專利名稱：含磷的脫氫氨基酸的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為除草劑有用的L-2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)-丁烷酸 (以下簡(jiǎn)記為L(zhǎng)-AMPB)的制造中間體即N-取代-2-^J^-4-(取代氡基曱基氧 膦基)-2-丁烯酸酯的制造方法。
背景技術(shù)：
已知N-取代-2-氨基-4-(取代氧基甲基氧膦基)-2-丁烯酸酯是具有除草 活性的L-AMPB的合成中間體(特開(kāi)昭62-226993號(hào)乂>才艮(專利文獻(xiàn)1)、 J. Org.Chem.， 56,1783誦1788(1991)(非專利文獻(xiàn)l))。
迄今為止，作為N-取代-2-H^-4-(取代氧基甲基氧膦基)-2-丁烯酸酯的 制造方法，報(bào)告了通過(guò)使2-氧代-4-(羥基曱基氧膦基)-丁烷酸與乙酰胺縮合 來(lái)合成的方法、以及通過(guò)使氧膦基乙醛衍生物與異氰基乙酸酯縮合來(lái)合成 的方法(專利文獻(xiàn)l)。
通過(guò)磷酰基甘氨酸衍生物與醛的Horner-Emmons型的反應(yīng)來(lái)合成脫 氫氨基酸的方法是已知的(Synthesis 487(1992)(非專利文獻(xiàn)2))。
專利文獻(xiàn)1 :特開(kāi)昭62-226993號(hào) >才艮
非專利文獻(xiàn)1 : J.Org.Chem.， 56,1783-1788(1991)
非專利文獻(xiàn)2 : Synthesis 487(1992)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明進(jìn)行下述分析。上述專利文獻(xiàn)l、以及非專利文獻(xiàn)1和2的全 部記載51入到本說(shuō)明書中。
但是，在專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)l等的方法中，存在工序數(shù)多、收 率低、試藥昂貴等的問(wèn)題，因此期望確立更有效率的制造方法。
另外，在非專利文獻(xiàn)2中，應(yīng)用于與具有磷那樣的極性取代基的醛化 合物的反應(yīng)的例子是未知的。
本發(fā)明的目的是提供以短工序、有效率地制造作為除草劑有用的 L-AMPB的制造中間體N-取代-2-^J^-4-(取代lL&甲基氧膦基)-2-丁烯酸 酯的方法。
^^#^?；拾彼嵫苌锱c含#^#^的反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì) 研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果使用堿進(jìn)行反應(yīng)，則可以以高收率獲得N-取代-2-M-4-(取代氧基曱基氧膦基)-2-丁烯酸酯，從而完成了本發(fā)明。
即，在本發(fā)明的第l方案中，提供下式(3)所示的化合物的制造方法， 包括將下式(l)所示的化合物在堿的存在下與下式(2)所示的化合物反應(yīng) 的操作，
M"H^^^XOOR3 (3、 R10 丁 u
NHR4
[式中、Ri表示C^烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基， RS表示C"烷基、芳基甲基或取代芳基甲基，
R"表示C2-4烷?；?、苯甲?；?、節(jié)基、d-4烷基H^羰基或千基^^羰基l，
o
R10
[式中、w表示與上述定義相同的含義<formula>formula see original document page 5</formula>
[式中、R2、 W可以相同，也可以不同，表示Cw烷基、芳基、取代芳基、
芳基甲基或取代芳基甲基，RS和R"表示與上述定義相同的含義。
通過(guò)本發(fā)明的制造方法，可以制造作為除草劑L-AMPB的制造中間體 的N-取代-2-取代^J^4-(取代氧基曱基氧膦基)-2-丁烯酸酯。本發(fā)明的制造 方法與現(xiàn)有的制造方法比較，廉價(jià)、短工序并且可以以高效率合成，該方 法是優(yōu)異的。因此，本發(fā)明特別在要求除草效果的藥物的領(lǐng)域，在工業(yè)上 是非常有用的。
具體實(shí)施例方式
對(duì)式(1)~式(3)所示的化合物中R1、 R2、 R2'、 R3、 R"所示的基團(tuán)進(jìn)行 說(shuō)明。
R1、 R2、 R"和R3表示的C^烷基是碳數(shù)1 ~ 4的直鏈或分枝狀的烷基， 更具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、 異丁基、叔丁基等。
作為R1、 R2、 R"和RS表示的基團(tuán)或基團(tuán)上的芳基，可以列舉出苯基、 或萘基等。
R1、 R2、 R"和RS表示的芳基甲基，是指被1 ~ 3個(gè)芳g代的曱基， 更具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出節(jié)基、二苯基甲基、芴基、三苯基甲基等。
R1、議2和W表示的取代芳基，是指其苯環(huán)上的1個(gè)以上的氫原子、 優(yōu)選1~3個(gè)氫原子被取代，作為具體的取代基，可以列舉出甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基等的直鏈或分枝狀的 C"烷基、氟基、氯原子、溴原子等的鹵素原子、甲氧基等的C"烷氧基。
