專利名稱:D-氨基酸氧化酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及酶抑制劑,尤其是D-氨基酸氧化酶(DAAO)的抑制劑。
背景技術(shù):
酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)代謝D-氨基酸,特別是在生理pH下體外代謝D-絲氨酸。DAAO在哺乳動物腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)中表達。D-絲氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)的作用在谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)選擇性亞型——在神經(jīng)元中表達的離子通道,這里稱為NMDA受體——的活化中是重要的。
NMDA受體介導(dǎo)許多生理功能。NMDA受體是含有多個蛋白亞單位的絡(luò)離子通道,所述蛋白亞單位充當遞質(zhì)氨基酸的結(jié)合位點和/或充當別構(gòu)調(diào)節(jié)結(jié)合位點以調(diào)節(jié)離子通道活性。神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放的D-絲氨酸在腦中具有與NMDA受體相似的分布,并且充當這些受體的別構(gòu)“甘氨酸”位點的內(nèi)源性配體(Mothet等,PNAS,974926(2000)),其存在(occupation)對于NMDA受體運轉(zhuǎn)是必需的。D-絲氨酸在腦中通過絲氨酸消旋酶合成并且在釋放后被D-氨基氧化酶(DAAO)降解。
抑制DAAO的酶循環(huán)的小的有機分子可被用于控制D-絲氨酸的水平,并且因此可影響腦中NMDA受體的活性。NMDA受體活性在多種疾病狀態(tài)中是重要的,所述疾病狀態(tài)如精神分裂癥、精神病、共濟失調(diào)、缺血、包括神經(jīng)性疼痛在內(nèi)的幾種形式的疼痛、以及記憶和認知的缺陷。
DAAO抑制劑也可以控制D-絲氨酸氧化的毒性代謝物——例如過氧化氫和氨——的產(chǎn)生。因此,這些分子可以影響神經(jīng)變性疾病中細胞消亡的發(fā)展。神經(jīng)變性疾病是這樣的疾病,其中CNS神經(jīng)元和/或外周神經(jīng)元經(jīng)受功能逐步損失,通常伴隨(并且可能由下列情況引起)神經(jīng)元本身或其與其它神經(jīng)元的界面的結(jié)構(gòu)的物理損壞。這樣的病癥包括帕金森病、阿耳茨海默病、亨延頓舞蹈病和神經(jīng)性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受體在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的興奮性突觸處表達。這些受體介導(dǎo)寬范圍的腦部過程(brainprocesses),包括突觸可塑性,其與某些類型的記憶形成和學(xué)習(xí)相關(guān)。NMDA-谷氨酸受體需要兩種激動劑的結(jié)合以誘導(dǎo)神經(jīng)傳遞。這些激動劑的一種是興奮性氨基酸L-谷氨酸,而在所謂的″馬錢子堿不敏感性甘氨酸位點″上的第二種激動劑現(xiàn)在被認為是D-絲氨酸。在動物中,D-絲氨酸通過絲氨酸消旋酶從L-絲氨酸合成,并且通過DAAO被降解為其相應(yīng)的酮酸。同樣,絲氨酸消旋酶和DAAO被認為通過調(diào)節(jié)D-絲氨酸的CNS濃度在調(diào)節(jié)NMDA神經(jīng)傳遞中起關(guān)鍵作用。
已知的DAAO抑制劑包括苯甲酸、吡咯-2-羧酸和吲哚-2-羧酸,如Frisell等在J.Biol.Chem.,22375-83(1956)和Parikh等在JACS,80953(1958)中所述。吲哚衍生物以及特別是某些吲哚-2-羧酸酯已經(jīng)在治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)毒性損傷的文獻中予以描述。EP 396124公開了用于治療或處理由CNS病癥或損傷性事件引起的神經(jīng)毒性損傷或治療或處理神經(jīng)變性疾病的吲哚-2-羧酸酯和衍生物。給出可導(dǎo)致神經(jīng)毒性損傷的損傷性事件的數(shù)個實例,其包括低氧、缺氧和缺血,它們與圍產(chǎn)期窒息、心跳停止或中風(fēng)相關(guān)。神經(jīng)變性與CNS病癥諸如驚厥和癲癇相關(guān)。授予Cugola的美國專利號5,373,018;5,374,649;5,686,461;5,962,496和6,100,289公開了使用吲哚衍生物治療神經(jīng)毒性損傷和神經(jīng)變性疾病。上述參考文獻沒有提到提高或增強學(xué)習(xí)、記憶或認知。
授予Heefner等的WO 03/039540、授予Fang等的美國專利申請?zhí)?005/0143443和授予Fang等的2005/0143434公開了DAAO抑制劑——其包括吲哚-2-羧酸——和增強學(xué)習(xí)、記憶和認知的方法以及用于治療神經(jīng)變性病癥的方法。專利申請?zhí)朩O/2005/089753公開苯并異噁唑類似物和治療精神病癥如精神分裂癥的方法。然而,仍然需要有效治療記憶缺陷、學(xué)習(xí)障礙、認知喪失和其它與NMDA受體活性相關(guān)的癥狀的其它藥物分子。本發(fā)明著眼于該需要和其它需要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供可用于預(yù)防和治療多種疾病和/或病癥——包括神經(jīng)障礙、疼痛、共濟失調(diào)和驚厥——的D-氨基酸氧化酶的新型抑制劑。
在第一方面,本發(fā)明提供具有根據(jù)式(VI)的結(jié)構(gòu)的化合物
在式(VI)中,Z是選自O(shè)和S的成員。X、Q和Y是獨立地選自-CR1R2、C=O、C=S、C=NR3和C=CR40R41的成員,條件是X、Q和Y中至少一個不是-CH2-。X和Q任選地被連接以形成3-、4-或5-元環(huán)。Y和Q任選地被連接以形成3-、4-或5-元環(huán)。X和Y與它們所連接的原子一起任選地被連接以形成5-至7-元環(huán),因此形成雙環(huán)亞結(jié)構(gòu)。
在式(VI)中,R3是選自下列的成員H、OR12、?;R12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R12和R13是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在式(VI)中,R4是選自下列的成員H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4-C6未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基取代的烷基以及雜環(huán)烷基取代的烷基。R14和R15是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在式(VI)中,各個R1、各個R2、各個R40和各個R41是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、?;?、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)PR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中p是選自0至2的整數(shù)。相鄰的R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-、4-或5-元環(huán)。在一個實例中,R1和R2沒有被結(jié)合以形成環(huán)。R14’和R15’是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R14和R15與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。在一個實例中,當X是C=O時,那么R4不是H。在另一實例中,當X是C=O時,那么Q和Y不是-CH2-。在又一實例中,當X是CHR1時,其中R1是乙基、丙基或丁基,那么R4不是H。在進一步的實例中,當X是CHR1時,其中R1是乙基、丙基或丁基,那么Q和Y不是-CH2-。在另一實例中,當X是CHR1時,其中R1是乙基、丙基或丁基,那么Y不是C=O和CR1R2,其中R1和R2兩者都是-O-?;?如,OAc)。在進一步的實例中,當R4是H時,那么X和Y不都是CR1R2,其中R1和R2兩者都不是H(如,X和Y不都是C(Me)2)。
在式(VI)中,R6是選自O(shè)H和O-X+的成員,其中X+是陽離子。
式(VI)的化合物包括對于各個化合物來說的任何的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物和純對映異構(gòu)體形式。
在根據(jù)上述方面的一個實施方式中,在式(VI)中的R1、R2、R3、R40和R41中至少一個具有下式
其中R50是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基和稠環(huán)系統(tǒng);并且其中L1是連接部分,其是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在根據(jù)任一上述實施方式的一個實例中,R1、R2和R3中至少一個具有的分子式選自下列的成員
其中n是1至5的整數(shù)。在上述結(jié)構(gòu)中,各個E是獨立地選自下列的成員-O-、-S-、-NR43-、-C(O)NR43-、-NR43C(O)-、-S(O)2NR43-和-NR43S(O)2-,其中各個R43是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
R16和R17是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R1、R16和R17中的兩個或R2、R16和R17中的兩個與它們所連接的碳原子一起,任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán),其中所述環(huán)是選自下列的成員取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,并且其中所述環(huán)任選地稠合于R50。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,(CR16R17)n是選自下列的成員-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R50是選自下列的成員取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R50是取代或未取代的芳基并且具有下式
其中m是0至5的整數(shù)。各個R5是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、羥基、烷氧基、酰基、C(O)OR18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。相鄰的R5與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成環(huán)(如取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基)。R18和R19是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R20是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R18、R19和R20中兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,本發(fā)明的化合物具有的分子式選自下列的成員
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,本發(fā)明的化合物具有的分子式選自下列的成員
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,本發(fā)明的化合物具有的結(jié)構(gòu)是選自下列的成員
其中R30和R31是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。例如,R30和R31不都是甲基。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R30和R31中至少一個具有下式
其中各個n是0至5的整數(shù)。R55是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。各個R32和各個R33是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R32和R33與它們所連接的碳原子一起,任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán),其任選地稠合于R55。
根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,本發(fā)明的化合物具有下式
其中R1和R2中至少一個不是H。在上式中,相鄰的R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-、4-或5-元環(huán)。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,本發(fā)明的化合物具有的分子式是選自下列的成員
其中R1不是H,并且顯示出關(guān)于R1的絕對立體化學(xué)。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R1是取代或未取代的烷基。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R1是選自下列的成員取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基和取代或未取代的異丁基。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R1是芳基-取代的烷基或雜芳基-取代的烷基。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R1是用選自下列的成員取代的烷基取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,Z是O。
在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,R1和R2是獨立地選自下列的成員H、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基取代的烷基和雜環(huán)烷基取代的烷基,其中環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團任選地被取代。
在另一實例中,本發(fā)明提供藥物組合物,其包括本發(fā)明的化合物(如,在任何上述實施方式中描述的任何化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
在另一實例中,本發(fā)明提供組合物,其包括本發(fā)明化合物(如,在任何上述實施方式中描述的任何化合物)的第一立體異構(gòu)體和至少一個另外的立體異構(gòu)體,其中所述第一立體異構(gòu)體相對于所述至少一個另外的立體異構(gòu)體以至少80%的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量存在。
在第二方面中,本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防病癥的方法,所述病癥是選自神經(jīng)障礙、疼痛、共濟失調(diào)和驚厥的成員。所述方法包括向需要其的對象施用治療有效量的式(I)化合物
其中Z是選自O(shè)和S的成員。A是選自NR7、S和O的成員。X、Q和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、CR1、-(CR1R2)q-、C=O、C=S、C=NR3和C=CR40R41,其中q是選自1和2的整數(shù)。在式(I)中,所述環(huán)——其包括Q、X和Y——是非芳族環(huán)。X和Q任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。Y和Q任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。X和Y與它們所連接的原子一起,任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán),由此形成雙環(huán)亞結(jié)構(gòu)。
在式(I)中,R3和R7是獨立地選自下列的成員H、OR12、?;R12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R12和R13是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在式(I)中,R4、各個R1、各個R2、各R40和各個R41是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、?;?、C(O)OR14、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)PR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中p是選自0至2的整數(shù)。R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。R14和R15是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R14和R15與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
在式(I)中,R6是選自下列的成員OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9’R10、NR9OR10、NR9SO2R11,其中X+是陽離子。R6和R7與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。R8是選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基和單個負電荷。R9、R9’和R10是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R11是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R8、R9、R9′、R10和R11中至少兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
在根據(jù)任一上述實施方式的一個實例中,在式(I)中,A是NR7(如NH)。在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,在式(I)中,R6是OR8或O-X+。例如,R8是選自下列的成員H和單個負電荷。在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,在式(I)中,R1和R2是獨立地選自下列的成員H、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基-取代的烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基-取代的烷基。在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,在式(I)中,X、Q和Y中至少一個不是-CH2-。
式(I)的化合物包括對于各個化合物來說的任何的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物和純對映異構(gòu)體形式。
在一個實例中,式(I)的化合物具有根據(jù)式(VI)的結(jié)構(gòu)
其中Z、R4、R6、X、Q和Y如本文上面概述地定義。對于式(VI)本文上面概述的所有示例性實施方式同樣適用于該段的化合物和本發(fā)明的方法。
本發(fā)明進一步提供增強哺乳動物對象(如人患者)的認知的方法。該方法包括給對象施用有效量的本發(fā)明化合物。該化合物可以是本文上面所描述的任何化合物。在一個實例中,該化合物是根據(jù)式(I)的化合物。在另一實例中,該化合物是根據(jù)式(VI)的化合物。對于式(I)和式(VI)本文上面所描述的任何實施方式同樣適用于該段的方法。
本發(fā)明進一步提供抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)活性的方法,所述方法包括使所述DAAO與本發(fā)明的化合物接觸,其中所述化合物可以是本文上面所描述的任何化合物。在一個實例中,所述化合物是根據(jù)式(I)的化合物。在另一實例中,所述化合物是根據(jù)式(VI)的化合物。對于式(I)和式(VI)本文上面所描述的任何實施方式同樣適用于該段的方法。
本發(fā)明進一步提供增加哺乳動物(如嚙齒動物或人類)的腦中D-絲氨酸水平的方法。所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的本發(fā)明化合物,其中所述化合物可以是本文上面所描述的任何化合物。在一個實例中,所述化合物是根據(jù)式(I)的化合物。在另一實例中,所述化合物是根據(jù)式(VI)的化合物。對于式(I)和式(VI)本文上面所描述的任何實施方式同樣適用于該段的方法。
發(fā)明詳述 I.定義
當取代基由它們傳統(tǒng)的從左到右書寫的化學(xué)式指定時,它們同樣包括化學(xué)上相同的取代基,所述取代基由從右到左書寫該結(jié)構(gòu)得到,例如,-CH2O-也擬敘述為-OCH2-。
術(shù)語“烷基”,其本身或作為另一取代基的一部分,除非另有說明,指直鏈或支鏈、或環(huán)烴基、或其組合,其可以是完全飽和的、單不飽和的或多不飽和的,并且可以包括二價基和多價基——其具有指定的碳原子數(shù)(即C1-C10指一到十個碳)。飽和烴基的實例包括但不限于基團例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基,例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。不飽和烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的基團。不飽和烷基的實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁間二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高級同系物和異構(gòu)體。除非另有說明,術(shù)語“烷基”也指包括那些在下面更詳細定義的烷基衍生物,如“雜烷基”,其差異為為了有資格作為烷基,雜烷基基團通過碳原子被連接到分子的剩余部分。限定為烴基的烷基被稱為“同烷基(homoalkyl)”。
術(shù)語“鏈烯基”其本身或作為另一個取代基的一部分以其常規(guī)的意義使用,并且指從烯衍生的基團,作為實例但不限于取代或未取代的乙烯基和取代或未取代的丙烯基。典型地,鏈烯基具有1到24個碳原子,其中優(yōu)選的是具有1到10個碳原子的那些基團。
術(shù)語“亞烷基”其本身或作為另一個取代基的一部分,是指衍生自烷烴的二價基,作為實例但不限于-CH2CH2CH2CH2-,并進一步包括下列描述為“雜亞烷基”的那些基團。典型地,烷基(或亞烷基)將具有1到24個碳原子,在本發(fā)明中優(yōu)選的是具有10個或更少碳原子的那些基團?!暗吞纪榛被颉暗吞紒喭榛笔歉替湹耐榛騺喭榛ǔ>哂邪藗€或更少碳原子。
術(shù)語″烷氧基″、″烷基氨基″和″烷基硫代″(或硫代烷氧基)以其常規(guī)的意義使用,并且是指分別經(jīng)由氧原子、氨基或硫原子連接到分子的剩余部分的那些烷基。
除非另有說明,術(shù)語“雜烷基”其本身或與其它術(shù)語結(jié)合,是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或環(huán)烴基、或它們的組合,其由指定數(shù)目的碳原子和至少一個選自O(shè)、N、Si、S、B和P的雜原子組成,并且其中氮和硫原子可任選被氧化,以及氮雜原子可任選被季銨化。雜原子(一個或多個)可置于雜烷基的任何內(nèi)部位置或者置于烷基連接到分子剩余部分的位置處。實例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。高達兩個的雜原子可以是連續(xù)的,諸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。相似地,術(shù)語“雜亞烷基”其本身或作為另一個取代基的一部分,是指衍生自雜烷基的二價基,作為實例但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基,雜原子也可占據(jù)鏈末端的一端或兩端(例如,亞烷氧基、亞烷二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。更進一步,對于亞烷基和雜亞烷基連接基團,連接基團的取向不暗指連接基團分子式的書寫方向。例如,式-CO2R’-表示-C(O)OR’和-OC(O)R’。
除非另有說明,術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”其本身或與其它術(shù)語結(jié)合分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)形式。另外,對于雜環(huán)烷基,雜原子可占據(jù)雜環(huán)連接到分子剩余部分的位置?!碍h(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”取代基可以直接或通過連接體連接到分子的剩余部分。示例性的連接體是亞烷基。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
術(shù)語“鹵”或“鹵素”其本身或作為另一個取代基的一部分,除非另有說明,指氟、氯、溴或碘原子。另外,術(shù)語例如“鹵烷基”指包括單鹵烷基和多鹵烷基。例如,術(shù)語“鹵(C1-C4)烷基”指包括但不限于,三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有說明,術(shù)語“芳基”指多不飽和的芳族取代基,其可以是單環(huán)或多環(huán)(優(yōu)選1到3個環(huán)),所述多環(huán)稠合在一起或共價連接。術(shù)語“雜芳基”指含有一個到四個選自N、O、S、Si和B的雜原子的芳基(或芳環(huán)),其中氮和硫原子被任選氧化,并且氮原子(一個或多個)被任選季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的剩余部分。芳基和雜芳基的非限定性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳環(huán)和雜芳環(huán)體系的每一個的取代基選自下面描述的可接受的取代基。
簡便起見,術(shù)語“芳基”當與其它術(shù)語(例如,芳氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)結(jié)合應(yīng)用時,包括如上所定義的芳環(huán)和雜芳環(huán)。因此,術(shù)語“芳基烷基”意圖包括其中芳基連接到烷基的那些基團(例如,芐基、苯乙基、吡啶基甲基等),其包括其中碳原子(例如,亞甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如,苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述術(shù)語(例如,“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)的每一個意圖包括所述基團的取代的和未取代形式。每一類型的基團的優(yōu)選取代基在下面提供。
烷基和雜烷基(包括通常稱為亞烷基、鏈烯基、雜亞烷基、雜鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團)的取代基統(tǒng)稱為“烷基取代基”,并且它們可以是選自下列但不限于下列的多種基團中的一種或多種取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2,其數(shù)量范圍從零到(2m’+1),其中m’是在這樣的基團中碳原子的總數(shù)。R’、R”、R”’和R””每一個獨立地指氫、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基例如用1-3個鹵素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。例如,當本發(fā)明的化合物包括一個以上R基團時,R基團的每一個被獨立選擇,如同當一個以上的R’、R”、R’”和R””基團存在時這些基團的每一個被獨立選擇一樣。當R’和R”被連接到同一氮原子上時,它們可與氮原子結(jié)合形成5-、6-或7-元環(huán)。例如,-NR’R”意圖包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從上述取代基的討論,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解術(shù)語“烷基”意圖包括如此基團,該基團包括與非氫基團的基團結(jié)合的碳原子,例如鹵烷基(例如,-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如,-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與針對烷基描述的取代基相似,芳基和雜芳基的取代基被統(tǒng)稱為“芳基取代基”。取代基選自例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基,其數(shù)量范圍從零到芳環(huán)體系上開放價(openvalence)的總數(shù);并且其中R’、R”、R”’和R””獨立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。例如,當本發(fā)明的化合物包括一個以上R基團時,R基團的每一個被獨立選擇,如同當一個以上的R’、R”、R”’和R””基團存在時每個R’、R”、R”’和R””基團被獨立選擇一樣。
芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選用式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代,其中T和U獨立為-NR-、-O-、-CRR’-或單鍵,并且q是從0到3的整數(shù)??蛇x地,芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代,其中A和B獨立為-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵,并且r是從1到4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)中的一個單鍵可任選用雙鍵取代??蛇x地,芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選用式-(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基取代,其中s和d獨立是從0到3的整數(shù),并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’獨立地選自氫或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
如本文使用的,術(shù)語″?;迕枋龊恤驶鶜埢娜〈狢(O)R。R的示例性種類包括H、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
如本文使用的,術(shù)語″稠環(huán)體系”指至少兩個環(huán),其中每個環(huán)具有至少2個與另一環(huán)共用的原子。“稠環(huán)體系”可包括芳族以及非芳族環(huán)?!俺憝h(huán)體系”的實例為萘、吲哚、喹啉、色烯等。
如本文使用的,術(shù)語″雜原子″包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硼(B)。
符號″R″是表示取代基的通用縮寫。示例性的取代基包括取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
如本文使用的,術(shù)語″芳族環(huán)″或″非芳族環(huán)″與本領(lǐng)域中通常使用的定義一致。例如,芳族環(huán)包括苯基和吡啶基。非芳族環(huán)包括環(huán)己烷。
如本文使用的短語″治療有效量″指在適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險比率下,有效地產(chǎn)生期望治療效果的化合物、材料或含有本發(fā)明化合物的組合物的量。
術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″包括用相對無毒性的酸或堿制備的活性化合物的鹽,這取決于見于本文描述的化合物上的具體取代基。當本發(fā)明的化合物含有相對酸性的官能度時,可通過將中性形式的這類化合物與足夠量的期望堿——純的或者在適當?shù)亩栊匀軇┲小佑|,獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基或鎂鹽、或相似的鹽。當本發(fā)明的化合物含有相對堿性的官能度時,可通過將中性形式的這類化合物與足夠量的期望酸——純的或者在適當?shù)亩栊匀軇┲小佑|,獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例包括從無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等衍生的那些鹽,以及從相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的那些鹽。也包括氨基酸如精氨酸等的鹽,和有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見,例如,Berge等,Journal ofPharmaceutical Science,661-19(1977))。本發(fā)明某些特定的化合物含有允許將化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽的堿式和酸式官能度。
當殘基被定義為“O-”時,那么結(jié)構(gòu)式意圖任選包括有機或無機陽離子抗衡離子。優(yōu)選地,所形成的鹽形式的化合物是藥學(xué)上可接受的。
中性形式的化合物例如是通過將鹽與堿或酸接觸然后以常規(guī)方式分離母體化合物再生的。為了本發(fā)明目的,母體形式的化合物在某些物理性質(zhì)上與各種鹽形式不同,例如在極性溶劑中的溶解度,然而在其它方面,該鹽等價于母體形式的化合物。
