的合成。具體地，將偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropylazodicarboxylate，DIAD)在氮?dú)鈼l件下在-78℃滴加至THF中的三苯基磷溶液。在醇R2OH(R2是烷基)加入前，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。將混合物再攪拌5分鐘，隨后加入6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，加入乙醚，過濾混合物，并且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾出液。用快速色譜法(EtOAc/己烷)純化粗原料以提供標(biāo)題所述化合物。一般方法1-21-環(huán)庚基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(2.36g，11.6mmol)在氮?dú)鈼l件下滴加至在-78℃的20mLTHF溶液中的三苯磷(3.05g，11.6mmol)溶液。在加入環(huán)庚醇(1.34g，11.7mmol)之前，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘?；旌衔飻嚢?分鐘，隨后加入6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶(1.6g，9.6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在硅膠上(10％EtOAc/己烷)用色譜法分離反應(yīng)混合物，提供2.32g固體(90.6％產(chǎn)率)的1-環(huán)庚基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。Rf(25％EtOAc/己烷)0.5。HPLCtR7.69分鐘。一般方法1-31-芳基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成根據(jù)P.Y.S.Lam在TetrahedronLett.，1998，39，2941中所述方法進(jìn)行該化合物的合成。具體地，將DCM、醋酸銅和吡啶加入至活化分子篩MS4將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶和R2B(OH)2(R2是芳基)加入到混合物。在室溫?cái)嚢?天后，過濾反應(yīng)混合物，用水、鹵水(Brine)和氫氧化胺的混合物洗滌，并且隨后用硫酸鈉干燥。用快速色譜法(乙酸乙酯或者丙酮/己烷)純化粗原料以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-45-氨基-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成根據(jù)M.Kopp在J.HeteroryclicChem.，2001，38，1045-1050中所述方法進(jìn)行這個(gè)化合物的合成。具體地，將在乙醇和三乙胺中任意取代的肼鹽酸加入到圓底燒瓶。在加熱到90℃和加入(Z)-2-氰基-3-乙氧基羧酸乙酯之前，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。因此，獲得的反應(yīng)混合物在90℃加熱1小時(shí)，并且隨后冷卻到室溫。過濾沉淀物并用乙醚清洗，并且隨后在高真空下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-55-(3-苯甲酰硫脲基)-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)F.Carraro等在J.Med.Chem.，2006，49，1549-1561中所述方法合成標(biāo)題所述的化合物。具體地，將在丙酮中的硫氰酸鉀加至圓底燒瓶，接著在室溫加入苯甲酰氯。在5-氨基-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯加入到混合物之前，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將產(chǎn)生的混合物加熱至回流過夜并冷卻到室溫。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來去除溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物并用水、鹵水清洗，用MgSO4干燥并且濃縮以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-66-巰基-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成根據(jù)F.Carraro等在J.Med.Chem.，2006，49，1549-1561中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將甲醇中的5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯在室溫加入到在水中的氫氧化鈉，并且將生成的反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用飽和的NH4Cl酸化。過濾產(chǎn)生的沉淀以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-71-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成根據(jù)F.Carraro等在theJournalofMedicinalChemistry，2006，49，1549-1561中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將水中的NaOH和烷基碘(例如甲基碘)在室溫下加入到DMF中的6-巰基-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用飽和NH4Cl中和。過濾產(chǎn)生的沉淀以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-84-氯-1取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成根據(jù)F.Carraro等在JournalofMedicinalChemistry，2006，49，1549-1561中所述方法進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成。具體地，將POCl3在室溫加入到1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇中并將產(chǎn)生的混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，形成沉淀并將其過濾以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-96-(甲硫基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成將Rieke鋅(Riekezinc)在室溫下加入到在四氫呋喃和乙酸中的4-氯-1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。將反應(yīng)混合物在80℃加熱20分鐘，并且隨后冷卻到室溫。隨后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并且濃縮濾液，并用乙酸乙酯萃取濾液，用水、鹵水清洗并干燥和濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)品。用快速色譜法(EtOAc/己烷)純化粗原料以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-103-任意取代-6-(甲基磺?；?-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成將在水中的Oxone(5當(dāng)量)加入到在甲醇中的6-(甲硫基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶，并且在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物和隨后用EtOAc萃取，用水、鹵水清洗，干燥并濃縮。用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化粗原料以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-11式(I)化合物的合成將在DMSO中的1-取代-6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶和任意取代的苯胺(5當(dāng)量)在室溫下加到密封試管中。將反應(yīng)混合物加熱到大約110℃，其持續(xù)30分鐘到過夜的時(shí)間，并且隨后冷卻到室溫。用水終止混合物并用EtOAc萃取，用水、鹵水洗滌，干燥和濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)純化原料以產(chǎn)生式(I)化合物。一般方法1-12N-(4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷磺酰胺的合成將甲烷磺酰氯(1當(dāng)量)或者甲烷磺酸酐和DIEA(1.5當(dāng)量)在室溫下加入到在CHCl3中的N1-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4二胺。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，并隨后用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)純化以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-13N-(4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺?；?甲烷磺酰胺.將甲烷磺酰氯(5當(dāng)量)或者甲烷磺酸酐和DIEA(7.5當(dāng)量)在室溫下加入到在CHCl3中的N1-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4二胺甲烷磺酰氯(5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，并隨后用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)純化以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法1-144-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)-N-(取代-磺酰基)苯甲酰胺的合成根據(jù)C.F.Sturino等在TetrahedronLett.，1998，39，5891中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5當(dāng)量)、DMAP(10當(dāng)量)和S-取代-磺酰胺(10當(dāng)量)加入到在1/1/1/的叔丁醇/1，2-二氯乙烷/DMF混合物中的4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)苯甲酸。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，向其中加入2.0MHCl。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌和用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在DCM中粉碎粗產(chǎn)物后，將標(biāo)題所述的化合物以白色固體分離。