專利名稱：：用于抗病毒治療的吩噻嗪衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明提供預防和治療病毒感染的組合物和方法。因此本發(fā)明可以用于醫(yī)學、藥理學、病毒學和藥物化學領域。1.2相關技術幾乎沒有好的選擇可以用于預防或治療病毒感染。大多數的抗病毒藥物通過抑制病毒基因組的轉錄來干擾病毒復制。通常，這些藥物抑制與病毒基因組轉錄有關的特定蛋白質，例如聚合酶或轉錄酶；這些藥物常會產生不需要的毒性，因為病毒極大地依賴于病毒基因組復制的宿主因素。此外，對于給定的靶點的高特異性性質，病毒基因組中的小突變通常足以產生對化療耐受的病毒林。此外，盡管藥物抑制活病毒的復制，但它們不能消滅宿主中潛伏或退隱的病毒；因此，患者被迫——如果非不確定的話，長期——服用抗病毒藥物并遭受它們的毒性效果。不出意外地，這樣用藥的患者不能持續(xù)治療，仍然被感染，并產生了其他感染的潛在持續(xù)來源。因此，需要更好的抗病毒化療藥物和鑒定這些化療藥物的更有效策略。這種需要對于患有慢性和令人虛弱的病毒感染例如人免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎(HCV)的患者是特別迫切的，由于上述原因，對于這些病毒還沒有好的治療方法。但是，新的病毒威脅迫在眉睫。文明不斷擴散到地球上最偏遠的地區(qū)，給大量人口帶來了異地病毒感染的危險。過去每一年，出血性發(fā)熱例如埃博拉病毒(EB0V)、馬爾堡病毒(馬爾堡)和立夫特山谷熱病毒(RVFV)感染的報告數字逐漸增加。還有其他的病毒感染也可5以導致潛在的虛弱效果，例如回歸熱、關節(jié)痛和疲勞；這些病毒包括龐塔托魯病毒(PTV)、西尼羅河病毒(WNV)、基孔肯雅病毒(CHK)、東方馬腦炎病毒(EEEV)、西方馬腦炎病毒(WEEV)，拉薩病毒(LASV)和登革熱病毒(DENV)。例如，其他"新"病毒(也就是說，相對于工業(yè)化世界是新的)之一是委內瑞拉馬腦炎病毒(也稱委內瑞拉馬腦脊髓炎，"VEEV")。VEEV是所有馬科動物包括馬、驢(野生和家養(yǎng))和斑馬的一種蚊傳播的病毒疾病。感染VEEV的馬科動物顯示一種或多種下列癥狀發(fā)熱、抑郁、食欲不振、虛弱以及中樞神經系統(tǒng)障礙(不協(xié)調、咀嚼動作、垂頭、"鋸木架，，姿勢、轉圈、四肢劃動和抽搐)。在一些情況中，感染VEEV的馬在臨死前可以沒有臨床體征。VEEV的臨床體征會與其他影響中樞神經系統(tǒng)的疾病體征混淆。其他疾病包括東方馬腦炎、西方馬腦炎、非洲馬病、狂犬病、破傷風和細菌性腦膜炎。VEE也可能被錯認為中毒。可以通過在實驗室中分離病毒或通過測定血液中病毒抗體的存在來進行確定性診斷。人類也會接觸到這種疾病。病毒感染的健康成年人會發(fā)生流行性感冒樣癥狀，例如高燒和疼痛；那些免疫系統(tǒng)較弱的患者，以及兒童和老人的病情會變得更為嚴重或者甚至死亡。導致VEEV的病毒主要是通過蚊子傳播的，它們叮咬受感染的動物，然后叮咬其他動物或人并以其他動物或人為食。疾病的傳播速度取決于VEEV病毒的亞型和蚊子群的密度。VEEV的地方性亞型是某些地區(qū)特有的疾病。一般這些亞型不會傳播到其他地區(qū)。地方性亞型與嚙齒動物一蚊子的傳播循環(huán)有關。這些形式的病毒會導致人疾病，但是一般不會影響馬的健康。另一方面，流行性亞型會通過大群體迅速傳播。這些形式的病毒對于馬是高致病性的，也會影響人的健康。馬，而非嚙齒動物，是攜有和傳播該疾病的主要動物種類。受感染的馬在它們的循環(huán)系統(tǒng)中產生出種類龐大的病毒。當食血昆蟲以這些動物為食時，它就會染上這些病毒并將其傳播給其他動物或人。盡管其他動物，例如牛、豬和狗會被感染，但是它們一般不顯示疾病體征或者使其傳播。VEEV的自然爆發(fā)是少見的。在1936年，在馬腦脊髓炎大規(guī)模爆發(fā)后在委內瑞拉第一次將VEEV識別為一種受關注的疾病。從1936年到1968年，數個南美國家的馬遭受到破壞性的爆發(fā)。在1969年，該疾病向北傳播到中美洲，最后在1971年到達墨西哥和德克薩斯。1971年以來美國還沒出現高致病性的VEEV。但是，在1993年VEEV在墨西哥的契亞帕斯省爆發(fā)，促使美國農業(yè)部臨時增加其監(jiān)視行動并提高對由墨西哥進入美國的馬類檢疫要求。在爆發(fā)期間，預防疾病進一步傳播的最有效方法是對受感染的馬進行檢疫。通過殺蟲劑處理控制蚊群和消除昆蟲繁殖點也會增強疾病控制。這些措施應當伴隨大規(guī)模的馬免疫計劃。僅當出現該疾病可能傳播到美國的嚴重威脅時，應當使美國的馬都針對VEE接種。與VEE類似的是西尼羅河病毒("WNV，，)，其在上文提及，西尼羅河病毒是根據病毒在1937年從人中首次鑒定出來的烏干達的一個地區(qū)命名的。從那時起，病毒已經在歐洲、中東、非洲、中亞和澳大利亞的很多國家爆發(fā)。在1999年在西半球首先檢測出了WNV，此后該疾病傳播到了北美、墨西哥、波多黎各、多米尼加共和國、牙買加、瓜德羅普和E1薩爾瓦多。癥狀范圍從輕度感冒樣病癥(發(fā)熱、頭痛、肌肉和關節(jié)痛)和紅泡滲至腦膜炎。在少數情況下，感染者會發(fā)生產生腦炎，包括高燒、頸強直、方向感消失、麻痹、抽搐、昏迷，和約10%的病例死亡。VEEV或WNV，或上述其他病毒還沒有治愈或治療方法；因此，公共衛(wèi)生專家強調通過避開已經檢測到疾病或已經鑒定出疾病載體(通常是蚊子)的地區(qū)來預防。但是，由于世界人口的增加，這種途徑變得不再合理。此外，一些官員擔心，這些疾病中的一種或兩種或者披膜病毒科和黃病毒科中的其他類似病毒可能被敵對政府或恐怖組織"武器化，，以使受攻擊的軍事人員或重要地區(qū)的人口無法行動。