除了鹽形式,本發(fā)明還提供為前體藥物形式的化合物。本文描述的化合物的前體藥物是那些在生理條件下容易經(jīng)歷化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的化合物。例如,本發(fā)明的羧酸類似物的前體藥物包括多種酯。在示例性的實施方式中,本發(fā)明的藥物組合物包括羧酸酯。在另一示例性的實施方式中,前體藥物適于治療/預(yù)防需要藥物分子越過血腦屏障的那些疾病和病癥。在優(yōu)選的實施方式中,前體藥物進入腦中,在那里它轉(zhuǎn)化為活性形式的藥物分子。在另一個實例中,在將前體藥物局部應(yīng)用到眼之后,前體藥物被用于使活性藥物分子到達眼的內(nèi)部。另外,通過化學(xué)或生化方法,在離體環(huán)境中,前體藥物能轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如,前體藥物當與適當酶或化學(xué)試劑一起置于透皮貼劑貯器中時,其可緩慢轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的某些化合物可以以未溶解的形式以及溶解的形式——包括水合形式——存在。通常而言,溶解的形式與未溶解的形式等效,并且包括在本發(fā)明的范圍中。本發(fā)明的某些化合物可以以多種晶體形式或非晶態(tài)形式(“多晶型物”)存在。通常而言,所有物理形式用于本發(fā)明考慮的方法中,并且意圖包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?!寤衔锘蚧衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽、水合物、多晶型物或溶劑合物″意圖包括“或”的含義,因為包括滿足一個以上所述標準的物質(zhì),例如既為鹽又為溶劑合物的物質(zhì)被考慮在內(nèi)。
本發(fā)明的化合物在組成此類化合物的一個或多個原子上可包含非自然部分的原子同位素。例如,化合物可以是用放射性同位素放射標記的,舉例來說所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本發(fā)明的化合物的所有同位素變型——無論是否是放射性的,擬被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的上下文中,認為具有作為DAAO抑制劑活性的化合物是在不超過大約100μM的濃度下,表現(xiàn)抑制50%DAAO的酶活性(IC50)的那些化合物。例如,IC50不超過大約10μM、不超過大約1μM或者不超過大約100nM。在一個實例中,IC50不超過大約25nM。
術(shù)語“神經(jīng)障礙”指哺乳動物的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的任何不期望病癥。術(shù)語“神經(jīng)障礙”包括神經(jīng)變性疾病(例如,阿耳茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化)、神經(jīng)精神疾病(例如精神分裂癥和焦慮,例如一般性焦慮障礙)。示例性的神經(jīng)障礙包括MLS(小腦共濟失調(diào))、亨延頓舞蹈病、唐氏綜合征、多發(fā)性腦梗死性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、挫傷損傷(例如脊髓損傷和顱腦損傷)、病毒感染誘發(fā)的神經(jīng)變性(例如AIDS、腦病)、癲癇、良性健忘、閉合性顱腦損傷、睡眠障礙、抑郁(例如,雙相性精神障礙)、癡呆、運動障礙、精神病、酒精中毒、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙等。“神經(jīng)障礙”也包括與紊亂相關(guān)的任何不期望病癥。例如,治療神經(jīng)變性病癥的方法包括治療與神經(jīng)變性病癥相關(guān)的記憶缺失和/或認知喪失的方法。這樣的方法還將包括治療或預(yù)防表征神經(jīng)變性病癥的神經(jīng)功能損失。
“疼痛”是令人不快的感覺和情緒體驗?;诔掷m(xù)時間、病因?qū)W或病理生理學(xué)、機制、強度和癥狀,進行疼痛分類。如本文使用的,術(shù)語″疼痛″指所有類別的疼痛,包括根據(jù)刺激或神經(jīng)應(yīng)答描述的疼痛,例如,軀體痛(對有害刺激的正常神經(jīng)應(yīng)答)和神經(jīng)性疼痛(受損的或改變的感覺通路的異常應(yīng)答,通常沒有明顯的有害輸入);時間分類的疼痛,例如,慢性痛和急性痛;根據(jù)其嚴重性分類的疼痛,例如,輕度、中度或重度;和為疾病狀態(tài)或綜合癥的癥狀或結(jié)果的疼痛,例如,炎性痛、癌癥痛、AIDS痛、關(guān)節(jié)病、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、心肌缺血(cardiac ischaemia)和糖尿病外周神經(jīng)性疼痛(參見,例如,Harrison′s Principles of Internal Medicine,pp.93-98(Wilson等,eds.,12th ed.1991);Williams等,J.of Med.Chem.421481-1485(1999),每一篇以整體引入本文作為參考)?!疤弁础币惨鈭D包括混合病因?qū)W疼痛、二元機制疼痛、異常性疼痛、灼痛、中樞疼痛、感覺過敏、痛覺過敏、感覺遲鈍和痛覺增敏。
如上所述,″軀體″痛指對有害刺激如損傷或病,例如創(chuàng)傷、燒傷、感染、炎癥或疾病過程如癌癥的正常神經(jīng)應(yīng)答,并且包括皮膚痛(例如,皮膚、肌肉或關(guān)節(jié)源的)和內(nèi)臟痛(例如,器官源的)。
“神經(jīng)性疼痛”是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的不同種類的神經(jīng)學(xué)病癥集合。如上所述,″神經(jīng)性″疼痛指由于外周和/或中樞感覺傳導(dǎo)通路的損傷或機能障礙導(dǎo)致的疼痛,以及由神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙導(dǎo)致的疼痛,其中疼痛通常在沒有明顯有害輸入的情況下發(fā)生或持續(xù)。這包括與外周神經(jīng)病以及中樞神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛。外周神經(jīng)性疼痛非限制性地包括糖尿病性神經(jīng)病變(也稱糖尿病外周神經(jīng)性疼痛,或DN、DPN或DPNP)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)和三叉神經(jīng)痛(TGN)。中樞神經(jīng)性疼痛——涉及對腦或脊髓的損傷——可在中風(fēng)、脊髓損傷后以及作為多發(fā)性硬化癥的結(jié)果發(fā)生。意欲包括在神經(jīng)性疼痛定義中的其它類型的疼痛包括來自神經(jīng)性癌癥痛、HIV/AIDS誘導(dǎo)疼痛、幻肢痛和復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥的疼痛。在優(yōu)選的實施方式中,本發(fā)明的化合物用于治療神經(jīng)性疼痛。
神經(jīng)性疼痛的共同臨床特征包括感覺缺失、異常性疼痛(無害刺激產(chǎn)生疼痛)、痛覺增敏和痛覺過敏(延遲的感覺、總和(summation)和疼痛后覺(painful aftersensation))。疼痛通常是疼痛性和神經(jīng)性類型的組合,例如機械性脊柱疼痛(mechanical spinalpain)和神經(jīng)根病或脊髓病。
“急性痛”是對與侵襲過程、創(chuàng)傷和疾病典型相關(guān)的有害化學(xué)、熱或機械刺激的正常、預(yù)測性生理應(yīng)答。其通常是時間限制的,并且可被看做對威脅和/或產(chǎn)生組織損傷的刺激的適當應(yīng)答。如上所述,“急性痛”是指以短的持續(xù)時間或突然發(fā)作為標志的疼痛。
“慢性痛”發(fā)生于廣泛范圍的病癥中,例如,創(chuàng)傷、惡性腫瘤和慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中。慢性痛通常持續(xù)超過大約6個月。另外,慢性痛的強度可與傷害性刺激或潛在病變(underlyingprocess)的強度不成比例。如上所述,“慢性痛”指與慢性病癥相關(guān)的疼痛或在潛在病癥消除或損傷治愈后持續(xù)的疼痛,其通常比潛在病變預(yù)測的更強。其可能遭受頻繁復(fù)發(fā)。
“炎性痛”是對組織損傷和所形成的炎癥性過程應(yīng)答的疼痛。炎性痛是適應(yīng)性的,因為其誘發(fā)促進治愈的生理學(xué)應(yīng)答。然而,炎癥也可能影響神經(jīng)元功能。炎癥介質(zhì)——包括COX2酶誘導(dǎo)的PGE2、緩激肽和其它物質(zhì)——與疼痛傳遞神經(jīng)元上的受體結(jié)合并且改變其功能,增加它們的興奮性,并因此增加痛覺。許多慢性痛具有炎性成分(inflammatory component)。如上所述,“炎性痛”指作為炎癥或免疫系統(tǒng)病癥的癥狀或結(jié)果而產(chǎn)生的疼痛。
如上所述,“內(nèi)臟痛”指位于內(nèi)部器官中的疼痛。
如上所述,“混合病因?qū)W”疼痛指既含有炎性又含有神經(jīng)性成分的疼痛。
如上所述,“二元機制”疼痛指由外周和中樞致敏放大和維持的疼痛。
如上所述,“灼痛”指創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷后持續(xù)的灼傷、異常性疼痛和痛覺過敏的綜合征,通常結(jié)合血管舒張和促汗機能障礙以及后來的營養(yǎng)改變(trophic changes)。
如上所述,“中樞”疼痛指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中原發(fā)損害或機能障礙引發(fā)的疼痛。
如上所述,“感覺過敏”指對刺激的敏感性增加,這不包括特異感覺。
如上所述,“痛覺過敏”指疼痛綜合征,其特征為對刺激特別是重復(fù)刺激的異常的疼痛反應(yīng),以及增加的閾值。其可與異常性疼痛、感覺過敏、痛覺增敏或感覺遲鈍一起發(fā)生。
如上所述,“感覺遲鈍”是指無論是自發(fā)的或誘發(fā)的不愉快的異常感覺。感覺遲鈍的具體例子包括痛覺增敏和異常性疼痛。
如上所述,“痛覺增敏”指對通常為疼痛的刺激的應(yīng)答增加。其反應(yīng)對閾上刺激增加的疼痛。
如上所述,“異常性疼痛”指由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛。
術(shù)語“疼痛”包括由神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙引起的疼痛器官疼痛(organic pain)狀態(tài),其具有神經(jīng)性疼痛的臨床特征和可能的共有病理生理學(xué)機制,但是不是由神經(jīng)系統(tǒng)任意部分中可鑒別的損傷引發(fā)。
術(shù)語“糖尿病外周神經(jīng)性疼痛”(DPNP,也稱為糖尿病性神經(jīng)病變——DN,或糖尿病性外周神經(jīng)病變)指與糖尿病相關(guān)的神經(jīng)病變引起的慢性痛。DPNP的標準描述是足部的疼痛或麻刺感,其不但可被描述為″灼燒″或″刺痛″,而且可被描述為嚴重酸痛。較不常見地,患者可描述疼痛為癢、撕裂或如同牙痛。該疼痛可伴隨異常性疼痛和痛覺增敏以及無癥狀如麻木。
術(shù)語“皰疹后神經(jīng)痛”,也稱為“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”(PHN),是影響神經(jīng)纖維和皮膚的疼痛病癥。其是帶狀皰疹的并發(fā)癥,即水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的二次發(fā)作,其最初引起水痘。
術(shù)語“神經(jīng)性癌癥痛”指作為癌癥結(jié)果的外周神經(jīng)性疼痛,并且其可由腫瘤對神經(jīng)的浸潤或壓迫直接引發(fā),或可由癌癥治療如放射治療和化學(xué)療法間接引起(化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病變)。
術(shù)語“HIV/AIDS外圍神經(jīng)病變”或“HIV/AID相關(guān)的神經(jīng)病變”指HIV/AIDS引起的外圍神經(jīng)病變——例如急性或慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)病(分別為AIDP和CIDP),以及用于治療HIV/AIDS的藥物的副作用導(dǎo)致的外圍神經(jīng)病變。
術(shù)語“幻肢痛”指表現(xiàn)出來自截肢通常所在位置的疼痛。幻肢痛也可在麻痹之后(例如,在脊髓損傷后)在肢體中發(fā)生?!盎弥础北举|(zhì)上通常是慢性的。
術(shù)語“三叉神經(jīng)痛”(TN)指第五腦(三叉)神經(jīng)的病癥,其在分布有神經(jīng)分支的面部區(qū)域(唇、眼、鼻、頭皮、前額、上頜和下頜)引起強烈的、刺穿性、電擊樣疼痛的發(fā)作。其也稱為“自殺病(suicidedisease)”。
術(shù)語“復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥(CRPS)”,以前稱為交感反射性營養(yǎng)不良(RSD),是一種慢性痛病癥。CRPS的主要癥狀是與損傷的嚴重程度不成比例的連續(xù)的強烈疼痛,其隨時間變得更糟而不是更好。CRPS被分為類型1,其包括由非外周神經(jīng)的組織損傷引起的病癥;和類型2,其中癥狀由主要神經(jīng)損傷引起,并且有時稱為灼痛。
術(shù)語“纖維肌痛”指慢性病癥,其特征為彌散的或特異的肌肉、關(guān)節(jié)或骨疼痛,并且伴隨疲勞和一系列其它癥狀。以前,纖維肌痛被稱為其它名稱例如纖維組織炎、慢性肌痛綜合征、精神性風(fēng)濕病和緊張肌痛(tension myalgias)。
術(shù)語″驚厥″指CNS病癥,并且可與″癲癇發(fā)作″互換使用,盡管有多種類型的癲癇發(fā)作,它們中的一些具有微弱的或輕微的癥狀而不是驚厥。所有類型的癲癇發(fā)作可以由腦中紊亂的或突然的電活動引起。驚厥是快速的并且不受控制的震顫。在驚厥期間,肌肉反復(fù)收縮和松弛。
包括立體異構(gòu)體的組合物
本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(旋光中心)或雙鍵;外消旋物、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單個異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍中。本文所用的外消旋的、雙重非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或?qū)τ钞悩?gòu)體純的化合物的圖示是從Maehr,J.Chem.Ed.1985,62114-120獲得的。除非另外指明,實楔形以及虛楔形被用于表示立構(gòu)中心的絕對構(gòu)型。當本文描述的化合物包含烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時,并且除非另外規(guī)定,其意指化合物包含E和Z幾何異構(gòu)體。同樣地,所有互變異構(gòu)形式被包括在內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以以特定的幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明考慮了落在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這類化合物,其包括順式和反式異構(gòu)體、(-)-和(+)-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其另外的混合物,諸如富含對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。另外的非對稱碳原子可存在于取代基如烷基中。所有這類異構(gòu)體以及其混合物意圖包括在本發(fā)明中。
具有旋光活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體以及d和1異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑制備,或者使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果諸如本發(fā)明化合物的特定對映異構(gòu)體是期望的,那么它可以通過非對稱合成或者通過用手性助劑衍生而制備,其中所得到的非對映混合物被分離并且切斷輔助基團以提供純的期望對映異構(gòu)體??蛇x地,在該分子包含堿性官能基團如氨基或酸性官能基如羧基的情況下,非對映異構(gòu)體鹽可以用合適的旋光活性酸或堿形成,接著通過本領(lǐng)域已知的組分結(jié)晶或?qū)游鍪侄畏蛛x形成的非對映異構(gòu)體,并且之后回收純的對映異構(gòu)體。此外,對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的分離經(jīng)常是采用借助手性、固定相、任選地與化學(xué)衍生作用(如從氨形成氨基甲酸鹽)相結(jié)合的層析法完成的。
如本文所使用,術(shù)語“手性”、“富含對映異構(gòu)體的”或“富含非對映異構(gòu)體的”是指對映異構(gòu)體過量(enantiomericexcess)(ee)或非對映異構(gòu)體過量(diastereomeric excess)(de)大于約50%、優(yōu)選地大于約70%并且更優(yōu)選地大于約90%的化合物。一般地,高于約90%的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體過量是特別優(yōu)選的,例如那些具有大于約95%、大于約97%以及大于約99%的ee或de的組合物。
術(shù)語“對映異構(gòu)體過量”和“非對映異構(gòu)體過量”在本文被交互使用。具有單個立構(gòu)中心的化合物被稱為以“對映異構(gòu)體過量”存在,那些具有至少兩個立構(gòu)中心的化合物被稱為以“非對映異構(gòu)體過量”存在。
術(shù)語“對映異構(gòu)體過量”在本領(lǐng)域中是熟知的并且被定義為
術(shù)語“對映異構(gòu)體過量”與較早的術(shù)語“光學(xué)純度”相關(guān),因為兩者都是相同現(xiàn)象的度量。ee的值將為從0至100的數(shù),零是外消旋的并且100是對映異構(gòu)體純的。在過去可能已經(jīng)被稱為98%光學(xué)純的化合物現(xiàn)在更精確地表征為96%ee。90%ee反映了在所研究的物質(zhì)中存在95%的一種對映異構(gòu)體以及5%的其他(一種或多種)對映異構(gòu)體。
因此,在一種實施方式中,本發(fā)明提供組合物,其包括本發(fā)明化合物的第一立體異構(gòu)體以及至少一種另外的立體異構(gòu)體。第一立體異構(gòu)體可以以至少約80%、優(yōu)選地至少約90%以及更優(yōu)選地至少約95%的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體過量存在。在一特定的優(yōu)選實施方式中,第一立體異構(gòu)體以至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體過量存在。在另一種實施方式中,本發(fā)明的化合物是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體純的(對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量是大約100%)。對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量可以相對于正好一種其它的立體異構(gòu)體進行測定,或者可以相對于至少兩種其它的立體異構(gòu)體的加和進行測定。在示例性的實施方式中,對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量是相對于在該混合物中存在的所有其它可檢測立體異構(gòu)體測定的。如果在所分析的混合物中立體異構(gòu)體的濃度可以采用常規(guī)的分析方法如手性HPLC進行測定,那么這種立體異構(gòu)體是可檢測的。
II.介紹
本發(fā)明涉及酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制劑。本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防任何疾病和/或病癥,其中D-絲氨酸水平和/或其氧化產(chǎn)物的調(diào)節(jié)對改善癥狀是有效的。抑制該酶可導(dǎo)致D-絲氨酸水平增加和毒性D-絲氨酸氧化產(chǎn)物的形成減少。因此,本發(fā)明提供治療或預(yù)防神經(jīng)障礙的方法以及增強學(xué)習(xí)、記憶和/或認知的方法。例如,本發(fā)明的化合物可被用于治療或預(yù)防與神經(jīng)變性疾病(例如,阿耳茨海默病)相關(guān)的記憶和/或認知喪失,以及用于預(yù)防作為神經(jīng)變性疾病特征的神經(jīng)元功能喪失的方法。進一步,提供用于治療或預(yù)防疼痛、共濟失調(diào)和驚厥的方法。
III.組合物 A.稠合雜環(huán)
本發(fā)明的雜環(huán)抑制劑以多個核心部分(core-moiety)為特征。在示例性的實施方式中,核心部分包括5-元芳族雜環(huán)型環(huán)(第一環(huán)),例如吡咯、呋喃、噻吩或咪唑,其稠合于第二環(huán),其中所述第二環(huán)是非芳族環(huán)。下面,在式(I)中,第二環(huán)用″(a)″標記。第二環(huán)可任選地稠合于至少一個另外的環(huán)(如,環(huán)丙烷環(huán))。在一種實施方式中,第二環(huán)(a)是取代或未取代的環(huán)戊烯或取代或未取代的環(huán)己烯。為了表征第二環(huán)(a)的目的,雙鍵被假定位于第一和第二環(huán)之間。根據(jù)該實施方式的兩個實例顯示如下
其它示例性的第二環(huán)(a)包括取代或未取代的環(huán)戊二烯、取代或未取代的環(huán)戊己二烯。在一種實施方式中,第二環(huán)是用羰基取代的。根據(jù)該實施方式的示例性的環(huán)包括取代或未取代的環(huán)戊烯酮、取代或未取代的環(huán)戊二烯酮、取代或未取代的環(huán)己烯酮以及取代或未取代的環(huán)戊己二烯酮。
在一種實施方式中,本發(fā)明的化合物具有根據(jù)式(I)的結(jié)構(gòu)
在式(I)中的一種實施方式中,Z是O。在另一實施方式中,Z是S。在又一實施方式中,A是NR7。在進一步的實施方式中,A是S。在另一實施方式中,A是O。
在式(I)中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、CR1、-(CR1R2)q-、C=O、C=S、C=NR3和C=CR40R41,其中各個q是獨立地選自1和2的整數(shù)。在一種實施方式中,X、Q和Y中至少一個是選自下列的成員CR1、-(CR1R2)q-、C=O和C=S。在另一實施方式中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員CR1、-(CR1R2)q-、C=O和C=S以及C=CR40R41。在又一實例中,選自X和Y的至少一個成員是CH2、CHF或CF2并且另一成員是CHR1,其中R1不是H。在進一步的實例中,選自X和Y的至少一個成員是CH2并且另一成員是CHR1,其中R1不是H。在另一實例中,Q是選自下列的成員-(CH2)r-、CHF、CF2、CHCl、CHOH、CHMe、C=O和C=S,其中r是選自1和2的整數(shù)。X和Q任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。Y和Q任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。X和Y與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)(如,形成橋連的雙環(huán)亞結(jié)構(gòu))。
在式(I)中,包括X、Q和Y的環(huán)[環(huán)(a)]是非芳族環(huán)并且可以是5-、6-、7-或8-元環(huán)。在一種實施方式中,環(huán)(a)是5-元環(huán)。根據(jù)該實施方式的示例性的5-元環(huán)包括取代或未取代的環(huán)戊烯、取代或未取代的環(huán)戊二烯、取代或未取代的二氫呋喃、取代或未取代的二氫噻吩、取代或未取代的二氫吡咯、取代或未取代的二氫咪唑、取代或未取代的3H-吡唑。當環(huán)(a)是5-元環(huán)并且包括在X和Q之間或者在Y和Q之間的雙鍵時,那么環(huán)(a)優(yōu)選地不包括雜原子。
在另一實施方式中,環(huán)(a)是六元環(huán)。根據(jù)該實施方式的示例性的六元環(huán)包括取代或未取代的環(huán)己烯、取代或未取代的環(huán)己二烯、取代或未取代的二氫吡喃、取代或未取代的四氫嘧啶、取代或未取代的二氫吡啶、取代或未取代的二氫噻喃、取代或未取代的1,2噻嗪、取代或未取代的1,3噻嗪、取代或未取代的二氫嘧啶、和取代或未取代的二氫吡嗪。
在式(I)中,各個R3和各個R7是獨立地選自下列的成員H、OR12、?;?、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R12和R13是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在式(I)中,各個R1、各個R2、各個R40、各個R41和R4是獨立地選自下列的成員H、鹵素(如F、Cl、Br、I)、CN、鹵素-取代的烷基(如CF3)、酰基、C(O)OR14、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)PR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中p是選自0至2的整數(shù)。R14和R15是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R14和R15與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。在一個實例中,R1和R2是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、取代或未取代的芳基烷基(如苯基-烷基)、取代或未取代的雜芳基烷基(如吡啶基-烷基)、取代或未取代的環(huán)烷基-烷基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基-烷基。在一種實施方式中,R1、R2、R3和R4中至少一個不是H。在另一實施方式中,R1和R2中至少一個不是H。在示例性的實施方式中,CR1R2是CF2。
在一個實例中,R4表示小的取代基,如H、鹵素(如F、Cl、Br、I)、CN、CF3、OH、OMe、OEt、甲基、乙基和丙基。在另一實例中,R4是H、F、Cl、CN或Me。在又一實例中,R4是H或F。
在式(I)中,R6是選自下列的成員OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9R10、NR9OR10、NR9SO2R11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中X+是有機或無機陽離子(如Na+、NH4+、K+或另一藥學(xué)上可接受的鹽形式)。在一個實例中,R6是選自下列的成員OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9R10、NR9OR10和NR9SO2R11。在另一實例中,R6是選自下列的成員OR8和O-X+。R6和R7與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。R6和R4與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
在式(I)中,R8是選自下列的成員H、單個負電荷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R9、R9’和R10是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R11是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R8、R9、R9′、R10和R11中至少兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
在一種實施方式中,其中R4是H或CH3,A是NR7,并且Z是O,X、Q和Y優(yōu)選地不都是CH2。在另一實施方式中,其中R4是H或CH3,A是NR7,Z是O,并且選自X、Q和Y的一個成員是CH2CH2,另外的兩個成員優(yōu)選地不都是CH2。例如,當R4是H時,A是NR7并且Z是O,環(huán)(a)優(yōu)選地不是未取代的環(huán)己烯或未取代的環(huán)戊烯。
在一種實施方式中,本發(fā)明的化合物具有根據(jù)下式之一的結(jié)構(gòu)
其中X和Y是選自下列的成員-(CR1R2)q-、C=CR40R41、C=O、C=S和C=NR3,其中q選自1和2。
在另一實施方式中,本發(fā)明的化合物具有根據(jù)下式之一的結(jié)構(gòu)
其中Z、A、R6、R4、R1和R2如上面式(I)所限定。R1′、R1″、R1″′如R1所定義。R2′、R2″、R2″′如R2所定義。在一個實例中,在上述結(jié)構(gòu)中,R4是H。在另一實例中,在上述結(jié)構(gòu)中,A是NH。在又一實例中,在上述結(jié)構(gòu)中A是O。在進一步的實例中,R6是OR8,其中R8如上面本文所定義。
在又一實施方式中,本發(fā)明提供具有根據(jù)式(II)的結(jié)構(gòu)的化合物
其中Z、A、R4和R6如上面式(I)所定義。式(I)所列的示例性的實施方式同樣適用于式(II)的化合物。在一個實例中,在式(II)中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、-(CR1R2)q-、C=CR40R41、C=O、C=S和C=NR3,其中q、R1、R2、R3、R40和R41如上面對式(I)所定義。在一個實例中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員-(CR1R2)q-、C=CR40R41、C=O和C=S。在一個實例中,式(II)中的R1、R2、R3和R4中至少一個不是H。在另一實例中,式(II)中的R1和R2中至少一個不是H。
在進一步的實施方式中,本發(fā)明的化合物具有根據(jù)下式之一的結(jié)構(gòu)
其中Z、A、R4和R6如上面對于式(I)所定義,并且X和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、-(CR1R2)q-、C=CR40R41、C=O、C=S和C=NR3。在根據(jù)該實施方式的一個實例中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員-(CR1R2)q-、C=CR40R41、C=O、C=S和C=NR3。
在又一實施方式中,本發(fā)明的化合物具有根據(jù)下式之一的結(jié)構(gòu)
其中Z、A、R6、R4、R1和R2如上面對于式(I)所定義。R1′、R1″、R1″′如R1所定義。R2′、R2″、R2″′如R2所定義。在一個實例中,在上述結(jié)構(gòu)中,R4是H。在另一實例中,在上述結(jié)構(gòu)中,A是NH。在又一實例中,在上述結(jié)構(gòu)中A是O。在進一步的實例中,R6是O-X+或OR8,其中R8和X+如上面本文所定義。例如,R8是選自下列的成員H和單個負電荷。
在另一實施方式中,X、Q和Y中至少一個包括F。在一個實例中,X、Q和Y中至少一個是CHF或CF2。根據(jù)該實施例的示例性的化合物具有的分子式是選自下列的成員
根據(jù)該實施方式的其它示例性實施方式包括
在另一示例性實施方式中,本發(fā)明的化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)
其中Z、A、R4、R6、R1和R2如式(I)所定義。在上述結(jié)構(gòu)中,用星號″*″或″**″標記的各個立構(gòu)中心獨立地是外消旋的或按定義。在一個實例中,用″*″標記的立構(gòu)中心具有(R)-構(gòu)型。在另一實例中,用″*″標記的立構(gòu)中心具有(S)-構(gòu)型。R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。
在一種實施方式中,R1和R2結(jié)合以形成取代或未取代的環(huán)丙烷環(huán)。根據(jù)該實施方式的示例性的化合物具有選自下式的結(jié)構(gòu)
其中R30和R31是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
示例性的化合物包括
在一個實例中,根據(jù)上述實施方式,R30和R31中至少一個具有下式
其中n是從0至5的整數(shù)。R55是取代或未取代的芳族環(huán)或非芳族環(huán)。本文下面對R50描述的示例性的實施方式同樣適用于R55。在一個實例中,R55是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。在一個實例中,各個R32和各個R33是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。在另一實例中,各個R32和各個R33是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的雜烷基。在一個實例中,舉例來說,n是1、2或3。在另一實例中,(CR32R33)n是選自下列的成員未取代的亞甲基(CH2)、未取代的亞乙基(CH2CH2)和未取代的亞正丙基(CH2CH2CH2)。R32和R33與它們連接的碳原子一起,任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán),其任選地稠合于R55。在一個實例中,由R32和R33形成的環(huán)是選自下列的成員取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在另一實例中,根據(jù)上述實施方式,R55是芳族環(huán)。在根據(jù)該實施方式的一個實例中,R30和R31中至少一個具有下式
其中Ar是選自下列的成員取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
在還有另一實施方式中,本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)
其中Z、A、R4、R6、R1和R2如本文上面對式(I)所定義。在優(yōu)選的實施方式中,R1、R2和R4中至少一個不是H。在另一優(yōu)選的實施方式中,R1和R2中至少一個不是H。
根據(jù)上述實施方式的示例性的化合物具有根據(jù)下式之一的結(jié)構(gòu)
在一種示例性的實施方式中,本發(fā)明的化合物是手性的。根據(jù)該實施方式的示例性的化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)
其中Z、A、R4、R6、R1和R2如本文上面對式(I)所定義,條件是R1不是H。在上述結(jié)構(gòu)中,顯示的是絕對立體化學(xué)。
根據(jù)該實施方式的示例性的化合物包括
其中顯示的是絕對立體化學(xué)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解,當R1和R2相同并且都結(jié)合于相同的碳原子時,所得到的化合物關(guān)于所示的立構(gòu)中心不是手性的。
在另一實施方式中,化合物具有根據(jù)式(IVa)、式(IVb)、式(Va)或式(Vb)的結(jié)構(gòu)
其中顯示的是絕對立體化學(xué)。在上述結(jié)構(gòu)中,R1如上所定義,條件是R1不是H。在一個實例中,在式(IVa)、式(IVb)、式(Va)或式(Vb)中,R1是選自下列的成員C1-C10取代或未取代的烷基。在另一實例中,R1是選自下列的成員取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基。在又一實例中,R1是芳基-取代或雜芳基-取代的甲基、乙基或丙基。在特定實例中,R1是苯基-取代的甲基、乙基或丙基。在又一實例中,在上述結(jié)構(gòu)中R4是H或F。
在又一示例性的實施方式中,化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