一般方法1-15N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺的合成根據(jù)J.V.Duncia在J.Org.Chem.，1991，56，2395-2400中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將在5mL甲苯中的4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)苯基氰(1.0mmol)和三甲錫疊氮化物(2.00mmol)的懸浮液在氮?dú)猸h(huán)境中在回流條件下加熱40-60小時(shí)，產(chǎn)生粗三甲基錫中間體。將粗中間體溶解至5mL的二噁烷(dioxane)，并在4.0MHCl存在時(shí)攪拌30分鐘以產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。制備1H-吲哚-4-基硼酸和5，6，7，8-四氫萘-1-基硼酸的一般方法一般方法2-17-取代-1H-吲哚-4-基-硼酸的合成根據(jù)L.Li在TetrahedronLett.，2003，44，5987-5990中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，用乙烯基溴化鎂處理6-取代-3-溴-硝基苯的溶液以產(chǎn)生7-取代吲哚，用快速色譜法純化產(chǎn)生的7-取代吲哚。然后將7-取代吲哚與雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)在鈀(O)存在時(shí)反應(yīng)以提供7-取代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吲哚，使用高碘酸鈉在乙酸/水/四氫呋喃中將其水解成為標(biāo)題所述的化合物。一般方法2-24-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基硼酸的合成根據(jù)JohnA.Lowe，III在J.Med.Chem.，2004，47，1575-1586中所述的方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，通過用1當(dāng)量的四丁基三溴化處理，從1-萘酚制備4-溴-1-萘酚。隨后將其溶解于乙腈，用芐基溴和碳酸鉀處理，并且在回流條件下加熱14小時(shí)以提供4-溴-1-芐氧基萘。隨后將化合物4-溴-1-芐氧基萘與正丁基鋰和硼酸三乙酯反應(yīng)以提供標(biāo)題化合物。制備3，4-取代苯胺的一般方法一般方法3-1(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺)的合成根據(jù)美國專利申請公開號2006058341(2006.03.16)中所述進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將1-甲基哌嗪在室溫加入到在四氫呋喃中的4-硝基芐基氯溶液。將溶液在攪拌3小時(shí)，在此時(shí)間之后，將粗反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋和用水反復(fù)洗滌。濃縮干燥的有機(jī)物以直接產(chǎn)生4-硝基芐基胺加合物。隨后用在四氫呋喃中蘭尼鎳(RaineyNickel)在75PSI處理12小時(shí)，產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物。一般方法3-22-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯類似物的合成根據(jù)Lawrence等在J.Org.Chem.，2002，67，457-464中所述方法進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成。將2-氯丙酸乙酯和硝基苯在DMF中的溶液滴加至在0℃DMF中的氫化鈉懸浮液。在0℃攪拌30分鐘，隨后加熱到25℃。隨后將甲基碘加入到該溶液中，并且將混合物攪拌2個(gè)多小時(shí)。用1MHCl終止反應(yīng)溶液并用二氯甲烷稀釋、。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)相產(chǎn)生為不需要純化的標(biāo)題所述化合物，其為黏性棕色油狀物。當(dāng)R是氯時(shí)，快速色譜是必要的。一般方法3-3乙基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯的合成根據(jù)G.Nannini在Arzneimittel-Forschung，1973，23，1090-1100中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將2-氯-4-硝基苯甲酸放入純的亞硫酰氯中并回流1小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑以產(chǎn)生2-氯-4-硝基苯甲酰氯，其為黃色油狀物。將其用在乙醚中的三甲基硅重氮甲烷在室溫處理。產(chǎn)生的琥珀色油狀物經(jīng)快速色譜純化，以產(chǎn)生重氮甲酮，其為結(jié)晶的黃色固體。將其放入濕乙醇(wetethanol)溶液中，并用無水氧化銀(II)處理。在濾除催化劑后，用水稀釋母液并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，隨后通過濃縮產(chǎn)生不需要進(jìn)行色譜分離的標(biāo)題化合物，其為粘性黃色油狀物。一般方法3-44-(甲基磺酰甲基)苯胺(4-(methylsulfonylmethyl)anline)類似物的合成根據(jù)G.Huiping在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2004，14，187-190中所述的方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將4-硝基-芐基氯放入THF中，在其中加入甲基亞磺酸鈉。用微波在150℃輻射反應(yīng)5分鐘。用水稀釋原反應(yīng)溶液并用乙酸乙酯萃取。濃縮干燥后的有機(jī)相以產(chǎn)生黃褐色固體的取代加合物。在THF中將這種后者原料用拉尼鎳(RaineyNickel)在75PSI處理12小時(shí)以產(chǎn)生黃褐色固體的標(biāo)題所述化合物。制備1-(4-氨基苯基)-2-(二烷基苯基)乙醇和1-(3-氨基苯基)-2-(二烷基氨基)乙醇的一般方法步驟1合成2-(4-硝基苯基)環(huán)氧乙烷根據(jù)K.Takai在AngewandteChemie，1981，93(8)，707中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。將在氯仿中(21.0ml)的對-硝基苯乙烯(1.40g，9.4mmol)和間氯過氧苯甲酸苯甲酸(2.50g，11.2mmol)溶液在油浴中回流4小時(shí)，用TLC(40％乙酸乙酯在己烷中的溶液)監(jiān)測。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫和過濾。棄除白色沉淀并濃縮剩下的溶液，在3.0克硅膠上吸附并經(jīng)過快速色譜法純化，用25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫以產(chǎn)生43％產(chǎn)率的標(biāo)題所述化合物2-(4-硝基-苯基)-環(huán)氧乙烷(2.20g)。步驟21-(4-確基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙醇的合成根據(jù)U.M.Teotino在Farmaco，EdizioneScientifica1962，17，252-65中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。將在純乙醇(100.0ml)中的2-(4-硝基苯基)-環(huán)氧乙烷(0.80g，3.0mmol.)和哌啶(1.00ml，10.1mmol.)溶液在油浴中回流4小時(shí)，用TLC監(jiān)測(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，吸附在1.50克硅膠上并經(jīng)快速色譜法純化，用2％和4％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫以產(chǎn)生86％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物1-(4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.65g)。步驟31-(4-氨基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙醇的合成向在四氫呋喃(25.0ml)中的1-(4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.60g，2.4mmol.)溶液中加入在水中(2.5ml)的蘭尼鎳(raney-nickel)漿狀溶液并在75psi進(jìn)行氫化12小時(shí)。將殘留物小心地經(jīng)硅藻土過濾并隨后蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生90％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物1-(4-氨基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.47g)。制備其它中間體的一般方法一般方法5-1(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇在氮?dú)猸h(huán)境下，將DIBAL(185mL，1M在四氫呋中，Aldrich目錄號214981，185mmol)經(jīng)30分鐘逐滴(經(jīng)過壓力均衡滴液漏斗)加入到在冰浴上的干燥的THF(50mL)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(10.7g，46mmol)溶液。在將其轉(zhuǎn)移到干燥的錐形燒瓶(Erlenmeyerflask)之前，將生成的黃色透明溶液另外攪拌30分鐘。隨后在冰浴上，將飽和的Na2SO4溶液逐滴加入，小心地終止反應(yīng)混合物以產(chǎn)生暖黃凝膠狀的固體混合物。將乙酸乙酯(200mL)加入到該固體混合物中，隨后逐滴加入6.0NHCl水溶液，將固體溶解成為pH3-4的水溶液。收集EtOAc層。將水層再用EtOAc萃取(2次，每次200mL)。將合并的EtOAc層用水洗滌(2次，每次200mL)，用MgSO4干燥并濃縮以產(chǎn)生白色固體，將白色固體懸浮在75mL石油醚中并回流10分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并隨后過濾產(chǎn)生標(biāo)題所述的化合物(4.67g，53％，HPLC97％純度)。HPLCRt4.72min。1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，4.74(d，2H)，2.57(s，3H)，2.10(t，1H)。一般方法5-24-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛將(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(9.0g，47mmol)和有活性的MnO2(70g，800mmol，Aldrich目錄號217646)的混合物在120mLCH2Cl2中室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物經(jīng)硅藻土(AcrosCelite521，目錄號206350010)過濾。用CH2Cl2洗滌濾餅，直到看不見紫外活性原料。濃縮合并的CH2Cl2溶液并使用25％EtOAc/己烷將其經(jīng)過薄層硅膠塞(thinsilicagelplug)。濃縮濾出液以產(chǎn)生灰白色固體(6.37g，71.6％產(chǎn)率)。HPLCRt5.53min。