R1、 R2、 R"和RS表示的取代芳基曱基，是指其苯環(huán)上的1以上的氫 原子、優(yōu)選1 3個(gè)氫原子被取代，作為具體的取代基，可以列舉出曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基等的直鏈或分
枝狀的CL4烷基、氟基、氯原子、溴原子等的鹵素原子、曱氧基等的Cw
烷氧基。
W表示的C2-4烷?；?，是指碳數(shù)2~4的直鏈或分枝狀的烷酰基，更
具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出乙?；?、正丙?；?、正丁?；惗□；?。
R"表示的d-4烷基氧基羰基，是指具有碳數(shù)1~4的直鏈或分枝狀的 烷基的烷基M羰基，更具體來(lái)說(shuō)，可以列舉出甲SJJt基、乙氧基羰基、 正丙基M羰基、異丙基fL&羰基、正丁基氧基羰基、2-丁基氧基羰基、 異丁基lL&羰基、叔丁基lL&羰基等。
式(1)和式(3)的化合物中，W優(yōu)選Cw烷基，更優(yōu)選曱基和乙基。
作為式(l)所示的化合物的具體例，可以列舉出 2-(甲氧基(甲基)氧膦基)-乙醛、 2國(guó)(乙M(甲基)氧膦基)國(guó)乙醛、 2-(正丙基氧基(甲基)氧膦基)-乙醛、 2陽(yáng)(正丁基lL^(甲基)氧膦基)畫乙醛、 2漏(苯氧基(甲基)氧膦基)畫乙醛、 2-(對(duì)甲苯基lL&(甲基)氧膦差+乙醛 2-(千基猛(甲基)氧膦基)-乙醛或
2-(對(duì)氯芐基氧基(甲基)氧膦基)醫(yī)乙醛，優(yōu)選2-(乙氧基(曱基)氧膦基)-乙醛。 式(l)的化合物可以通過(guò)Zu. Obshch. Khim.， 46， 243 (1977)記載的方法
來(lái)合成(在本說(shuō)明書中引入該文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容)。
式(2)的化合物中，R2、 R"相同或不同，優(yōu)選為d一4烷基、芳基，更優(yōu)
選都為Cw烷基。
式(2)和式(3)的化合物中，F(xiàn)^優(yōu)選d-4烷基，114優(yōu)選<:2_4烷?；.4 烷基氧基羰基或芐基氧基羰基、更優(yōu)選芐基lL&羰基。
因此更優(yōu)選，式(2)中，R2和R2'為Cw烷基、R3為Cw烷基、114為
C2-4垸?；-4烷基氧基羰基或千基氧基羰基的化合物。
更優(yōu)選式(3)中Ri為d-4烷基、R3為d-4烷基、R4為C2-4烷?；?、d-4烷基氧基羰基或節(jié)基lL&羰基的化合物。
進(jìn)而，作為本發(fā)明的優(yōu)選的形態(tài)，可以列舉出式(l)中的W為Cw烷 基、式(2)中的R2、 R2'和R3為C^烷基、R4為芐基猛絲、式(3)中的 R1、 113和114為與它們對(duì)應(yīng)的基團(tuán)的方法。
作為式(2)所示的化合物的具體例，可以列舉出下示的化合物。具體例 中、Ph表示苯基，Me表示曱基，Et表示乙基。
<formula>formula see original document page 7</formula>優(yōu)選下示的化合物。
,^^jgoo!y, ^^"Y"000*** M^In^X00,
式(2)的化合物可以通過(guò)Liebigs Ann. Chem.， 599 (1983)記載的方法 來(lái)合成。(本說(shuō)明書中引入該文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容)
作為式(3)的化合物的具體例，可以列舉出下示的化合物。具體例中、 Ph表示苯基，Me表示甲基，Et表示乙基。<formula>formula see original document page 8</formula>優(yōu)選下示的化合物,
<formula>formula see original document page 8</formula>在由式(1)的化合物和式(2)的化合物來(lái)制造式(3)的化合物的方法中，作為所使用的溶劑，可以列舉出二氯曱烷、氯仿等的面化烴系溶劑、苯、曱苯等的芳香族烴系溶劑、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二巧惡烷等的醚系溶劑、N、 N-二曱基曱酰胺、二甲亞砜等的非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑或甲醇等的碳數(shù)1~4的烷醇溶劑，優(yōu)選為二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃。
作為所使用的堿，可以列舉出氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基^J^鋰、二甲亞砜鈉鹽(dimsyl sodium)、曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、四曱基胍等，優(yōu)選叔丁醇鉀、四甲基胍。
堿的使用量，以式(l)的化合物的量為基準(zhǔn)，使用1~1.4當(dāng)量。
式(2)所示的化合物的使用量?jī)?yōu)選為，以式(l)的化合物的量為基準(zhǔn)，使用1~1.4當(dāng)量，式(2)和堿的使用量為相同的當(dāng)量。