其中顯示的是絕對立體化學(xué)。在上述結(jié)構(gòu)中,R1和R2不是H。R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。在一個實例中,R1和R2結(jié)合以形成取代或未取代的環(huán)丙烷環(huán)。
在根據(jù)本文上面所概述的任何實施方式的一個實例中,R1、R2和R3中至少一個包括環(huán)或稠合環(huán)系統(tǒng)。在一種實施方式中,R1、R2和R3中至少一個具有下式
其中R50選自取代或未取代的芳族或非芳族環(huán)。在一個實例中,R50是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。示例性的芳族環(huán)R50包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的異噁唑、取代或未取代的噻唑和取代或未取代的異噻唑。示例性的非芳族環(huán)R50包括取代或未取代的環(huán)己烷、取代或未取代的四氫-2H-吡喃、取代或未取代的嗎啉、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的N-烷基-哌嗪、取代或未取代的環(huán)戊烷、取代或未取代的吡咯烷和取代或未取代的噁唑烷。
L1是連接部分,其是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。在一個實例中,L1是選自下列的成員取代或未取代的烷基和取代或未取代的雜烷基。在另一實例中,L1是取代或未取代的烷基鏈,其中一個或多個碳原子任選地用雜原子或官能團取代,形成例如醚、硫醚、胺、酰胺、磺酰胺、砜、碳酸酯、脲或類似物。在另一實例中,L1是未取代的亞甲基、乙基、亞正丙基、亞正丁基或亞正丙基,其任選地經(jīng)由雜原子或官能團,例如經(jīng)由醚、胺、碳酰胺(carbonamide)或磺酰胺基團連接到該分子或環(huán)R50的剩余部分。
在根據(jù)本文上面所概述的任何實施方式的另一實例中,R1、R2和R3中至少一個具有的式子是選自下列的成員
其中n是從0至5的整數(shù)。E是雜原子或官能團,如醚、硫醚、碳酰胺、磺酰胺、羧酸酯、脲和類似物。在一個實例中,E是選自下列的成員O、S、NR43、C(O)NR43、NR43C(O)、S(O)2NR43和NR43S(O)2,其中R43是選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。各個R16和各個R17是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。在一個實例中,舉例來說,n是1、2或3。在進一步的實例中,(CR16R17)n是選自下列的成員未取代的亞甲基(CH2)、未取代的亞乙基(CH2CH2)和未取代的亞正丙基(CH2CH2CH2)。在一個實例中,R16和R17兩者都是H。R16和R17中至少兩個與連接它們的碳原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán)。在示例性的實施方式中,該環(huán)是選自下列的成員取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,并且任選地稠合于R50。在根據(jù)該實施方式的一個實例中,R50選自取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
在根據(jù)上述實施方式的又一實例中,R50表示芳族環(huán)或包括芳族環(huán)在內(nèi)的稠合環(huán)系統(tǒng)。在一種實施方式中,R1、R2和R3中至少一個具有下式
其中Ar是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和稠合環(huán)系統(tǒng),其中稠合環(huán)系統(tǒng)包括至少一個芳族環(huán)。L1如本文上面所定義。在根據(jù)任一上述實施方式的一個實例中,Q是CHR1或CFR1,其中R1表示小取代基,如H、F、Cl或甲基并且X和Y之一是CHR2或NR3,其中選自R2和R3的成員包括芳族部分。
在示例性的實施方式中,Ar是苯基環(huán)并且具有下式
其中m是從0至5的整數(shù)。各個R5是獨立地選自芳基取代基的成員。在示例性的實施方式中,各個R5是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、鹵素取代的烷基(如CF3)、羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、?;?如乙酰基)、CO2R18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代或未取代的烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中相鄰的R5任選地結(jié)合以形成環(huán),如取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
R18和R19是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R20是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。R18以及選自R19和R20的成員與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
根據(jù)上述實施方式的示例性化合物包括
其中m是選自0至5的整數(shù)并且n是選自0至5的整數(shù)。在一個實例中,n是1。在另一實例中,n是2。E1選自CH和N。E2是選自下列的成員CH2、O和NR51,其中R51是選自下列的成員取代或未取代的烷基,如甲基或乙基。在一個實例中,A是NH。在另一實例中,A是S。在又一實例中,A是O。在進一步的實例中,Z是O。在特定的實例中,Z是O,并且A是NH或S,并且R6是OR8或O-X+。
在根據(jù)任何上述實施方式如式(I)至(V)的一個實例中,本發(fā)明的化合物是吡咯類似物,其中A是NR7。在一個實例中本發(fā)明的化合物具有根據(jù)式(III)的結(jié)構(gòu)
其中Z、R4、R6和R7如上面對式(I)所定義。本文上面對式(I)和(II)所概述的示例性實施方式同樣適用于式(III)。在式(III)的一種實施方式中,R4是H。在另一實施方式中,Z是O。在又一實施方式中,R6是OR8或O-X+。在一個實例中,在式(III)中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、CR1R2、C=CR40R41、C=O、C=S和C=NR3,其中R1、R2、R3、R40和R41如上面對式(I)所定義。在一個實例中,在式(III)中,X、Q和Y是獨立地選自下列的成員CR1R2、C=CR40R41、C=O和C=S。在根據(jù)任一上述實施方式的一個實例中,R7是H。在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,Z是O。
在根據(jù)任一上述實施方式的一個實例中,R7是H。示例性的稠合吡咯具有結(jié)構(gòu)
其中顯示的是絕對立體化學(xué)。在上述結(jié)構(gòu)中,m和n是獨立地選自0至5的整數(shù)。在一個實例中,n是1。在另一實例中,n是2。R5如上所定義。E1選自CH和N。E2是選自下列的成員CH2、O和NR51,其中R51是選自下列的成員取代或未取代的烷基,如甲基或乙基。在優(yōu)選的實施方式中,在上述結(jié)構(gòu)中Z是O。
其它示例性實施方式包括
其中顯示的是絕對立體化學(xué)。在一個實例中,根據(jù)上述結(jié)構(gòu),R6是OR8或O-X+。在優(yōu)選的實施方式中,R8是選自下列的成員H和單個負電荷。X+是陽離子(鹽抗衡離子),如Na+、K+或另一藥學(xué)上可接受的有機或無機鹽。在另一實例中,根據(jù)上述結(jié)構(gòu),R4選自H和F。
在根據(jù)任一上述實施方式的一個實例中,如在式(I)至(V)中,Z是O。在根據(jù)任一上述實施方式的另一實例中,如在式(I)至(V)中,R6是OR8或O-X+。在優(yōu)選的實施方式中,R8是選自下列的成員H和單個負電荷。X+是陽離子(鹽抗衡離子),例如Na+、K+或另一藥學(xué)上可接受的有機或無機陽離子。在根據(jù)任何上述實施方式的又一實例中,R4是H或F。
在根據(jù)任何上述實施方式的又一實例中,Z是O并且R6是OR8或O-X+,其中R8是選自下列的成員H和單個負電荷。
根據(jù)該實施方式的示例性實施方式包括
其中顯示的是絕對立體化學(xué)。在根據(jù)上述結(jié)構(gòu)的一個實例中,R4是H。
本發(fā)明的其它示例性化合物包括
其中顯示的是相對立體化學(xué)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解上述化合物的羧酸基團可任選地被去質(zhì)子化或者化合物可以以鹽的形式存在,其中羧酸基團的氫用陽離子(鹽抗衡離子)取代。
在另一示例性的實施方式中,X和Y與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。在這種情形中形成了雙環(huán)亞結(jié)構(gòu),其可任選地被進一步取代。根據(jù)該實施方式的示例性化合物包括
其中r是選自0至4的成員。顯示的是相對立體化學(xué)。
在又一示例性實施方式中,X、Y和Q中至少一個是C=O或CHOH。示例性的化合物包括
在根據(jù)任何上述實施方式的另一實例中,如在式(I)至(V)中,本發(fā)明的化合物是噻吩或呋喃類似物,其中A是S或O。在一實例中本發(fā)明的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
其中Z、R6和R4如上面對式(I)所定義。在一種實施方式中,R4是H。在另一實施方式中,Z是O。在又一實施方式中,R6是OR8或O-X+。X、Q和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、CR1R2、C=CR40R41、C=O、C=S和C=NR3。在一個實例中,上述結(jié)構(gòu)中,X、Q和Y中至少一個不是-CH2-。在另一實例中,上述結(jié)構(gòu)中Z、R6和R4、X、Q和Y如上面對式(VI)所定義。在又一實例中,上述結(jié)構(gòu)中Y不是C=O。
B.合成
本發(fā)明的化合物——包括式(I)到式(V)的化合物——可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道如何改變該方法以獲得本發(fā)明的類似物。適合的方法被描述在例如HelveticaChimica Acta 1995,78109-121;Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)19891369-1373;Organic Preparations andProcedures International 1997,29471-473;Journal ofMedicinal Chemistry1998,41808-820;Chemische Berichte 1975,1082161-2170;Bulletin de Ia Societe Chimique de France 19741147-1150;Science of Synthesis 2002,9441-552.;CanadianJournal of Chemistry 1971,493544-3564;Tetrahedron Letters1999,406117-6120;Journal of the American Chemical Society1968,906877-6879;Journal of Organic Chemistry 1987,525395-5400;Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1Organic and Bio-Organic Chemistry 19951131-1136;Tetrahedron Letters 1993,346603-6606;Tetrahedron Letters19681317-1319;Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)1972,314353-364;Journal of the Chemical Society,PerkinTransactions 1Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)1974490-501;Energy & Fuels 1990,4668-674;Journal ofOrganic Chemistry 1992,574809-4820;Tetrahedron 1993,494159-4172;Energy & Fuels 1993,7172-178;Journal of theChemical Society,PerkinTransactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)1984111-118;Journal of theAmerican Chemical Society1992,1149859-9869;Journal ofOrganic Chemistry 1987,525364-5374;Journal of OrganicChemistry 1987,523986-3993;Water Science and Technology1996,339-15;Liebigs Annalen der Chemie 1980564-589;Journal of Heterocyclic Chemistry 1993,30477-482;KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii 1972342-344;Journal ofOrganic Chemistry 1983,484779-4781;Ann.1935,517152-169;Tetrahedron Letters 1985,261839-1842;Angew Chem,Int Ed Engl1993,321051-1052(也參見Angew Chem,1993,1105(1057),1116-1117);Youji Huaxue 1997,17524-528;Tetrahedron Letters2003,447253-7256;WO/9940913;WO/9948868;U.S.Patent4,587,258;WO/8600896;CN/94-107461(1106386);和DE/84-3431541中;其每一篇以其全部引入本文作為參考。手性化合物的純對映異構(gòu)體也可以通過本領(lǐng)域中已知的手性分離方法如手性HPLC制備。另外,可以使用本文下面在方案1至18以及實施例1到5中描述的方法或它們的改進形式,制備化合物。
稠合類似物的合成
在示例性實施方式中,本發(fā)明的稠合吡咯類似物使用下面在方案1至18中概述的方法制備。在這些實例中的酯可采用標準酯水解條件如在一般方法7中描述的那些條件進行水解。
在一個實例中,本發(fā)明的化合物采用在Org.Preparations and Procedures International,1997,29471-473和本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。例如,本發(fā)明的化合物按照下面方案1中概述的方法進行合成。
方案1核心骨架(Core Scaffold)的合成
在方案1中,環(huán)酮如1.1用試劑如DMF中的三氯化磷酰進行氯甲?;峁┝甩?氯乙烯基醛如1.2。所得醛與烯化試劑如(乙酯基亞甲基)-三苯正膦的烯化作用提供丙烯酸酯如1.3。在DMSO中丙烯酸酯1.3與疊氮化鈉的環(huán)化作用提供環(huán)化酯1.4。酯在標準條件(如氫氧化鋰或氫氧化鈉的水溶液、醇溶液)下的水解提供期望的酸如1.5。
在另一實例中,本發(fā)明的化合物采用在J.C.S.PerkinsTrans.1,1989,81369-1373;J.Org.Chem.,1965,301126-1129;和WO 99/40913以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。例如,本發(fā)明的化合物按照下面方案2中概述的方法進行合成。
方案2核心骨架(Core Scaffold)的合成
在方案2中,在DMF中環(huán)酮如1.1用三氯化磷酰進行氯甲?;峁│?氯乙烯基醛如1.2。在DMSO中β-氯乙烯基醛用疊氮化鈉處理提供相應(yīng)的2-疊氮基環(huán)烯1-醛2.1。用乙酸乙酯進行羥醛縮合提供醇2.2。在吡啶中用三氯化磷酰脫水提供2.3,其在二甲苯中經(jīng)歷熱環(huán)化以提供類似物1.4,其可被水解成本文所述的相應(yīng)酸。
在另一實例中,本發(fā)明的化合物采用在TetrahedronLett.,1985,261839-1842;Tetrahedron Lett.,1968,111317-1319;和美國專利5,550,255以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。例如,本發(fā)明的化合物按照下面方案3中概述的方法進行合成。
方案3核心骨架(Core Scaffold)的合成
在方案3中,在DMF中環(huán)酮如1.1用三氯化磷酰進行氯甲?;?,提供β-氯乙烯基醛如1.2。用受保護的甘氨酸酯如N-芐基甘氨酸乙酯縮合,接著環(huán)化,提供受保護的吡咯如3.1。接著吡咯氮去保護提供類似物1.4,其可被水解成本文所述的相應(yīng)酸1.5。
在另一實例中,本發(fā)明的化合物采用在授予Gold、Neustadt和Smith的WO 86/00896中概述的方法進行制備。例如,本發(fā)明的化合物按照下面方案4中概述的方法進行合成。
方案4核心骨架(Core Scaffold)的合成
在方案4中,烷基胺(如芐胺)用環(huán)酮(如1.1)縮合,提供相應(yīng)的環(huán)烷基亞胺4.2。與鹵代丙酮酸酯(如溴代丙酮酸乙酯)反應(yīng)提供環(huán)化產(chǎn)物4.3。從烷基胺衍生的保護基可以被去除以提供去保護的吡咯(如酯1.4)。合適的胺如芳族胺的保護基以及相應(yīng)的去保護方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。例如,如方案4所示,N-芐基吡咯(如4.3)可以采用氫化條件去保護?;衔?.4的酯基可以采用本文所述的水解條件去保護。
方案1至4中的示例性環(huán)酮包括
在另一實例中,本發(fā)明的化合物采用在J.Chem.Soc.,Perkins Trans.1,1984,1111-118以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的化合物按照下面方案5中概述的方法進行合成。
方案5包含R4的化合物的合成
在方案5中,2H-氮雜環(huán)丙烯-3-羧酸酯(2H-azirine-3-carboxylic acid esters)(如5.1)與環(huán)烯胺(cycloalkylenylamines)(如5.2)反應(yīng),接著用酸如甲醇中的HCl處理,提供類似物5.3。
在另一實例中,本發(fā)明的化合物采用在J.HeterocyclicChem.1993,30477-482;Energy & Fuels 1993,7172-178;和Synthesis 20051569-1571以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的化合物按照下面方案6中概述的方法進行合成。
方案6Scaffold 6.4的合成
在方案6中,在Knorr吡咯制備條件下肟6.2(如從β-酮酯6.1衍生)與環(huán)酮(如6.3)的反應(yīng)提供類似物6.4,其可根據(jù)本文所述的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸類似物。
稠合酮類似物的合成
在示例性的實施方式中,本發(fā)明的酮取代類似物采用下面方案7中概述的方法進行制備。
方案74-氧代中間體(7.5)的合成
在方案7中,1H-吡咯-2-羧酸酯的Villsmeier甲?;?如利用三氯化磷酰)提供醛7.2。烯化作用(如利用二乙基磷酰基乙酸叔丁酯)提供α,β-不飽和酯如7.3。對7.4氫化接著環(huán)化(如使用多磷酸)提供酮類似物7.5。
在示例性的實施方式中,本發(fā)明的4-酮取代類似物采用在J.Org.Chem.,1983,484779-4781;Synthetic Commun.,2002,32897-902;J.Org.Chem.,1987,525395-5400以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的類似物按照下面方案8、9或10中概述的方法進行合成。
方案84-酮類似物(8.2)的合成
在與方案6中描述的方法類似的方法中,方案8描述了在Knor r吡咯制備條件下從β-酮酯衍生的肟8.1與1,3-環(huán)戊烷二酮反應(yīng),提供4-酮類似物8.2。
方案94-酮類似物(9.2)的合成
在方案9中,在Knorr吡咯制備條件下從β-酮酯6.1衍生的肟6.2與環(huán)烯胺酮9.1反應(yīng)提供4-酮類似物9.2。
方案104-酮類似物(10.4)的合成
在方案10中,N-乙烯基氮丙啶10.1(如按照Can.J.Chem.1982,602830進行合成)在碘化鈉的存在下進行異構(gòu)化,以提供二烯胺10.2。二烯胺10.2的光環(huán)化提供10.3和4-酮類似物10.4的混合物。
本發(fā)明的5-酮-類似物可采用在Tetrahedron 2004,601505-1511中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的化合物按照下面方案11中概述的方法進行合成。
方案115-酮類似物的合成
在方案11中,腈11.2可從相應(yīng)的Mannich堿11.1和氰化鈉制備。腈11.2的堿性水解提供酸11.3。吡咯基重氮酮11.4可從酸11.3通過向原位產(chǎn)生的混合乙基碳酸-羧酸酐與氯甲酸乙酯的溶液中加入過量醚性重氮甲烷制備。重氮化合物11.4用催化的醋酸銠(II)處理,提供酮-取代的稠合吡咯11.5。吡咯的甲?;?參見例如Tetrahedron Lett 2006,473693-3696,Tetrahedron 2004,601197-1204,和Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14187-190)提供醛11.6。醛被轉(zhuǎn)化成期望的酸或酯并且吡咯氮采用標準方法如方案11中概述的那些方法去保護,以提供11.8或11.10(也參見J.Med.Chem.2004,475167-5182;Bull.Chem.Soc.Japan 2002,752215-2220;J.Org.Chem.,1999,64478-487;Revista de Chimi2001,52206-209;Organic Preparations and ProceduresInternational 1994,26123-125;J.Heterocyclic Chem.1986,23769-773;J.Heterocyclic Chem.,1985,22259-263;J.Organometallic Chem.1981,2121-9;J.Med.Chem.1980,23462-465;Tetrahedron Lett.2006,473521-3523;Heterocycles2006,68713-719;Tetrahdefron Lett.2006,471071-1075;J.Am.Chem.Soc.2006,1286314-6315;Heterocycles 2005,652693-2703;Org.Lett.2006,8115-118;Bioorg.Med.Chem.Lett,2005,154540-4542。在方案11中,芐基被用作保護基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解其它吡咯保護基也可被使用。
本發(fā)明的6-酮-類似物可采用在European J.Org.Chem.2006,2414-422,Tetrahedron 1993,494159-4172;J.Am.Chem.Soc.1968,906877-6879;J.Am.Chem.Soc.1954,765641-5646;Ann 1928,462246;Ann 1928,466171;Ann 1932,492154以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的化合物物按照下面方案12和13中概述的方法進行合成。
方案126-酮類似物(12.2)的合成
在方案12中,類似物1.5用四乙酸鉛氧化,接著水解,提供6-酮類似物12.2。
方案136-酮類似物(13.8)的合成
在方案13中,13.1的α-甲基被氧化成羧酸13.2(如通過用乙酸中的硫酰氯處理)。用I2/KI碘代脫羧提供13.3。氫化去除碘并且甲酯的水解提供酸13.5。相關(guān)類似物3(-5-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸的可選路線被描述在實施例部分。13.5向?;绒D(zhuǎn)化,接著進行SnCl4-催化的環(huán)化作用,提供類似物13.8。13.8也可使用多磷酸從酸13.5合成,如在實施例部分中所述。
核心骨架(core scaffold)例如1.5、5.4和6.4氧化成期望的酮衍生物的其它條件也可在下列參考文獻以及本文引用的參考文獻中找到Heterocycles 1990,301131-1140;J.Org.Chem.1990,553858-3866;和Tetrahedron 1985,413813-3823。
在方案1-13中,R1和R4如上面本文中所定義。在一個實例中,R1和R4是獨立地選自下列的成員H和取代或未取代的烷基。在另一實例中,在這些方案中的R1和R4獨立地選自取代或未取代的甲基、乙基、丙基和丁基。在又一實例中,R1是甲基。在進一步的實例中,R4是甲基。
此外,這些實施例中的酯可以采用標準酯水解條件如在含水乙醇或甲醇中的氫氧化鋰或氫氧化鈉進行水解。示例性的水解條件在本文下面一般方法7中進行描述。
上面所述的本發(fā)明的酮取代類似物可在另外類似物通過官能團處理如保護、去保護、烷基化、水解、氫化等的合成中用作中間體。酮基的轉(zhuǎn)化方法(如烷基化)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。示例性的方法顯示在下面的方案14中。示例性的酮中間體包括7.1、8.2、9.2、10.4、11.8、12.2和13.8。
方案14從酮中間體合成取代類似物
在方案14中,R表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。在一個實例中,R選自H、取代或未取代的甲基、乙基、丙基或丁基和取代或未取代的苯基?;衔颕的酮基在5-元環(huán)的位置4、5或6上找到?;衔颕I的酮基可以在6-元環(huán)的位置4、5、6或7上找到。在方案14中,基團P是選自下列的成員H和保護基。用于保戶胺(如芳族胺)的保護基對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的(參見例如TW Greene和PGM Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第三版1999,John Wiley & Sons)。在示例性實施方式中,保護基從Bn和SEM中選擇。
在方案14中,酮例如可以用NaBH4還原成相應(yīng)的醇(參見例如Tetrahedron,1993,494159-4172)。在另一實例中,酮用格氏試劑烷基化。所得醇可被轉(zhuǎn)化成烯,其任選地被還原成相應(yīng)的烷基類似物(如利用炭上的鈀)。在又一實例中,酮可以用維蒂希試劑進行烷基化以得到烯,其可被任選地還原成相應(yīng)的烷烴。格氏和維蒂希反應(yīng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的??蛇x地,5-或6-元環(huán)中的任何氫原子可用鹵素原子取代。例如,二氟化可以采用DAST或Deoxofluor([雙(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)實施??蛇x地,羰基可用DAST或Deoxofluor取代。在另一實例中,在胺存在下羰基與還原試劑的反應(yīng)(還原性胺化)可產(chǎn)生取代或未取代的胺。該胺可進一步用酰基氯、磺酰氯、異氰酸酯等官能化以產(chǎn)生酰胺、磺酰胺、脲或類似物。在進一步的實例中,羰基可以用還原試劑如硼氫化鈉還原成醇并且所得醇可以與合適的親電子試劑反應(yīng)以產(chǎn)生醚。標準水解條件,如本文所公開的那些條件(如氫氧化鋰一水合物),可被用于將酯轉(zhuǎn)化成羧酸。
本發(fā)明的氟化類似物可采用在Tetrahedron 2005,619338-9348;Heterocycles 1991,32949-963;Tetrahedron 2003,595215-5223以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的化合物按照下面方案15和16中概述的方法進行合成。
方案15二氟類似物(15.8)的合成
在方案15中,縮醛15.1去保護,接著與羥胺反應(yīng),提供肟15.2。用NBS轉(zhuǎn)化為溴代肟以及用所需的乙炔環(huán)加成,提供異噁唑15.3。15.3的氫化以及隨后的環(huán)化提供3(2H)-呋喃酮15.4。與氟化試劑DAST反應(yīng)提供15.5。氫化去除芐基保護基以給出15.5,其被氧化成醛15.6,與2-疊氮基乙酸乙酯縮合以提供15.7,并且在二甲苯中環(huán)化以得到類似物15.8。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解也可以使用其它羥 基保護基。
方案16二氟類似物(16.5)的合成
在方案16中,15.4通過用堿和甲硅烷基化試劑處理,轉(zhuǎn)化成呋喃16.1。保護基的去除提供醇16.2,其被氧化成醛16.3,與2-疊氮基乙酸乙酯縮合以提供16.4,并且在二甲苯中環(huán)化且去保護以得到類似物16.5。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解也可以使用其它羥基保護基。
包含雙環(huán)亞結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物可以按照描述的方法進行合成(參見例如Estep,K.G.Syn.Commun.1995,25507-514;TetrahedronAsymmetry 1996,71269-1272.;Chem.Berichte 1978,1111195-1209.;Chem.Ber.1975,1081756-1767.;J.Chem.Res.1997102-103.;J.Org.Chem.2000,652900-2906;Heterocycles 1989,281077;和其中所引用的參考文獻)。在一實例中,這樣的化合物根據(jù)下面方案17中概述的方法進行合成。
方案17橋連類似物(17.7)的合成
在方案17中,酮17.1與酮腙的羥醛縮合提供17.2。酮用硼氫化鈉還原,接著進行PTSA-催化的環(huán)化作用,提供吡咯17.4。鈉-液氨還原提供17.5。吡咯用氯磺?;惽杷狨ミM行氰化提供17.6,其可被水解成酸17.7。
本發(fā)明的化合物,其包含含環(huán)戊二烯稠合環(huán)和稠合5-和6-元環(huán)以及另外的稠合的取代或未取代的環(huán)戊烷環(huán),可按照描述的方法(參見例如Helvetica Chemica Acta 2004,871767-1793以及其中引用的參考文獻)并且采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它標準官能團處理進行合成。
方案18環(huán)戊二烯和環(huán)戊烷中間體的合成
在方案18中,R表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。酮基在5-元環(huán)的4、5或6位置找到。在方案18中,基團P是選自下列的成員H和保護基。用于保護胺(如芳族胺)的保護基對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的(參見例如TW Greeneand PGM Wuts,Protective GroupsinOrganic Synthesis,第三版1999,John Wiley & Sons)。在示例性實施方式中,保護基從Bn和SEM選擇。在方案18中,酮可用還原試劑如硼氫化鈉還原成醇。所得醇然后可以被消除以產(chǎn)生烯烴。該烯烴任選地用重氮化合物(如重氮乙酸鹽)反應(yīng)以產(chǎn)生環(huán)丙酯。該環(huán)丙酯可通過還原轉(zhuǎn)化成醇并且進一步通過氧化轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛。醛的官能化產(chǎn)生另外的環(huán)丙基類似物。例如,醛可以與合適的維蒂希試劑反應(yīng),然后被還原(如氫氣和催化劑)。
本發(fā)明的羥基和烷氧基取代的類似物可采用在LiebigsAnn Chem 1980,4564-589以及本文所引用的參考文獻中概述的方法進行制備。在一實例中,本發(fā)明的化合物按照下面方案19中概述的方法進行合成。
方案19羥基(18.3)和烷氧基取代的類似物(19.4)的合成
在方案19中,R1、R2和R3表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。在一個實例中,R選自H、取代或未取代的甲基、乙基、丙基或丁基和取代或未取代的苯基。R1和R2可在5-元環(huán)的4、5或6位置找到。此外,R1和R2都可占據(jù)5-元環(huán)的4、5或6位置。
在方案18中,起始酮酯可與甘氨酸乙酯反應(yīng)以產(chǎn)生烯胺。該烯胺可進一步用堿如乙醇鈉處理以形成吡咯環(huán)。該化合物的羥基可進一步通過堿如氫化鈉和親電子試劑如碘代甲烷的反應(yīng)進行精制以制成醚。
試劑和反應(yīng)條件,如在方案1至18給出的試劑和反應(yīng)條件,是示例性的并且可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適試劑和條件代替。
C.藥物組合物
盡管本發(fā)明的化合物可能作為原料化學(xué)品施用,但是優(yōu)選的是作為藥物組合物呈現(xiàn)它們。根據(jù)進一步的方面,本發(fā)明提供藥物組合物,其含有本發(fā)明的化合物,如式(I)到(Vb)的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物,連同一種或多種藥物載體和任選的一種或多種其它治療成分。載體(一種或多種)從與制劑的其它成分相容的意義上來說必須是“可接受的”,并且對其接受者無害。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括賦形劑和稀釋劑。
制劑包括適于口服、腸胃外(包括皮下的、皮內(nèi)的、肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的和關(guān)節(jié)內(nèi)的)、直腸和局部(包括皮膚的、頰的、舌下的和眼內(nèi)的)給藥的那些制劑,以及通過吸入給藥的那些制劑。最適合的途徑可取決于接受者的狀況和病癥。制劑可以方便地以單位劑型給予,并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有方法都包括使化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物(″活性成分″)與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體發(fā)生結(jié)合的步驟。通常而言,制劑通過使活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻、緊密地發(fā)生結(jié)合,然后如果必要的話,使產(chǎn)物成型為期望的劑型而制備??诜苿┦潜绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的,并且制備它們的通用方法在任何標準藥學(xué)學(xué)院教科書中找到,例如,RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy.,A.R.Gennaro,ed.(1995),其整體公開內(nèi)容被引入本文作為參考。