更為復雜的是，上述病毒威脅跨越了幾乎所有已識別的病毒類型，包括布亞病毒、蟲媒病毒、纖絲病毒、沙粒病毒和披膜病毒。由于主要通過它們基因組復制的機制差異定義了病毒類型，因此聚焦于抑制基因組復制的治療策略對于新的，特別是武器化的病毒的大規(guī)模爆發(fā)是不夠的。因此，迫切需要提供這些和其他病毒疾病的藥物治療。本發(fā)明滿足了這些和其他需要。2發(fā)明簡述本發(fā)明提供了新的抗病毒化合物以及預防和治療病毒感染的方法。出人意料地，本發(fā)明提供的化合物和方法可以對抗范圍廣泛的病毒類型；并且本發(fā)明的化合物和方法具有與廣譜抗病毒治療劑相同的活性。在第一個方面，本發(fā)明提供具有下列結構的化合物包括其藥學可接受的鹽、溶劑化物和水合物，Ri和R2獨立地選自氫、鹵素、氰基、羰基、羧基、任選取代的4&級烷基、任選取代的4氐級烷氧基和任選取代的低級烷基羰基。R廠IU獨立地選自任選取代的低級烷基和低級羥基烷基，此外R3和R4，Rs和Re可以獨立地與和它們分別相連的氮一起形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)。但是，當R!和R2都選自氫、d—4烷基、Cw烯基或卣代的CH烷基時，R3-R6都不是取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Ch婦基；并且當^和R2都是氫時，113-^都不與和它們分別相連的氮一起形成哌嗪-1-基。在一些實施方案中，l和R2中的至少一個是氫，在上述更特別的實施方案中，Ri和R2都是氫。在其他實施方案中，R廣Rs中的至少一個與和它們分別相連的氮一起形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)，在上述更特別的實施方案中，上述5-或6-元環(huán)是飽和的。更特別的實施方案是其中上述飽和5-或6-元環(huán)是5-元環(huán)的那些。在更特別的實施方案中，上述飽和5-元環(huán)是吡咯基。在另一方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物和它們的藥學可接受的鹽、水合物和復合物h3■13H3,CH3H3法，在另一方面，本發(fā)明提供一種治療感染病毒的動物的方包括給該動物施用治療有效量的具有下列結構的化合物①包括其藥學可接受的鹽、溶劑化物和水合物。R!和R2獨立地選自HHHH氫、離素、氰基、羰基、羧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和任選取代的低級烷基羰基。R廣Rs獨立地選自任選取代的低級烷基和低級羥基烷基，此外R3和R4，Rs和R6可以獨立地與和它們分別相連的氮一起形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)。在一些實施方案中，該病毒選自HCV、VEEV、RVFV、USV和EB0V。當聯系附屬的附圖閱讀下列說明書時，本發(fā)明的這些要素和其他方面以優(yōu)點將變得顯而易見。3附圖簡述附圖1A和1B顯示了一項研究，其中測定本發(fā)明的化合物保護小鼠免于埃博拉病毒(EBOV)感染的能力。附圖1A顯示的是對照組的結果。附圖1B顯示的是研究組的結果。附圖2A和2B顯示了一項研究，其中測定本發(fā)明的化合物保護小鼠免于馬爾堡病毒感染的能力。附圖2A顯示的是對照組的結果。附圖2B顯示的是研究組的結果。4本發(fā)明的一些實施方案的描述4.1定義4.1.1任選取代的"任選取代的"是指用一價或二價基團取代氫。適當的取代基包括，例如，羥基、硝基、氨基、亞胺基、氰基、囟素、硫代、硫酰氨基、脒基、氧代、氧代脒基、曱氧脒基、imidino、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低級烷基、卣代低級烷基、低級烷氧基、卣代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基等等。取代基本身也可以被取代。取代基上取代的基團可以是例如，羧基、卣素；硝基、氨基、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、氨基羰基、-SR、硫氨基、-S03H、-S02R或環(huán)烷基，其中R典型地是氬、羥基或低10級烷基。當被取代的取代基包括直鏈基團時，取代可以發(fā)生在鏈內(例如，2-羥基烷基、2-氨基丁基等等)或在鏈末端(例如，2-羥基乙基、3-氰基丙基等等)。被取代的取代基可以是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀排列的共價結合的碳或雜原子。4.1.2低級烷基和相關術語本文使用的"低級烷基，，是指包含l到IO個碳原子的支鏈或直鏈烷基，所述碳原子獨立地是未取代的或取代的，例如被一個或多個卣素、羥基或其他基團取代。低級烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等等。"烷基，，是指具有1到20個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和脂肪族基團。用于本發(fā)明的化合物的典型烷基是在它們主鏈上具有1到約6個碳原子的低級烯基。"烯基"是指具有一個或多個雙鍵并具有2到20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。"炔基"是指具有一個或多個叁鍵并具有2到20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。