1H-NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.88(s，1H)，2.65(s，3H)。以下說明用于制備本發(fā)明化合物一些中間體和實(shí)施例的方法。以下還提供用于測試和使用本發(fā)明化合物來抑制有絲分裂激酶并治療與這些激酶有關(guān)疾病的方法。這些實(shí)施例僅用于說明目的，而不是試圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例16-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶在加入肼(1.8g，56mmol，AlfaAesarP/N32728)之前，將在160mLEtOH和DIEA(6.6g，52mmol)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(6.3g，33mmol)溶液在冰浴上冷卻5分鐘。隨后，在將反應(yīng)放置于50℃油浴上另一個(gè)小時(shí)之前，將反應(yīng)留在0℃另攪拌1小時(shí)。除去溶劑并用水洗滌殘留物，隨后在高真空下干燥以產(chǎn)生原產(chǎn)物(5.05g，91％產(chǎn)率)?？梢詮募状妓幕旌衔镏兄亟Y(jié)晶化合物。HPLCRt3.91min。1H-NMR(CDCl3)δ10.95(br，s，1H)，9.00(s，1H)，8.10(s，1H)，2.66(s，3H)。實(shí)施例21-(1，2-二氫苊-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-1，通過1，2-二氫苊-1-醇(1，2-dihydroacenaphthylen-l-ol)和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.47min。1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.17(d，1H)，6.95(m，1H)，4.99(m，1H)，4.11(m，1H)，3.92(m，1H)，2.3(s，3H)。實(shí)施例31-(1，2-二氫苊-1-基)-6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化1-(1，2-二氫苊-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標(biāo)題化合物。HPLCRt6.36min。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，1H)，7.75(d，1H)，7.61(t，1H)，7.44(m，2H)，7.09(m，2H)，4.18(m，1H)，3.86(m，1H)，3.24(s，3H)。實(shí)施例46-(甲硫基)-1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1，通過2-硝基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(lián)(Mitsunobucoupling)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.79min。LC/MS302(M+1)。實(shí)施例56-(甲基磺酰基)-1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化6-(甲硫基)-1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.79min。LC/MS334(M+1)。實(shí)施例66-(甲硫基)-1-(4-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-1，通過4-硝基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題化合物。HPLCRt6.81min。LC/MS302(M+1)。實(shí)施例76-(甲基磺酰基)-1-(4-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化6-(甲基磺?；?-1-(4-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標(biāo)題化合物。HPLCRt5.854min。LC/MS334(M+1)。實(shí)施例8(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-1，通過(S)-1-苯基乙醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.98min。1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(m，5H)，6.18(q，1H)，2.64(s，3H)，2.01(d，3H)。實(shí)施例9(S)-6-(甲基磺?；?-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.79min。1H-NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.34(s，1H)，7.35(m，5H)，6.35(q，1H)，3.43(s，3H)，2.06(d，3H)。實(shí)施例101-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯根據(jù)一般方法1-1，通過1-羥基-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt8.21min。LC/MS是403(M+1)。實(shí)施例111-(6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯根據(jù)一般方法1-10，通過氧化1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.20min。LC/MS435(M+1)。實(shí)施例12N-(1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺根據(jù)一般方法1-1，通過N-(1-羥基-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(lián)合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.10min。LC/MS340(M+1)。實(shí)施例13N-(1-(6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺根據(jù)一般方法1-10，通過氧化N-(1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基)乙酰胺合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.22min。LC/MS372(M+1)。實(shí)施例141-(4-甲氧基芐基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-1，通過4-甲氧基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.55min。1H-NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.99(s，1H)，7.32(m，2H)，6.84(d，2H)，5.53(s，2H)，3.77(s，3H)，2.66(s，3H)。實(shí)施例151-(4-甲氧基芐基)-6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化1-(4-甲氧基芐基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.54min。1H-NMR(CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(m，2H)，6.88(d，2H)，5.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)。實(shí)施例16(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-1，通過(R)-2，3-二氫-1H-茚-1-醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.15min。1H-NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(q，1H)，7.16(t，1H)，7.01(d，1H)，6.55(t，1H)，3.39(m，1H)，3.10(m，1H)，2.76(m，1H)，2.66(m，1H)，2.63(s，3H)。實(shí)施例17(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.99min。1H-NMR(CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.39(d，1H)，7.31(q，1H)，7.17(t，1H)，7.00(d，1H)，6.69(t，1H)，3.45(s，1H)，3.43(m，3H)，3.13(m，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)。實(shí)施例186-(甲硫基)-1-(3-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1.1，通過3-硝基-芐基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.63min。1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.27(m，1H)，8.16(m，1H)，8.05(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(t，1H)，5.70(s，2H)，2.65(s，3H)。實(shí)施例196-(甲基磺?；?-1-(3-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化6-(甲硫基)-1-(3-硝基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.83min。LC/MS334(M+1)。實(shí)施例201-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-1，通過5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之間的Mitsunobu偶聯(lián)來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.41min。LC/MS313(M+1)。實(shí)施例211-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲基磺?；?-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-10，通過氧化1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶來合成標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.32min。LC/MS345.0(M+1)。實(shí)施例22乙基5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)一般方法1-4，通過縮合(3-甲氧基苯基)肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.10分鐘。1H-NMR(DMSO-D6)δ7.71(s1H)，7.45(t，1H)，7.15m，2H)，6.95(m1H)，6.35(s，2H)，4.22(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H)。