專利名稱：肽及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肽和它們?cè)谥委熣婢腥局械挠猛尽?
背景技術(shù)：
全身性真菌疾病(全身性真菌病)一般是慢性的，由機(jī)會(huì)性致病真菌非 常緩慢地引起，所述機(jī)會(huì)性致病真菌通常不致病，但是對(duì)易感患者是嚴(yán)重 的威脅。易感個(gè)體是原發(fā)性(先天)免疫缺陷者，住院者或長期靠留置外科
裝置(如導(dǎo)管，?？寺?Hickman)管和中央管)維生者，經(jīng)受侵入性外科技術(shù) 者，以及HIV感染、免疫清除性化療或離子輻射、皮質(zhì)類固醇或其他免疫 抑制藥物、長時(shí)間暴露于抗微生物劑等導(dǎo)致的繼發(fā)性免疫缺陷者。
威脅生命的全身性真菌感染是在血流、肺和其他粘膜組織、肝臟和諸 如淋巴結(jié)和脾的免疫部位中的病原生物體的感染。特定真菌疾病的it斷可 以通過從痰、尿、血液或骨髓中分離致病真菌，或者通過有組織侵襲證據(jù) 的流行性真菌類型來進(jìn)行。淺表真菌感染通常由涉及皮膚、毛發(fā)或指曱外 層的皮膚真菌引起。感染可以導(dǎo)致輕度炎癥，并引起交替的緩解和漸進(jìn)性 損害擴(kuò)大、加深、加重的惡化。酵母和霉菌通常不在健康個(gè)體中，而僅在 免疫受損的個(gè)體中引起全身性感染，但是健康個(gè)體可能遭受淺表感染。酵 母感染包括口腔念珠菌病(鵝口瘡)通常限于皮膚和粘膜，但是酵母感染也 可能是全身性的。 一般地，感染出現(xiàn)在腋窩、臍、腹股溝、趾間和指蹼上， 表現(xiàn)為紅斑狀、通常發(fā)癢的、有滲出的斑塊。鵝口瘡涉及舌、口腔粘膜發(fā) 炎，表現(xiàn)為滲出性白斑，而慢性皮膚粘膜念珠菌病特征為在前額或鼻上的 變厚的紅色膿皰結(jié)痂損傷。白色念珠菌(C. a/6/cara)可以引起健康個(gè)體的陰 道淺表感染；事實(shí)上，所有女性中多達(dá)四分之三的女性在她們的一生之中， 會(huì)至少有一段時(shí)期患有陰道炎。這些女性大部分經(jīng)歷偶發(fā)性感染且對(duì)藥物 治療反應(yīng)好，但是在一些患者中感染是復(fù)發(fā)性或持續(xù)性的，且對(duì)藥物治療 無反應(yīng)。
用于由真菌(包括酵母)參與或引起的感染的治療選擇極其有限，迫切需要發(fā)現(xiàn)能抑制或殺死這些生物體的新療法。
在我們的共同在審申請(qǐng)WO 2006/018652中，我們描述了可以用于治 療微生物感染尤其是諸如曱真菌病的皮膚真菌感染的肽的確認(rèn)。對(duì)于其中 描述的肽，抗微生物活性一般限于包含從28直至200或更多個(gè)堿性氨基 酸的大的陽離子肽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分基于如下發(fā)現(xiàn)5至15個(gè)之間的精氨酸殘基的較小的肽具 有強(qiáng)的殺真菌活性，因此有效治療某些真菌感染，尤其是全身性真菌和酵 母感染。并不希望受理論限制，認(rèn)為，在一種作用模式中，肽能夠插入到 真菌帶負(fù)電荷的細(xì)胞質(zhì)膜中，導(dǎo)致細(xì)胞裂解和/或膜的完整性損壞以及隨后 導(dǎo)致」微生物死亡。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供作為抗真菌劑使用的肽，其中所述肽包含 5至15個(gè)堿性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
在優(yōu)選肽中，堿性氨基酸選自賴氨酸、精氨酸和組氨酸，尤其是賴氨 酸和精氨酸。更優(yōu)選地，堿性氨基酸為精氨酸。
在此所使用的"基本上"是相對(duì)修飾語，旨在表明從所修飾的特征中 允許的變異。具體地，"在所述5至15個(gè)氨基酸序列中基本上所有的氨基 酸都是相同的"意味著序列中的全部或者高比例的氨基酸都是相同的。"高 比例，，涵蓋在序列中可以存在1或2個(gè)取代。
根據(jù)本發(fā)明的肽優(yōu)于超過15個(gè)氨基酸殘基的相應(yīng)肽，因?yàn)檫@些肽不 存在相關(guān)的合成和細(xì)胞毒性問題。
在一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的肽包含9至15個(gè)，例如11至15個(gè)堿性 氨基酸序列，在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。更優(yōu) 選地，本發(fā)明的肽包含9至13個(gè)例如11至13個(gè)堿性氨基酸序列，在所 述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