術語"卣代低級烷基"是指被一個或多個卣素原子取代的低級烷基》本文使用的"低級烷氧基"是指R0-，其中R是低級烷基。低級烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等等。本文使用的"低級烷硫基，，是指RS-，其中R是低級烷基。術語"烷氧基烷基"是指基團alk廣0-alk2，其中alk,是亞烷基或烯基，alk2是烷基或烯基。術語"低級烷氧基烷基"是指其中alld是低級亞烷基或低級烯基并且alk2是低級烷基或低級烯基的烷氧基烷基。術語"芳氧基烷基，，是指基團-亞烷基-o-芳基。術語"芳烷氧基烷基"是指基團-亞烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低級芳烷基。"環(huán)烷基"是指單環(huán)或多環(huán)低級烷基取代基。典型的環(huán)烷基取代基具有3-到8個主鏈(即環(huán))原子，其中每個主鏈原子是任選取代的碳。當在本文中以環(huán)烷基取代基使用時，本文的術語"多環(huán)，，是指稠合、非稠合的環(huán)碳結構和螺環(huán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、冰片基、降冰片基等等。本文的術語"環(huán)雜烷基"是指在環(huán)結構中具有1到5個，更典型地1到4個雜原子(即，非碳原子例如氮、硫和氧)的環(huán)烷基取代基，其中在環(huán)中其余原子是任選取代的碳。代表性的雜環(huán)烷基部分包括，例如，嗎啉代基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吡咯烷酮-基等等。術語"(環(huán)烷基)烷基"和"環(huán)雜烷基烷基"是指分別被環(huán)烷基或環(huán)雜烷基取代的烷基鏈。術語"卣代烷氧基"是指被一個或多個卣素原子取代的烷氧基。術語"卣代低級烷氧基"是指被一個或多個囟素原子取代的低級烷氧基。4.1.3卣素本文的"卣素"是指鹵素基團，例如氟、氯、溴或碘。4.1.4芳基和相關術語"芳基，，是指單環(huán)和多環(huán)芳香基，或具有至少一個芳香環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，具有3到14個主鏈碳原子。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基等等。"芳烷基"是指被芳基取代的烷基。典型地，用于本發(fā)明的化合物的芳烷基具有摻入到芳烷基的烷基部分的1到6個碳原子。在本發(fā)明的化合物中使用的適當的芳烷基包括例如，芐基、吡啶甲基等等。4.1.5雜芳基和相關術語本文的術語"雜芳基"是指在芳香環(huán)中具有1到4個雜原子作為環(huán)原子，環(huán)原子的其余部分是芳香或非芳香碳原子的芳基。當與芳基取代基結合使用時，本文的術語"多環(huán)"是指稠合和非稠合的環(huán)結構，其中至少一個環(huán)結構是芳香族，例如，苯并二噁唑、萘基等等。在本發(fā)明的化合物中作為取代基使用的示例性的雜芳基部分包括吡咬基、嘧咬基、噢唑基、p引咪基、咪唑基、噁唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、苯并瘞唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等等。4.1.6氨基和相關術語本文的"氨基"是指基團-冊2。本文的術語"低級烷基氨基"是指基團-NRR、其中R和R'分別獨立地選自氫或低級烷基。本文的術語"芳基氨基"是指基團-NRR'，其中R是芳基，IT是氫、低級烷基、芳基或芳烷基。本文的術語"芳烷基氨基"是指基團-NRR'，其中R是芳烷基，R'是氫、低級烷基、芳基或芳烷基。術語"雜芳基氨基"和"雜芳烷基氨基"定義與芳基氨基和芳烷基氨基類似。本文的術語"氨基羰基"是指基團-C(O)-匪2。術語"低級烷基氨基羰基，，、"芳基氨基羰基"、"芳烷基氨基羰基"、"雜芳基氨基羰基"和"雜芳烷基氨基羰基"是指基團-C(O)NRR',其中R和R'獨立地分別是氫和上述相應術語類似的任選取代的低級烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。4.1.7巰、磺酰基、亞磺酰基和相關術語術語"巰基"是指-SH。術語"低級烷硫基""芳硫基，，、"雜芳硫基"、"環(huán)烷硫基"、"雜環(huán)烷疏基"、"芳烷硫基"、"雜芳烷硫基"、"(環(huán)烷基)烷硫基"和"(雜環(huán)烷基)烷硫基"是指-SR,其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。本文的術語"磺?；?是指基團-S0廣。術語"低級烷基磺?；?，，、"芳基磺酰基，，、"雜芳基磺?；?、"環(huán)烷基磺酰基"、"雜環(huán)烷基磺?；?、"芳烷基磺?；?、"雜芳烷基磺?；?、"(環(huán)烷基)烷基磺?；?和"(雜環(huán)烷基)烷基磺?；?是指-S02R，其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。本文的術語"亞磺?；?是指基團-SO-。術語"低級烷基亞磺?；?、"芳基亞磺?；?，，、"雜芳基亞磺酰基，，、"環(huán)烷基亞磺?；?，、"雜環(huán)烷基亞磺?；?，，、"芳烷基亞磺?；?，、"雜芳烷基亞磺?；?、"(環(huán)烷基)烷基亞磺?；?和"(雜環(huán)烷基)烷基亞磺?；?