含有本發(fā)明化合物如式(I)到式(Vb)的那些化合物的藥物組合物可以方便地以單位劑型給予,并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有有效劑量、或其適當分數(shù)的活性成分、或其藥學(xué)上可接受的鹽的那些。預(yù)防性或治療性劑量的數(shù)量典型隨著待被治療的病癥的性質(zhì)和嚴重程度以及給藥途徑而變化。劑量并且或許給藥頻率也將根據(jù)個體患者的年齡、體重和反應(yīng)而改變。通常而言,總的日劑量(以單劑量或分開劑量)范圍從大約1mg/天到大約7000mg/天,優(yōu)選從大約1mg/天到大約100mg/天,更優(yōu)選地從大約10mg/天到大約100mg/天,并且甚至更優(yōu)選從大約20mg到大約100mg、20mg到大約80mg或20mg到大約60mg。在一些實施方式中,總的日劑量范圍可以從每天大約50mg到大約500mg,并且優(yōu)選地,從每天大約100mg到大約500mg。進一步建議,兒童、超過65歲的患者和腎功能或肝功能受損的那些患者,最初接受低劑量,并且劑量根據(jù)個體生理反應(yīng)和/或藥物動力學(xué)進行滴定。在一些情況中,可能必須使用這些范圍之外的劑量,這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是明顯的。此外,要注意,臨床醫(yī)師或治療醫(yī)生結(jié)合個體患者的反應(yīng),知道如何和何時中斷、調(diào)節(jié)或終止治療。
應(yīng)該理解,除了上面具體提到的成分,關(guān)于正在談?wù)摰闹苿╊愋停景l(fā)明的制劑可以包括本領(lǐng)域中常規(guī)的其它物質(zhì),例如適合口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。
適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以如下呈現(xiàn)作為分離的單元,例如膠囊劑(如,軟凝膠膠囊劑)、扁膠劑或片劑,其每一個含有預(yù)定量的活性成分;作為粉劑或粒劑;作為水成液或非水成液中的溶液或懸浮液;或者作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?;钚猿煞忠部梢宰鳛榇笸鑴⑺幪莿┗蚝齽┏尸F(xiàn)。
片劑可以通過壓縮或模壓制備,任選使用一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以通過在適當?shù)臋C器中壓縮自由流動形式例如粉末或顆粒的活性成分制備,所述活性成分任選混合粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑。模壓片劑可通過在適當?shù)臋C器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物而制備。片劑可任選被包衣或刻痕,并且可以被配制成在其中提供持續(xù)的、延遲的或受控的活性成分釋放??诜湍c胃外持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的,并且實現(xiàn)持續(xù)釋放口服或腸胃外施用藥物的通用方法可見于例如RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy,pages 1660-1675(1995),其整體公開內(nèi)容被引入本文作為參考。
用于腸胃外給藥的制劑包括含水無菌注射溶液和非水無菌注射溶液,其可含有抗氧化劑、緩沖液、抗菌劑和溶質(zhì),所述溶質(zhì)使制劑與預(yù)期接受者的血液等滲。用于腸胃外給藥的制劑也包括含水無菌懸浮液和非水無菌懸浮液,其可包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以以單位劑量的多劑量容器呈現(xiàn),例如密封安瓿和小瓶,并且可以儲存在冷凍干燥(凍干)環(huán)境下,僅需要在使用前即刻加入無菌液體載體例如鹽水、磷酸緩沖鹽水(PBS)等。臨時注射溶液和懸浮液可以從先前描述類型的無菌粉劑、粒劑和片劑制備。用于直腸給藥的制劑可以作為具有通常載體例如可可脂或聚乙二醇的栓劑出現(xiàn)。用于在口腔中——如頰或舌下——局部給藥的制劑包括錠劑,其包含在調(diào)味基底(flavored basis)例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍樹膠中的活性成分;和軟錠劑(pastille),其包含在基底例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分。
藥學(xué)上可接受的載體可以采用很多種形式,這取決于期望的給藥途徑,例如,口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))。在制備用于口服劑型的組合物中,可以使用任何常見的藥物介質(zhì),例如,在包括懸浮液、酏劑和溶液在內(nèi)的口服液體制劑的情況中的水、甘油、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑和著色劑。載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、?;瘎?、潤滑劑、粘合劑和崩解劑可被用于口服固體制劑——例如,粉劑、膠囊劑和小膠囊——的情況中,其中固體口服制劑相對于液體制劑是優(yōu)選的。優(yōu)選的固體口服制劑是片劑或膠囊劑,這是因為它們?nèi)菀捉o藥。如果希望,片劑可以通過標準水性或非水性技術(shù)包衣。也可以使用口服和腸胃外持續(xù)釋放劑型。
示例性的制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的,并且制備它們的通用方法可在藥學(xué)教科書中找到,例如,Remington,THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY,21st Ed.,Lippincott。
IV.方法 A.治療或預(yù)防的方法
按照本發(fā)明方法治療的對象包括人(患者)和其它哺乳動物。在一實例中,對象需要治療所述的病癥。
在進一步的方面,本發(fā)明提供治療或預(yù)防疾病或病癥的方法,所述疾病或病癥是選自神經(jīng)障礙、疼痛、共濟失調(diào)和驚厥的成員。該方法包括向需要其的對象施用治療有效量的本發(fā)明的化合物(例如,式(I)到(Vb)的那些)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物。例如,在上述方法中有用的化合物是選自本文公開的化合物1-37的成員。
本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物在制備治療哺乳動物(如人患者)疾病或病癥的藥物上的應(yīng)用,其中所述疾病或病癥是神經(jīng)障礙、疼痛、共濟失調(diào)或驚厥。
本發(fā)明進一步提供本發(fā)明的化合物在制備增強哺乳動物(如人)認知的的藥物上的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步提供本發(fā)明的化合物,其用于治療哺乳動物(如人)的神經(jīng)病。本文提供了示例性的神經(jīng)病。
本發(fā)明進一步提供本發(fā)明的化合物,其用于治療哺乳動物(如人)的疼痛(如神經(jīng)性疼痛)、共濟失調(diào)或驚厥。
本發(fā)明進一步提供本發(fā)明的化合物,其用于增強哺乳動物(如人)的認知。
本發(fā)明的化合物具有對DAAO抑制獨特的藥理學(xué)特征并且影響腦中NMDA受體的活性,尤其通過控制D-絲氨酸水平。因此,這些化合物在治療疾病或病癥(尤其是CNS相關(guān)的疾病)上是有效的,這些疾病或病癥通過DAAO、D-絲氨酸和/或NMDA受體活性進行調(diào)節(jié)。在一種實施方式中,本發(fā)明的化合物相比給予現(xiàn)有治療標準具有減少的副作用。
因此,本發(fā)明涉及通過哺乳動物中的DAAO來增加D-絲氨酸濃度和/或減少D-絲氨酸氧化的有毒產(chǎn)物濃度的方法。在一種實施方式中,本發(fā)明提供治療或預(yù)防疾病或病癥如本文所公開的那些的方法。在一個實例中,疾病或病癥選自神經(jīng)障礙、疼痛、共濟失調(diào)和驚厥。在另一實施方式中,本發(fā)明提供增強人對象的認知能力的方法。
在一種實施方式中,本發(fā)明提供增強哺乳動物對象(如人)的認知的方法。該方法包括給對象施用有效量的本發(fā)明的化合物(如式(I)、式(II)、式(III)、式(IVa)、式(IVb)、式(Va)、式(Vb)或式(VI)),或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物。例如,在上述方法中有用的化合物是選自本文公開的化合物1-37的成員。在一個實例中,該對象已經(jīng)被診斷為具有神經(jīng)障礙,如本文所公開的神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默癥),腦損傷或脊髓損傷。在另一實例中,該對象受益于對于增強的生活質(zhì)量、行為表現(xiàn)(如測試情形)或處理產(chǎn)生壓力的情形具有增強的認知能力。例如,該對象智力傷殘(如,由于腦損傷)。在另一實例中,本發(fā)明的化合物可用于解除壓力、睡眠剝奪(如起因于緊急情形)和生理節(jié)奏中斷(如飛行時差反應(yīng)、夜班、時間調(diào)整如針對夏令時的時間調(diào)整等)的陰性癥狀。
在示例性的實施方式中,本發(fā)明的方法包括給需要它的哺乳動物對象(如人對象)施用治療有效量的本發(fā)明化合物如式(I)、式(II)、式(III)、式(IVa)、式(IVb)、式(Va)、式(Vb)或式(VI)的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前體藥物。示例性的前體藥物是酯,如其中R6是OR8的那些。在該實例中,R8選自取代或未取代的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
本發(fā)明的化合物一般比已知的DAAO抑制劑——包括吲哚-2-羧酸酯——具有更高的選擇性,并且相對于在NMDA受體的D-絲氨酸結(jié)合位點的結(jié)合表現(xiàn)出更高的DAAO抑制選擇性。這些化合物也表現(xiàn)出包括良好生物利用度在內(nèi)的有利的活性曲線。因此,對于治療受DAAO、D-絲氨酸或NMDA受體活性調(diào)節(jié)的疾病,它們提供優(yōu)于多種本領(lǐng)域已知方法的優(yōu)點。例如,不像許多傳統(tǒng)的抗精神病藥治療法,DAAO抑制劑在精神分裂癥的認知癥狀方面可產(chǎn)生期望的減小。傳統(tǒng)的抗精神病藥通常產(chǎn)生不希望的副作用,包括遲發(fā)性運動障礙(不可逆的不隨意運動失調(diào))、錐體外系癥狀和靜坐不能,而通過施用本發(fā)明的化合物可以減少或消除這些副作用。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它藥物聯(lián)合使用,用于治療、預(yù)防、控制、改善或減少疾病或病癥的風(fēng)險,本發(fā)明的化合物或其它藥物對所述疾病或病癥具有效用,其中藥物組合在一起比單一藥物更安全或更有效。這樣的其它藥物(一種或多種)可以通過其常用的途徑和量與本發(fā)明化合物同時或順序地給藥。當本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時,包含這類其它藥物和本發(fā)明化合物的單位劑型的藥物組合物是優(yōu)選的。然而,該聯(lián)合治療還可包括這樣的治療,其中本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物以不同的重疊時間表給藥。還考慮,當與一種或多種其它活性成分組合使用時,本發(fā)明的化合物和其它活性成分可以以比各個單獨使用時更低的劑量使用。因此,本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明化合物外還包含一種或多種其它活性成分的那些藥物組合物。上述組合物包括本發(fā)明的化合物不但與一種其它活性化合物而且與兩種或多種其它活性化合物的組合。同樣,本發(fā)明的化合物可以與其它藥物組合使用,所述其它藥物用于預(yù)防、治療、控制、改善或減少本發(fā)明化合物對其有用的疾病或病癥的風(fēng)險。這樣的其它藥物可以通過其常用的途徑和量與本發(fā)明化合物同時或順序地給藥。當本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時,包含這類其它藥物和本發(fā)明化合物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此,本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明化合物外也包含一種或多種其它活性成分的那些藥物組合物。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可以改變并且取決于各個成分的有效劑量。一般地,將使用各個的有效劑量。因此,例如,當本發(fā)明的化合物與其它藥劑組合時,本發(fā)明的化合物與其它藥劑的重量比范圍將一般為大約1000∶1至大約1∶1000,優(yōu)選地大約200∶1至大約1∶200。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的組合一般也將在上述范圍內(nèi),但是在各個情況中,應(yīng)當使用各個活性成分的有效劑量。
在這樣的組合物中,本發(fā)明的化合物與其它活性藥劑可以分別或聯(lián)合給藥。此外,一種成分的給藥可以在其它藥劑(一種或多種)給藥之前、同時或之后。因此,主題化合物可以單獨使用或者與其它藥劑或其它藥物組合使用,所述其它藥劑已知有益于目標適應(yīng)癥,所述其它藥物影響增加本發(fā)明化合物的功效、安全、方便性或降低本發(fā)明化合物的不必要副作用或毒性的受體或酶。主題化合物和其它藥劑可在伴生治療或固定組合中共同給藥。
本發(fā)明的化合物也可結(jié)合涉及施用D-絲氨酸或其類似物的療法使用,所述D-絲氨酸類似物例如D-絲氨酸的鹽、D-絲氨酸的酯、烷基化D-絲氨酸、D-環(huán)絲氨酸或D-絲氨酸的前體。
本發(fā)明的的化合物也可以與神經(jīng)型疼痛療法聯(lián)合使用。該目的的藥劑包括三環(huán)抗抑郁藥,如丙咪嗪(Tofranil)、阿米替林(Elavil)和去甲替林(Pamelor,Aventyl);選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRIs)、如西酞普蘭(Celexa)、依他普侖(Lexpro)、氟西汀(Prozac)、帕羅西汀(Paxil)和舍曲林(Zoloft);血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs),如Cymbalta(度洛西汀);抗驚厥藥,如加巴噴丁(Neurontin)和普加巴林(Lyrica);類罌粟堿如嗎啡、羥考酮(OxyContin,Percoset)和芬太尼;和卡馬西平、利多卡因和拉莫三嗪。
本發(fā)明的化合物也可以與認知增強劑聯(lián)合使用,例如,MAO抑制劑,如司來吉蘭(Eldepryl);膽堿酯酶抑制劑,如加蘭他敏(Razadyne)、利凡斯的明(Exelon)、多奈哌齊(Aricept)和美金剛(NMDA拮抗劑)。
本發(fā)明的化合物也可以與精神分裂癥的抗精神藥聯(lián)合使用,其包括利哌酮(Risperidal)、奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、帕潘立酮(Invega)、喹硫平(Seroquel)、齊拉西酮(Geodon)、阿立哌唑(Abilify)、Asenapine和Lloperidone。
本發(fā)明的化合物也可結(jié)合涉及施用下述藥物的療法使用抗精神病藥(用于治療精神分裂癥和其它精神病癥狀,如利哌酮、奧氮平、氯氮平、帕潘立酮、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、asenapine、loperidone)、精神興奮劑(用于治療注意力缺陷癥、抑郁或?qū)W習(xí)障礙)、抗抑郁藥、促智藥(例如,吡拉西坦、奧拉西坦或茴拉西坦)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如,加蘭他敏、利凡斯的明、毒扁豆堿相關(guān)化合物、他克林(tacrine)或多奈哌齊)、GABA類似物(例如,加巴噴丁)或GABA受體調(diào)節(jié)劑、阿耳茨海默病治療劑(例如,鹽酸美金剛(nemantinehydrochloride)和司來吉蘭)和/或鎮(zhèn)痛藥(用于治療持續(xù)或慢性疼痛,例如神經(jīng)性疼痛)。此類聯(lián)合治療的方法被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在另一實施方式中,本發(fā)明的化合物可以與下列聯(lián)合使用抗阿爾茨海默劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID包括布洛芬、維生素E和抗淀粉樣抗體。在另一實施方式中,主題化合物可以與下列聯(lián)合使用鎮(zhèn)靜藥、安眠藥、抗焦慮劑、抗精神病藥、環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolone)、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定劑、褪黑激素激動藥和拮抗藥、產(chǎn)褪黑激素劑(melatonergic agents)、苯(并)二氮雜
類、巴比妥酸鹽、5HT-2拮抗藥等,如阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、氨磺必利、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、仲丁巴比妥、異丁巴比妥、卡普脲、卡波氯醛、甜菜堿氯醛、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯卓酸鉀、氯氮卓、氯乙雙酯、氯丙嗪、氯氮平、環(huán)丙西泮、地昔帕明、環(huán)庚吡奎醇、地西泮、二氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多塞平、艾司唑侖、乙氯維諾、依托咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格魯米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羥嗪、丙米嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、安眠酮(metha~ualone)、咪達氟、咪達唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧氮平、奧沙西泮、副醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙嗪、異丙酚、普羅替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利哌酮、羅來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利達嗪、替沃噻噸、曲卡唑酯、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三乙酰胺(Iricetamide)、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達西泮、文拉法辛、扎來普隆、齊拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦和其鹽,和其組合等,或者主題化合物可與物理方法的使用諸如借助光療法或電刺激聯(lián)合給藥。在另一實施方式中,主題化合物可以與下列聯(lián)合使用左旋多巴(在存在或不存在選擇性腦外脫羧酶抑制劑如卡比多巴或芐絲肼的情況下)、抗膽堿能類如比哌立登(任選地以其鹽酸鹽或乳酸鹽)和1-環(huán)己基-1-苯基-3-(3-哌啶基)丙醇(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))鹽酸鹽、COMT抑制劑如恩他卡朋、MAO-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗物、膽堿能藥激動藥、NMDA受體拮抗物、血清素受體拮抗物和多巴胺受體拮抗物如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。應(yīng)當理解,多巴胺激動藥可以處于藥學(xué)上可接受的鹽的形式,例如,阿侖替莫氫溴酸鹽、溴隱亭甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽和培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。在另一實施方式中,主題化合物可與來自下列的化合物聯(lián)合使用吩噻嗪、噻噸、雜環(huán)二苯并氮雜
苯基丙基甲酮、二苯丁基哌啶和利多卡因類別的精神安定劑。酚噻嗪系的適當實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。噻噸的適當實例包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯并氮雜
的實例是氯氮平。苯基丙基甲酮的實例是氟哌啶醇(haloperidol)。二苯基丁基哌啶的實例是匹莫齊特。利多卡因的實例是莫林酮(molindolone)。其它精神安定藥劑包括洛沙平、舒必利和利培酮。應(yīng)當理解,當與主題化合物聯(lián)合使用時精神安定藥劑可以是藥學(xué)上可接受的鹽,例如氯丙嗪鹽酸鹽、美索達嗪苯磺酸鹽、硫利達嗪鹽酸鹽、醋奮乃靜馬來酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸鹽、氟奮乃靜癸酸鹽、三氟拉嗪鹽酸鹽、替沃噻噸鹽酸鹽、氟哌啶醇癸酸鹽、洛沙平琥珀酸鹽和莫林酮鹽酸鹽。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。因此,主題化合物可以與下列聯(lián)合使用醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、帶有芐絲肼的左旋多巴、帶有卡比多巴的左旋多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、嗎吲哚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫齊特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮。
在另一實施方式中,本發(fā)明的化合物可以與抗抑郁劑或抗焦慮劑聯(lián)合使用,所述抗抑郁劑或抗焦慮劑包括去甲腎上腺素重攝取抑制劑(包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類)、選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)、促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑郁劑、苯并氮雜
5-HT1A激動劑或拮抗劑尤其5-HT1A局部激動劑和促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體的藥劑包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明;阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林;氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林;異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭;嗎氯貝胺;文拉法辛;度洛西??;阿瑞吡坦(aprepitant);丁氨苯丙酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維路沙嗪;阿普唑侖、氯氮卓、氯硝西泮、氯氮卓鹽、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮;丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆,及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實施方式中,本發(fā)明的化合物可與用于治療疼痛的化合物聯(lián)合使用,例如卡馬西平、利多卡因和拉莫三嗪、NSAID如布洛芬、抗傷害劑如NR2B拮抗劑、COX-2抑制劑如ARCOXIA、選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)如西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀和帕羅西汀、血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)如Cymbalta、抗驚厥劑如加巴噴丁(Neurontin)和普加巴林(Lyrica)、類罌粟堿如嗎啡、羥考酮和芬太尼、三環(huán)抗抑郁劑如丙米嗪、阿米替林和去甲替林或鹽通道阻滯劑。
本發(fā)明的化合物業(yè)也可以與一種或多種其它治療化合物聯(lián)合使用(共同給藥)。例如,本發(fā)明的化合物可以與涉及下列給藥的療法聯(lián)合使用抗精神病藥(如,用于治療精神分裂癥和其它精神病)、精神興奮劑(如,用于治療注意力缺陷障礙、抑郁或?qū)W習(xí)障礙)、抗抑郁藥、促智藥(如,吡拉西坦、奧拉西坦或茴拉西坦)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如,毒扁豆堿相關(guān)的化合物、他克林或多奈哌齊)、GABA類似物(如加巴噴丁或普加巴林)或GABA受體調(diào)節(jié)劑、阿爾茨海默癥治療劑(如美金剛鹽酸鹽)和/或鎮(zhèn)痛藥(如,用于治療持久性或慢性疼痛,如神經(jīng)性疼痛)。這種聯(lián)合療法被包括在本發(fā)明中。
在另一實例中,本發(fā)明提供抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)酶活性的方法,所述方法包括使所述DAAO與本發(fā)明的化合物接觸。在一種實施方式中,DAAO位于細胞(如哺乳動物細胞)內(nèi)。在根據(jù)該實施方式的一種實例中,該細胞位于哺乳動物中。例如,該細胞位于中樞(即腦)或外周神經(jīng)系統(tǒng)中。本發(fā)明也提供包括本發(fā)明化合物和哺乳動物細胞的組合物。本發(fā)明進一步提供包括本發(fā)明化合物和DAAO酶的組合物。
病癥和障礙
在一個實施方式中,本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)障礙、疼痛(例如,神經(jīng)性疼痛)、共濟失調(diào)和驚厥。神經(jīng)障礙包括神經(jīng)變性疾病(例如,阿爾茨海默病)和神經(jīng)精神障礙(例如精神分裂癥)。
本發(fā)明的化合物用于治療神經(jīng)障礙、疼痛(如神經(jīng)性疼痛)、共濟失調(diào)和驚厥,其包括下列的治療情感分裂性精神障礙、妄想型障礙、短暫精神病、分擔(dān)類精神病、由于一般醫(yī)學(xué)病癥引起的精神病以及物質(zhì)誘導(dǎo)的或藥物誘導(dǎo)的(苯環(huán)己哌啶、氯胺酮和其它分離性麻醉劑、安非他明和其它精神興奮藥和可卡因)精神神經(jīng)病、與感情障礙相關(guān)的精神病、短暫反應(yīng)性精神病、情感分裂性精神病、″精神分裂癥范圍″障礙如精神分裂癥的或精神分裂型人格障礙、或與精神病相關(guān)的疾病(如嚴重抑郁癥、躁狂抑郁性(雙相性)障礙、阿爾茨海默癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙),包括精神分裂癥及其它神經(jīng)病的陽性和陰性癥狀;包括癡呆在內(nèi)的認知障礙(涉及阿爾茨海默癥、局部缺血、多發(fā)性硬化性癡呆、創(chuàng)傷、血管問題或中風(fēng)、HIV疾病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅二氏病、圍產(chǎn)期缺氧、其它一般醫(yī)學(xué)病癥或藥物濫用);精神錯亂、遺忘障礙或年齡相關(guān)的認知下降;憂慮障礙,其包括急性精神緊張性障礙、廣場恐怖癥、廣義憂慮障礙、強迫性觀念與行為障礙、恐慌發(fā)作、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、分離焦慮障礙、社交恐怖癥、特殊恐怖癥、藥物誘導(dǎo)的焦慮障礙和由于一般醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮;藥物相關(guān)的障礙和上癮行為(包括藥物濫用引起的精神錯亂、持久性癡呆、持久性遺忘障礙、神經(jīng)病或憂慮障礙;以及對藥物的耐受性、依賴或停止服藥,所述藥物包括酒精、苯異丙胺、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、類罌粟堿、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)定劑、安眠藥或抗焦慮藥);肥胖癥、易餓病神經(jīng)過敏和強迫性進食障礙;雙相性精神障礙、包括抑郁性障礙在內(nèi)的情緒障礙;抑郁癥,包括單相性精神障礙、季節(jié)性抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥、經(jīng)期前綜合癥(PMS)和經(jīng)期前焦慮障礙(PDD)、由于一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情緒障礙和藥物誘導(dǎo)的情緒障礙;學(xué)習(xí)障礙、包括孤獨癥在內(nèi)的綜合性精神發(fā)育障礙、包括注意力缺陷多動癥(ADHD)在內(nèi)的注意力障礙和行為障礙;NMDA相關(guān)的障礙,如自閉癥、抑郁癥、良性健忘、兒童學(xué)習(xí)障礙和封閉性頭損傷;運動障礙,包括運動不能癥和運動不能-僵硬綜合癥(包括帕金森病、藥物誘導(dǎo)的帕金森病、腦炎后帕金森病、進行性核上麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底退化、帕金森病-ALS癡呆綜合癥和基底神經(jīng)節(jié)鈣化)、藥物誘導(dǎo)的帕金森病(如安定藥誘導(dǎo)的帕金森病、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、安定藥誘導(dǎo)的急性肌張力障礙、安定藥誘導(dǎo)的急性靜坐不能、安定藥誘導(dǎo)的遲發(fā)性運動障礙和藥物誘導(dǎo)的姿勢性震顫)、吉累斯·德拉圖雷特綜合征、癲癇癥、肌痙拳和與肌痙拳或無力相關(guān)的障礙,包括震顫;運動障礙[包括震顫(例如靜止震顫、姿勢性震顫和意向震顫)、舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病、亨廷頓病、良性遺傳舞蹈病、神經(jīng)刺狀紅細胞增多、癥狀性舞蹈病、藥物誘導(dǎo)的舞蹈病和偏側(cè)顫搐)、肌陣攣(包括廣義肌陣攣和局灶性環(huán)陣攣)、抽搐(包括簡單的抽搐、綜合性抽搐和癥狀性抽搐)、和肌張力障礙和陣發(fā)性肌張力障礙和局灶性肌張力障礙例如瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、痙攣性言語障礙、痙攣性斜頸、軸性肌張力障礙、張力障礙書寫痙攣和偏癱性肌張力障礙)];尿失禁;神經(jīng)元損傷,包括眼睛損傷、視網(wǎng)膜病或者眼睛的黃斑變性、耳鳴、聽力損傷和損失和腦浮腫;嘔吐;和睡眠障礙,包括失眠和嗜眠發(fā)作。
神經(jīng)精神障礙
在一實例中,本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)精神障礙。神經(jīng)精神障礙包括精神分裂癥、孤獨癥和注意力缺陷癥。臨床醫(yī)師識別這些病癥間的不同,并且有多種方案用于將它們分類。TheDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Revised,F(xiàn)ourth Ed.,(DSM-IV-R),由American Psychiatric Association出版,提供本領(lǐng)域普通技術(shù)人員依賴的標準診斷系統(tǒng),并且引入本文作為參考。根據(jù)DSM-IV的構(gòu)架,Axis I的精神病癥包括在兒童期診斷的病癥(例如注意力缺陷癥(ADD)和注意缺陷多動障礙(ADHD))和在成人期診斷的病癥。在成人期診斷的病癥包括(1)精神分裂癥和精神病(psychotic disorders);(2)認知障礙;(3)情感障礙;(4)焦慮相關(guān)的病癥;(5)進食障礙;(6)藥物相關(guān)的病癥;(7)人格障礙;和(8)在本方案中″還沒有包括的病癥″。
ADD和ADHD是在兒童期最普遍的病癥,其與運動活動增加和注意廣度減少相關(guān)。這些病癥通常通過施用精神興奮劑例如哌酸甲酯和硫酸右旋苯異丙胺來治療。
本發(fā)明的化合物(及它們的混合物)也有效用于治療破壞性行為障礙,例如注意力缺陷癥(ADD)和注意力缺陷癥/過興奮(ADHD),其依照其在本領(lǐng)域接受的含義,如以DSM-IV-TR提供。這些病癥被定義為影響人的行為,導(dǎo)致在學(xué)習(xí)和社交環(huán)境中不恰當?shù)男袨?。盡管最普遍發(fā)生在兒童期,破壞性行為障礙也可在成人期發(fā)生。
精神分裂癥表示一組神經(jīng)精神障礙,其特征為思維過程機能障礙,例如妄想、幻覺和患者高度回避對其它人的興趣。大約百分之一的世界人口受精神分裂癥折磨,并且這種病癥伴隨高發(fā)病率和死亡率。所謂的精神分裂癥陰性癥狀包括感情閉塞、無變應(yīng)性、失語癥和回避社交,其可使用SANS(Andreasen,1983,Scales for theAssessment of Negative Symptoms(SANS),Iowa City,Iowa)測量。精神分裂癥的陽性癥狀包括妄想和幻覺,其可使用PANSS(陽性與陰性癥狀量表)(Kay等,1987,Schizophrenia Bulletin13261-276)測量。精神分裂癥的認知癥狀包括在獲取、組織和使用智力知識方面受損,其可通過陽性與陰性癥狀量表-認知亞量表(PANSS-認知亞量表)(Lindenmayer等,1994,J.Nerv.Ment.Dis.182631-638)測量或用認知工作例如威斯康辛卡片分類測驗測量。傳統(tǒng)抗精神病藥物——其作用于多巴胺D2受體,可被用于治療精神分裂癥的陽性癥狀,例如妄想和幻覺。通常而言,傳統(tǒng)抗精神病藥和非典型抗精神病藥——其作用于多巴胺D2和5HT2的5-羥色胺受體,在治療認知缺陷和陰性癥狀例如感情閉塞(即,缺乏面部表情)、無變應(yīng)性和回避社交的能力上是有限的。
用本發(fā)明的化合物可治療的病癥包括但不限于抑郁、雙相性精神障礙、慢性疲勞障礙、季節(jié)性情感障礙、廣場恐怖癥、泛化性焦慮癥、恐懼性焦慮癥、強制性障礙(OCD)、驚恐性障礙、急性應(yīng)激障礙、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、月經(jīng)前期綜合征、絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期和男性更年期。
本發(fā)明的化合物和組合物也有效用于治療藥物相關(guān)的病癥和上癮行為具體的藥物相關(guān)的病癥和上癮行為是由于藥物濫用引起的持久性癡呆、持久性遺忘障礙、神經(jīng)病或憂慮障礙;以及對濫用藥物的依賴或脫離濫用藥物的容忍性。