實(shí)施例235-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)一般過1-4，通過縮合(4-甲氧基苯基)肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂來獲得標(biāo)題所述化合物HPLCRt5.96min。1H-NMR(DMSO-D6)δ7.77(s1H)，7.45(d，2H)，7.03d，2H)，5.20(s，2H)，4.22(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H)。實(shí)施例245-氨基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)一般方法1-4，通過縮合萘-1-基肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.53min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.03(d，2H)，7.86(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，6.71(s，1H)，4.22(q，2H)，1.28(t，3H)。實(shí)施例25乙基5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)一般方法1-5，從5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.14min。LC/MS425.0(M+1)。實(shí)施例26乙基5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)一般方法1-5，從5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.02min。1H-NMR(CDCl3)δ12.15(s，3H)，1.35(t，3H)。實(shí)施例275-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯根據(jù)一般方法1-5，從5-氨基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt7.51min。1H-NMR(DMSO)δ12.08(s，1H)，11.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.89(m，3H)，7.64(m，3H)，7.40(m，6H)，4.24(q，2H)，1.28(t，3H)。實(shí)施例286-巰基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據(jù)一般方法1-6，通過在堿性條件下環(huán)化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt4.96min。LC/MS275.0(M+1)。實(shí)施例296-巰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據(jù)一般方法1-6，通過在堿性條件下環(huán)化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt4.89min。1H-NMR(DMSO)δ10.25(s，1H)，8.11(d，2H)，7.82(s，1H)，7.06d，2H)，3.80(s，3H)。實(shí)施例306-巰基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據(jù)一般方法1-6，通過在堿性條件下環(huán)化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt5.59min。1H-NMR(DMSO-D6)δ10.21(s，1H)，8.09(t，2H)，8.05(s，1H)，7.96(t，1H)，7.63(m，2H)，7.50(m，1H)，7.39d，1H)。實(shí)施例311-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據(jù)一般方法1-7，從6-巰基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.14min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.23(s1H)，7.95(s，2H)，7.87s，1H)，7.79(d，1H)，7.46(t，1)，6.95(d，1H)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H)。實(shí)施例321-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據(jù)一般方法1-7，從6-巰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.00min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.10(d，2H)，7.72(s，1H)，7.03d，2H)，3.78(s，3H)，2.39(s，3H)。實(shí)施例331-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇根據(jù)一般方法1-7，從6-巰基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt6.39min。1H-NMR(DMSO-D6)δ12.65(s1H)，8.34(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.67(m，2H)，7.57(m，1H)，7.30m，2H)，2.23(s，3H)。實(shí)施例344-氯-1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-8，用POCl3從1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt8.26min。1H-NMR(DMSO-D6)δ8.61(s1H)，7.85(s，1H)，7.76d，1H)，7.50(t，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，2.67(s，3H)。實(shí)施例354-氯-1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-8，用POCl3從1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt8.06min。1H-NMR(DMSO)δ8.59(s1H)，8.02(d，2H)，7.18(d，2H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)。實(shí)施例364-氯-1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶根據(jù)一般方法1-8，用POCl3從1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇來獲得標(biāo)題所述化合物。HPLCRt8.27min。1H-NMR(DMSO)δ8.73(s1H)，8.21(d，1H)，8.13(d，1H)，7.78(m，3H)，7.55(m，2H)，2.39(s，3H)。實(shí)施例37N-(4-(1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺?；?甲烷磺酰胺根據(jù)R.N.Misra在Bioorg.Med.Chem.Lett.EN，2006，13(6)，1133-1136中所述方法進(jìn)行標(biāo)題所述化合物的合成。具體地，將N-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺?；?甲烷磺酰胺(0.34g，0.68mmol)溶解在5mlTFA中，并且將溶液在回流條件下加熱16小時(shí)。隨后在減壓條件下除去TFA以產(chǎn)生帶綠色的油狀殘留物，加入冰水后將該油狀殘留物轉(zhuǎn)變成固體產(chǎn)物。過濾固體，在其再次用乙醚洗滌之前，用大量的DCM洗滌，產(chǎn)生0.248g(96％產(chǎn)率)的標(biāo)題所述產(chǎn)物。下表1-7提供式(I)化合物另外的具體實(shí)施例，其根據(jù)在上述方法進(jìn)行制備并通過在此之后描述的方法進(jìn)行測試。表1含有式(I)中R2為取代苯基的化合物表2含有式(I)中R2為4-甲氧基-2-甲基苯基的化合物表3含有式(I)中R2為酚基團(tuán)的化合物表4含有式(I)中R2為芐基的化合物表5含有式(I)中R2為環(huán)庚基的化合物表6含有R2為取代環(huán)己基的化合物表6.含有式(I)中其它基團(tuán)作為R2的化合物實(shí)施例414極光激酶A(AKA)的激酶分析分析按Toji，S.等在GenestoCells，9383-397(2004)中所述進(jìn)行，其通過引用全部并入本文。6His-標(biāo)記的Lats2底物(在PBS中5ug/mL)包被在預(yù)先用含有5％BSA和1％奶粉的TBST封閉的96-孔HisGrab板上(目錄號5142，PierceChemical，Rockford，Illinois，USA)。在激酶反應(yīng)緩沖液(20mMHEPES，1mMDTT，50mMMgCl2，50uMATP，pH7.5)中將極光激酶A(MBLInternational，Woburn，Massachusetts，USA，#CY-E1165-1)稀釋(1∶200)并使其在30℃自動活化60分鐘。隨后加入本發(fā)明的化合物，并且在30℃溫育混合物60分鐘。溫育后，將極光激酶A加入到Lats2包被的HisGrab板，并在30℃溫育1小時(shí)，隨后用含有0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗滌兩次。在抗體稀釋緩沖液中(含有5％BSA和1％奶粉的TBST)將Anti-Phospho-Lats2-Ser83單克隆抗體(MBLInternational，#ST-3B11)進(jìn)行稀釋(1∶500)，加入到每個(gè)孔，并且隨后在室溫溫育30分鐘。然后每個(gè)孔用PBST洗滌兩次。在含有BSA和牛奶的TBST中將偶聯(lián)辣根過氧化物酶(HRP)的羊抗鼠IgG(JacksonImmunoresearch，WestGrove，Pennsylvania，USA，#115-035-003)進(jìn)行稀釋(1∶4000)，加到每個(gè)孔，并且隨后在室溫溫育30分鐘。每個(gè)孔用PBST洗滌5次，然后加入100uL的TMBUltraHRP底物(PierceChemical，#34028)，并且將混合物在室溫溫育5分鐘。然后向每個(gè)孔中加入100uL1NH2SO4，并且使用分光光度板讀出器測量在450nM波長的吸收值。將用DMSO作為抑制劑溫育的極光激酶(對照)定義為100％活性。EC50定義為具有極光激酶50％抑制作用的化合物濃度。大部分測試的化合物顯示出小于2μM的IC50值，一些小于0.2μM，一些小于0.08μM和一些甚至小于0.01μM。結(jié)果顯示測試的式(I)化合物顯示對極光激酶A的高抑制作用。實(shí)施例415極光激酶A(AKA)的激酶分析該分析類似于如上實(shí)施例77所述的分析。具體地，使用Z-溶解激酶分析絲氨酸/蘇氨酸1肽試劑盒(Z-LyteKinaseAssaySer/Thr1PeptideKit)(Invitrogen，#PV3174)以及合成多肽底物Ser-Thr1肽(Invitrogen，#PV3196)，所述合成多肽底物Ser-Thr1肽用可組成FRET對的供體熒光團(tuán)(香豆素)和受體熒光團(tuán)(熒光素)標(biāo)記。所有稀釋用1X反應(yīng)緩沖液(50mMHEPES-pH7.5，10mMMgCl2，1mMEGTA，0.01％Brij-35，來自于5X貯備液(Invitrogen，PV3189))進(jìn)行。