是指-SOR,其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。4.1.8甲?；Ⅳ然?、羰基、硫羰基和相關術語。"甲?；?是指-C(O)H。"羧基"是指-C(O)OH。"羰基"是指二價基團-C(0)-。術語"低級烷基羰基"、"芳基羰基"、"雜芳基羰基"、"環(huán)烷基羰基"、"雜環(huán)烷基羰基"、"芳烷基羰基"、"雜芳烷基羰基"、"(環(huán)烷基)烷基羰基"和"(雜環(huán)烷基)烷基羰基，，是指-C(O)R，其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。"硫代羰基，，是指基團-C(S)-。術語"低級烷基硫代羰基"、"芳基硫代羰基，，、"雜芳基硫代羰基"、"環(huán)烷基硫代羰基"、"雜環(huán)烷基疏代羰基"、"芳烷基硫代羰基"、"雜芳烷基硫代羰基"、"(環(huán)烷基)烷基硫代羰基"和"(雜環(huán)烷基)烷基硫代羰基"是指-C(S)R，其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。"羰氧基"一般是指基團-C(0)-O-。術語"低級烷基羰氧基"、"芳基羰氧基，，、"雜芳基羰氧基"、"環(huán)烷基羰氧基"、"雜環(huán)烷基羰氧基"、"芳烷基羰氧基"、"雜芳烷基羰氧基"、"(環(huán)烷基)烷基羰氧基"和"(雜環(huán)烷基)烷基羰氧基"是指-C(O)OR，其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。"氧基羰基"是指基團-O-C(O)-。術語"低級烷基氧基羰基"、"芳基氧基羰基"、"雜芳基氧基羰基"、"環(huán)烷基氧基羰基"、"雜環(huán)烷基氧基羰基"、"芳烷基氧基羰基"、"雜芳烷基氧基羰基"、"(環(huán)烷基)烷基氧基羰基"和"(雜環(huán)烷基)烷基氧基羰基"是指-O-C(O)R，其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。"羰基氨基，，是指基團-匪-C(0)-。術語"低級烷基羰基氨基，，、"芳基羰基氨基"、"雜芳基羰基氨基，，、"環(huán)烷基羰基氨基，，、"雜環(huán)烷基羰基氨基"、"芳烷基羰基氨基"、"雜芳烷基羰基氨基，，、"(環(huán)烷基)烷基羰基氨基"和"(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨基"是指-NH-C(0)R,其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。此外，本發(fā)明包括N-取代的羰基氨基(-NR'C(0)R)，其中fT是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基并且R保持前述定義。"羰硫基"是指基團-C(0)-S-。術語"低級烷基羰硫基，，、"芳基羰硫基，，、"雜芳基羰疏基"、"環(huán)烷基羰硫基"、"雜環(huán)烷基羰硫基，，、"芳烷基羰硫基"、"雜芳烷基羰硫基"、"(環(huán)烷基)烷基羰硫基"和"(雜環(huán)烷基)烷基羰硫基"是指-C(0)SR,其中R分別是任選取代的低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、(環(huán)烷基)烷基和(雜環(huán)烷基)烷基。4.1.9亞曱基和次甲基本文使用的術語"亞曱基，，是指具有曱醛sp3雜化的未取代、單取代或二取代的碳原子(即，-CR-,其中R和R'是氫或獨立的取代基)。本文使用的術語"次甲基"是指未取代的或具有甲醛sp2-雜化的碳原子(即，-CR-或-CR-，其中R是氫或取代基)。4.2用于治療疾病的新化合物4.2.1新化合物的定義在第一個方面，本發(fā)明提供具有下列結構的化合物15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物1包括其藥學可接受的鹽、溶劑化物和水合物，Ri和R2獨立地選自氫、自素、氰基、羰基、羧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和任選取代的低級烷基羰基。RHU獨立地選自任選取代的低級烷基和低級羥基烷基，此外R3和R4，Rs和R6可以獨立地與和它們分別相連的氮一起形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)。但是，當R!和R2都選自氫、d—4烷基、C2—4烯基或卣代的Cw烷基時，R3-R6都不是取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Ch彿基；并且當Ri和Rs都是氫時，R3-R6都不與和它們分別相連的氮一起形成哌嗪-l-基。如上所示的化合物1的結構式隱含包括所有等價的共振結構。類似地，本文的所有特定共振結構的圖示定義為，除非另有特別說明，隱含包括所有等價的共振結構。這些共振結構和它們等價體的鑒定是本領域普通技術人員公知的。此外，盡管本文的圖示結構表示陽離子化合物，但是應當理解的是，本發(fā)明的化合物還包括與任何適當的互補陰離子配對的圖示陽離子。這些適當的互補陰離子的識別對于本領域普通技術人員是顯而易見的。在化合物1的一些實施方案中，^和R2中的至少一個是氫，在上述更特別的實施方案中，l和R2都是氫。在化合物1的其他實施方案中，R3-Re中的至少一個與分別和它們相連的氮一起是任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)；在上述更特別的實施方案中，上述5-或6-元環(huán)是飽和的。