因此，本發(fā)明提供作為抗真菌劑使用的包含根據(jù)式(I)的氨基酸序列的 肽或其肽變體，
(X)n (I)
其中X為精氨酸或賴氨酸之任一個(gè)，且n為5至15之間的整數(shù)。 在本發(fā)明的優(yōu)選肽中，X為精氨酸。 在本發(fā)明的另一優(yōu)選肽中，X為賴氨酸。在本發(fā)明的肽中，n可以在9至15之間，如9、 10、 11、 12、 13、 14 或15。在本發(fā)明的優(yōu)選肽中，n為11至15之間的整數(shù)，例如11至14之 間的整凄史。優(yōu)選n為13或14。更優(yōu)選n為13。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選肽中，n為9至13之間的整數(shù)，例如11至13之 間的整數(shù)。更優(yōu)選n為9至11之間的整數(shù)。
在式(I)的肽中，X可以是D-或L-氨基酸。
在一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明提供由根據(jù)式(I)的氨基酸組成的線性肽。 本發(fā)明還包括已知的異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)、立體、構(gòu)象和構(gòu)型)和上述氨基酸 的結(jié)構(gòu)類似物，包括模擬肽以及經(jīng)自然(如翻譯后修飾)或化學(xué)修飾的肽， 所述修飾包括但不限于磷酸化、糖基化、磺?；?或羥基化。
此外，可以修飾肽的氨基酸序列以得到肽變體。所述肽變體包括肽中 至少一個(gè)(例如一個(gè)或兩個(gè))氨基酸殘基取代另 一個(gè)氨基酸殘基，包括利用 D而不是L型的取代，其中所述變體保留相應(yīng)非變體肽的部分(通常至少 10%)或全部生物學(xué)活性。因此本發(fā)明^是供肽變體，其中式(I)中一個(gè)或更多 個(gè)的賴氨酸或精氨酸殘基被一個(gè)或更多個(gè)其他殘基例如堿性殘基如組氨 酸取代。
在此所使用的術(shù)語"肽"，概括地說，是指通過肽鍵連接在一起的多 個(gè)氨基酸殘基。其與多肽和蛋白的含義相同，可替換使用。
本發(fā)明的肽一般是合成肽。所述肽可以是分離、純化的肽或其變體， 其可以例如通過固相肽合成方法、通過酶催化肽合成或借助于重組DNA 技術(shù)在體外合成。
本發(fā)明的肽可以以不同的形式如游離酸、游離堿、酯和其他前藥、鹽 和互變異構(gòu)體存在，且本發(fā)明包括肽的所有變體形式。因此，本發(fā)明包括 肽的鹽或前藥。
本發(fā)明的肽可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給予。因此，本發(fā)明包括 本發(fā)明的肽的藥學(xué)上可接受的鹽，其中該母體化合物通過制備其酸式鹽或 堿式鹽進(jìn)行修飾，所述酸式鹽或堿式鹽例如由如無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的 常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。這種酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、palmoate、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如 鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如4丐和鎂鹽，與有機(jī)堿成的鹽如二環(huán)己基胺鹽，N-曱基-D-谷氨酸鹽以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等成的鹽。另外，含氮的 堿性基團(tuán)可以被試劑季銨化，所述試劑諸如低級(jí)烷基由化物如曱基、乙基、 丙基和丁基氯、溴和碘；二羥基硫酸鹽如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基 硫酸鹽；長鏈卣化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘， 芳烷基卣化物如苯曱基和苯乙基溴以及其他。