初級10uL反應(yīng)涉及激光激酶B(Invitrogen#PV3970)、64uMATP(PV3227)、2uMSer-Th1肽以及本發(fā)明的化合物(1％，在DMSO中)。反應(yīng)在室溫溫育1小時(shí)。還使用0％對照，其由64uMATP、2uMSer-Thr1肽組成，不含極光激酶B；并且使用100％對照，其由64uMATP、2uMP磷酸Ser-Thr1肽(Invitrogen#PV3211)組成，不含極光激酶B。在次級反應(yīng)中，5uL的位點(diǎn)特異性蛋白酶(theDevelopmentReagentA，Invitrogen，#PV3295)以1∶2048稀釋加入至發(fā)生緩沖液(DevelopmentBuffer)(Invotrigen，#P3127)，在室溫持續(xù)1小時(shí)。蛋白酶剪切非磷酸化多肽，破壞了兩個(gè)熒光團(tuán)的FRET相互作用；而磷酸化多肽沒有被剪切，維持了FRET相互作用。反應(yīng)在M5分光光度計(jì)上，在激發(fā)400nm和發(fā)射445nm及520nm讀數(shù)。發(fā)射比值(Em)＝香豆素(C)發(fā)射信號(在445nm)/熒光素(F)發(fā)射信號(在520nm)。磷酸化百分比＝[1-((Em比值XF100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比值X(F100％-F0％)))]。測試化合物還顯示了對極光激酶B的抑制作用。大部分測試化合物顯示了小于2.0μM的IC50值，一些小于0.6μM，一些小于0.2μM和一些甚至小于0.005μM。實(shí)施例416CDK1激酶分析使用Z-溶解激酶測定絲氨酸/蘇氨酸18肽試劑盒(Z-LyteKinaseAssaySer/Thr18PeptideKit)(Invitrogen，Carlsbad，California，USA，#PV4319)用于該分析，并且根據(jù)制造商的操作指南進(jìn)行分析。該分析使用合成多肽底物(Ser-Thr18多肽，Invitrogen#PV4320)，所述合成多肽底物用可組成FRET對的供體熒光團(tuán)(香豆素)和受體熒光團(tuán)(熒光素)標(biāo)記。所有的稀釋用1X反應(yīng)緩沖液進(jìn)行，1X反應(yīng)緩沖液由50mMHEPES-pH7.5、10mMMgCl2，、1mMEGTA、0.01％Brij-35組成。初級10μl反應(yīng)涉及0.62ug/mlCDK1/細(xì)胞周期蛋白B(Invitrogen，#PV3292)、34uMATP、2uMSer-Thr18多肽。本發(fā)明的化合物在DMSO中溶解至1％。0％對照包括34uMATP、2uMSer-Thr18多肽，不含酶；并且100％對照含有34uMATP、2uM磷酸化Ser-Thr18多肽(Invitrogen，#PV4321)，不含酶。反應(yīng)在室溫溫育1小時(shí)。在次級反應(yīng)中，5uL的位點(diǎn)特異性蛋白酶(theDevelopmentReagentA，Invitrogen，#PV3295)在發(fā)生緩沖液(#P3127)中進(jìn)行稀釋(1∶1024)，在室溫持續(xù)1個(gè)小時(shí)。蛋白酶剪切非磷酸化多肽，破壞了兩個(gè)熒光團(tuán)的FRET相互作用，而磷酸化多肽沒有被剪切，維持了FRET相互作用。將反應(yīng)混合物在M5分光光度計(jì)上，在激發(fā)400nm和發(fā)射445nm及520nm讀數(shù)。發(fā)射比值(Em)＝香豆素(C)發(fā)射信號(在445nm)/熒光素(F)發(fā)射信號(在520nm)。磷酸化百分比＝[1-((Em比值XF100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比值X(F100％-F0％)))]。IC50定義為具有CDK1激酶活性50％抑制的化合物濃度。大部分測試化合物顯示了小于2μM的IC50值，一些小于0.4μM，一些小于0.1μM和一些甚至小于0.01μM。結(jié)果表明測試的化合物顯示對CDK1激酶活性高抑制作用。實(shí)施例417G2M細(xì)胞周期阻止分析在含有10％FBS的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基中(Dulbecco’sModifiedEagleMedia)的96孔板中，在37℃及10％CO2用增加濃度(0-0.001-0.003-0.01-0.03uM或者0.1-0.3-1-3-30-100uM)的本發(fā)明化合物在200uL培養(yǎng)體積溫育100,000個(gè)K562白血病細(xì)胞24小時(shí)。用DPBS洗滌細(xì)胞一次，并隨后在冰冷的70％乙醇中在4℃固定30分鐘。用DPBS洗滌1次后，將細(xì)胞懸浮在含有0.2％Tween-20的DPBS中30分鐘。再次用DPBS洗滌細(xì)胞一次，將細(xì)胞重懸浮于25ug/mL碘化丙啶、0.002％NP-40和12.5ug/mLRNAseA的溶液中。在配備了氬離子激光的FACSCALIBUR流式細(xì)胞儀上測定細(xì)胞DNA含量，氬離子激光發(fā)出15mW的488nm光用于激發(fā)DNA嵌入染料碘化丙啶的熒光。最小有效濃度定義為處于G2M的細(xì)胞百分比超過除處于G1的細(xì)胞百分比的抑制劑濃度。在表中顯示G2M的結(jié)果，并且顯示最小有效濃度范圍從0.03nM到100uM以在白血病細(xì)胞中的K562進(jìn)行G2M細(xì)胞周期阻止。大部分測試的化合物顯示了小于10μM的IC50值，一些小于3μM并且一些甚至小于0.3μM。實(shí)施例418HCT116生長抑制分析將HCT116(結(jié)腸)癌細(xì)胞分散至96孔板(每個(gè)孔100uL，每毫升20000個(gè)細(xì)胞)，并且使用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件使得細(xì)胞粘著過夜。然后在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下用本發(fā)明的化合物溫育培養(yǎng)物5天。將3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酸基苯基)-2H-四唑內(nèi)鹽(MTS)——新的四唑化合物(Promega，Madison，Wisconsin，USA，G1111)以2mg/mL濃度加入，并且以20∶1混合50ug/mL的吩嗪硫酸甲酯，然后將20uL的混合物加入到培養(yǎng)物中并且使其生長幾個(gè)小時(shí)。使用顏色改變在96-孔板分光光度板讀數(shù)器上以O(shè)D490nm測量存活率。IC50定義為具有HCT116腫瘤細(xì)胞系50％生長抑制的化合物濃度。測試的化合物通常顯示小于6.0μM的IC50值，一些小于0.8μM，一些小于0.2μM并且一些甚至小于0.08μM。實(shí)施例13體內(nèi)操作方法從CharlesRiverLaboratories獲得6-8周齡的Balb/C和nu/nu無胸腺小鼠。在具有12小時(shí)日夜周期的房間中，將小鼠培養(yǎng)于通風(fēng)的籠內(nèi)。隨意提供食物和水。通過使用條形碼芯片來識別動物。根據(jù)BiogenIdecIACUC操作方法SD34-07并且在實(shí)驗(yàn)室動物研究所(ILAR)建立的研究中動物的合適的和人類使用的指導(dǎo)下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例419小鼠腫瘤研究在動物的左或者右側(cè)腹皮下接種腫瘤碎片(大約2mm3)或者5x106腫瘤細(xì)胞。選擇已移植生長腫瘤(50-200mm3)的小鼠用于研究(n＝7-10/治療組)。使用測徑器測量腫瘤尺寸，并使用橢圓體的方程(lxw2)/2＝mm3計(jì)算腫瘤體積，其中l(wèi)和w是指在每個(gè)測量中的較大和較小尺寸。配制測試化合物并口服施用(p.o.)，或者經(jīng)腹膜內(nèi)腔(IP)以10mL/kg的劑量體積施用。將賦形劑單獨(dú)施用給對照組。動物每周5天給藥(周一到周五)，連續(xù)4到6周。每周兩次稱重動物并測量腫瘤大小。跟蹤小鼠直到對照組中的腫瘤體積達(dá)到大約1000mm3，然后用CO2安樂死處死小鼠。計(jì)算每組的平均腫瘤體積。用平均治療腫瘤體積的改變除以平均對照腫瘤體積的改變，乘以100乘并從100％中減去，得到了每組的腫瘤生長抑制。使用標(biāo)準(zhǔn)t檢驗(yàn)并使用GraphPadPrism軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示測試的化合物有效地降低了腫瘤體積。其它實(shí)施方式應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然本發(fā)明已通過與其詳細(xì)的描述進(jìn)行組合而被描述，但是前面進(jìn)行的描述意圖在于說明而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍通過所附的權(quán)利要求進(jìn)行定義。其它方面、有益效果和修改應(yīng)在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)的化合物、前體藥物、多晶型物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、N-氧化物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是氫或者鹵素；R2是-L1-Ra，其中L1是一個(gè)鍵或烷基，以及Ra是環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、嗎啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每個(gè)任選地用1至3個(gè)取代基取代；或Ra是取代的苯基；R3是-Rb-L2-Rc；其中Rb是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)烷基，并且是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；其中當(dāng)鄰近時(shí)，取代基中的兩個(gè)與它們被連接的一個(gè)或者多個(gè)原子一起能夠形成5到16元的環(huán)，其具有0到6個(gè)雜環(huán)原子，L2是一個(gè)鍵、-(CRxRy)n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-CO-NRx-、-SO2-NRx-、-NRx-CO-O-、-NRx-SO2-O-、-NRx-CO-NRy-、-NRx-SO2-NRy-、-CO-NRx-NRy-、-SO2-NRx-NRy-、-NRx-CO-CO-O-、-NRx-SO2-SO2-O-、-S(O)2-Nx-CO-Ry-、-CO-Nx-S(O)2-Ry-或者-(NRxRy)C＝N-O-；Rc是氫、烷基、鏈烯基、炔基、guanidinyl、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基、(雜環(huán)烯基)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且除了氫以外時(shí)，其是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；Rx和Ry中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基或者-P(O)(O-烷基)2，其中在Rx或者Ry中的烷基或者芳基部分是任選地用1到3個(gè)取代基取代的；以及n是0、1、2或者3。