所述的化合物1的更特別的實施方案是其中上述飽和5-或6-元環(huán)是5-元環(huán)的那些。在更特別的實施方案中，上述飽和5-元環(huán)是吡咯基。在化合物1的其他實施方案中，K和R2獨立地選自卣素、羧基、羰基、氰基。在化合物1更特別的實施方案中，其中R!和R2獨立地選自卣素、羧基、羰基、氰基，R,和R2中的至少一個是鹵素；在更特別的實施方案中，Ri和R2中的至少一個是氯或氟。在更特別的實施方案中，K和R2中的至少一個是氟，或者I^和R2中的至少一個是氯。在化合物1的其他實施方案中，其中R!和R2獨立地選自鹵素、羧基、羰基、氰基，^和R2中的至少一個是鹵素，R,和R2都是鹵素；在后者中，更特別的實施方案是其中l(wèi)和R2是氯或氟的那些。后者的更特別的實施方案是其中R:和R2都是氟的那些，其中R!和R2都是氯的那些，和其中R,和R2中的一個是氯并且R:和R2中的另一個是氟的那些。在其中Ri和R2獨立地選自卣素、羧基、羰基、氰基，R！和R2都是卣素的化合物l的這些實施方案中，進一步是那些，其中RHU分別是任選取代的低級烷基；更特別地，其中R3-R6分別是任選取代的甲基或任選取代的乙基；更特別地，其中RH^分別是甲基或乙基；更特別地，其中R廣R6分別是甲基。在另一個方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物化合物2及其其藥學可接受的鹽、水合物和復合物。在另一個方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物:化合物3及其其藥學可接受的鹽、水合物和復合物。在另一個方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物:化合物4及其其藥學可接受的鹽、水合物和復合物。在另一個方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物:化合物5及其其藥學可接受的鹽、水合物和復合物。在另一個方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物:化合物6及其其藥學可接受的鹽、水合物和復合物。在另一個方面，本發(fā)明提供如下所示的新化合物:及其其藥學可接受的鹽、水合物和復合物。4.2.2本發(fā)明的化合物的合成可以使用本領域普通技術人員公知的方法和物質，結合本發(fā)明的內容來制備本發(fā)明的化合物。例如，上述化合物l所述的那些化合物的實施方案中，其中l(wèi)和R"蟲立地是氫、烷基或卣素，特別是氟和氯，RHl6獨立地是低級烷基，特別是曱基或乙基，或者與和它們化合物7相連的各個氮形成吡咯烷環(huán)，本領域普通技術人員可以使用如公開的美國專利申請US2006/0287523Al所述的方法來制備這些化合物，出于所有目的將該專利以整體通過參考引入本文。下面的4.3部分提供了實施例。上述化合物1所述的化合物，其中R,和R2都是氬，R3-R6包括與它們相連的各個氮形成取代的吡咯烷環(huán)，本領域普通技術人員可以4吏用例如Tetrahedron1997，53(29)，10083-10092;J.Heterocyclic.Chem.1993，30，1693;J.Med.Chem.2007，50(10)，2281-2284;和HistochemicalJournal,I(1969)，199-204提供的方法來制備這些化合物。出于所有目的將這些參考文獻都以整體通過參考引入本文。本領域普通技術人員使用已知方法和物質來制備本文所述的其他化合物。4.3治療病毒疾病的方法在另一方面，本發(fā)明提供一種處理感染病毒的動物的方法，包括給該動物施用治療有效量的具有下列結構的化合物化合物8包括其藥學可接受的鹽、溶劑化物和水合物。^和R2獨立地選自氫、卣素、氰基、羰基、羧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和任選取代的低級烷基羰基。R廣R6獨立地選自任選取代的j氐級烷基和低級羥基烷基，此外Rs和R4，R;和l可以獨立地與和它們分別相連的氮一起形成獨立的任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)。在一些實施方案中，病毒選自HCV、VEEV、RVFV、LASV和EB0V。在特別的實施方案中，病毒是HCV或VEEV;在更特別的實施方案中，病毒是HCV,在其他更特別的實施方案中，病毒是VEEV。在其他實施方案中，病毒是LASV、RVFV或EBOV;在更特別的實施方案中，病毒是RVFV，在其他更特別的實施方案中，病毒是EBOV，在其他更特別的實施方案中，病毒是LASV。本發(fā)明的化合物對于不同病毒類型，包括HCV、VEEV、RVFV、EBOV、WNV、DENV、LASV、CHK、WEEV、EEEV和PTV具有通過EC99(uM)所測定的所證明的活性，如表l所示<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>jJ:匕夕卜，才艮據乂>開方法(Bray，M.，K.Davis,T.Geisbert，C.Schmaljohn，和J.Huggins.1998."AmousemodelforevaluationofprophylaxisandtherapyofEbolahemorrhagicfever."J.Infect.Dis.178:651-661，出于所有目的將其以整體通過參考引入本文)，在如4.4.2.1部分所述的埃博拉病毒(EBOV)和馬爾堡感染的動物模型中測定二甲基亞甲基藍(二曱基MB)。