本發(fā)明的化合物和組合物也有效用于治療進食障礙。進食障礙被定義為人的食欲或進食習(xí)慣的障礙或不適當?shù)捏w型形象的障礙。進食障礙包括但不限于神經(jīng)性食欲不振;神經(jīng)性貪食癥、肥胖癥和惡病質(zhì)。
除了它們有益的治療效果,本發(fā)明的化合物還提供避免一種或多種與傳統(tǒng)心境障礙治療相關(guān)的不良作用的其它益處。這類副作用包括例如,失眠癥、乳房痛、體重增加、錐體外系癥狀、升高的血清催乳素水平和性功能障礙(包括性欲減低、射精機能障礙和性快感缺失)。
學(xué)習(xí)、記憶和認知
本發(fā)明的化合物具有治療或提高哺乳動物腦功能特別是人類識別的應(yīng)用。例如,該化合物具有提高人疾病條件例如阿爾茨海默病、精神分裂癥、孤獨癥、閱讀困難、強迫性-強制擾亂、抑郁癥、焦慮、失眠、睡眠喪失中和腦傷害中的腦功能。
一般而言,本發(fā)明的化合物可用于提高或增強沒有認知缺陷的對象或患有認知缺陷的對象的學(xué)習(xí)和記憶??梢允芤嬗谶@種治療的患者包括表現(xiàn)出癡呆或?qū)W習(xí)和記憶喪失癥狀的那些患者。具有遺忘癥狀的個體學(xué)習(xí)新信息的能力受損,或者不能回憶以前學(xué)習(xí)的信息或過去的事件。在需要自發(fā)回憶的任務(wù)方面,記憶喪失是最明顯的,并且當檢查者對人提供刺激以在稍后回憶時,也可以是明顯的。記憶紊亂(memory disturbance)必須足夠嚴重,引起社交或職業(yè)功能的明顯受損,并且表現(xiàn)出較先前功能水平明顯下降。記憶喪失可以是年齡相關(guān)的或者是疾病或其它原因的結(jié)果。癡呆的特征為多種臨床上顯著的認知缺陷,其表現(xiàn)出較先前功能水平的顯著改變,這包括記憶缺陷,其涉及不能學(xué)習(xí)新事物或忘記先前已學(xué)的事物。通過測量記錄、保持、回憶和識別信息的能力,可正式檢測記憶。癡呆的診斷還需要至少一種下述認識障礙失語癥、失用癥、失認癥或執(zhí)行功能障礙。這些分別在語言、運動能力(motor performance)、目標識別和抽象思維方面的缺陷,連同記憶喪失必須是足夠嚴重的,引起職業(yè)或社交功能受損,并且表現(xiàn)出較先前較高功能水平的明顯下降。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防神經(jīng)元功能喪失,神經(jīng)元功能喪失是神經(jīng)變性疾病的特征。利用本發(fā)明的化合物治療處理提高和/或增強記憶、學(xué)習(xí)和認知。在一個實施方式中,本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病、亨延頓舞蹈病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化,以及MLS(小腦共濟失調(diào))、唐氏綜合征、多發(fā)性腦梗死性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilecticus)、挫傷損傷(例如脊髓損傷和顱腦損傷)、病毒感染誘導(dǎo)神經(jīng)變性(例如AIDS、腦病)、癲癇、良性健忘和閉合性顱腦損傷。
本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的記憶和/或認知缺失。所述化合物也緩解與衰老相關(guān)的認知功能障礙,并改善緊張型精神分裂癥。
阿耳茨海默病證明為一種癡呆形式,其典型包括精神頹廢,這反映在記憶喪失、混亂和定向障礙方面。在本發(fā)明的上下文中,癡呆被定義為多個認知功能區(qū)域中逐步減退的綜合征,最終導(dǎo)致不能保持正常的社會和/或職業(yè)能力。早期癥狀包括記憶消失(memorylapses)和特定認知功能的緩和但漸進的衰退,所述認知功能例如語言(失語癥)、運動技能(失用癥)和知覺(失認癥)。阿耳茨海默病的初期表現(xiàn)通常是記憶缺陷,其在National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease-and theAlzheimer′s Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)標準(McKhann等,1984,Neurology 34939-944)——其專用于阿耳茨海默病——和American PsychiatricAssociation′s Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,F(xiàn)ourth Edition(DSM-IV)標準——其適用所有形式的癡呆——中都是用于診斷癡呆所需的?;颊叩恼J知功能也可通過阿耳茨海默病評定量表-認知亞量表(ADAS-cog;Rosen等.,1984,Am.J.Psychiatry 1411356-1364)評估。阿耳茨海默病通常通過乙酰膽堿酯酶抑制劑例如鹽酸他克林或多奈哌齊治療。遺憾的是,目前可行的對于記憶喪失和受損學(xué)習(xí)的幾種形式的治療被認為不是足夠有效地使患者有任何明顯的不同,并且目前缺少用于這類治療的標準益智藥。
其它證明為記憶和學(xué)習(xí)缺陷的病癥包括良性健忘和閉合性顱腦損傷。良性健忘指不能恢復(fù)或回憶曾經(jīng)記錄、學(xué)習(xí)和儲存在記憶中的信息的輕度傾向(例如,不能記起鑰匙放在哪里或車停在哪里)。良性健忘通常在40歲后影響個體,并且可以用標準評估儀器例如Wechsler Memory Scale驗證。閉合性顱腦損傷是指顱腦損傷或創(chuàng)傷后的臨床病癥。這樣的病癥以認知和記憶缺陷為特征,其可根據(jù)DSM-IV診斷為″由于一般醫(yī)療條件的遺忘癥(amnestic disorder dueto a general medical condition)″。
本發(fā)明的化合物和組合物也有效用于治療腦功能障礙。術(shù)語腦功能障礙,如本文使用的,包括涉及智力缺陷在內(nèi)的腦功能障礙,并且可以以老年癡呆、阿耳茨海默病型癡呆、記憶喪失、健忘/遺忘綜合征、癲癇、意識紊亂、昏迷、注意力下降、語言障礙、帕金森病和孤獨癥為例。
在具體的實施方式中,本發(fā)明提供改善哺乳動物(例如人)的與下屬有關(guān)的腦功能的方法聯(lián)想學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能、注意力、復(fù)述、檢索(恢復(fù),retrieval)、早期固結(jié)(early consolidation)、晚期固結(jié)(late consolidation)、陳述記憶、內(nèi)隱記憶、外顯記憶、情節(jié)記憶、語義記憶、機械學(xué)習(xí)、非正規(guī)學(xué)習(xí)、正規(guī)學(xué)習(xí)、多媒體學(xué)習(xí)、電子學(xué)習(xí)、游戲、印記、社會認識——包括心理理論、學(xué)習(xí)、移情、協(xié)同性、利他主義、語言、非言語和言語交流技巧、心靈感應(yīng)和環(huán)境線索——包括溫度、氣味、聲音、觸覺和味道——的感覺綜合。技術(shù)人員將認識到有多種方法測量腦功能的改善,并且在檢測腦功能改善的行為和心理測驗中存在實踐。
其中本發(fā)明的化合物具有效用的聯(lián)想學(xué)習(xí)的具體試驗是經(jīng)典的或反應(yīng)性條件制約(respondant conditioning),其包括前行條件制約、同時條件制約、反向性條件制約、暫時條件制約(temporalconditioning)、不成對條件制約(unpaired conditioning)、CS單獨條件制約、辨別顛倒條件制約、刺激間期條件制約、潛在抑制條件制約、條件性抑制條件制約、阻抑(blocking)、厭惡療法、系統(tǒng)脫敏療法或測量腦功能領(lǐng)域的技術(shù)人員的心理學(xué)和行為文獻中已知的條件制約的任何其他形式。
其中本發(fā)明的化合物具有效用的腦功能的具體試驗是腦功能的測量,包括分類為操作條件制約的試驗,其包括增強、處罰和消退、操作可變性(operant variability)、回避學(xué)習(xí)、言語行為、四級意外事故(four term contingency)、操作窖藏(operant hoarding)或其他的改變行為的試驗。
化合物也具有改善處于如此條件中的腦功能的效用,所述條件不表征為患病的損傷,例如自然老化、低IQ、智力遲鈍或任何其他的特征為低腦功能的智能(mental capacity)?;衔镆簿哂性谟删哂姓>駹顟B(tài)的人進行的規(guī)定任務(wù)期間改善腦功能的效用,例如在延長的時期期間,其中需要集中、注意、解決問題的技巧和/或?qū)W習(xí)。例如,本發(fā)明的化合物可由操作機器一段延長的時期的人使用,或者由在突然事件或戰(zhàn)斗情況中工作的人使用。
疼痛
本發(fā)明的化合物可用于治療任何類型的急性或慢性疼痛。在優(yōu)選的實施方式中,本發(fā)明的化合物可用于治療慢性疼痛。在特別優(yōu)選的實施方式中,本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛。術(shù)語“疼痛”包括中樞神經(jīng)性疼痛——包括對腦或脊髓的損傷——例如可在中風(fēng)、脊髓損傷后以及作為多發(fā)性硬化癥的結(jié)果發(fā)生。其也包括外周神經(jīng)性疼痛,這包括糖尿病性神經(jīng)病變(DN或DPN)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)和三叉神經(jīng)痛(TGN)。其也包括神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,例如復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥(CRPS)——先前稱為交感反射性營養(yǎng)不良(RSD)——和灼痛,以及神經(jīng)性疼痛癥狀,例如感覺缺失、異常性疼痛、痛覺增敏和痛覺過敏。其進一步包括混合的傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛類型,例如,機械性脊柱疼痛和神經(jīng)根病或脊髓病;和慢性痛病癥的治療,例如由于脊神經(jīng)根壓迫造成的纖維肌痛、腰痛和頸痛,以及交感反射性營養(yǎng)不良。
在一個實施方式中,本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療其中疼痛和/或炎癥為主的疾病和病癥,其包括慢性和急性痛病癥。除其它地方陳述的那些之外,本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防與如此病癥相關(guān)的疼痛,所述病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;骨關(guān)節(jié)炎;術(shù)后痛;肌肉-骨骼痛,特別是在創(chuàng)傷之后;脊柱痛;肌筋膜痛綜合癥;頭痛,包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢集性頭痛、顳下頜痛和上頜竇痛;耳痛;外陰切開痛;燒傷,特別是與其相關(guān)的原發(fā)性痛覺增敏;深部痛和內(nèi)臟痛,例如心臟痛、肌肉痛、眼睛痛、口面痛(orofacial pain)例如牙痛、腹痛、婦科疼例如痛經(jīng),與膀胱炎和產(chǎn)痛相關(guān)的疼痛;與神經(jīng)和神經(jīng)根損傷相關(guān)的疼痛,例如與外周神經(jīng)紊亂相關(guān)的疼痛例如神經(jīng)卡壓(nerve entrapment)和臂叢撕脫、切斷、外周神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、非典型的面部疼痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎;癢病癥包括搔癢癥(pruritis)、由于血液透析導(dǎo)致的癢和接觸性皮炎;由于粘膜暴露(例如通過攝取、吸入或眼接觸)于辣椒堿和相關(guān)的刺激劑例如催淚氣、尖辣椒或胡椒末引起的疼痛(以及支氣管-收縮和炎癥);化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變和“非痛苦的”神經(jīng)病變;與癌相關(guān)的疼痛,其經(jīng)常稱為癌痛;坐骨神經(jīng)痛和強直性脊柱炎;痛風(fēng);傷痕疼痛;過敏性腸綜合征;骨和關(guān)節(jié)疼痛;反復(fù)性的運動痛;牙痛;炎性腸??;尿失禁,其包括膀胱逼尿肌反射亢進和膀胱超敏感性;呼吸系統(tǒng)疾病,其包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、囊性纖維化和哮喘;自身免疫疾病;和免疫缺陷性疾患。
其它癥狀和病癥包括但不限于孤獨癥、兒童期學(xué)習(xí)障礙、抑郁、焦慮和睡眠障礙。本發(fā)明的化合物也可用于治療神經(jīng)中毒性損傷,神經(jīng)中毒性損傷是腦中風(fēng)、血栓栓子中風(fēng)、出血中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖、遺忘癥、低氧(包括例如睡眠/呼吸障礙,例如睡眠性呼吸暫停)、缺氧、圍產(chǎn)期窒息和心臟停搏的結(jié)果。
術(shù)語″治療″當與前述病癥結(jié)合使用時,意指緩解、預(yù)防或減輕與這些病癥相關(guān)的癥狀和/或作用,并且包括預(yù)防性施用本發(fā)明的化合物、其混合物、溶劑合物(例如,水合物)、前體藥物(例如,當前羧酸抑制劑的乙酯或甲酯)或任一種的藥學(xué)上可接受的鹽,以基本上減少病癥的可能性或嚴重性。
B.疾病模型
數(shù)個已經(jīng)建立的學(xué)習(xí)和記憶的動物模型可用于檢查有益的認知增強作用和潛在的與使用本發(fā)明化合物相關(guān)的副作用??捎糜谠u估非人物種認知變化的示例性方法描述在下面的參考文獻中,通過引用以其整體并入本申請Sarter,M.,Intern.J.Neuroscience,1987,32765-774;Methods and Findings in Experimental andClinical Pharmacology 1998,20(3)249-277;Indian Journalof Pharmacology 1997,29(4)208-221。
在一個實例中,本發(fā)明的化合物使用“MORRIS水迷宮(Morris Water Maze)”進行測試(參見例如Stewart和Morris,″Behavioral Neuroscience.A Practical Approach.VolumeI″,1993,R.Saghal,Ed.,101-122;Journal of Neuroscience Methods 1984,11(1)47-60)。MORRIS水迷宮是學(xué)習(xí)和記憶的最有效模型之一,并且其對多種藥劑的認知增強作用敏感。在迷宮中進行的任務(wù)對腦中的海馬(hippocampus)控制是特別靈敏的,海馬是對動物的空間學(xué)習(xí)和人的記憶鞏固而言重要的腦部區(qū)域。而且,MORRIS水迷宮性能的提高預(yù)示著作為認知增強劑的化合物的臨床功效。例如,利用膽堿酯酶抑制劑或選擇性毒蕈堿性膽堿能激動劑的治療,在學(xué)習(xí)和記憶的MORRIS迷宮動物模型中以及在患有癡呆的臨床人群中逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)缺陷。另外,該動物范例精確模擬隨著年齡增加受損的增加程度,以及模擬對預(yù)測延時或干擾增加的記憶痕跡易損性——這是遺忘癥患者的特征。
在另一個實例中,本發(fā)明的化合物使用“環(huán)境恐懼條件反射(Contextual Fear Conditioning)”進行測試(參見例如,Barad,M等Proc Natl Acad Sci USA 1998,95(25)15020-5和Bourtchouladze,R等,Cell,1994,7959-68)。環(huán)境恐懼條件反射是聯(lián)想性學(xué)習(xí)的一種形式,其中動物因為它們短暫聯(lián)系有害的非條件刺激(US)例如足底電擊(foot shock),所以學(xué)會了害怕新環(huán)境(或情緒上中性條件刺激)。當在后來暴露于相同環(huán)境或條件刺激時,條件化動物表現(xiàn)出多種條件恐懼反應(yīng),包括發(fā)呆行為(freezing behavior)。因為牢固的學(xué)習(xí)可以用單一訓(xùn)練實驗引發(fā),所以環(huán)境恐懼條件反射已被用于研究短期和長期記憶的不同時間過程。環(huán)境恐懼條件反射據(jù)認為依賴于海馬和扁桃體(amygdale)功能。
在另一個實例中,本發(fā)明的化合物使用“條件化恐懼消退(Conditioned Fear Extinction)”進行測試(參見例如Walker,DL等,J Neurosci.2002,22(6)2343-51和Davis,M等,Biol.Psychiatry 2006,60369-375)??謶窒耸菍W(xué)習(xí)的實例,并且在人和動物包括嚙齒動物中都表現(xiàn)的過程??謶窒酥笇ο惹芭c有害事件相關(guān)的線索的恐懼的測量水平下降——此時該線索在沒有有害事件存在下反復(fù)呈現(xiàn)??謶窒瞬皇窍畛醯目謶钟洃?,而是起因于新形式的學(xué)習(xí),該學(xué)習(xí)發(fā)揮作用以抑制或遏制最初的恐懼記憶(Bouton,M.D.和Bolles,R.C.J.Exp.Psychol.Anim.Behav.Process.1979,5,368-378;Konorski,J.Inegrative Activity of the BrainAnInterdiscipinary Approach,1967,ChicagoThe University ofChicago Press;Pavlov,I.P.Conditioned Reflexes.1927,Oxford,United KingdomOxford University Press.)。該文獻也提出,在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體處作用的谷氨酸決定性地參與學(xué)習(xí)和記憶(Bear,M.F.Proc.Nat.Acad.Sci.1996,93,13453-13459;Castellano,C.;Cestari,V.;Ciamei,A.Curr.Drug Targets,2001,2,273-283;Morris,R.G.;Davis,S.;Butcher,S.P.Philos.Trans.R Soc.Lond.B Biol.Sci.1990.329,187-204;Newcomer,J.W.;Krystal,J.H.Hippocampus,2001,11,529-542.)。也有這樣的證據(jù)NMDA受體參與恐懼消退。例如,已知NMDA拮抗劑例如2-氨基-5-磷酸戊酸(APV)阻斷恐懼消退(Davis,M.等Biol.Psychiatry,2006,60,369-375;Kehoe,E.J.;Macrae,M.;Hutchinson,C.L.Psychobiol.1996,24,127-135;Lee,H.;Kim,J.J.J.Neurosci.1998,18,8444-8454;Szapiro,G.等Hippocampus,2003,13,53-58.)。已知NMDA激動劑(例如部分激動劑D-環(huán)絲氨酸)促進恐懼消退(Davis,M.等Biol.Psychiatry,2006,60,369-375;Ledgerwood,L.;Richardson,R.;Cranney,J.Behav. Neurosci.2003,117341-349;Walker,D.L.等J.Neurosci.2002,22,2343-2351)。關(guān)于恐懼消退測試的另外的實驗條件可以在通過引用并入此處的參考文獻中找到。
在人暴露療法中,患者在不存在有害結(jié)果的情況下反復(fù)暴露于恐懼物或情況一段延長的時期。結(jié)果,患者通常能夠面對他們恐懼的暗示或情況,由于在暴露療法(消除訓(xùn)練)中發(fā)生的學(xué)習(xí),他們具有更少恐懼和回避(消除保留)。已經(jīng)顯示藥物例如D-環(huán)絲氨酸——其改善動物的消除——也提高基于暴露的心理療法的效果。通過改善消除之藥物改善的基于暴露的認知-行為療法(CBT)的實例包括暴露于恐怖物體,作為恐怖癥的療法(參見例如,Davis,M等,Biol.Psychiatry 2006,60369-375;Ressler,K.J.等,Archives Gen.Psychiatry 2004,611136-1144),暴露于恐怖環(huán)境,作為驚恐性障礙的療法(對于社交焦慮障礙,參見例如Hoffmann,S.G.等,Arch.Gen.Psychiatry 2006,63298-304;Hofmann,S.G.;Pollack,M.H.;Otto,M.W.CNS Drug Reviews 2006,12208-217),回憶創(chuàng)傷記憶,作為創(chuàng)傷后精神緊張性障礙的療法;暴露于與藥物嗜欲相關(guān)的暗示,作為藥癮的療法;以及暴露于與吸煙相關(guān)的暗示,作為戒煙的療法。因為與基于心理療法的病癥例如恐怖癥、焦慮、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和成癮的治療相關(guān)的認知、學(xué)習(xí)方面,本發(fā)明的化合物可用作治療這些病癥的心理療法的輔助物。例如,本發(fā)明的化合物可用作輔助物來縮短所需的治療期間數(shù),或改進治療的治療結(jié)果。
在另一個實例中,本發(fā)明的化合物使用“與樣品延遲不匹配(Delayed Non-Match to Sample)”進行測試(參見,例如Bontempi,B.等,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2001,299(1)297-306;Alvarez,P.等,Proc Natl Acad Sd USA1994,7;91(12),5637-41);“延遲交替(delayed Alternation)”(也稱為與位置延遲不匹配(delayed non-matching to position)(參見例如,Roux,S.等,Pharmacol Biochem Behav.1994,49(3)83-88;Ohta,H.等,Jpn J Pharmaol.1991,56(3)303-9);“社會區(qū)別模型(social discrimination models)”(參見例如,Engelmann,M.等,Physiol Behav.1995,58(2)315-21);“社會認知測試(social recognition test)”(也稱為延遲誘導(dǎo)遺忘(delay-inducedforgetting)(參見例如,Lemaire,M.等,Psychopharmaology(Berl).1994,115(4)435-40)。
在人類中,改進的學(xué)習(xí)和記憶可以用諸如WechslerMemory Scale(Wechsler記憶量表)和Minimental測試的測試進行測量。確定患者是否具有受損的學(xué)習(xí)和記憶的標準臨床測試是Minimental Test for Learning and Memory(參見例如Folstein等,J.Psychiatric Res.1975,12185),特別是對那些患有顱腦創(chuàng)傷、科爾薩科夫病或中風(fēng)的患者。測試結(jié)果用作在癡呆或遺忘癥的早期階段迅速惡化的那種短期工作記憶的指標。十對不相關(guān)的詞(例如,軍隊-桌子)讀給患者。然后要求患者在被給出每一對第一個詞后回憶第二個詞。記憶缺陷的測量是相對于匹配的對照組所回憶的成對關(guān)聯(lián)詞的減少數(shù)量。學(xué)習(xí)和記憶的提高構(gòu)成(a)與對照劑組的成員相比,被治療患者的表現(xiàn)之間的統(tǒng)計學(xué)顯著的差異;或(b)在有關(guān)疾病模型測量上正態(tài)方向上的表現(xiàn)方面的統(tǒng)計學(xué)顯著差異。
疾病的動物模型或臨床實例表現(xiàn)出通過定義與正常對照可區(qū)分的癥狀。因此,有效藥物療法的測量將是明顯的,但不一定是完全的癥狀逆轉(zhuǎn)。通過臨床上有效“識別增強”藥物——其用于提高記憶任務(wù)的性能,在記憶病理學(xué)的動物和人模型中都能促進提高。例如,在患有阿爾茨海默病型癡呆和記憶喪失的患者中充當擬膽堿藥代替療法的認知增強劑,在作為成對關(guān)聯(lián)任務(wù)的那些范例中明顯提高短期工作記憶。針對記憶缺陷的治療干預(yù)的另一個潛在應(yīng)用是關(guān)于年齡相關(guān)的能力缺陷,該缺陷通過老齡小鼠的近期記憶的縱向研究而被有效模型化。
Wechsler Memory Scale是廣泛使用的認知功能和記憶能力的紙筆測試。在正常人群中,標準化測試產(chǎn)生100的平均值和15的標準差,因此輕微遺忘癥可被檢測到得分減少10-15點,較為嚴重的遺忘癥檢測到減少20-30點,等等。在臨床交談中,包括但不限于Minimental測試、Wechsler記憶量表或成對關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)在內(nèi)的一組實驗被運用來診斷癥狀的記憶喪失。這些測試對一般性認知缺損和特定的學(xué)習(xí)/記憶能力喪失都提供一般的靈敏性(Squire,1987)。除了癡呆或遺忘癥的具體診斷,這些臨床儀器也鑒別年齡相關(guān)的認知下降,其反映作為在正常限度內(nèi)人年齡所展示的老化過程的結(jié)果,智力功能的客觀減少(DSM IV,1994)。如上所述,當在成對關(guān)聯(lián)測試中存在正態(tài)方向上統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異時,例如與對照劑組的成員相比治療劑治療患者的表現(xiàn)之間或給予同一患者的隨后測試之間,發(fā)生在本發(fā)明內(nèi)容中的學(xué)習(xí)和記憶的″提高″。
在動物中,許多已建立的精神分裂癥模型可用于檢測治療的有益效果;它們中的許多在下述參考文獻以及其中引用的參考文獻中描述Saibo Kogaku 2007,26(1)22-27;Cartmell,J.等,J.Pharm.Exp.Ther.1999,291(1)161-170;Rowley,M;Bristow,L.J.;Hutson,P.H.J.Med.Chem.2001,1544(4)477-501;Geyer,M.A.;Ellenbroek,B;Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry2003,27(7)1071-1079;Geyer,M.A.等,Psychopharmacology(Berl).2001,156(2-3)117-54;Jentsch,J.D.;Roth,R.H.Neuropsychopharmacology 1999,20(3)201-25。試驗包括“前脈沖抑制”(參見例如,Dulawa,S.C.;Geyer,M.A.Chin J Physiol.1996,39(3)139-46);“PCP刻板癥試驗”(參見例如,Meltzer等(″PCP(Phencyclidine)Historical and Current Perspectives″,ed.E.F.Domino,NPP Books,Ann Arbor,1981207-242);“安非他明刻板癥試驗”(參見例如,Simon and Chermat,J.Pharmacol.(Paris)1972,3235-238);“PCP活動過度”(參見例如,Gleason,S.D.;Shannon,H.E.Psychopharmacology(Ber1).1997,129(1)79-84);和“MK-801活動過度”(參見例如,Corbett,R.等,Psychopharmacology(Berl).1995,120(1)67-74),其公開內(nèi)容被各自引入本文作為參考。
前脈沖抑制(prepulse inhibition)測試可被用于鑒別在治療精神分裂癥中有效的化合物。該測試基于現(xiàn)象暴露于大的聲音的動物或人表現(xiàn)出驚嚇反射,和現(xiàn)象在較高強度聲音測試之前暴露于一連串較低強度聲音的動物或人不再表現(xiàn)出強烈的驚嚇反射。這被稱為前脈沖抑制。診斷患有精神分裂癥的患者表現(xiàn)出在前脈沖抑制方面的缺陷,也就是說,較低強度前脈沖不再抑制對強測試聲音的驚嚇反射。類似的前脈沖抑制缺陷可在動物中經(jīng)由藥物處理(東莨菪鹼、氯胺酮、PCP或MK-801)誘導(dǎo)或者通過隔離飼養(yǎng)后代誘導(dǎo)。動物中的這些前脈沖抑制缺陷可通過已知在精神分裂癥患者中有效的藥物部分逆轉(zhuǎn)。感覺是,動物前脈沖抑制模型具有用于預(yù)測化合物在治療精神分裂癥患者中有效性的表面價值。
在動物中,許多已建立的疼痛模型可用于檢測治療的有益效果;它們中的許多在Methods in Pain Research,CRC Press,2001,Kruger,L.(Editor)中進行綜述。急性痛的測試包括甩尾(tailflick)(參見例如,d′Amour and Smith,J.Pharmacol.Exp.Ther.1941,7274-79)、熱板(參見例如,Eddy,N.B.;Leimbach,D.JPharmacol Exp Ther.1953,107(3)385-93)和縮爪測試(pawwithdrawal tests)。苯基苯醌扭體分析(writhing assay)是腹膜內(nèi)臟或內(nèi)臟痛的量度。持續(xù)疼痛測試——其使用刺激物或外來化學(xué)劑作為疼痛刺激——包括福爾馬林測試(參見例如,Wheeler-Aceto,H;Cowan,A Psychopharmacology(Berl).1991,104(1)35-44)、弗氏佐劑(參見例如,Basile,A.S.等,Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2007,321(3)1208-1225;Ackerman,N.R.等;Arthritis & Rheumatism 1979,22(12)1365-74)、辣椒堿(參見例如,Barrett,A.C.等,Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2003,307(1)237-245)和角叉菜膠模型。這些模型具有開始的急性期,然后第二炎性期。
神經(jīng)性疼痛模型在Wang和Wang,Advanced DrugDelivery Reviews 2003中綜述,并且包括“脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型”(也稱為“Chung模型”)(參見例如,Kim,S.H.;Chung,J.M.Pain 1992,50(3)355-63;Chaplan等,Journal of Neuroscience Methods 1994,53(1)55-63);“慢性縮窄性損傷(CCI)模型”(也稱為“Bennett模型”)(參見例如,Bennett,G.J;Xie,Y.K Pain 1988,33(1)87-107);“漸進觸覺超敏反應(yīng)(Progressive Tactile Hypersensitivity)(PTH)模型”)(參見例如,Decosterd,I.Pain2002,100(1)155-162;Anesth.Analg 2004,99457-463);“坐骨神經(jīng)分支選擇損傷模型(Spared Nerve Injury,SNI)模型”(參見例如,Decosterd,L,Pain2002,100(1)155-162;Anesth.Analg.2004,99457-463);“腰神經(jīng)結(jié)扎模型”(參見例如,Ringkamp,M.等,Pain 1999,79(2-3)143-153);和“鏈唑霉素-或化學(xué)療法誘導(dǎo)的糖尿病性神經(jīng)病變”(參見例如,Courteix,C;Eschalier,A.;Lavarenne,J.Pain1993,53(1)81-88;Aubel,B.等Pain 2004,110(1-2)22-32.)。
阿片樣物質(zhì)例如嗎啡在急性疼痛模型中例如甩尾和熱板試驗以及在持續(xù)疼痛試驗例如福爾馬林試驗的初始急性期和第二炎性期,表現(xiàn)出強大的效力。阿片樣物質(zhì)也在神經(jīng)性疼痛模型例如脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型中展現(xiàn)效力。然而,阿片劑化合物例如嗎啡在神經(jīng)性疼痛模型中通常的鎮(zhèn)痛作用,由損傷和對側(cè)(未損傷)爪的縮爪閾值(PWT)的增加而暗示。可專門用于治療持續(xù)性或慢性痛狀態(tài)(例如,神經(jīng)性疼痛)的化合物例如加巴噴丁,傾向在持續(xù)炎性和神經(jīng)性疼痛模型例如福爾馬林(第二期)和SNL模型中顯示效力。然而,這種類型的化合物傾向在SNL模型中僅在受損爪中增加PWT。另外,這些化合物在急性試驗例如甩尾試驗和熱板試驗中沒有顯示效力,并且在福爾馬林試驗的初始急性期也沒有顯示效力。化合物在急性痛試驗中缺乏效果支持了下述觀點這些化合物抗傷害性疼痛作用涉及與損傷后中樞致敏狀態(tài)相關(guān)的特定機制。結(jié)果是,在神經(jīng)性疼痛模型(一種或多種)例如SNL(Chung)模型和福爾馬林試驗第二階段有效,但是在急性疼痛模型例如熱板和甩尾或在福爾馬林試驗第一階段無效的化合物表明這些化合物更可能在持續(xù)性和慢性疼痛狀態(tài)而不是急性疼痛狀態(tài)(參見表1)中有效。另外,它們增加SNL模型中PWT的能力應(yīng)該是特定于同側(cè)(損傷)爪。相關(guān)參考文獻如下,并且被包括作為參考。Singh,L.等,Psychopharmacology,1996,127,1-9.Field,M.J.等Br.J.Pharmacol.1997,121,1513-1522。Iyengar,S.等,J.Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,311,576-584。Shimoyama,N.等Neuroscience Letters,1997,222,65-67。Laughlin,T.M.等J.Pharmacology and Experimentaltherapeutics,2002,302,1168-1175。Hunter,J.C.等European J.Pharmacol.1997,324,153-160。Jone s,C.K.等J.Pharmaologyand Experimental therapeutics,2005,312,726-732。Malmberg,A.B.;Yaksh,T.L.Anesthesiology,1993,79,270-281。Bannon,AW等Brain Res.,1998,801,158-63。
在一個實施方式中,本發(fā)明的化合物可用于治療持續(xù)或慢性疼痛狀態(tài)(例如,神經(jīng)性疼痛)。如上所述,通過評估這些化合物在急性和神經(jīng)性疼痛模型中的功效,可以對它們進行體內(nèi)分析。優(yōu)選的化合物在神經(jīng)性疼痛模型而不是在急性痛模型中表現(xiàn)功效。
表1嗎啡和加巴噴丁在多種動物模型中的特性(profile)
有多種動物模型具有慢性腦機能障礙,其被認為反映人癲癇和癲癇發(fā)作/驚厥下潛在的過程,例如在Epilepsy Res.2002Jun;50(1-2)105-23中描述的那些。這些慢性模型包括“顳葉癲癇(TLE)的點燃模型”、“TLE的后狀態(tài)模型(post-status model)”——其中癲癇在癲癇持續(xù)狀態(tài)后形成——和不同類型癲癇的遺傳模型。目前,點燃模型和后狀態(tài)模型例如毛果云香堿或紅藻氨酸鹽模型,是用于研究致癲癇過程和可預(yù)防或改善癲癇的藥物靶的最廣泛使用的模型。此外,在這些模型中癲癇發(fā)作可用于檢測抗癲癇藥的作用。慢性模型與先前健康(非癲癇)動物中急性(反應(yīng)性或刺激性)癲癇發(fā)作的模型的藥理學(xué)比較例如最大電休克癲癇發(fā)作測試,表明在慢性癲癇模型中的藥物檢測產(chǎn)生更能預(yù)測臨床藥效和副作用的數(shù)據(jù)。
提供下面的實施例以闡述本發(fā)明的選擇實施方式,并且這些實施例不應(yīng)該被解釋為限定本發(fā)明的范圍。
實施例 通用方法
使用下面的通用方法合成本發(fā)明的化合物。
通用方法1稠合吡咯酯的合成
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。
A)酮的甲?;?