本發(fā)明的肽或肽變體的羧基鹽可以通過使肽與一當(dāng)量或更多當(dāng)量的 期望堿相接觸的常見方法制備，所述堿，例如金屬氬氧化物堿如氫氧化鈉； 金屬碳酸鹽或碳酸氬鹽如碳酸鈉或碳酸氫鈉；或者胺堿如三乙胺、三乙醇 胺等。
給藥和藥物制劑
本發(fā)明的另 一 方面提供包含本發(fā)明的藥學(xué)上有效量的肽的藥物組合物。
所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在此使用 的短語"藥學(xué)上可接受的，，用于指那些在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用 于與人，或者有些情況下可能是動(dòng)物的組織相接觸的化合物、材料、組合 物和/或劑型，它們沒有過過度的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其他問題或 并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱。
為達(dá)到期望的效果，肽、其變體或它們的組合可以單次或多劑量給予， 例如，以至少大約0.01 mg/kg體重至大約500-750 mg/kg體重，至少大約 0.01 mg/kg體重至大約300-500 mg/kg體重，至少大約0.1 mg/kg體重至大 約100-300 mg/kg體重或者至少大約1 mg/kg體重至大約50-100 mg/kg體 重或者至少大約1 mg/kg體重至大約20mg/kg體重的劑量給予，不過其他 劑量也能提供有益效果。
為制備組合物，肽被合成或以其他方式獲得，根據(jù)需要或期望純化， 隨后凍干并使其穩(wěn)定。然后可將所述肽調(diào)整至適當(dāng)?shù)臐舛炔⑷芜x與其它試 劑組合。
因此，包含本發(fā)明的治療肽的 一種或更多種合適的單位劑型可以通過各種途徑給予，所述途徑包括口服、局部、腸胃外(包括皮下、靜脈內(nèi)、肌 內(nèi)和腹膜內(nèi))、陰道、直腸、皮膚、經(jīng)皮、胸內(nèi)、肺內(nèi)和鼻內(nèi)(呼吸)途徑。
當(dāng)本發(fā)明的治療肽制備用于口服給藥時(shí)，它們 一般與藥學(xué)上可接受的 載體、稀釋劑或賦形劑相組合形成藥物制劑或單位劑型。用于口服給藥，
所述肽可以以粉末、顆粒形態(tài)、溶液、懸浮液或乳液存在。
包含本發(fā)明的治療肽的藥物制劑可以與常見賦形劑、稀釋劑或載體一 起配制并制成片劑、膠嚢劑、溶液劑、混懸劑、粉劑、氣霧劑等。
合腸胃外給藥的溶液劑，所述腸胃外給藥例如通過肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或 靜月永內(nèi)途徑進(jìn)4亍。
這些制劑可以包含本領(lǐng)域內(nèi)熟知的藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)(vehicle) 和助劑。例如為制備溶液，可能使用除水之外的一種或更多種從生理學(xué)角 度上可接受的有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑選自例如丙酮、乙酸、乙醇、異丙醇、 二曱基亞砜、乙二醇醚如商品名為"Dowanol"的產(chǎn)品、聚乙二醇和聚氧 乙烯、短鏈酸的d-C4垸基酯、乳酸乙酯或乳酸異丙酯、脂肪酸甘油三酯 如商品名為"Miglyol"的產(chǎn)品、豆蔻酸異丙酯(isopropylmytrisate)，動(dòng)物、 礦物和植物油以及聚珪氧烷。
還包括包含一種或更多種本發(fā)明的肽與一種或更多種其它抗真菌劑 組合的產(chǎn)品，所述其他抗真菌劑例如多烯類如兩性霉素B、兩性毒素B脂 質(zhì)復(fù)合物(ABCD))、脂質(zhì)體兩性霉素B (L-AMB))和脂質(zhì)體制霉菌素，唑 類和三唑類如伏立康唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等；葡聚 糖合酶抑制劑如卡泊芬凈、米卡芬凈(FK463))和阿尼芬凈(V-echinocandin, LY303366));灰黃霉素；烯丙胺類如特比萘芬；氟胞嘧啶或其他抗真菌劑。 此外，包括所述肽可以與局部抗真菌劑組合，所述外用抗真菌劑如環(huán)吡酮 胺、卣普羅近、托萘酯、十一烯酸鹽、局部制霉菌素、阿莫羅芬、布替萘 芬、萘替芬、特比萘芬以及其它局部試劑。