結果分別如附圖1A和1B，以及附圖2A和2B所示。附圖1A顯示的是對照組，其沒有接受任何化合物。在第3天對照小鼠顯示是健康的，但是到第5天都顯示出應激癥狀("邊緣波動(ruffling)")。在第6天，超過一半的小鼠死亡；另一半明顯感染病毒患病。至第10天，對照組的所有小鼠都死亡了。相反(附圖IB),用本發(fā)明的化合物處理的小鼠在第5天都沒有顯示癥狀，在第6至第9天出現一些應激體征，然后至第10天完全恢復。因此，本發(fā)明的化合物為研究組提供了完全的預防作用。附圖2A顯示的是對照組，其沒有接受任何化合物。在第4天對照小鼠顯示是健康的，但是到第5天都顯示出應激癥狀("邊緣波動，，)并有2只小鼠死亡。在第6天，所有小鼠都死亡或染病。至第7天，對照組的所有小鼠都死亡了。相反，如附圖2B所示，用本發(fā)明的化合物處理的所有小鼠在第3天都沒有顯示癥狀。在第4天，2只小鼠死亡，存活的小鼠顯示應激。至第6天，4只小鼠死亡，剩余的6只顯示應激。但是至第9天，存活的小鼠都恢復了。因此本發(fā)明的化合物為研究組的60%的小鼠提供了預防作用。上表和附屬的附圖所示的數據表明，本發(fā)明針對令人驚奇的廣譜病毒類型提供了治療病毒感染的化合物和方法，這與現有的一般只能針對特定病毒類型的化療方法完全不同。由于不同病毒家族具有顯著不同的復制機制，本發(fā)明提供的新化合物和方法可以確定地認為是廣i普抗病毒化合物和抗病毒治療方法?？梢杂帽绢I域普通技術人員已知的方法和物質配制本發(fā)明的新化合物并施用于患者。類似地，可以用本領域普通技術人員已22知的方法和物質實施本發(fā)明的方法。4.4實施例提供下列實施例來說明本發(fā)明的某些方面并幫助本領域技術人員實施本發(fā)明。不能認為這些實施例是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。4.4.1化合物的合成4.4.1.1化合物3和化合物4的合成化合物3和化合物4的合成如合成路線1所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>化合物3R=F化合物4R=CI合成路線1將商業(yè)可購得的原料la或lb(0.1mol)置于氮氣大氣下，并與三甲基磷酸酯((CH3)3P-0，0.102mol)混合。將該混合物緩慢加熱至約150°C(不少于40分鐘的時間)，該混合物在約200'C的最終溫度下回流2小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，緩慢加入約100毫升(ml)的NaOH(15g)水溶液中。然后用二氯甲烷(CH2C12)萃取所得到的水混合物，并用Na2S04/NaOH干燥。收率2a:10.8g;2b:12.0g。接著，將中間體2a或2b(77.7mmol)溶于約60ml的6N鹽酸，在冰浴下將該溶液緩慢加入到約20ml的NaN02水溶液中。將所得到的混合物在室溫下攪拌約1小時。形成了黃色沉淀，收集并用冷2NHC1和乙醚洗滌，分別得到基本上純的所需的產物3a或3b。收率3a:8.2g;3b:10.0g。然后將產物3a(或3b)(5.0g)懸浮于約80ml的4NHC1中，向該混懸液中加入足夠的鋅(Zn)，直至反應混合物變無色。過濾該無色混合物，用NaOH水溶液中和濾液。用CH2Ch萃取該水溶液；用Na2S04干燥有機層，并用硅膠柱進行色語純化，用CH2C12/CH30H(100:3)溶劑混合物洗脫。收率4a:3.0g;4b2.8g。4.4.1.1.1化合物3的合成將約2.0g的硫化鈉(NazS.卵20)溶于約8ml的水；將約8.1g的三氯化鐵溶于50ml的2N鹽酸。將中間體4a(2.0g)溶于約20ml3NHC1，在攪拌下，交替加入0.8ml的硫化鈉溶液的等分部分，并然后加入約5ml的三氯化鐵溶液的等分部分，直至這兩種溶液都已經加入。在加入最終的等分部分后繼續(xù)攪拌約2小時，在此期間形成了沉淀。過濾沉淀；將濾餅溶于甲醇；用CH2Ch(100ml,3次)萃取濾液。干燥(Na2S00有機層，并與濾餅的甲醇溶液混合。濃縮該溶液，粗產物用硅膠柱進行色語純化(數次)，用CH2C12/CH30H(12:l)洗脫，然后真空千燥。收率12.2mg。4.4.1.1.2化合物4的合成將約6.4g的疏化鈉(Na2S卵20)溶于約25ml的水，將約8.1g的三氯化鐵溶于160ml的2N鹽酸。將中間體4b(5.0g)溶于約65ml3NHC1,在攪拌下，交替加入1.25ml的石克化鈉溶液的等分部分，然后加入約8ml的三氯化鐵溶液的等分部分，直至這兩種溶液都已經加入。在加入最終的等分部分后繼續(xù)攪拌約12小時，在此期間形成了沉淀。過濾沉淀(粗產品)，將濾餅溶于甲醇，用硅膠柱進行色語純化(數次)，用CH2C12/CH30H(14:l)洗脫，然后真空干燥。收率9.1mg。4.4.1.2化合物6的合成化合物6的合成如合成路線2所述。合成路線24.4.1.2.l溴化3，7-二溴吩噻嗪-5-鏞的合成將商業(yè)可購得的吩瘞溱(2.0g，10.Ommol)溶于約120ffll的基本上不含氧的冰醋酸，在強烈攪拌下，以單一份將溴(Br2)的乙酸溶液(IOOml，10%,v/v，195mmol)加入到吩噢喚溶液中。繼續(xù)攪拌約1分鐘，然后向該混合物中加入約400ml的水，因此形成了紅色沉淀。過濾該紅色沉淀，用水和二乙基醚(CH30CH3)洗滌并真空干燥。收率4.4g(粗，約100%)。4.4.1.2.2化合物6的合成在強烈攪拌下，以單一份向保持在N2下的吡咯烷(1.5ml，18麵1)的約250ffllCHCl3溶液中加入如上制備的約1.0g(2.3畫l)的溴化3，7-二溴吩噻嗪-5-銀。