0℃下,向N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)(9.2mL,118.9mmol)中緩慢加入三氯化磷酰(8.9mL,95.1mmol),形成橙色溶液,其迅速固化為橙色糊狀物。在10分鐘(min)內(nèi),逐滴加入酮(59.4mmol)。30分鐘后,移去冷卻浴。旋轉(zhuǎn)瓶,直到液化開始發(fā)生。然后,將瓶重新浸入冰浴中,并使其逐步溫暖至室溫(rt)過夜,形成黑色溶液。將混合物傾倒在冰上,并用固體NaHCO3中和,直到不再觀察到CO2放出。用醚(5×50mL)洗提所形成的混合物。用水和鹽水洗滌結(jié)合的提取液,干燥(例如Na2SO4),過濾并通過二氧化硅塞,然后濃縮以提供β-氯乙烯基醛(83%)。
B)醛的烯化
氮氣中,向CH2Cl2(10mL)中的上述β-氯乙烯基醛(7.66mmol)的溶液中,加入乙氧基羰基亞甲基三苯基正膦(2.93g,8.42mmol)?;亓髟搹姺艧岱磻?yīng)6小時,然后在室溫下攪拌大約12小時(h)。除去溶劑,并且將殘留物吸附到二氧化硅上,并通過急驟層析法(例如,0-30%乙酸乙酯(EtOAc)/庚烷)純化,以給出3-(2-氯環(huán)-1-烯基)丙烯酸乙酯,收率99%。
C)環(huán)化
將疊氮化鈉(0.73g,11.21mmol)加入到二甲基亞砜(DMSO)(11mL)中的上述3-(2-氯環(huán)-1-烯基)丙烯酸乙酯(7.48mmol)的溶液中,并且在65℃下,加熱混合物大約12小時。冷卻后,用水稀釋混合物,并且用EtOAc(5×50mL)洗提。用水(3×50mL)和鹽水洗滌結(jié)合的提取液,干燥(例如Na2SO4),過濾并濃縮。通過急驟層析法(例如,0-50%EtOAc/庚烷)純化提供418mg(31%)的稠合吡咯酯。
通用方法2酮取代的稠合吡咯酯的維悌希烯化
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。原材料的示例性環(huán)包括環(huán)戊烯酮和環(huán)己烯酮。
室溫下,在40mL閃爍管中,將懸浮在THF(10mL)中的NaH(145mg,3.63mmol;60%分散在油中)與維悌希試劑(即(4-氯芐基)-三苯基氯化鏻)(3.63mmol)反應(yīng)2小時。加入酮取代的稠合吡咯酯(即4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)(2.79mmol),并在65℃下,加熱反應(yīng)混合物48h。用硅膠濃縮反應(yīng)物,并通過急驟層析法純化,以給出烯烴-取代的稠合吡咯酯(即4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸)。
通用方法3酮取代的稠合吡咯酯的格利雅加成
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。原材料的示例性環(huán)包括環(huán)戊烯酮和環(huán)己烯酮。
在0℃,向THF(10mL)中的格利雅試劑(即異丁基MgBr)(4當量)的溶液中,加入THF(4mL)中的酮(即4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)(1.68mmol)。移去冷卻浴,并在67℃下,加熱反應(yīng)混合物大約12小時。然后,用NH4Cl的飽和溶液將其猝滅,并用EtOAc(3×50mL)洗提。用鹽水洗滌結(jié)合的提取液,干燥(例如,Na2SO4)、過濾并濃縮,任選地在硅膠上。在某些實施例中,通過急驟層析法(例如,0-40%EtOAc/庚烷)純化粗制品,以提供烯烴-取代的稠合吡咯酯(即4-(2-甲基亞丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。在其他實施例中,通過二氧化硅塞過濾粗反應(yīng)混合物,并且使用干燥產(chǎn)物而沒有進一步純化。
通用方法4酮的烷基化
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。示例性環(huán)包括環(huán)戊烯酮和環(huán)己烯酮。R基團是環(huán)A的取代基,并且其位于酮的α-位置。P是H或保護基,例如叔-丁氧基羰基(BOC)。當環(huán)A是5元環(huán)時,那么n選自1和2。當環(huán)A是6元環(huán)時,那么n選自1、2和3。
-78℃下,向THF(20mL)中的酮(即,4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯)(1.9mmol)中加入新制備的0.75M二異丙氨基鋰(LDA)溶液(3.3mL,2.47mmol),并且在-78℃下攪拌混合物45分鐘。然后,加入鹵代烷(即碘甲烷)(1.9mmol)。使混合物溫暖至室溫,并且攪拌大約18小時。用NH4Cl的飽和溶液猝滅反應(yīng),然后用EtOAc洗提(例如,3×100mL)。用鹽水洗滌結(jié)合的提取液,并干燥(例如,通過Na2SO4)。任選地,通過柱層析法純化粗制品。
通用方法5酮的還原
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。示例性環(huán)包括環(huán)戊烯酮和環(huán)己烯酮。R基團的位置靠近新形成的亞甲基。當BOC被用作保護基(P)時,典型獲得脫保護副產(chǎn)品。
向THF(5mL)中上述酮(即,4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯)(0.053g,0.181mmol)的溶液中,加入氯化鋁(0.134g,1.0mmol)。室溫下,攪拌混合物15分鐘,然后加入硼氫化鈉(0.070g,1.85mmol)。將混合物加熱至回流約4小時。使反應(yīng)冷卻至室溫,并攪拌大約8小時至大約14小時。用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)混合物,并用EtOAc(3×25mL)洗提。用鹽水洗滌結(jié)合的提取液,并通過Na2SO4干燥。通過柱層析法(即0-30%EtOAc/庚烷)純化粗制品以提供期望的產(chǎn)物(即5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。
通用方法6烯烴取代的稠合吡咯酯的氫化
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。示例性環(huán)包括取代的環(huán)戊烯和環(huán)己烯。
氮氣下,向EtOAc/MeOH(1∶1,5mL)或乙醇中的烯烴-取代的稠合吡咯酯(即4-(4-氯-苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)(0.504mmol)的溶液中,加入10%Pd/C。將該系統(tǒng)抽真空,并用氮氣再充裝三次,然后在室溫下,使反應(yīng)繼續(xù)。在反應(yīng)完成(一般2.5h到3h)后,通過硅藻土墊(Celite)過濾催化劑,并且濃縮濾液。通過硅膠柱層析法純化粗制品。
當含烯烴的取代基包含鹵素時,(即底物4-(4-氯-苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯),也可以形成脫鹵產(chǎn)物(即4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。在那些實施例中,可能必須使用反相層析法純化粗制品,以將鹵代類似物與脫鹵類似物分開。例如,反相層析法(即(75∶25MeOH∶水,持續(xù)5分鐘))的純化提供希望的烷基取代的稠合吡咯酯(即4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。
通用方法7乙酯和甲酯的皂化
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。示例性環(huán)包括取代的環(huán)戊烯和環(huán)己烯。
向MeOH或EtOH(例如,16.5mL)中酯(例如,0.33g,1.2mmol)的懸浮液中,加入含水堿,例如10M NaOH(例如,0.6mL,6mmol)、5M KOH(例如,1.2mL,6mmol)或1M LiOH(例如,6mL)。將溶液加熱至大約80℃的溫度,并回流大約30分鐘和大約20小時之間的時間段(例如,5h)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,然后酸化。在一個實施例中,將混合物倒入水(例如,200mL)中,然后用HCl將所形成的混合物的pH調(diào)節(jié)至大約pH1-2。在另一實施例中,真空除去過量的溶劑,并且將殘留物溶于5%檸檬酸(例如,15mL)中。在又一個實施例中,真空中除去溶劑,并且將殘留物溶于NH4Cl的飽和溶液(例如,15mL)中。然后,洗提酸化的溶液(例如,3×100mL EtOAc),并且洗滌結(jié)合的有機層(例如,用鹽水),干燥(例如,通過Na2SO4),過濾并在真空中濃縮以給出羧酸。
通用方法8稠合吡咯羧酸的對映異構(gòu)體的分離
在上述方案中,環(huán)A代表任何取代的或未取代的非芳環(huán)。示例性環(huán)包括取代的環(huán)戊烯和環(huán)己烯。
使用手性色譜術(shù)(chiral chromatography)分離外消旋稠合吡咯羧酸的對映異構(gòu)體。示例性方法在Chiralpak AD-H柱(ChiralTechnologies)上使用等度SFC方法(CO2中40%到50%甲醇,具有0.05%二乙胺),其為3.0×25cm模式,流動相流速范圍為70到72g/分鐘??蛇x地,可以通過手性色譜術(shù)或其它被領(lǐng)域已知的方法在酯階段分離對映異構(gòu)體。
實施例1 用未取代的稠合環(huán)戊烷合成吡咯類似物 1.1.)合成1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根據(jù)通用方法1A、1B和1C從環(huán)戊酮合成標題化合物。在最后一個步驟中,環(huán)化1.5g(7.48mmol)的(E)-3-(2-氯環(huán)戊-1-烯基)丙烯酸乙酯。通過急驟層析法(0-50%EtOAc/庚烷)純化粗制品,以提供418mg(31%,最后步驟)的1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.34(t,J=7.13Hz,3H),2.38-2.48(m,2H),2.59-2.65(m,2H),2.69-2.75(m,2H),4.30(q,J=7.13Hz,2H),6.67(d,J=I.37Hz,1H),8.78(brs,1H);LCMS-MS (ESI+)179.9(M+H)。
1.2.)合成1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(1)
根據(jù)通用方法7,使用氫氧化鋰一水化物(94mg,2.23mmol)作為堿,從上述1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(100mg,0.56mmol)合成標題化合物。通過急驟層析法(0-100%EtOAc/庚烷)純化粗制品以給出61mg(73%)的1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm2.35-2.44(m,2H),2.54-2.61(m,2H),2.64-2.72(m,2H),6.59(s,1H);LCMS-MS(ESI+)151.9(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
實施例2 用4-取代的稠合環(huán)戊烷合成吡咯類似物 2.1.)合成4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.1.a)合成5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向1,2-二氯乙烷(40mL)中,加入DMF(13.6mL,176mmol)。將混合物冷卻至0℃,并在5分鐘內(nèi)逐滴加入磷酰氯(16.4mL,176mmol)。攪拌所形成的溶液15分鐘。0℃下,向該溶液中逐滴加入二氯乙烷(80mL)中的1H-吡咯-2-羧酸甲酯(20g,160mmol)(大約1h)。移去冷卻浴,并將反應(yīng)混合物加熱到回流大約1小時,然后將其冷卻至室溫。加入冰水(400mL)中的EtOAc(250mL),并分離有機層。用NaHCO3溶液中和水層,然后用EtOAc(4×100mL)洗提。用稀釋的NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層和結(jié)合的有機提取液,干燥(Na2SO4)并過濾。加入硅膠,除去溶劑,并通過急驟層析法(0-50%EtOAc/庚烷)純化硅膠-嵌入的材料,以提供主要產(chǎn)品,5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(16.3g)和次要產(chǎn)品,4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.94g)。結(jié)合的收率23.3g(95%)。
5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.93(s,3H),6.95(d,J=2.39Hz,2H),9.68(s,1H),9.82(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)153.9(M+H)。
4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm3.91(s,3H),7.32(dd,J=2.29,1.61Hz,1H),7.57(dd,J=3.32,1.51Hz,1H),9.55(br s,1H),9.86(s,1H);LCMS-MS(ESI+)153.8(M+H)。
2.1.b)合成(Z)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和(E)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
0℃下,向THF(200mL)中的NaH(5.74g,143.5mmol;60%在油中)懸浮液中,加入(叔-丁氧基羰基甲基)三苯基溴化鏻(66g,143.5mmol),其為固體,分三部分加入。移去冷卻,并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將其冷卻至0℃,并在40分鐘內(nèi)逐滴加入THF(60mL)中的5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(16.9g,110.4mmol)。然后使反應(yīng)混合物溫暖至室溫,并攪拌過夜。加入二氧化硅,并除去溶劑。通過急驟層析法(0-20%EtOAc/庚烷)純化粗制品,以提供兩種異構(gòu)化合物
(Z)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.9g,25.1%),其為白色固體;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.55(s,9H),3.91(s,3H),5.67(d,J=12.64Hz,1H),6.43(dd,J=3.83,2.32Hz,1H),6.67(d,J=12.64Hz,1H),6.88(dd,J=3.81,2.44Hz,1H),12.80(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)195.7(M-56)。
(E)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(20.3g,72.9%),其為白色固體;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.53(s,9H),3.90(s,3H),6.19(d,J=16.01Hz,1H),6.51(dd,J=3.86,2.68Hz,1H),6.90(dd,J=3.88,2.37Hz,1H),7.41(d,J=16.01Hz,1H),9.42(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)195.8(M-56)。
2.1.c)合成5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
氮氣中,向EtOAc(200mL)中的(Z)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯或(E)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(13.6g,54.1mmol,2當量批次)溶液中加入10%Pd/C。用氮氣沖洗該瓶3次,然后使反應(yīng)在氮氣中攪拌大約18小時。使用硅藻土墊濾掉催化劑,并將濾液濃縮以給出每一立體異構(gòu)體27.4g 5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(100%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.46(s,9H),2.54-2.59(m,2H),2.90(t,J=6.83Hz,2H),3.83(s,3H),5.97(dd,J=3.49,2.86Hz,1H),6.81(dd,J=3.61,2.59Hz,1H),9.30(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)197.86(M-異丁烯)。
2.1.d)合成3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)丙酸
室溫下,用4N HCl(100mL)處理5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(14.8g,58.4mmol)大約12小時。除去溶劑,并且干燥白色固體產(chǎn)物,以給出12.8g(94%)的3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)丙酸。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.73(t,J=6.81Hz,2H),2.98(t,J=6.79Hz,2H),3.83(s,3H),6.01(dd,J=3.59,2.61Hz,1H),6.83(dd,J=3.61,2.63Hz,1H),9.70(br s,1H);LCMS-MS(ES I+)198.2(M+H)。
2.1.e)合成4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
將1,2-二氯乙烷(40mL)中多磷酸(115%,109g)和粉末狀的3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)丙酸(12.1g,51.8mmol)的懸浮液在100℃下加熱1小時,偶爾用大的刮勺混合。加入水(100mL),并將混合物小心倒入大的、容納有固體碳酸氫鈉和冰的Erlenmeyer瓶中。中和反應(yīng)物(pH 7),然后用EtOAc(5×150mL)洗提。用水、NaHCO3、鹽水洗滌結(jié)合的有機提取液,干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化粗制品,以提供8.0g 4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(86%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.93-2.98(m,2H),2.99-3.04(m,2H),3.90(s,3H),6.98(d,J=I.71Hz,1H),9.42(br s,1H);LCMS-MS(ES I+)180.0(M+H)。
2.2.合成3-叔-丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
將5mL1,2-二氯乙烷(DCE)中的5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(5.1g,20.1mmol)加入到DCE(15mL)中的多磷酸(115%分析,8.5g)中,并且將反應(yīng)物加熱到100℃,持續(xù)2小時。然后冷卻,加入水(50mL),并且用乙酸乙酯(4×50mL)洗提混合物。用水、稀釋的NaHCO3和鹽水洗滌結(jié)合的有機提取液,干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。通過急驟層析法(0-70%EtOAc/庚烷)純化,提供3-叔-丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(1.1g,30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50(s,3H),2.86-2.90(m,2H),2.91-2.96(m,2H),3.88(s,3H),9.10(brs,1H);LCMS-MS(ESI+)235.8(M+H),和4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g,42%)。1H NMR(400MHz,CCCl3-d)δppm 2.93-2.98(m,2H),2.99-3.04(m,2H),3.90(s,3H),6.98(d,J=I.71Hz,1H),9.42(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)180.0(M+H).2.3。
2.3.合成4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法3,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(400mg,2.23mmol)和甲基-MgBr(6.38mL,8.93mmol;1.4M,在甲苯/THF75∶25中)給出4-亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,然后通過通用方法6,合成標題化合物,并通過柱層析法(0-40%EtOAc/庚烷)將其純化以提供19mg的4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(兩步5%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.17(d,J=6.78Hz,3H),1.85-1.96(m,1H),2.56-2.76(m,3H),2.95-3.05(m,1H),3.77(s,3H),6.58(s,1H);LCMS-MS(ESI+)180.0(M+H)。
2.4.合成4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法3,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg,1.67mmol)和烯丙基-MgBr(3.35mL,6.70mmol;2.0M在THF中)給出(E)-4-亞烯丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,然后通過通用方法6,合成標題化合物。通過柱層析法(0-40%EtOAc/庚烷)純化粗制品以給出99mg的4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(兩步29%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.95(t,J=7.03Hz,3H),1.37-1.55(m,4H),1.91-2.03(m,1H),2.53-2.76(m,3H),2.86-2.95(m,1H),3.78(s,3H),6.60(s,1H);LCMS-MS(ESI+)208.0(M+H)。
2.5.合成4-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.5.a)合成4-(亞丙-2-基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法3,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(442mg,2.47mmol)和異丙基溴化鎂(1M,9.87mL,9.87mmol,4當量)合成標題化合物。通過急驟層析法(0-40%EtOAc/庚烷)純化,提供131mg的黃色固體(26%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.75(s,3H)1.92(s,3H)2.80-2.87(m,2H)2.96-3.03(m,2H)3.85(s,3H)6.86(d,J=1.76Hz,1H)9.16(br.s.,1H)。
2.5.b)合成4-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法6,從4-(亞丙-2-基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。通過柱層析法(0-100%EtOAc/庚烷)純化,給出91mg的4-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(66%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.93(d,J=I.37Hz,3H)0.94(d,J=I.37Hz,3H)1.61-1.72(m,1H)2.04-2.14(m,J=12.76,8.91,5.66,5.66Hz,1H)2.45-2.55(m,1H)2.56-2.80(m,3H)3.78(s,3H)6.63(s,1H);LCMS-MS(ESI+)208.0(M+H)。
2.6.合成4-異丁基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法3,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg,1.68mmol)和異丁基-MgBr(4當量)給出(E)-4-(2-甲基亞丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,然后通過通用方法6,合成標題化合物。通過柱層析法(0-40%EtOAc/庚烷)純化,給出99mg的4-異丁基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(兩步29%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.94(d,J=6.54Hz,3H),0.98(d,J=6.59Hz,3H),1.22-1.32(m,1H),1.39-1.47(m,1H),1.71-1.83(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.51-2.76(m,3H),2.95-3.04(m,1H),3.78(s,3H),6.59(s,1H);LCMS-MS(ES I+)224.0(M+H)。
2.7.合成4-(環(huán)己基甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
氮氣中,在0℃下,將環(huán)己基-MgBr(41.56mL,10.39mmol,0.25M在THF中,4當量)的溶液加入到THF(15mL)中的4-氧-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(465mg,2.59mmol)的攪拌溶液中。移去冷水浴,然后將所形成的溶液加熱至67℃,持續(xù)大約12h。然后,將反應(yīng)冷卻至室溫,并用NH4Cl的飽和溶液猝滅,然后用EtOAc(3×50mL)洗提。用鹽水洗滌結(jié)合的提取液,干燥(Na2SO4),并通過硅膠塞過濾,并濃縮。用10%Pd-C和氫在室溫下、甲醇中,將粗制品氫化4小時。通過硅藻土墊過濾除去催化劑,并將濾液在硅膠上濃縮。通過柱層析法(0-100%EtOAc/庚烷)純化,給出白色固體(90mg,13%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.85-1.00(m,2H)1.11-1.36(m,5H)1.38-1.51(m,2H)1.64-1.78(m,3H)1.81-1.91(m,1H)1.92-2.03(m,1H)2.53-2.80(m,3H)3.00-3.12(m,1H)3.83(s,3H)6.67(d,J=I.46Hz,1H)8.89(br.s.,1H).LCMS-MS(ES I+)262.0(M+H)。
2.8.合成4-(4-氟芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.8.a)合成(E/Z)-4-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法2,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.4g,2.2mmol)和4-氟芐基三苯基氯化鏻鹽(1.09g,2.7mmol)合成標題化合物。通過急驟層析法(0-50%EtOAc/庚烷)純化粗制品以提供31.1mg的(E/Z)-4-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,收率為5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.93(br.s.,1H),7.43-7.50(m,2H),7.04-7.09(m,2H),6.89(d,J=I.61Hz,1H),6.47(t,J=2.03Hz,1H),3.36(td,J=5.79,2.55Hz,2H),2.93-2.99(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-116.03(s,1F)。. 2.8.b)合成4-(4-氟芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
可以根據(jù)通用方法6,從(E/Z)-4-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成4-(4-氟芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯。
2.9.合成4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.9.a)合成4-(4-氯亞芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法2,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(500mg,2.79mmol)和(4-氯芐基)-三苯基氯化鏻(1.54g,3.63mmol)合成標題化合物。通過急驟層析法(0-20%EtOAc/庚烷)純化粗制品以給出152mg的4-(4-氯亞芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.97(m,2H),3.37(m,2H),3.87(s,3H),6.46(t,J=2.30Hz,1H),6.89(d,J=1.71Hz,1H),7.29(m,4H),8.93(br s,1H)。
2.9.b)合成4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法6,從4-(4-氯亞芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。通過反相層析法(75∶25MeOH∶水)純化,提供4-氯產(chǎn)品(第二個峰),另外還有脫鹵素芐基加合物(第一個峰),其比率為4∶1
4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(85mg,58.2%),其為黃色固體;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.10(m,1H),2.58(m,1H),2.66(m,2H),2.77(dd,J=7.10,1.95Hz,2H),3.28(m,1H),3.81(s,3H),6.37(d,J=1.56Hz,1H),7.12(m,2H),7.25-7.29(m,2H),8.69(brs,1H);LCMS-MS(ESI+)312.0(M+Na)。
4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(28mg,21.8%),其為黃色固體;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.07-2.17(m,1H),2.52-2.63(m,1H),2.63-2.70(m,2H),2.81(dd,J=7.38,2.46Hz,2H),3.27-3.36(m,1H),3.80(s,3H),6.39(d,J=I.66Hz,1H),7.18-7.25(m,3H),7.28-7.33(m,2H),8.75(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)278.2(M+Na)。
2.10.合成4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法3,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(400mg,2.23mmo l)和苯乙基-MgBr(17.9mL,8.93mmol;0.5M在THF中)給出(E)-4-(2-苯基亞乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,然后通過通用方法6,合成標題化合物。通過柱層析法(0-25%EtOAc/庚烷)純化粗制品以給出366mg的4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(兩步61%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.68-1.87(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.55-2.79(m,5H),2.88-2.98(m,1H),3.79(s,3H),6.68(s,1H),7.10-7.32(m,5H);LCMS-MS(ESI+)292.0(M+Na)。
2.11.合成4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(2)
根據(jù)通用方法7,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(11mg,0.06mmol)和氫氧化鋰一水化物(10mg,0.25mmol)合成標題化合物(6.8mg,67%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.89-2.93(m,2H),2.98-3.02(m,2H),6.89(s,1H);LCMS-MS(ESI+)163.7(M-H);HPLC(UV=100%)。
2.12.合成3-叔-丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(3)
根據(jù)通用方法7,從3-叔-丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(33mg,0.14mmol)和氫氧化鋰一水化物(30mg,0.71mmol),合成標題化合物。通過反相半制備HPLC純化,提供3-叔-丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(3)的純餾分(11.6mg,37%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.46(s,9H),2.82-2.90(m,4H);LCMS-MS(ESI+)221.7(M-H);HPLC(UV=95.8%)。
2.13.合成4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(4)
根據(jù)通用方法7,從4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰一水化物(17mg,0.40mmol)合成標題化合物。在硅膠上干燥粗制品,并通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化,以給出8.6mg的4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(4),其為淺黃色固體(52%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.17(d,J=6.78Hz,3H),1.85-1.96(m,1H),2.56-2.77(m,3H),2.95-3.06(m,1H),6.59(s,1H);LCMS-MS(ESI+)166.0(M+H);HPLC(UV=100%)。
根據(jù)通用方法8,用CO2中20%甲醇和0.2%二乙胺分離4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的對映異構(gòu)體,以給出4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(4),(第2個峰,保留時間=9.7min;96%ee)和4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(6)(第1個峰,保留時間=8.1min;100%ee)。
2.14.合成4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(7)
根據(jù)通用方法7,從4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(95mg,0.46mmol)和氫氧化鋰一水化物(77mg,1.83mmol)合成標題化合物。將粗制品在硅膠上干燥,并通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化,以給出70mg的4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(7),其為淺黃色固體(79%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.96(t,J=7.03Hz,3H),1.36-1.56(m,4H),1.92-2.03(m,1H),2.52-2.76(m,3H),2.87-2.96(m,1H),6.61(s,1H);LCMS-MS(ESI-)192.2(M-H);HPLC(UV=100%)。
根據(jù)通用方法8,使用CO2中40%甲醇和0.05%二乙胺分離4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的對映異構(gòu)體,以給出4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(9)(第1個峰,保留時間=3.5min;100%ee)和4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(8)(第2個峰,保留時間=6.3min;100%ee)。
2.15.合成4-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(10)
根據(jù)通用方法7,從4-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.09g,0.43mmol)和氫氧化鋰一水化物(185mg,4.3mmol)合成標題化合物。將粗制品在硅膠上干燥,并通過層析法(0到100%EtOAc/庚烷)純化以給出4-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(10),其為棕色固體(0.018g,21%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.93(d,J=2.68Hz,3H)0.95(d,J=2.68Hz,3H)1.67(dq,J=13.37,6.67Hz,1H)2.04-2.14(m,J=12.81,8.91,5.71,5.71Hz,1H)2.44-2.55(m,1H)2.56-2.80(m,3H)6.63(s,1H).LCMS m/e 194(M+H)。通過HPLC得到92.0%純度。
2.16.合成4-異丁基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(11)
根據(jù)通用方法7,從4-異丁基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(37mg,0.17mmol)和氫氧化鋰一水化物(28mg,0.67mmol)合成標題化合物。將粗制品在硅膠上干燥,并通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化,以給出4-異丁基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(11),其為淺黃色固體(22mg,63%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.94(d,J=6.62Hz,3H),0.98(d,J =6.59Hz,3H),1.23-1.32(m,1H),1.40-1.48(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.89-2.01(m,1H),2.53-2.76(m,3H),2.95-3.05(m,1H),6.59(s,1H);LCMS-MS(ESI-)206.2(M-H);HPLC(UV=100%)。
2.17.合成4-(環(huán)己基甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(12)
根據(jù)通用方法7,從4-(環(huán)己基甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰一水化物合成標題化合物。將粗制品在硅膠上干燥,并通過層析法(0到100%EtOAc/庚烷)純化以給出4-(環(huán)己基甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸酯,其為棕色固體(0.018g,21%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4δppm 0.87-1.02(m,2H)1.14-1.36(m,5H)1.36-1.54(m,2H)1.63-1.80(m,3H)1.83-2.00(m,2H)2.50-2.77(m,3H)2.97-3.09(m,1H)6.59(s,1H).LCMS m/e 248(M+H)。通過HPLC為97.5%純度。
2.18.合成(E)-4-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(13)
根據(jù)通用方法7,從(E/Z)-4-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(2.4mg,0.0088mmol)和氫氧化鈉合成標題化合物。通過制備HPLC(40%-100%甲醇/水,其中含有0.1%甲酸和1%乙腈)純化粗制品以提供(E)-和(Z)-4-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(13)1∶1的混合物(0.9mg,39%)。98.5%(HPLC,UV).LCMS m/e 258(M+H);256(M-H).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.50(br.s.,1H),7.33-7.43(m,2H),6.98-7.07(m,2H),6.78(s,1H),6.42(t,J=2.22Hz,1H),3.15-3.20(m,1H),2.89-2.96(m,2H),2.80-2.86(m,1H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δppm-156.24(s,1F)。
使用通用方法6,可將標題化合物轉(zhuǎn)化為4-(4-氟芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸。
2.19.合成4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(14)