對(duì)于局部給藥，可以按照本領(lǐng)域內(nèi)已知的用于直接施用于目標(biāo)部位例 如指曱和皮膚的方式配制活性劑。主要適用于局部施用的形式采用例如漆 劑(laquer)、乳膏、乳劑(milk)、凝膠、粉劑、分散體或微乳液、較大或較 小程度上增稠的洗劑、浸漬墊(pad)、軟膏或棒劑、氣霧劑制劑(如噴霧劑 或泡沫劑)、皂劑、清潔劑、洗劑或皂塊的形式。用于此目的的其他常規(guī)形 式包括傷口敷料、涂層繃帶或其他聚合物遮蓋物、軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑和氣霧劑。因此，本發(fā)明的治療肽可以通過貼劑或繃 帶遞送用于皮膚給藥。
本發(fā)明的肽可以經(jīng)陰道例如以陰道栓或栓劑的形式給藥。 本發(fā)明的肽還可以給藥至呼吸道。因此，為了在本發(fā)明的方法中^f吏用， 本發(fā)明還提供了氣霧劑藥物制劑和劑型。 一般地，這種劑型包含有效治療 或預(yù)防特定感染、適應(yīng)癥或疾病的臨床癥狀的本發(fā)明的至少 一種試劑的 量。依照本發(fā)明的方法治療的感染、適應(yīng)癥或疾病的一種或更多種癥狀在 統(tǒng)計(jì)學(xué)上的任何顯著性減輕，都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)治療該感染、 適應(yīng)癥或疾病。
用途
本發(fā)明的肽可以用于治療或預(yù)防真菌感染，包括酵母和霉菌感染。 因而，本發(fā)明另一方面提供本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備 用于治療或緩解由真菌參與或引起的感染的藥物中的用途。
要治療的感染可能是皮膚真菌感染，如由毛癬菌屬(7Wc/2C^/^tow spp.) 真菌例如紅色毛褲菌(7Wc/zo; /zyto" ra6ram)引起的感染。
優(yōu)選地，要治療的感染為非皮膚真菌感染。所述真菌感染可以由但是 不限于選自以下的真菌引起犁頭霉菌屬04Zm'Afl spp)(如傘枝犁頭霉 corywZ^y^n3))、 曲霉菌屬(J5perg77/ws spp) (^口亮白曲霉(^^/ erg/〃ws ca"AWw力、黑曲霉(y^/ erg77/MS m'ger)、 溜曲霉(爿s/ erg77/ws toman7)、 黃曲霉 (y4^7 erg7'〃us y/avus)、 煙曲霉(As^erg7'〃itf /wm/ga加)、薩氏曲霉(v4s/ er^7/ws s_ycfovW/)、 土曲霉(As^/^7/w"e/Tew力、焦曲霉(y^/ erg77/t^ ws加)、采色曲霉 (A/ erg7'〃ws vers/co/or)、 棒曲霉(y4s/7erg77/MS c/avato)、 灰綠曲霉群 (Aperg77/Ms g/簡cws group)、 構(gòu)巢曲霉、 米曲霉 (^^; erg"/^ o(yzae))、隱5求菌屬(Oj/^ococcw spp)(如新生隱3求菌新生變種 (CVjtococcws var. "eo/o環(huán)a"力、新生隱球菌 g加7 變種
(Oytococcws r顧ra var, g加'z')、 新生隱球菌grw6/z'變種(CV,coccws
we。ybrmam1 var. grw6//))、 馬才立色菌屬(Afo/o^ez/a spp)(如糠糸匕馬拉色菌 (她/as5ez/a/wr/—、厚皮炎馬拉色菌(Ma/as^gzz'" / ac/zj^/er廳Z7'力、球開j馬拉 色菌(jWa/aMez/a g/o6osa) 、 Afa/aMez/a o&wse 、 限制'l"生馬4立色菌(a/assez/a myfn'cto)、斯洛菲馬才立色菌(Afa/o^ez/a s/oOj^ae)、合軸馬^立色菌(Ma/a^ez/a ■sympc^/a/Zs))、 念珠菌屬(如白色念J朱菌(C"wt//<ia a/6/cara)、 熱帶念J朱菌(G3"c 油/r—ca/&)、光滑念珠菌(Qz"t/油g7a6rato)、近平滑念珠菌(Ca"fife/(3 / ara戸7cw/力、克魯斯念珠菌(Ca"d油A層g/)、 魯西坦念珠菌(Qw(i油 /ww'tom'ae)、乳酒念i朱菌(CVmdWa A:e;^)、清酒々支絲酵母(CVwAWa ^fe)、吉 利蒙念J朱菌(Caw<i/c/a gw/〃/e廠wo"(iz7)、 者卩^白4木念珠菌(Caw/zWa t/wW/m'ews/j1)、 西弗假絲酵母(Ca"&Wa "/eW/)、無名假絲酵母(am^^/amato)、郎比可假 絲酵母(Ca"c^" /aw&ca)、解脂假絲酵母(C朋力V^ //po/;^'ca)、挪威假絲酵 母(Owfifefe m n^ge"w》、鈹褶假絲酵母(Cawfefo n^osa)、維斯假絲酵母 (Ca"<i/(ia v&vrawa/7n7)、 f延沐i"叚絲酵母(Cam&fe zey/awo/des))、才艮毛審屬 (i /n'zowMcor spp)(如《效小才艮毛霉(/ /^zowwcor / ws/〃ws)、 米黑才艮毛霉 (i /n'zcwMcor m/e/2e/)、 多變才艮毛霉(/ /n'zomwcor van'aZ^7/s))、 酵母屬(如酉良酒 酵母(&cc/wrcw;/c&y ce/^v/w.