作為在式(2)的化合物的溶液中加入堿和式(1)的化合物時(shí)的反應(yīng)溫度，在-78 0X:、優(yōu)選-78~-30*€的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘~2小時(shí)、優(yōu)選30分鐘~1小時(shí)的范圍內(nèi)進(jìn)行。然后將反應(yīng)溫度升至on ~50"C、優(yōu)選升至15~30n。升溫后的反應(yīng)時(shí)間為2~8小時(shí)、優(yōu)選3~5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)將反應(yīng)液減壓濃縮，使用珪膠柱色鐠等進(jìn)行精制，
可以分離式(3)的化合物。
本發(fā)明中獲得的N-取代-2-氨基-4-(取代氧基甲基氧膦基)-2-丁烯酸酯
可以利用特開(kāi)昭62-226993號(hào)公報(bào)、國(guó)際公開(kāi)第2006/104120號(hào)、國(guó)際公
開(kāi)第2008/029754號(hào)等記載的方法變換為L(zhǎng)-AMPB (本說(shuō)明書中引用這些
文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容)。實(shí)施例
下面，列舉實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。N-(芐基氧基羰基)-a-膦?；拾彼崛谆タ梢允褂脧?W Ky 、7于購(gòu)買的產(chǎn)品。2-(乙lL&(甲基)氧膦基)陽(yáng)乙靴據(jù)Zu. Obshch. Khim" 46, 243(1977)記載的方法來(lái)合成。
實(shí)施例1曱基(Z)-N-f芐基氧基羰基)-2-氨基-4-(乙氧基(甲基)氧膦基)-2-丁烯酸酯的制造
在將N-(芐基M羰基)-ot -膦?；拾彼崛谆?14mg溶解在二氯甲烷5ml中后，加入叔丁醇鉀74mg，在-78C攪拌30分鐘。在該反應(yīng)溶液中緩'匱滴加2-(乙氧基(甲基)氧膦基)-乙醛76.5mg的二氯甲烷溶液(lml)，攪拌l小時(shí)。緩慢升溫至室溫后，進(jìn)而攪拌3小時(shí)。用TLC確認(rèn)原料消失后，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)?柱色i普(氯仿-曱醇(100:1 ~50:1))精制，獲得標(biāo)記化合物168 mg (收率93%)。本化合物的物理化學(xué)的性狀
^ NMR (CDC13) 5 : 1.24(t， 3H， J= 7.5Hz)， 1.41(d, 3H， J=15Hz), 2.68(q，1H， J=7.5Hz)， 2.73(q, 1H， J=7.5Hz)， 3.68(s， 3H)， 3.99(m, 2H)， 5.16(s， 2H)，6.37(dd， 1H， J=7.5Hz, 15Hz)， 7.28(m， 5H).FABMASS:m/z356 [M+H十
以上的記載基于實(shí)施例，但是本發(fā)明不限于上述實(shí)施例。本發(fā)明的全部公開(kāi)內(nèi)容(包括權(quán)利要求書)中，進(jìn)而基于其基本技術(shù)思想，可以變更和調(diào)節(jié)實(shí)施方式或?qū)嵤├１景l(fā)明的權(quán)利要求書中，可以進(jìn)行各種公開(kāi)要素的多種組合、取代或選擇。本說(shuō)明書中參照的專利和發(fā)行物的公開(kāi)內(nèi)容引用到本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1.下式(3)所示的化合物的制造方法，包括使下式(1)所示的化合物在堿的存在下與下式(2)所示的化合物反應(yīng)的步驟，式中、R1表示C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，R3表示C1-4烷基、芳基甲基或取代芳基甲基，R4表示C2-4烷?；⒈郊柞；?、芐基、C1-4烷基氧基羰基或芐基氧基羰基，式中、R1表示與上述定義相同的含義，式中、R2、R2′可以相同，也可以不同，表示C1-4烷基、芳基、取代芳基、芳基甲基或取代芳基甲基，R3和R4表示與上述定義相同的含義。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，堿選自氬化鈉、氫化鉀、 正丁基鋰、二異丙基M鋰、二曱亞砜鈉鹽、曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀 和四甲基胍中的任一者。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，R1、 R2、 R"和RS為d.4 烷基，R"為節(jié)基fL&羰基。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供以短工序、有效率地制造作為除草劑L-AMPB的制造中間體的N-取代-2-氨基-4-(取代氧基甲基氧膦基)-2-丁烯酸酯的方法。該制造方法包括使式(1)所示的化合物在堿的存在下與式(2)所示的化合物反應(yīng)的步驟，式中、R¹表示C_1-4烷基，式中、R²、R^2′、R³表示C_1-4烷基，R⁴表示芐基氧基羰基。
文檔編號(hào)C07F9/32GK101636402SQ200880008959
公開(kāi)日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日
發(fā)明者三富正明, 中西希, 栗原健一, 箕輪宣人 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社