根據(jù)通用方法7,從4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(85mg,0.293mmol)和氫氧化鋰一水化物(67mg,1.58mmol)合成標題化合物。通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化粗制品以給出4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(14),其為淺紅色固體(60mg,69%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.04-2.14(m,1H),2.42-2.59(m,1H),2.59-2.65(m,2H),2.72(dd,J=13.37,7.91,1H),2.78(dd,J=13.37,6.83,1H),3.21-3.29(m,1H),6.29(s,1H),7.14-7.19(m,2H),7.24-7.28(m,2H);LCMS-MS(ESI+)274.2(M-H);HPLC(UV=100%)。
根據(jù)通用方法8,用CO2中50%甲醇和0.05%二乙胺分離4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的對映異構(gòu)體,以給出4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(16)(保留時間=4.5min;100%ee)和4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(15)(保留時間=6.9min;98.5%ee)。
2.20.合成4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(17)
根據(jù)通用方法7,從4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(25mg,0.098mmol)和氫氧化鋰一水化物(25mg,0.39mmol)合成標題化合物。將粗制品在硅膠上干燥,并通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化以給出4-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(17),其為淺紅色固體(19mg,81%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.05-2.14(m,1H),2.48-2.58(m,1H),2.59-2.66(m,2H),2.74(dd,J=13.32,7.81,1H),2.79(dd,J=13.32,6.98,1H),3.22-3.30(m,1H),6.29(s,1H),7.15-7.21(m,3H),7.24-7.29(m,2H);LCMS-MS(ESI+)240.2(M-H);HPLC(UV=100%)。
2.21.合成4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(18)
根據(jù)通用方法7,從4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰一水化物(81mg,1.93mmol)合成標題化合物。加入硅膠,去掉溶劑,并將硅膠-嵌入的材料通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化,以給出4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(18),其為淺黃色固體(103.6mg,84%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.68-1.87(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.55-2.80(m,5H),2.88-2.97(m,1H),6.68(s,1H),7.11-7.16(m,1H),7.17-7.29(m,4H);LCMS-MS(ESI+)256.0(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
根據(jù)通用方法8,用CO2中20%的50∶50甲醇/異丙醇混合物和0.2%二乙胺分離4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的對映異構(gòu)體,以給出4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(19)(第1個峰,保留時間=12.8min;100%ee)和4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(20)(第2個峰,保留時間=13.8min;95%ee)。
2.22.合成4-(4-異丙基芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分兩步,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。首先,根據(jù)通用方法3,將4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.3g,1.7mmol,1當量)與4-4-異丙基芐基-MgCl(26.8mL,0.25M在THF中,6.7mmol,4當量)反應(yīng)。根據(jù)通用方法6,將所形成的烯烴轉(zhuǎn)化為標題化合物。通過制備HPLC(Chromeleon純化系統(tǒng),含有甲醇的水中的0.1%甲酸/1%乙腈混合物,50mm Dynamax HPLC C-18柱,28mL/min;80-100%甲醇)純化,給出4-(4-異丙基芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(17.7mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.69(br.s.,1H),7.10-7.20(m,4H),6.44(d,J=1.42Hz,1H),3.81(s,3H),3.23-3.35(m,1H),2.50-2.97(m,6H),2.05-2.19(m,1H),1.27(d,J=6.91Hz,6H)。
2.23.合成4-(4-異丙基芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(33)
根據(jù)通用方法7,從4-(4-異丙基芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰一水化物合成標題化合物。加入硅膠,去掉溶劑,并且通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化硅膠-嵌入的材料,以給出4-(4-異丙基芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(33),其為淺黃色固體。
2.24.合成4-(4-甲氧基苯乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分兩步,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。首先,根據(jù)通用方法3,將4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg,1.67mmol)與4-甲氧基苯乙基-MgCl(13.4mL,6.70mmol;0.5M在THF中)反應(yīng)。根據(jù)通用方法6,將所形成的烯烴轉(zhuǎn)化為標題化合物。通過柱層析法(0-40%EtOAc/庚烷)純化粗制品以給出4-(4-甲氧基苯乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(兩步240mg,48%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.64-1.87(m,2H),1.96-2.07(m,1H),2.51-2.77(m,5H),2.87-2.96(m,1H),3.75(s,3H),3.78(s,3H),6.66(s,1H),6.78-6.83(m,2H)7.06-7.12(m,2H);LCMS-MS(ESI+)322.2(M+Na)。
2.25.合成4-(4-甲氧基苯乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(34)
根據(jù)通用方法7,從4-(4-甲氧基苯乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(235mg,0.78mmol)和氫氧化鋰一水化物(132mg,3.14mmol)合成標題化合物。加入硅膠,去掉溶劑,并將硅膠-嵌入的材料通過急驟層析法(0-80%EtOAc/庚烷)純化,以給出4-(4-甲氧基苯乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(34),其為淺黃色固體(142mg,63%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.64-1.84(m,2H),1.96-2.08(m,1H),2.53-2.78(m,5H),2.85-2.97(m,1H),3.75(s,3H),6.67(s,1H),6.77-6.86(m,2H),7.06-7.16(m,2H);LCMS-MS(ES I+)286.1(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
2.26.合成4-(2-甲基-2-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分兩步,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。首先,根據(jù)通用方法3,將4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(420mg,2.34mmol)與(2-甲基-2-苯丙基)-MgCl(19mL,9.38mmol,0.5M在THF中,4當量)反應(yīng)。根據(jù)通用方法6,將所形成的烯烴轉(zhuǎn)化為標題化合物。通過柱層析法(Isco CombiFlash)純化——用0-100%EtOAc/庚烷梯度洗脫——給出4-(2-甲基-2-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(50mg,7.2%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.40(s,3H)1.42(s,3H)1.73-1.85(m,2H)2.15(dd,J=HA1,4.00Hz,1H)2.29(dt,J=9.27,7.76Hz,1H)2.47-2.65(m,2H)2.73-2.82(m,1H)3.81(s,3H)6.47(d,J=1.07Hz,0H)7.22-7.27(m,1H)7.31-7.36(m,2H)7.39-7.44(m,2H)8.77(br.s,1H).LCMS-MS(ESI+)298.0(M+H)。
2.27.合成4-(2-甲基-2-苯并基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(35)
根據(jù)通用方法7,從4-(2-甲基-2-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.10g,0.33mmol)和氫氧化鋰一水化物(142mg,3.3mmol)合成標題化合物。加入硅膠,去掉溶劑,并將硅膠-嵌入的材料通過急驟層析法(0-100%EtOAc/庚烷)純化,以給出4-(2-甲基-2-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(35),其為赤褐色固體(2.4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.38(s,3H)1.41(s,3H)1.69-1.83(m,2H)2.13(dd,J=14.06,3.86Hz,1H)2.20-2.30(m,1H)2.42-2.62(m,2H)2.66-2.77(m,1H)6.40(s,1H)7.13-7.19(m,1H)7.30(t,J=7.79Hz,2H)7.39-7.45(m,2H)8.48(s,1H).LCMS m/e 284(M+H)。通過HPLC為97.9%純度。
2.28.合成4-(3-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分兩步,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。首先,根據(jù)通用方法3,將4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg,1.67mmol)與3-苯基-1-丙基-MgBr(13.4mL,6.70mmol;0.5M在THF中)反應(yīng)。根據(jù)通用方法6,將所形成的烯烴轉(zhuǎn)化為標題化合物。通過柱層析法(0-40%EtOAc/庚烷)純化粗制品以提供4-(3-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(兩步212mg,45%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.41-1.58(m,2H),1.63-1.83(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.52-2.74(m,5H),2.87-2.96(m,1H),3.77(s,3H),6.60(s,1H),7.11-7.20(m,3H)7.22-7.27(m,2H);LCMS-MS(ESI+)306.2(M+Na)。
2.29.合成4-(3-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(36)
根據(jù)通用方法7,從4-(3-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(210mg,0.74mmol)和氫氧化鋰一水化物(124mg,2.96mmol)合成標題化合物。加入硅膠,去掉溶劑,并將硅膠-嵌入的材料通過急驟層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化,以給出4-(3-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(36),其為淺褐色固體(113.8mg,57%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.42-1.59(m,2H),1.64-1.84(m,2H),1.90-2.01(m,1H),2.52-2.75(m,5H),2.88-2.97(m,1H),6.61(s,1H),7.10-7.20(m,3H),7.21-7.28(m,2H);LCMS-MS(ES I+)270.1(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
2.30.合成4-對-甲苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分兩步,從4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成標題化合物。首先,根據(jù)通用方法3,將4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.3g,1.7mmol)與對-甲苯基-MgBr(6.7mL,1M在THF中,6.7mmol)反應(yīng)。根據(jù)通用方法6,將所形成的烯烴轉(zhuǎn)化為標題化合物。在下一步驟中使用所需的4-對-甲苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯而不進一步純化(0.289g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.06(br.s.,1H),7.11(s,4H),6.65(d,J=1.59Hz,1H),4.20(t,J=7.27Hz,1H),3.83(s,3H),2.72-2.98(m,3H),2.34(s,3H),2.23-2.32(m,1H)。
2.31.合成4-對-甲苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(37)
根據(jù)通用方法7,從4-對-甲苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.2888g,1.2mmol,1當量)和氫氧化鈉(2.94mL,10M,25當量)合成標題化合物。通過制備HPLC(具有0.1%甲酸和1%乙腈的水/甲醇;50mm Dynamax HPLC C-18柱;28mL/min;60%到100%甲醇)純化所形成的產(chǎn)物,以給出4-對-甲苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(37)(76.9mg,28%)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.02-7.10(m,4H),6.50(s,1H),4.13(t,J=7.20Hz,1H),2.68-2.94(m,3H),2.29(s,3H),2.14-2.25(m,1H);LCMS m/e 240(M-H)。
實施例3 用5-取代的稠合環(huán)戊烷合成吡咯類似物 3.1.合成5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 3.1.a合成5,5-二氟-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
-78℃下,氮氣中,向無水5∶1THF/Et2O(30mL)中的4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(310mg,1.73mmol)的溶液中,緩慢加入新制備的二異丙氨基鋰(0.5M在THF中,12.84mL,6.42mmol)溶液。-78℃下,攪拌反應(yīng)混合物30分鐘,溫暖至-40℃,持續(xù)1小時的期間,然后再次冷卻至-78℃。在15分鐘期間內(nèi),加入3mL無水THF中的NFSI(1.20g,3.81mmol,2.20當量)的溶液,同時保持-78℃的內(nèi)部溫度。將反應(yīng)混合物保持在-78℃,持續(xù)2小時,然后在12小時的期間內(nèi)溫暖至室溫。通過TLC(9∶1庚烷/EtOAc)分析反應(yīng)混合物顯示反應(yīng)已經(jīng)達到完成。將水(10mL)仔細加入到反應(yīng)混合物中,然后加入0.5M HCl,直到pH為大約2-3。用EtOAc(4×100mL)洗提混合物,并且用鹽水洗滌結(jié)合的提取液,干燥(Na2SO4)并濃縮在硅藻土墊上。通過急驟層析法(0-25%EtOAc/庚烷)和反相層析法(MeCN/H2O,0.05%TFA)純化化合物,以提供111.2mg的5,5-二氟-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(31%)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm 3.59(t,2H),3.87(s,3H),7.01(s,1H),11.89(bs,1H);19F NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm-107.19;LCMS-MS(ESI+)216.0(M+H)。
3.1.b合成5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
氮氣中,25℃下,向TFA(1mL)中的5,5-二氟-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(111.2mg,0.517mmol)的溶液中加入三乙基硅烷(0.25mL,1.55mmol),并在25℃下,攪拌反應(yīng)混合物18小時。TLC分析(10%MeOH/DCM)表明所有原材料已被消耗。使用氮氣流除去溶劑,并且將殘留物吸收入MeCN,并通過反相層析法(MeCN/H2O,0.05%TFA)純化以提供3.9mg的5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,收率為3.8%。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm 3.15(t,2H),3.31(t,2H),3.76(s,3H),6.64(d,1H),10.83(bs,1H);19F NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm-86.73;LCMS-MS(ESI+)202.0(M+H)。
3.1.c合成5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸
向3mL的4∶1EtOH/H2O中的5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(3.90mg,0.019mmol)的溶液中,加入氫氧化鋰(2.0M,0.10mL,0.194mmol,10.0當量),并且在50℃下加熱3小時。然后,使用氮氣流除去溶劑,并將殘留物吸收入MeCN/H2O(2∶1)中,然后使用氮氣流再次除去溶劑。再重復(fù)一次,然后將殘留物吸收入H2O(2mL)中。用稀HCl將溶液酸化至pH4。通過反相層析法(MeCN/H2O,0.05%TFA)純化物質(zhì),以提供1.6mg的5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸,其收率為45.0%。1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δppm 3.16(t,2H),3.31(t,2H),3.76(s,3H),6.66(d,1H),10.75(b s,1H);19F NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm-86.73;LCMS-MS(ESI+)188.0(M+H)。
3.2.合成5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 3.2.a)合成4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯
室溫下,氮氣中,將4-(二甲氨基)吡啶(0.062g,0.51mmol)加入到攪拌的CH2Cl2(DCM)(20mL)中的4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(1.00g,5.58mmol)的溶液中。然后,加入CH2Cl2(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.33g,6.09mmol)的溶液,并將該溶液攪拌18小時。用NH4Cl的飽和溶液猝滅反應(yīng),然后用EtOAc(3×50mL)洗提。用鹽水洗滌結(jié)合的提取液,并通過Na2SO4干燥。通過柱層析法(0-50%EtOAc/庚烷)純化,給出標題化合物,其為透明、黃色油狀物(1.38g,88%)。Rf(1∶1E tOAc/庚烷)=0.40;1H NMR(400MHz,COCl3-d)δppm 1.62(s,9H),2.90-2.92(m,2H),3.14-3.17(m,2H),3.88(s,3H),6.90(s,1H)。
3.2.b)合成5-甲基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法4,從4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯2-甲酯(0.53g,1.9mmol)和碘甲烷(0.297g,1.9mmol)合成標題化合物。通過柱層析法(0-100%EtOAc/庚烷)純化所形成的混合物,產(chǎn)生BOC-保護的產(chǎn)物5-甲基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和脫保護的5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分離5-甲基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯,其為橙色固體(0.073g,13%)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)=0.54;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.34(d,J=7.6Hz,3H),1.62(s,9H),2.65-2.75(m,1H),2.92-3.01(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.88(s,3H),6.90(s,1H);LCMS-MS(ESI+)294.1(M+H)。
分離5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為橙色固體(0.045g,12%)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)=0.26;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.34(d,J=7.5Hz,3H),2.56-2.61(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.21-3.27(m,1H),3.89(s,3H),6.98(s,1H)。
3.2.c)合成5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法5,從5-甲基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯(0.053g,0.181mmol)合成標題化合物。通過柱層析法(0-30%EtOAc/庚烷)純化產(chǎn)生5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為灰白色固體(0.004g,11%收率)。Rf(1∶1 EtOAc/庚烷)=0.64;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.21(d,J=6.7Hz,3H),2.20-2.36(m,2H),2.70-3.00(m,3H),3.82(s,3H),6.64(s,1H);LCMS-MS(ES I+)180.1(M+H)。
3.2.d)合成5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法5,從5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.045g,0.233mmol)合成標題化合物。通過柱層析法(0-30%EtOAc/庚烷)純化,產(chǎn)生5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為灰白色固體(0.013g,31%收率)。Rf(1∶1EtOAc∶庚烷)=0.64;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.21(d,J=6.7Hz,3H),2.20-2.36(m,2H),2.70-3.00(m,3H),3.82(s,3H),6.64(s,1H);LCMS-MS(ESI+)180.1(M+H)。
3.3.合成5-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 3.3.a)合成5-芐基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和5-芐基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法4,從己烷(10.0mL,25.0mmo l,2.5M溶液)中的4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯(0.53g,1.9mmol)和正丁基鋰合成標題化合物。通過柱層析法(0-100%EtOAc/庚烷)純化所形成的化合物,產(chǎn)生BOC-保護的產(chǎn)物(5-芐基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯)和脫保護的5-芐基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分離5-芐基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯,其為橙色固體(0.098g,14%收率)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)=0.46;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.57(s,9H),2.74-2.77(m,1H),2.84-2.89(m,1H),3.11-3.18(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.87(s,3H),6.90(s,1H),7.20-7.32(m,5H);LCMS-MS(ESI+)370.1(M+H)。
分離5-芐基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為橙色固體(0.150g,29%收率)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)=0.30;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.67-2.77(m,2H),2.94-3.01(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.34-3.40(m,1H),3.88(s,3H),6.99(s,1H),7.20-7.32(m,5H)。
3.3.b)合成5-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法5,從5-芐基-4-氧-5,6-二氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-1,2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和5-芐基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.267g,0.99mmol,使用游離吡咯的分子量)的混合物合成標題化合物。通過柱層析法(0-30%EtOAc/庚烷)純化,產(chǎn)生5-芐基-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯,其為灰白色固體(0.017g,7%收率)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)=0.66;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.30-2.52(m,2H),2.72-2.90(m,4H),3.10-3.25(m,1H),3.82(s,3H),6.64(s,1H),7.21-7.33(m,5H)。
3.4.合成5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(21)
根據(jù)通用方法7,從5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰一水化物合成標題化合物。
3.5.合成5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(22)
根據(jù)通用方法7,從5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸酯(0.017g,0.09mmol)和氫氧化鋰一水化物(0.019g,0.45mmol)合成標題化合物。通過反相HPLC(50-100%MeOH∶水,0.1%甲酸)純化粗產(chǎn)物,以給出5-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(22),其為淺褐色固體(2.1mg,14%)。Rf(1∶1EtOAc∶庚烷)=0.12;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.19(d,J=6.6,3H),2.17-2.20(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.84-2.90(m,2H),6.56(s,1H);LCMS-MS(ESI+)166.0(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
3.6.合成5-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(23)
根據(jù)通用方法7,從5-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.017g,0.065mmol)和氫氧化鋰一水化物(0.019g,0.45mmol)合成標題化合物。通過反相HPLC(40-100%MeOH∶水,0.1%甲酸)純化粗制品,以給出5-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(23),其為淺褐色固體(6.1mg,39%)。Rf(1∶1EtOAc∶庚烷)=0.12;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.30-2.49(m,2H),2.62-2.90(m,4H),3.08-3.20(m,1H),6.57(s,1H),7.16-7.30(m,5H);LCMS-MS(ESI+)242.3(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
實施例4 用6-取代的稠合環(huán)戊烷合成吡咯類似物 4.1.合成6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
0℃下,通過通干燥氮氣流10分鐘,將THF/水(10∶1,11mL)中的1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(1.0g,5.58mmol)脫氧。在5分鐘內(nèi),將THF(4mL)中2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)的溶液逐滴加入。攪拌1.5小時后,移去冷卻浴,并在室溫下繼續(xù)攪拌。加入硅膠,去掉溶劑,并將硅膠-嵌入的材料通過急驟層析法(0-60%EtOAc/庚烷)純化,以提供6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯,其為暗灰褐色固體(270mg,25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(t,J=7.13Hz,3H),2.87-2.95(m,4H),4.39(q,J=7.13Hz,2H),6.78(d,J=I.66Hz,1H),9.86(s,1H);LCMS-MS(ESI+)193.9(M+H)。
本發(fā)明人已經(jīng)確定在該實驗中,DDQ氧化產(chǎn)生6-氧產(chǎn)物而不是4-氧產(chǎn)物(參見例如,在Quizon-Colquitt,D.M.;Lash,T.D.J.Heterocyclic Chemistry 1993,30,477中描述的環(huán)戊二烯并[b]吡咯的氧化)。
4.2.合成6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 4.2.a)合成(Z)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和(E)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
經(jīng)由用EtOAc的耗盡性提取中和水層,從1H-吡咯-2-羧酸甲酯的Vilsmeier甲?;@得5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(16.3g)和它的位置異構(gòu)體4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.94g)(結(jié)合收率為95%),以對更極性的4-甲酰異構(gòu)體提供更好的回收[參見例如,Charkraborty,T.K.等,Tetrahedron Lett.2006,474631和Denmark,S.E.;Matsuhashi,H.J.Org.Chem.2002,673479]。
0℃下,向THF(30mL)中的NaH(0.54g,13.58mmol;60%分散在油中)的懸浮液中,加入(叔-丁氧基羰基甲基)三苯基溴化鏻(6.21g,13.585mmol),其為固體,分三部分加入。移去冷卻浴,在室溫下攪拌混合物30分鐘,然后冷卻到0℃。10分鐘內(nèi),逐滴加入THF(10mL)中的4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.6g,10.45mmol)。移去冷卻浴,在室溫下,攪拌反應(yīng)混合物大約12小時。在硅膠上干燥粗制品,并且通過急驟層析法(0-20%EtOAc/庚烷)純化以提供兩種異構(gòu)物
(Z)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.81g,26.2%),其為白色固體;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52(s,9H),3.87(s,3H),5.65(d,J=12.59Hz,1H),6.67(d,J=12.64Hz,1H),7.25(dd,J=2.54,1.56Hz,1H),7.97(dd,J=3.10,1.44Hz,1H),9.14(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)195.7(M-56)。
(E)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.8g,57.8%),其為白色固體;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52(s,9H),3.88(s,3H),6.12(d,J=15.86Hz,1H),7.08(m,1H),7.14(dd,J=3.03,1.56Hz,1H),7.49(d,J=15.86Hz,1H),9.22(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)195.8(M-56)。
4.2.b)合成4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
氮氣中,向EtOAc(20mL)中的4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g,7.96mmol)溶液中,加入10%Pd/C。將該瓶抽真空,并用氮氣再充裝3次。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。通過硅藻土墊過濾除去催化劑,并將濾液濃縮以給出4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯,其為白色固體(2.02g,100%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.43(s,9H),2.48(t,J=7.59Hz,2H),2.77(t,J=7.54Hz,2H),3.84(s,3H),6.77(dd,J=2.37,1.93Hz,2H),930(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)198.2(M-異丁烯)。
4.2.c)合成3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸
室溫下,用4N HCl(5mL)處理4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(473g,1.87mmol)大約12小時。移去溶劑,并且干燥白色固體產(chǎn)物,以給出350mg(95%)的3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.64(t,J=7.35Hz,2H),2.84(t,J=7.35Hz,2H),3.85(s,3H),6.79(dd,J=6.66,2.22Hz,2H),9.08(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)198.2(M+H)。
4.2.d)合成6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
向多磷酸(115%,1.6g)中,加入3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(174mg,0.88mmol)和1,2-二氯乙烷(8mL)。在100℃下,加熱反應(yīng)混合物1小時。加入水(20mL),并將混合物小心倒入50mL、容納有固體碳酸氫鈉和冰的Erlenmeyer瓶中。中和反應(yīng)物(pH7),然后用EtOAc(5×50mL)洗提。用水、NaHCO3、鹽水洗滌結(jié)合的有機提取液,干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。通過急驟層析法(0-40%EtOAc/庚烷)純化,提供6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(106mg,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.91(s,4H),3.92(s,3H),6.78(d,J=I.76Hz,1H),9.33(br s,1H);LCMS-MS(ESI+)180.2(M+H)。
4.3.合成6-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯 4.3.a)合成6-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
0℃下,氮氣氣氛中,向無水DMF(10mL)中的氫化鈉(60%,分散在礦物油中)(0.46g,11.4mmol,1.1當量)中逐滴加入無水DMF(15mL)中的6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(2.0g,10mmol,1當量)的溶液。在0℃下,攪拌30分鐘后,然后在5分鐘內(nèi)逐滴加入SEM-Cl(2.1g,12.4mmol,1.2當量),并將混合物溫暖至室溫過夜。通過將反應(yīng)內(nèi)含物倒入冰水燒杯中,猝滅反應(yīng)。用EtOAc(4×50mL)洗提,并用鹽水洗滌結(jié)合的有機提取液,干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。通過急驟層析法(0-30%EtOAc/庚烷)純化粗制品,以提供2.9g的6-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(86%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.84(s,1H),5.87(s,2H),4.35(q,J=7.13Hz,2H),3.57(dd,J=8.59,7.71Hz,2H),2.82-2.92(m,4H),1.38(t,J=7.14Hz,3H),0.85-0.92(m,2H),-0.05(s,9H)。
4.3.b)合成(E/Z)-6-苯亞甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根據(jù)通用方法3,從6-氧-1-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.2g,0.62mmol)和芐基氯化鎂(0.7mL,2M在THF中,1.36mmol)合成標題化合物。通過急驟層析法(0-20%EtOAc/庚烷)半純化粗制品以提供0.14g的(E/Z)-6-苯亞甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯,其被用于下一步驟而沒有進一步純化。