—、 布拉酵母(/Sacc/2ara附^ces1 6cw〃aWz'》、漢 森酵母屬(//awse"w/a spp)、 鐮刀菌屬(Fz^arz'w附 spp)(長口尖孑包鐮刀菌 (i^ksa〃'MW 0x3As7 0nw2)、 癡鐮孑包菌(Fws"Wwm 5o/am')、 厚孑包鐮刀菌(FMsan.wm c/7/amjY/c)sp0rMm)、 串J朱鐮刀菌(Fw犯n.wm mom./i/brwe)、 層出鐮刀菌 (T^ksY^/wwpro/zy^n3/^m))、毛霉菌屬(Afi/cor spp) (^口 Afwcor amp/n力/on/m、巻 枝毛霉(Mwcor ">c/"e//o/tfey)、 凍土毛霉(M^cor /n'e廳叫、印地面包霉 (Mwcw zW/c附)、總頭毛霉菌(她cor racemosm)、 瑞西摩嘉面包霉(她cor ramas7'^/wus))、 毛孑包子菌屬(7Hc/2ospora" spp) ( 3口白氏毛孑包子菌 (7h'c/2oy/ ora" 6ez'ge///)、 皮月夫毛孑包子菌(7Wc/zosporo" cwtowewm)、 類星形毛 孑包子菌(7Hc/2c^poraw a^era/cis)、卵形毛孑包子菌(7Wc/zc^/ oraw ovo/tsfe力、皮瘤 毛孑包子菌(7HcAos^oraw /m'A7'w)、阿薩希毛孑包子菌(7Hc/7057 oraw twa/n'/)、粘月莫 毛孑包子菌(7Wc/zc^poraw mwco/cfes))、 紅酵母屬(朋cxioton^/a spp)(如紅酵母 (W/wdotora/" g7wf/w/力、小紅酵母(A/20t/otorw/a m/肌to)、 粘質(zhì)紅酵母 (i /2c^o/ow/a mwc//ag/"oy"))、畢赤酵母屬(戶/c/2/a spp)(如異常畢赤酵母 (尸z'c/z/a cmowo/a)、季也蒙常畢赤酵母(尸/c/z/a gw////erwom//z〕、挪威假絲酵母 (尸/c/n'a "wvegews/51)、奧f夫畢赤酵母(尸/c/n'a 0/2wen〕)、才艮霉菌屬(i / /zo;3Ms spp) (如少才艮才艮霍(i /z/zo/ z^ "/^/z/zws) 、 'J 、孑包才艮審(7 /z/zopws w/cras/ ora力)、青霍菌 屬CPemW〃/i/;w spp)(如馬爾尼菲青霉(Pem'c/〃/ww 、 疾孢青霉
(尸em.c/〃/wm verrwcosww))、 帚霉屬(;S"co/ w/an'ops7、 spp) ( ^口 #豆#丙帚霉 (iSccipM/anbpw、 6rev/C(3M/z、))和芽生裂歹直菌屬(5/a^asc/ziz(9wyc&s spp) (^口頭^)犬 芽生裂殖菌(5/ostosc/2/zo，c&s c，'組us))。
所述真菌可以為專性或機(jī)會(huì)致病菌。優(yōu)選地，所述真菌為機(jī)會(huì)致病菌。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由選自以下的真菌/酵母引
起曲霉菌屬、鐮刀菌屬、念珠菌屬、鏈格孢屬(j/fewan'a spp.)、馬拉色 菌屬、帚霉屬、隱球菌屬或青霉菌屬。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由酵母，例如念珠菌屬引起。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由曲霉菌屬引起。在優(yōu)選 的實(shí)施方案中，所述真菌感染由黑曲霉或構(gòu)巢曲霉引起。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由鐮刀菌屬引起。 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由鏈格孢屬引起。 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由馬拉色菌屬引起。 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由青霉菌屬引起。 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由帚霉屬引起。 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，所述真菌感染由隱球菌屬引起。 本發(fā)明還提供本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或 緩解由真菌參與或引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