3小時后，真空下除去CHCh,將粗產物溶于約150ml的CH2C12，用約50mlHBr(1%,v/v)萃取l次，用約50ml水萃取1次。用Na2S04干燥有機層，濃縮，粗產物在硅膠上進行色譜純化(2次)，首先用CH2C12/CH30H(20:1)，然后用CH2C12/CH30H(10:l)洗脫。通過重結晶(CH2C12/PE,2次)純化所得到的粗產物并真空干燥。收率145mg(15%)。4.4.1.2.3化合物7的合成化合物7的合成如合成路線3所述。25CuSO,仵合物7合成路線34.4.2生物學研究4.4.2.1埃博拉(EBOV)和馬爾堡活病毒的動物分析將受試化合物(亞甲基藍，二甲基MB)以800pg/ml溶于鹽水，從第2天開始，通過腹腔內注射(IP)施用100jj1，每天2次。將受試化合物(二甲基MB)以160pg/ml溶于鹽水，從第2天開始，通過IP施用100ng/ml，每天2次。在第2天施用化合物，但無病毒和鹽水對照組(第3和4組)。從第O天開始病毒培養(yǎng)(第1，2和4組)。注意，在病毒培養(yǎng)前,鹽水對照組的動物(第4組)接受2天的鹽水。在第O天將l,000pfuEBOV或馬爾堡病毒通過IP給予第1，2，4，5和6組。Na2Cr20:NH2、s,S03HNl26組說明#小鼠處死的時間(每次處死3只小鼠)1(高劑量)1，000pfuEB0V:5mg/kg/日16天數+4,天數+7,結束時二曱基MB2(低劑量)1，000pfuEB0V:1.0mg/kg/日16天數+4,天數+7，結束時二甲基MB35邁g/kg/日的二曱基MB16天數+4,天數+7，結束時4鹽水+1000pfuEBOV16天數+4,天數+7，結束時每天監(jiān)測小鼠的臨床體征，包括邊緣波動、不動性。每天給小鼠稱重，并記錄它們的體重。EBOV的結果如附圖1A和1B所示。對照組的小鼠(即，未處理的小鼠)至第3天有明顯的發(fā)病率，至第6天發(fā)病率為100%。用該化合物處理的小鼠從第3天開始顯示發(fā)病率，但是至第6天已經恢復，100%存活。馬爾堡的結果如附圖2A和2B所示。對照組的小鼠在第4天顯示應激，并死亡。4.4.3病毒收率降〗氐和標準病毒斑試驗4.4.3.1病毒斑減少試驗以2.5jiM，10uM和20pM的濃度，以一式三份進行上述各化合物的所述測定。將維洛(Vero)細胞置于12-或24-孔板上。當細胞80%-90%融合時，在37。C下分別用100pfu或50pfu的VEEV特立尼達病毒感染它們1小時，并分別搖動15分鐘。在感染后，移除接種物，用最終濃度1%瓊脂，1xEMEM,10%FBS，Pen/Strep和不同濃度的受試化合物的標準病毒斑試驗涂液替代。這些是預定的或者是由高濃度得到的"系列稀釋液"。出于對照和比較目的，包括不含受試劑的VEEV特立尼達。該12-孔板的每個孔使用lml的涂液。24-孔板的每個孔需要0.5ml的涂液。將該板在37'C和5%C02下培養(yǎng)過夜。在約24hpi下，加入第二涂液，包含最終濃度為1%瓊脂，1xEMEM，10%FBS，Pen/Strep和5%中性紅;將該板在37。C和5%C02下培養(yǎng)過夜。將病毒斑計數，記錄數據并分析。對EEEV、WNV、CHK和WEEV進行相同的試驗；這些病毒的各EC99值如上所述。用該方案確定DENV的活性，其中以一(l)的多重感染，用DENV感染細胞。在感染后六(6)天收集細胞，如上所述分析。4.4.4HCV活性試驗4.4.4.1.1復制子效力和細胞毒性用化合物的系列稀釋液(DMSO用作溶劑)處理Huh-luc細胞(穩(wěn)定復制Bartenschlager13891uc-ubi-neo/NS3-3'/ET遺傳型lb復制子)72小時。通過生物發(fā)光法測定復制子的復制數，進行非線性回歸以計算EC50。用Promega細胞滴定-Glo細胞存活試驗測定用相同藥物稀釋液處理的平行板的細胞毒性。4.4.4.2抗感染性HCV的效力和細胞毒性感染過表達CD81的Huh-7細胞(稱作Lun-CD81)~8天，在該時間大部分細胞都被感染(即，對HCV核心蛋白呈陽性)。在~103灶形成單位(ffu)/ml產生病毒。分別以5xl07孔和2.5xlOV孔的密度將被感染的細胞植入96孔和24孔板中。在下一日，用PBS洗滌細胞3次，向各孔中加入化合物稀釋液(在完全DMEM中)。然后將細胞在37。C下培養(yǎng)3天。在3天結束時，以下列方法測定感染和病毒產生a.RM復制(EC5。)-96孔板用于ECs。測定，使用新NS3蛋白酶底物測定。b.病毒產生(ECs。)-從24孔板中除去上清液，進行端點限定稀釋測定，其中再用3天感染首次用于實驗的細胞以確定上清液中感染性病毒的量。然后用4%的多聚甲酪固定細胞，用抗-HCV核心抗體進行間接免疫焚光檢驗。將各化合物稀釋液的HCV-陽性病灶計數，以計算ECso值。c.細胞毒性(ECs。)-96孔板用于EC5。測定，使用Proraega細胞滴定-Glo測定。4.4.5RVFV和LASV的標準病毒斑試驗將約540nl的培養(yǎng)基(完全EMEM)等分到6排滴定盒中。通過向每排的第一個孔中加入約60p1的各樣品來制備樣品稀釋液。首先加入所有樣品，然后將板下的總共6組稀釋液稀釋成1:10(60lil加入54Qjal，在分別轉移前通過來回吸取6次徹底混合)。包括陽性對照組。用微量化學方法將維洛6-孔板的培養(yǎng)基排空到dispo/kiU盤中。該板是200m1/孔，一式兩份(頂部和底部)。通過下列方式，以-6稀釋液開始并使用相同的尖端，直至-l倍稀釋_1-2_3_1-2-3_4_5一6一4一5一6在裝入樣品后適當搖動該板，以使病毒分散到整個孔中。將樣品在37C下培養(yǎng)約1小時，確保每15分鐘搖動板，以使中間的板不會變干燥。在水浴中將該板2xEBME+10%FBS+1%藥劑加熱至37。