4.3.c)合成(E/Z)-6-苯亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
向(E/Z)-6-苯亞甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.12g,0.3mmol)中,加入THF(4mL,1M)中的四丁基氟化銨的溶液。將小瓶蓋緊,并加熱到65℃,持續(xù)2小時。然后,用水和鹽水1∶1的混合物(30mL)稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc(4×30mL)洗提所形成的含水混合物。用鹽水洗滌結(jié)合的有機相,干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。使用反相制備HPLC(甲醇/水,具有0.1%甲酸和1%乙腈(70%-100%))純化粗制品,以提供8.1mg的(E)-和(Z)-6-苯亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯的1∶1混合物(10%)。LCMS m/e 268(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(br.s.,1H),7.40-7.44(m,2H),7.34-7.39(m,2H),7.18-7.24(m,1H),6.73(d,J=I.64Hz,1H),6.49(t,J=2.38Hz,1H),4.35(q,J=IA 1Hz,2H),3.36(td,J=5.52,2.55Hz,2H),2.82-2.87(m,2H),1.38(t,J=7.13Hz,3H)。
4.3.d)合成6-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根據(jù)通用方法6,從(E/Z)-6-苯亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(29.9mg,0.11mmol)合成標題化合物,以提供23.3mg的6-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯,收率為77%。LCMS m/e 292(M+Na);268(M-H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(br.s.,1H),7.32-7.38(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.18-7.24(m,2H),6.63(d,J=1.73Hz,1H),4.26(q,J=7.11Hz,2H),3.33-3.43(m,1H),2.96(dd,J=13.39,6.55Hz,1H),2.76(dd,J=13.36,8.99Hz,1H),2.51-2.68(m,3H),2.09-2.21(m,1H),1.32(t,J=7.13Hz,3H)。
4.4.合成6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根據(jù)通用方法3,從6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.3g,1.55mmol)和苯乙基溴化鎂(7.5mL,0.5M在THF中,3.7mmol),提供96.5mg的(E/Z)-6-(2-苯基亞乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯,然后通過通用方法6,合成標題化合物,以給出87.3mg的6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯,純度為90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(br.s.,1H),7.29-7.35(m,2H),7.19-7.26(m,3H),6.64(d,J=I.59Hz,1H),4.23-4.33(m,2H),3.02-3.13(m,1H),2.51-2.82(m,5H),1.94-2.14(m,2H),1.78-1.90(m,1H),1.34(t,J=7.13Hz,3H)。
4.5.合成6-氧-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(24)
根據(jù)通用方法7,從6-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(90mg,0.47mmol)和氫氧化鋰一水化物(78mg,1.86mmol)合成標題化合物(56mg,77%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.84-2.91(4H),6.73(s,1H);LCMS-MS(ESI+)165.8(M+H);HPLC(UV=100%),(ELSD=100%)。
4.6.合成(E/Z)-6-苯亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(25)
根據(jù)通用方法7,從6-苯亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和NaOH合成標題化合物。使用制備HPLC(40%-100%甲醇/水,含有1%甲酸和1%乙腈)純化粗制品,以提供2.6mg的(E)-和(Z)-6-苯亞甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(25)的1∶1混合物,收率為36%。LCMS m/e 240(M+H).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.43(br.s.,1H),7.42(d,J=7.64Hz,2H),7.32(t,J=7.75Hz,2H),7.15(t,J=7.35Hz,1H),6.68(t,J=2.25Hz,1H),6.64(s,1H),2.78-2.83(m,2H)。
4.7.合成6-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(26)
根據(jù)通用方法7,從6-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯和NaOH合成標題化合物。使用制備HPLC(40%-100%甲醇/水,含有1%甲酸和1%乙腈)純化粗制品以提供9.9mg的6-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(26),收率為47%。LCMS m/e264(M+Na);240(M-H).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.22-7.28(m,2H),7.14-7.20(m,3H),6.54(s,1H),3.33-3.38(m,1H),3.03-3.15(m,1H),2.70(dd,J=13.45,8.61Hz,1H),2.35-2.46(m,3H),2.04-2.16(m,1H)。
4.8.合成6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(27)
根據(jù)通用方法7,從6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(87.3mg,0.31mmol)和NaOH合成標題化合物。使用制備HPLC(40%-100%甲醇/水,含有1%甲酸和1%乙腈)純化粗制品以提供22.6mg的6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(27),收率為29%。LCMS m/e 254(M-H);1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.18-7.28(m,4H),7.11-7.17(m,1H),6.58(s,1H),3.00-3.10(m,1H),2.48-2.71(m,5H),2.00-2.15(m,2H),1.66-1.79(m,1H)。
根據(jù)通用方法8,使用25%的具有0.2%二乙胺的50∶50的CO2中的甲醇/異丙醇的混合物,分離6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的對映異構(gòu)體,以給出6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(28)(第2個峰,保留時間=10.2min;97%ee)和6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(29)(第1個峰,保留時間=9.2min;99%ee)。
實施例5 用稠合環(huán)己烷合成吡咯類似物 5.1.合成4-芐基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 5.1.a)合成4-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
將甲醇鹽酸鹽(methanol hydrochloride)(60mL)加入到MeOH(10mL)中的4-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-甲腈(Estep,K.G.Syn.Commun.1995,25,507-514)(0.665g,4.15mmol)中,并將所形成的溶液回流過夜。真空中除去溶劑,并加入飽和NaHCO3。加入接近當量體積的EtOAc。然后除去有機層,并通過硫酸鈉干燥,過濾并蒸發(fā)以給出0.675g的固體,所述固體由4-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(80%)和原材料(20%)組成。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.19(m,2H),2.53(m,2H),2.88(m,2H),3.88(s,3H),7.21(d,1H),9.53(s寬的,1H);13C-NMR(IOOMHz,CDCl3)δppm 22.85,23.44,37.96,51.92,108.21,112.38,161.74,194.33;DEPT(100MHz,CDCl3)δppm CH3碳51.92;CH2碳22.85,23.44,37.96;CH碳112.38;LC/MS94.09%,m/z=193。
5.1b)合成4-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
將DMF(3mL)中的4-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(500mg,2.6mmol)溶液加入冷的(0℃)DMF(2mL)中的氫化鈉(114mg,60%在油中,2.8mmol)的懸液中。10分鐘后,加入2-(三甲代甲硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)(550μl,3.1mmol)。室溫下,攪拌混合物2小時,并將其倒入冰水中,并且用EtOAc洗提。濃縮后,獲得4-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯,其為粗制油狀物(930mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.27(1H,s),5.78(2H,s),3.61(2H,m),2.94(2H,m),2.50(2H,m),2.18(2H,m),0.92(2H,m);LC/MS60%。
5.1.c)合成(E)-4-苯亞甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法3,從4-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(900mg,2.78mmol)和芐基氯化鎂(3.4mL,2M在THF中,6.8mmol),合成標題化合物。在該實施例中,兩小時后,加入額外的芐基氯化鎂(1.7mL,2M在THF中,3.4mmol)。在下一步驟中使用該粗制品(900mg),而沒有進一步純化。LC/MS50%,m/z=397g/mol。
5.1.d)合成(E)-4-苯亞甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
5分鐘內(nèi),將四丁基氟化銨(TBAF)(23mL,1M在THF中,23mmol)加入到冷THF(0℃)中的(E)-4-苯亞甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(900mg,2.26mmol)的溶液中。然后,在80℃下,加熱反應(yīng)混合物4小時。室溫下48小時后,反應(yīng)混合物在醚和水之間分開。通過MgSO4干燥有機層,并在減壓下濃縮。通過硅膠層析法(環(huán)己烷/EtOAc80/20)純化粗制品,以提供(E)-4-苯亞甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(80mg)。LC/MS76%,m/z=267g/mol。
5.1.e)合成4-芐基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根據(jù)通用方法6,從(E)-4-苯亞甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯合成標題化合物。通過硅膠層析法(環(huán)己烷/CH2CL250/50)純化粗制品。LC/MS60%,m/z=269g/mol。
5.2.合成4-芐基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(32)
根據(jù)通用方法7,從4-芐基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(20mg,0.08mmol)和含水NaOH(1M在H2O中,0.8mL,0.8mmol)合成標題化合物。過濾掉固體,用水洗滌,并真空下干燥大約12小時,以給出4-芐基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(32)(19mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 8.8(1H,br s),7.3-7.33(2H,m),7.2-7.26(3H,m),6.81(1H,s),3.09(1H,dd),2.9(1H,m),2.55-2.65(3H,m),1.9-2.0(1H,m),1.6-1.8(2H,m),1.3-1.4(1H,m);LC/MS89%,m/z=255g/mol。
實施例6 D-氨基酸氧化酶抑制 6.1.D-氨基酸氧化酶分析
使用底物D-絲氨酸,在其5mM的米曼氏Km下,測量DAAO酶活性。氧化率測量為過氧化氫的產(chǎn)生率,其使用辣根過氧化物酶(Sigma目錄號P-8375)進行檢測。該偶聯(lián)反應(yīng)使用酶底物Amplex Red(Molecular Probes),將其轉(zhuǎn)化為熒光反應(yīng)產(chǎn)物,試菌靈(7-羥基吩噁嗪酮,resorufin)(激發(fā)530-560nm;發(fā)射~590nm)。盡管DAAO具有更高的pH最佳條件,但是在pH7.4下的50mM磷酸鈉緩沖液中制備所有試劑,并且抑制曲線在該pH下產(chǎn)生。
每孔(黑色透明底96孔板,Costar)200μl總體積中成分的最終濃度是 (a)辣根過氧化物酶每毫升4單位 (b)D-絲氨酸5mM (c)測試化合物對于IC50,100-0.0064uM (d)Amplex Red試劑50uM (e)DMSO1.6%
通過加入DAAO酶開始反應(yīng),并且監(jiān)視熒光。以16uM的最終濃度,加入H2O2至每一板上的對照孔中,來檢測偶聯(lián)酶對化合物的干擾。在存在不同濃度抑制劑的情況下,產(chǎn)生抑制曲線,并計算對每一抑制劑的IC50值。
6.2.DAAO抑制分析的結(jié)果
對于化合物1到37,測定IC50值,將其總結(jié)在下面的表2中。
表2人和豬DAAO抑制[IC50] 化合物編化合物名稱 人DAAO(μM) 號 11,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(+++) 24-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(2)(+) 33-叔-丁基-4-氧-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯28%@100-2-羧酸(3) 44-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 5a) 4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++)(對映異構(gòu)體1) 6b) 4-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+) (對映異構(gòu)體2) 7 4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) 8a) 4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) (對映異構(gòu)體1) 9b) 4-丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+) (對映異構(gòu)體2) 104-異丙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 114-異丁基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 124-(環(huán)己基甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯 (++) -2-羧酸 134-(4-氟苯亞甲基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡 (+) 咯-2-羧酸 144-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-(+++) 羧酸 15a) 4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-(+++) 羧酸(對映異構(gòu)體1) 16b) 4-(4-氯芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-(+) 羧酸(對映異構(gòu)體2) 174-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) 334-(4-異丙基芐基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡 (++) 咯-2-羧酸 184-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 19a) 4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) (對映異構(gòu)體1) 20b) 4-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(+) (對映異構(gòu)體2) 344-(4-甲氧基苯乙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b] (+) 吡咯-2-羧酸 354-(2-甲基-2-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b](+) 吡咯-2-羧酸 364-(3-苯丙基)-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-(++) 羧酸 374-對-甲苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2- (++) 羧酸 215,5-二氟-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 225-甲基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 235-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+) 246-氧-1,4,5,6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 266-芐基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) 276-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 28C) 6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) (對映異構(gòu)體1) 29d) 6-苯乙基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(+) (對映異構(gòu)體2) 304,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸 (++) 313-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸 (+) 324-芐基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸 (+)* IC50≤100nM=(+++);IC50≤1μM=(++);IC50≤100μM=(+) *豬的數(shù)據(jù) 基于在D-氨基酸氧化酶活性位點的對接研究(docking study)(參見例如,Protein Science 2006,75(12),2708-2717和Biochemicaland Biophysical Research Communications 2007,355(2),385-391,和其中引用的參考文獻),對于表2中標記有a)、b)、c)或d)的那些化合物,認為絕對立體化學(xué)是以下晶體結(jié)構(gòu)
這些數(shù)據(jù)表明,上述方法可用來鑒別為DAAO抑制劑的化合物。也可使用該方法來確定這些化合物的功效,例如,這些化合物的IC50(例如,IC50小于或等于100nM;小于或等于1uM,或小于或等于100uM)。
實施例7 體內(nèi)評估小腦內(nèi)D-絲氨酸水平 7.1.方法
以10mL/kg腹膜內(nèi)對小鼠(C57BL/6,8-9周齡)給藥,其中50mg/kg的化合物懸浮在45%(w/v)的羥基-β-環(huán)糊精載體中。在給予化合物后2小時或6小時,殺死動物,每個時間點,N=3。殺死時,將軀干血(trunk blood)收集到含有EDTA鉀的管中,然后進行離心,以使血漿分離。從每一動物切除小腦。將血漿和小腦樣品儲存在-80℃,直到分析樣品(LC/MS/MS)。
7.2.結(jié)果
對化合物1獲得的結(jié)果總結(jié)在下面表3中。
表3體內(nèi)評估小腦內(nèi)D-絲氨酸水平 化合物編號化合物名稱 時間(h)小腦內(nèi)平均D-絲氨酸水平 (nmol/g) 載體 2 2.1 1 1,4,5,6-四氫環(huán)戊二2 ++ 烯并[b]吡咯-2-羧酸 6 + >5=(++);2.5-4.9=(+);<2.5=(-)
這些數(shù)據(jù)表明,本發(fā)明的化合物可被用來增加哺乳動物的腦(例如,小腦)中的D-絲氨酸濃度。另外,該方法可被用來鑒別為有效增加腦(例如,小腦)中的D-絲氨酸的DAAO抑制劑的化合物。
本申請中引用的所有出版物和專利文獻通過引用以其全部引入,用于所有目的,其程度如同每一獨立出版物或?qū)@墨I被單獨指出一樣。就該文件中各種參考文獻的引用而言,申請人不承認任何特定參考文獻是其發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
權(quán)利要求
1.具有根據(jù)式(VI)的結(jié)構(gòu)的化合物
其中
Z是選自O(shè)和S的成員;
X、Q和Y是獨立地選自-CR1R2-、C=O、C=S、C=NR3和C=CR40R41的成員,
條件是X、Q和Y中至少一個不是-CH2-,
其中
X和Q任選地被連接以形成3-、4-或5-元環(huán);
Y和Q任選地被連接以形成3-、4-或5-元環(huán);
X和Y與它們所連接的原子-起任選地被連接以形成5-至7-元環(huán),從而形成雙環(huán)亞結(jié)構(gòu);
R3是選自下列的成員H、OR12、?;?、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
R12和R13是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基;
R4是選自下列的成員H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4-C6未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基取代的烷基以及雜環(huán)烷基取代的烷基,
其中
R14和R15是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基;
各個R1、各個R2、各個R40和各個R41是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、?;?、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)PR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
相鄰的R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-、4-或5-元環(huán);
p是選自0至2的整數(shù);
R14’和R15’是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R14和R15與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán);并且
R6是選自O(shè)H和O-X+的成員,其中X+是陽離子,
以及其任何的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物和純對映異構(gòu)體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R1、R2、R3、R40和R41中至少一個具有下式
其中
R50是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基和稠環(huán)系統(tǒng);并且
L1是連接部分,其是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物,其中R1、R2和R3中至少一個具有通式,其是選自下列的成員
和
其中
n是1至5的整數(shù);
各個E是獨立地選自下列的成員-O-、-S-、-NR43、-C(O)NR43-、-NR43C(O)-、-S(O)2NR43-和-NR43S(O)2-,其中各個R43是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;并且
R16和R17是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
R1、R16和R17中的兩個或R2、R16和R17中的兩個與它們所連接的碳原子一起,任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán),其中所述環(huán)是選自下列的成員取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,并且其中所述環(huán)任選地稠合于R50。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物,其中(CR16R17)n是選自下列的成員-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物,其中R50是選自下列的成員取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物,其中所述取代或未取代的芳基具有下式
其中
m是0至5的整數(shù);并且
各個R5是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、羥基、烷氧基、?;?、C(O)OR18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中相鄰的R5與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成環(huán),其中所述環(huán)是選自下列的成員取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基,
其中
R18和R19是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;
R20是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;
并且R18、R19和R20中的兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其具有的分子式是選自下列的成員
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物,其具有的分子式是選自下列的成員
9.權(quán)利要求8的化合物,其具有選自下列的結(jié)構(gòu)
其中R30和R31是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物,其中R30和R31中至少一個具有下式
其中
R55是選自下列的成員取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;
各個n是0至5的整數(shù);并且
各個R32和各個R33是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
R32和R33與它們所連接的碳原子一起,任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán),其任選地稠合于R55。
11.權(quán)利要求1的化合物,其具有下式
其中
R1和R2中至少一個不是H;并且
相鄰的R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-、4-或5-元環(huán)。
12.權(quán)利要求11的化合物,其具有的分子式是選自下列的成員
其中R1不是H。
13.權(quán)利要求12的化合物,其中R1是取代或未取代的烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物,其中R1是選自下列的成員取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基和取代或未取代的異丁基。
15.權(quán)利要求13的化合物,其中R1是芳基-取代的烷基或雜芳基-取代的烷基。
16.權(quán)利要求13的化合物,其中所述烷基是用選自下列的成員取代的取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中X、Q和Y中至少一個是CHF或CF2。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物,其具有的分子式是選自下列的成員
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中Z是O。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R1和R2是獨立地選自下列的成員H、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基取代的烷基和雜環(huán)烷基取代的烷基。
21.藥物組合物,其包括權(quán)利要求1所述的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,和藥學(xué)上可接受的載體。
22.組合物,其包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的第一立體異構(gòu)體和至少一個另外的立體異構(gòu)體,其中所述第一立體異構(gòu)體相對于所述至少一個另外的立體異構(gòu)體以至少80%的對映異構(gòu)體過量或非對映異構(gòu)體過量存在。
23.用于治療或預(yù)防病癥的方法,所述病癥是選自神經(jīng)障礙、疼痛、共濟失調(diào)和驚厥的成員,所述方法包括向需要其的對象施用治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物
其中
Z是選自O(shè)和S的成員;
A是選自NR7、S和O的成員;
X、Q和Y是獨立地選自下列的成員O、S、NR3、CR1、-(CR1R2)q-、C=O、C=S、C=NR3和C=CR40R41,其中q是選自1和2的整數(shù),
條件是包括Q、X和Y的環(huán)是非芳族環(huán),
其中
X和Q任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán);
Y和Q任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán);
X和Y與它們所連接的原子一起,任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán),由此形成雙環(huán)亞結(jié)構(gòu);并且
R3和R7是獨立地選自下列的成員H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
R12和R13是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;
R4、各個R1、各個R2、各R40和各個R41是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、?;?、C(O)OR41、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)PR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,并且R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-至7-元環(huán),
其中
p是選自0至2的整數(shù);
R14和R15是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;并且
R14和R15與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán);并且
R6是選自下列的成員OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9’R10、NR9OR10、NR9SO2R11,其中X+是陽離子;并且R6和R7與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán),
其中
R8是選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基和單個負電荷;
R9、R9’和R10是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;
R11是選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基;以及
R8、R9、R9’、R10和R11中至少兩個與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán),
以及其任何的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物和純對映異構(gòu)體形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中A是NR7。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法,其中R7是H。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中R6是OR8或O-X+。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法,其中R8是選自下列的成員H和單個負電荷。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中R1和R2是獨立地選自下列的成員H、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基-取代的烷基和取代或未取代的雜環(huán)烷基-取代的烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中X、Q和Y中至少一個不是-CH2-。
30.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述化合物具有根據(jù)式(VI)的結(jié)構(gòu)
其中
Z是選自O(shè)和S的成員;
X、Q和Y是獨立地選自-CR1R2、C=O、C=S、C=NR3和C=CR40R41的成員,
條件是X、Q和Y中至少一個不是-CH2-,
其中
X和Q任選地被連接以形成3-、4-或5-元環(huán);
Y和Q任選地被連接以形成3-、4-或5-元環(huán);
X和Y與它們所連接的原子一起任選地被連接以形成5-至7-元環(huán),從而形成雙環(huán)亞結(jié)構(gòu);
R3是選自下列的成員H、OR12、?;?、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
R12和R13是獨立地選自下列的成員取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基;
R4是選自下列的成員H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4-C6未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基取代的烷基以及雜環(huán)烷基取代的烷基,
其中
R14和R15是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基;
各個R1、各個R2、各個R40和各個R41是獨立地選自下列的成員H、鹵素、CN、CF3、?;?、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)PR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,
其中
R1和R2與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成3-、4-或5-元環(huán);
p是選自0至2的整數(shù);
R14’和R15’是獨立地選自下列的成員H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和取代或未取代的雜環(huán)烷基,其中R14和R15與它們所連接的原子一起任選地結(jié)合以形成5-至7-元環(huán);并且
R6是選自O(shè)H和O-X+的成員,其中X+是陽離子,
以及其任何的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物和純對映異構(gòu)體形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述神經(jīng)障礙是神經(jīng)變性疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法,其中所述神經(jīng)變性疾病是選自下列的成員阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
33.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述神經(jīng)障礙是神經(jīng)精神病。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法,其中所述神經(jīng)精神病是精神分裂癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
36.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其中所述疼痛是選自下列的成員糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷誘導(dǎo)的疼痛、神經(jīng)性癌癥疼痛、HIV/AIDS誘導(dǎo)的疼痛、幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、慢性偏頭痛、纖維肌瘤和下背疼痛。
37.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其進一步包括給所述對象共同給藥至少一種選自下列的成員加巴噴丁和普加巴林。
38.根據(jù)權(quán)利要求23的方法,其進一步包括給所述對象共同給藥NMDA神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法,其中所述調(diào)節(jié)劑是選自下列的成員D-絲氨酸、環(huán)絲氨酸和其類似物。
40.增強哺乳動物對象的認知的方法,所述方法包括給所述對象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前體藥物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法,其中所述對象已經(jīng)被診斷患有神經(jīng)障礙。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法,其中所述神經(jīng)障礙是神經(jīng)變性疾病。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的方法,其中所述對象已經(jīng)被診斷患有腦損傷或脊髓損傷。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的方法,其中所述對象需要減輕壓力、睡眠剝奪或生理節(jié)奏中斷的陰性癥狀。
45.抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)活性的方法,所述方法包括使所述DAAO與權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
46.權(quán)利要求45的方法,其中所述DAAO位于哺乳動物細胞內(nèi)。
47.權(quán)利要求46的方法,其中所述哺乳動物細胞位于哺乳動物的中央或外周神經(jīng)系統(tǒng)中。
48.增加哺乳動物的腦中的D-絲氨酸水平的方法,所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制劑。本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防疾病和/或病癥,其中D-絲氨酸水平和/或其氧化產(chǎn)物的調(diào)節(jié)在改善癥狀上是有效的。本發(fā)明進一步提供增強學(xué)習(xí)、記憶和/或認知的方法。例如,本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默癥相關(guān)的記憶和/或認知喪失的方法。本發(fā)明進一步提供預(yù)防特征為神經(jīng)變性疾病的神經(jīng)元功能喪失的方法。此外,提供的是治療或預(yù)防神經(jīng)精神病(如精神分裂癥)以及治療或預(yù)防疼痛和共濟失調(diào)的方法。
文檔編號C07D209/42GK101636384SQ200880008753
公開日2010年1月27日 申請日期2008年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月18日
發(fā)明者M·L·R·赫弗南, Q·K·方, R·J·福格爾桑, S·C·霍普金斯, C·O·奧格布, M·索克瑞, K·L·斯皮爾 申請人:塞普拉柯公司