在此稱作"真菌病，，的所述疾病或病癥，可以是淺表真菌病、皮下真 菌病或全身性真菌病。淺表真菌病可以包括皮膚、指曱或粘膜的癬菌感染 (如須癬、頭癬、體癬、股癬、黃癬、黑癬、足癬、手癬、疊瓦癬)、花斑 癬、白色毛結(jié)節(jié)菌病、黑色毛結(jié)節(jié)菌病、皮膚癬菌病(癬)和念珠菌病。 皮下真菌病可以包括孢子絲菌病、著色芽生菌病和足菌腫。 優(yōu)選地，要治療的疾病或病癥為全身性真菌病。全身性真菌病的實(shí)例 包括念J朱菌血癥、組織胞漿菌病、3求孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、 曲霉病、念珠菌病、鐮刀菌病、隱球菌病、暗色絲孢霉病、透明絲孢霉病、 毛霉病以及著色真菌病。
所述全身性真菌病選自念珠菌血癥、曲霉病、鐮刀菌病、念珠菌病、 鏈格孢霉病、真菌血癥和隱球菌病。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，要治療的疾病或病癥為機(jī)會(huì)性全身性真菌病， 例如選自j旦不限于念珠菌血癥、曲霉病、鏈才各孢霉病、念珠菌病、鐮刀菌 病以及隱球菌病的全身性真菌病。
可由真菌病參與或引起的臨床疾病或病癥包括但不限于念珠菌血癥、 肺炎、心內(nèi)膜炎、曱真菌病、腦膜炎、腦炎、尿道感染、足菌腫、氣胸、 曲霉病、透明絲孢霉病、隱球菌病(腦膜腦炎)、花斑、念珠菌病、皮炎、毛嚢炎、膿皰病(新生兒)、瞼緣炎、白色毛結(jié)節(jié)菌病、黑色毛結(jié)節(jié)菌病、 尋常痤瘡、敗血癥、腹膜炎、鵝口瘡、外陰陰道炎、膿胸、肝膿腫、毛孢 子菌病、芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、副球孢子菌病、孢子絲 菌病、接合菌病、著色芽生菌病、眼部感染、羅布菌病、足菌腫，指曱、 毛發(fā)和皮膚疾病、耳真菌病、骨髓炎、暗色絲孢霉病、鼻孢子菌病、毛霉 病。
在免疫受損的宿主中由全身性真菌病參與或引起的主要臨床疾病包 括，但不限于念珠菌血癥、肺炎、念珠菌病(包括口咽和食管念珠菌病)、 肺曲霉病、腦感染、鼻竇炎、肺隱球菌病、腦膜炎、鼻腦毛霉病和肺毛霉 病。
由曲霉菌屬感染參與或引起的疾病或病癥包括曲霉病、耳真菌病、骨髓 炎、鼻竇疾病、肺病和鼻眶感染。曲霉屬主要影響免疫受損宿主，如白血 病或移植(如骨髓)患者。
由鐮刀菌屬感染參與或引起的疾病或病癥包括角膜炎、眼內(nèi)炎、中耳 炎、甲真菌病、皮膚感染(尤其是燒傷創(chuàng)面)、足菌腫、鼻竇炎、肺部感染、 心內(nèi)膜炎、腹膜炎、靜脈導(dǎo)管感染、化膿性關(guān)節(jié)炎、彌散性感染和真菌血 癥。
由鏈格孢屬感染參與或引起的疾病或病癥包括支氣管哮喘和皮膚或 肺鏈格孢霉病。
由隱球菌屬例如新生隱球菌感染參與或引起的疾病或病癥包括創(chuàng)傷 或皮膚隱球菌病、肺隱球菌病或隱球菌性腦膜炎. 要治療的疾病或病癥可 能是醫(yī)院病癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制
備用于治療機(jī)會(huì)性全身性真菌病的藥物中的用途，在所述式(I)中n為11 至15之間的整數(shù)(尤其是11至13之間的整數(shù))。
本發(fā)明的肽可用于治療免疫受損或非免疫受損的患者中酵母和霉菌 感染。大多數(shù)酵母和霉菌在免疫受損的患者中是致病的，所述患者例如由 HIV感染、癌癥化療、留置外科裝置(如導(dǎo)管)、離子輻射、皮質(zhì)類固醇， 免疫抑制如器官或骨髓移植、侵入性外科技術(shù)、長期暴露于抗生素，或者 由疾病或病癥如癌癥、白血病、肺氣胂、支氣管擴(kuò)張、糖尿病、燒傷等所 損傷的患者。
在免疫受損患者中致病的酵母和霉菌感染包括真菌血癥(血流、肺、腎、 肝、脾、腦和心內(nèi)膜)、念珠菌血癥、念珠菌病、肺炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)盤炎、 隱球菌病(肺、皮膚、前列腺和髓腔)、導(dǎo)管相關(guān)感染、真菌病包括腦膜炎、敗血癥和腹膜炎、膿毒癥、白色毛結(jié)節(jié)菌病和毛孢子菌病。