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述1至3個(gè)任選的取代基的每一個(gè)在Ra、Rb、Rc、Rx和Ry上獨(dú)立地為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、鹵素、CN、NO2、N3、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)2-OR、-O-S(O)2-OR、-NR-S(O)2-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR’、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，R和R’中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；以及R”是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1是一個(gè)鍵。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ra是環(huán)庚基。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ra是用1至3個(gè)取代基取代的苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ra是在對位具有至少一個(gè)取代基的苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是1-(聯(lián)苯-2-基)、4-羥基苯基、4-(羥基甲基)苯基、3-(羥基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(叔丁氧基羰基)苯基、2-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-乙?；交?-乙?；交?、4-(二乙氧基磷酰氧基)苯基、4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、5-甲氧基-2，4-二硝基苯基、3-甲氧基-2，4-二硝基苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲氧基羰基-3-氟苯基、4-(二(環(huán)丙基羰基)氨基)苯基、2-甲基苯硫基、2-乙基苯硫基、3-(異丙氧基)苯基、4-異丙基苯基、4-(甲氧基乙酰氨基)苯基、4-(異丙基乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基乙酰氨基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-(丙烯酰氨基)苯基、4-(二(2-呋喃基酰)氨基)苯基、4-(2-呋喃基)酰胺基苯基、4-((乙氧基羰基)甲基酰胺基)苯基、4-(環(huán)丙基酰胺基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基、4-((叔丁氧基酰胺基)甲基羧基酰氨基)苯基、2-乙烯基苯基、2-(甲磺?；?苯基、4-(2-(2-甲基-咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(3-(咪唑-基)丙酰氨基)苯基、4-((4-甲氧基羰基)丁酰氨基)苯基、4-((2-雙(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(環(huán)己基酰胺基)苯基、4-(雙(環(huán)己基羰基)氨基)苯基、4-((N-嗎啡基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(N-嗎啡基)丙酰氨基)苯基、4-(3-溴丙酰氨基)苯基、4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)苯基、4-((二甲基氨基乙基)氨基甲基)苯基、4-((甲氧基羰基)乙基)苯基、4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基、2-(乙氧基甲基)苯基、4-((N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基、2-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(3-羥基丙基氨基)苯基、4-(2-氨基乙酰氨基)苯基、4-((N-甲基哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-羥基乙酰氨基)苯基、2-(羥基乙基氨基)苯基、2-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(羥基乙基氨基)苯基、4-(雙(羥基乙基)氨基)苯基、4-(雙(羥基丙基)氨基)苯基或4-(((1，1-di氧代)四氫噻吩-3-基)(甲基)氨基乙酰氨基)苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3是苯硫基甲烷-4-基、4-(N’-甲烷磺酰基)哌嗪基苯基、4-雙(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基、4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基、4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲氧基羰基氨基)苯基、4-甲氧基-3-(環(huán)丙烷酰胺基)苯基、4-甲氧基-3-(環(huán)丙烷羧基)苯基、4-甲氧基-3-((乙基氨基)羰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-氨基苯基、4-甲氧基-3-乙基羧基苯基、3-氨基苯基、4-(甲烷磺?；?氨基苯基、4-氨基苯基、3-雙(甲烷磺?；?氨基苯基、3-(甲烷磺?；?氨基苯基、2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-5-基、4-(吡咯烷e-1-基磺酰基)苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3-羥基苯基、4-氨基-2-羥基苯基、4-((甲烷磺?；?甲磺?；?氨基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、4-(N’-甲基)哌嗪基苯基、甲烷磺?；?、哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或1-(甲烷磺?；?哌啶-4-基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1是烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ra是任選地用1至3個(gè)取代基取代的苯基。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中L1是甲基并且Ra是具有至少一個(gè)取代基的苯基。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2是4-乙酸基芐基、4-羥基芐基、3-羥基芐基、2-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、2-乙酰氨基芐基、2-氨基芐基、2-硝基芐基、4-((2-咪唑-N-基)乙酰氨基)芐基、4-(2-溴)乙酰氨基芐基、4-氨基芐基、3-(2-吡咯烷-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-嗎啉-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-(N’-甲基)哌嗪-N-基)乙酰氨基芐基、3-(2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)芐基、3-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基芐基、3-((2-溴)乙酰氨基)芐基、3-(2-二甲基氨基)乙酰氨基芐基、3-乙酰氨基芐基、3-氨基芐基、4-甲烷磺?；趸S基、3-(2-氨基)乙酰氨基芐基、4-乙酰氨基芐基、3-(氯甲基)芐基、3-(羥基甲基)芐基或3-(乙酰氧基甲基)芐基。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3是4-(雙(甲烷磺?；?氨基)苯基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中L1是乙基；并且Ra是哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基或嗎啡基。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R2是2-嗎啉代乙基。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是苯基。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中L2是一個(gè)鍵；并且Rc是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳烷基或雜芳烷基。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中L2是一個(gè)鍵；并且Rc是雜環(huán)烷基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基或雜芳烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中L2是一個(gè)鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基，并且被任選地取代。21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-雜芳基或-SO2-芳基。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Rc是氫、烷基、芳基或雜芳基。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基或芳基。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是用1至3個(gè)取代基取代的苯基，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自-NRR’和-C(O)OR；L2是一個(gè)鍵；并且Rc是氫。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ra是環(huán)庚基。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R3是4-(乙氧基羰基)甲基苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)甲基苯基、4-羧基甲基苯基、((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)甲基苯基、4-((甲基酰胺基)甲基)苯基、4-((異丙基酰胺基)甲基)苯基、4-((乙氧基羰基)異丙基)苯基、4-(羧基異丙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)異丙基苯基、4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、3-氯-4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-嗎啉代乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-哌啶基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-羥基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)異丙基氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)氨基苯基、4-(甲烷磺?；?(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基苯基、4-(丙烷磺?；?氨基甲?；交?、4-(叔丁烷磺酰基)氨基甲?；交?-(乙烷磺?；?氨基甲?；交?。29.