C。制備1%瓊脂糖(100mldiH20中含lg瓊脂糖)并通過微波加熱直至瓊脂糖溶解。在培養(yǎng)期間，將剩余的溶液在水浴中冷卻至45J從培養(yǎng)器中取出該板，并在涂液前立即與等份的2xEBME和1%瓊脂糖混合(以避免凝集和固化)。每孔加入約2ml的涂液培養(yǎng)基(2xEBME+補充/1%瓊脂糖)，約12ml涂液/板。在第3天，用2ml的涂液培養(yǎng)基+4。/。中性紅溶液(4m1/100ml涂液)進行另外的涂液。在下一日讀取每種稀釋液的病毒斑數。5結論從上文中本領域普通技術人員將會意識到，本發(fā)明提供了新的化合物和方法，這是對現有抗病毒治療的重要補充，提供了確定的廣鐠抗病毒活性。后述的性質是重要的，提供了能夠對抗現有病毒、新出現病毒和武器化的病毒的日益增長的危險的化療方法。盡管本文已經描述了各種特定的實施方案和實施例，但是本領域普通技術人員將會理解，可以通過很多不同的方法實現本發(fā)明而不脫離本說明書的精神或范圍。權利要求1.一種具有下列結構的化合物包括其藥學可接受的鹽、溶劑化物和水合物，其中R1和R2獨立地選自氫、鹵素、氰基、羰基、羧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和任選取代的低級烷基羰基；和R3-R6獨立地選自任選取代的低級烷基和低級羥基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以獨立地與和它們分別相連的氮一起形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)；條件是，當R1和R2選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基或鹵代的C1-4烷基時，R3-R6都不是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基；并且當R1和R2都是氫時，R3-R6都不與和它們分別相連的氮一起形成哌嗪-1-基。2.權利要求l的化合物，其中Id和R2中的至少一個是氫。3.權利要求2的化合物，其中R!和R2都是氫。4.權利要求1的化合物，其中R廣IU中的至少一個與和它們分別相連的氮形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)。5.權利要求4的化合物，其中所述5-或6-元環(huán)是飽和的。6.權利要求5的化合物，其中所述5-或6-元環(huán)是5元環(huán)。7.權利要求6的化合物，其中所述5元環(huán)是吡咯基。8.權利要求7的化合物，具有下列結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>9.權利要求l的化合物，其中Id和R2獨立地選自鹵素、羧基、羰基和氰基。10.權利要求9的化合物，其中R!和R2中的至少一個是鹵素。11.權利要求10的化合物，其中所述^和R2中的至少一個是氯或氟。12.權利要求11的化合物，其中所述R,和Rz中的至少一個是氟。13.權利要求11的化合物，其中所述I^和R2中的至少一個是氯。14.權利要求10的化合物，其中Ri和R2都是鹵素。15.權利要求14的化合物，其中R,和R2都是氯或氟。16.權利要求15的化合物，其中R,和R2都是氟。17.權利要求15的化合物，其中R，和R2都是氯。18.權利要求15的化合物，其中R,和R2中的一個是氯，R,和R2中的另一個是氟。19.權利要求15的化合物，其中R3-R6分別是任選取代的低級烷基，20.權利要求19的化合物，其中R3-R6分別是任選取代的甲基或任選取代的乙基。21.權利要求20的化合物，其中R3-R6分別是甲基或乙基。22.權利要求21的化合物，其中RHl6分別是甲基。23.—種治療感染病毒的動物的方法，包括給該動物施用治療有效量的具有下列結構的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>包括其藥學可接受的鹽、溶劑化物和水合物，其中R,和R2獨立地選自氫、卣素、氰基、羰基、羧基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基和任選取代的低級烷基羰基；和R廠R6獨立地選自任選取代的低級烷基和低級羥基烷基，此外l和R4，Rs和R6可以獨立地與和它們分別相連的氮一起形成任選取代的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)。24.權利要求23的方法LASV和EB0V。25.權利要求24的方法26.權利要求25的方法27.權利要求25的方法28.權利要求24的方法29.權利要求28的方法30.權利要求28的方法31.權利要求28的方法其中所述病毒選自HCV、VEEV、RVFV、其中所述病毒是HCV或VEEV。其中所述病毒是HCV。其中所述病毒是VEEV。其中所述病毒是LASV、RVFV或EBOV。其中所述病毒是RVFV。其中所述病毒是EBOV。其中所述病毒是LASV。全文摘要提供預防和治療病毒感染的化合物和方法。在一些實施方案中，提供具有廣譜抗病毒活性的新化合物。在更特別的實施方案中，所述化合物和方法可以有效對抗病毒例如委內瑞拉馬腦炎、西尼羅河病毒和丙型肝炎。文檔編號C07D279/18GK101631780SQ200880008338公開日2010年1月20日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2007年4月3日發(fā)明者B·弗瑞曼,C·克萊爾,J·普萊特尼爾,V·林格帕,W·漢森申請人:普羅瑟塔生物諧成公司