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基；Rb是苯基；L2是一個(gè)鍵；并且Rc是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、芳烷基或雜芳烷基。30.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基或苯基；Rb是苯基；L2是一個(gè)鍵；并且Rc是四唑基、嗎啉代或哌嗪基，并且被任選地取代。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Ra是在對位具有至少一個(gè)取代基的苯基。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中Ra是對-甲氧基苯基或?qū)?羥基苯基。33.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L1是一個(gè)鍵；Ra是用烷氧基取代的環(huán)庚基、吡啶基、嘧啶基或-苯基；Rb是苯基；L2是-O-、-S-、-SO2-、-CO-、-CO-O-、-NRx-、-NRx-CO-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-、-NRx-CO-NRy-或-NRx-CO-CO-O-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。34.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L1是一個(gè)鍵；Ra是環(huán)庚基或苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy-，其中Rx是氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Ra是在對位具有至少一個(gè)取代基的苯基。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中Ra是對-甲氧基苯基或?qū)?羥基苯基。38.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L1是烷基；Ra是苯基；Rb是苯基；L2是-CO-O-、-NRx-、-NRx-SO2-、-NRx-CO-O-或-NRx-CO-NRy，其中Rx和Ry中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、烷基、-CO-烷基、-SO2-烷基或-SO2-芳基；并且Rc是氫、烷基或芳基。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中L1是用苯基取代的甲基。40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中L1是甲基；Rx是-SO2-烷基；并且Rc是任選取代的烷基。41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是苯基；L2是一個(gè)鍵或-NRx-SO2-；Rx是氫或-SO2-烷基；并且Rc是氫、烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基或雜芳烷基。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中Rx是-SO2-烷基；并且Rc是烷基。43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra是任選地用1-3個(gè)取代基取代的環(huán)己基。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述任選的取代基是每個(gè)選自烷氧基羰基、羥基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基氨基和羥基羰基氨基。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中Ra是乙氧基羰基、羥基甲基、羥基羰基或叔丁氧基羰基氨基。46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-氨基苯基、4-苯甲酸、4-嗎啉代苯基、4-N，N-二甲磺?；交?-(甲烷氨磺酰)苯基。47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)環(huán)丙烷氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛、乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯、N-(2，3，5，6，8，9，11，12，14，15-十氫苯并[b]-[1，4，7，10，13，16]六氧環(huán)octadecin-18-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環(huán)pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、3，3，3-三氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基-3-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯、2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、N-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚-7-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐基膦酸酯、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯、2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯、N-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚、2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、(E)-N’-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、甲基2-羥基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(3-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氫苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧環(huán)pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰、4-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺、N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N，N-二甲基4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基磺?；?、N1-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、3-氯-N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、3-氯-N(-4(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺內(nèi)酰胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、1-環(huán)庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、3-氯-N-(3-氯丙基磺?；?-N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮、N1-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺、1-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、二甲基4-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯、(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮、1-環(huán)庚基-N-(4-硫代嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、二甲基4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、1-環(huán)庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、1-烯丙基-3-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、1-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲、1-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲、1-環(huán)庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(2-(2-氯乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰、4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、N-(3-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、1-環(huán)庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)-N-(甲磺?；谆酋；?甲烷氨磺酰、1-環(huán)庚基-N-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰、N-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟-N-(4-(1，1，1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基)甲烷-氨磺酰、N-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇、1-環(huán)庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、叔丁基4-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、4-(6-(4-嗎啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、5-(1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、N1-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、4-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-芐基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(3，5-二甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(3-溴-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(4-甲氧基芐基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、1-環(huán)庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基乙酰胺、乙基2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸、乙基2-(2-氯-4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、2-(2-氯-4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、2-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、1-環(huán)庚基-N-(4-(甲磺?；谆?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(3-氯-4-(甲磺?；谆?苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-異丙基甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羥基-3-(哌啶-1-基)丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、(S)-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(乙基磺?；?乙烷氨磺酰、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基二氫磷酸酯、(S)-1-氯-N-(氯甲磺?；?-N-(4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(6，7-二氫-5H-茚并[5，6-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、N-(4-(1-(4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基苯甲酸酯、(S，Z)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N’-羥基苯甲脒、1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-酚、1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基苯甲酸酯、二叔丁基1-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-4-基磷酸酯、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺?；?苯甲酰胺、N-(4-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺、(S)-4-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)芐腈、(S)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N1-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、(S)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-N-(4-硝基苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-氨基苯乙基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-(2-(1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)乙基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、1-(1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、1-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、叔丁基7-甲基-4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-丁基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-異丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(環(huán)戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺或1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯(lián)苯-2-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-環(huán)庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯(lián)苯-2-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、N1-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(4-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、1-環(huán)庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(聯(lián)苯-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、5-(1-(聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、4-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基二氫磷酸酯4-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺4-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯4-(6-(4-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基磺酸酯N-(4-(1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、1-(環(huán)戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、(S)-N-(4-嗎啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(4-嗎啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-(1-芐基哌啶-4-基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-嗎啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2基)-N-(甲磺?；?甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-羥基乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(甲磺?；?甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(4-(6-(6-(甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基4-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2，3-二羥基丙基)甲烷氨磺酰、叔丁基4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、N-(5-(1-環(huán)庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(4-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基4-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、叔丁基5-(6-(2-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、N-(5-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、N-(5-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基5-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、叔丁基6-(6-(2-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、叔丁基6-(6-(6-(N-(2，3-二羥基丙基)甲基亞磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、N-(5-(1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰、N-(2，3-二羥基丙基)-N-(4-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰或N-(5-(1-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-嗎啉代乙基)甲烷氨磺酰。49.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至48中任意一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。50.治療患有蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)疾病的對象的方法，其包括給所述對象施用權(quán)利要求1至48任意一項(xiàng)所述的化合物的藥學(xué)上的有效量。51.抑制細(xì)胞中蛋白酶激酶的方法，其包括將所述細(xì)胞與權(quán)利要求1至48任意一項(xiàng)所述的化合物接觸。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述蛋白酶激酶是一種或多中涉及細(xì)胞中有絲分裂的蛋白酶激酶。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述蛋白酶激酶是極光激酶或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。54.治療對象中的腫瘤或癌癥的方法，其包括給需要治療的對象施用權(quán)利要求1至48任意一項(xiàng)所述的化合物。55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述腫瘤是骨癌、腦和CNS腫瘤、乳癌、乳癌、結(jié)直腸癌、內(nèi)分泌癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、婦科癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、淋巴癌、眼癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、泌尿系統(tǒng)癌以及其它類型或相關(guān)疾病。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其多晶型物、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、N-氧化物衍生物或者藥學(xué)上可接受的鹽，其對在細(xì)胞有絲分裂中涉及的一種或者多種蛋白激酶有抑制作用。文檔編號C07D487/00GK101616920SQ200880005949公開日2009年12月30日申請日期2008年1月30日優(yōu)先權(quán)日2007年1月30日發(fā)明者斯里尼瓦斯·R·卡西巴特拉,凱文·洪,琳張,馬庫斯·F·貝姆,范軍華,讓-伊維斯·勒布拉齊德克申請人:比奧根艾迪克Ma公司