根據(jù)本發(fā)明，真菌感染可以是局部或全身性感染。局部感染由念珠菌屬引起，包括真菌性口炎如鵝口瘡、食管炎、皮膚念珠菌病、陰道鵝口瘉。這種局部感染可以使用包含本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，如片劑、乳膏、軟膏、栓劑治療。
本發(fā)明的肽可治療的酵母和霉菌感染可以選自任何一種表2中所示的感染和它們的致病病原體。
本發(fā)明另一方面提供用于真菌病的治療、預(yù)防或延緩進(jìn)展的方法，該方法包括向患者給予本發(fā)明的治療有效量的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選地，所述患者為哺乳動(dòng)物，尤其是人。
本發(fā)明的方法可治療的真菌病可能是全身性真菌病，例如機(jī)會(huì)性全身性真菌病。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所述肽或其藥學(xué)上可接受的鹽意欲作為用于吸入、口服或腸胃外給藥的制劑。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于真菌病的治療、預(yù)防或延緩進(jìn)展的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的包含根據(jù)本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的氣霧劑制劑。本發(fā)明還提供包含根據(jù)本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的氣霧劑制劑，包括包含所述氣霧劑制劑的吸入器。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于真菌病的治療、預(yù)防或延緩進(jìn)展的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的包含根據(jù)本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的腸胃外制劑。本發(fā)明還提供包含根據(jù)本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的腸胃外制劑(尤其是靜脈內(nèi))。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于真菌病的治療、預(yù)防或延緩進(jìn)展的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的包含本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服制劑。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服制劑。
根據(jù)本發(fā)明可治療的具體疾病或病癥的診斷，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過從血液、組織、尿液等中分離致病性真菌，然后測(cè)定肽的殺真菌/抑真菌作用很容易地確定。
保護(hù)的范圍包括包含或意圖包含本發(fā)明的化合物的仿制品或假品，不論它們是否在事實(shí)上包含了這種化合物，也不論任意 一種該化合物是否以治療有效量包含。
14可以理解地，與本發(fā)明的具體方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├嚓P(guān)聯(lián)描述的特征、整數(shù)、特性、化合物、化學(xué)組成部分和基團(tuán)都可被應(yīng)用于在此描述的任何其他方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?，除非與此不相容。
以下實(shí)施例例示本發(fā)明。
實(shí)施例
材料和方法
B丄厶
肌力—
所有的肽都是通過與肽供應(yīng)商N(yùn)eoMPS SA (Strasbourg, France)的合同進(jìn)行固相合成制備，或者購自Sigma-Aldrich化學(xué)試劑有限公司(Poole,UK)。
培養(yǎng)基稀釋抗真菌敏感性試驗(yàn)
使用為臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(Clinical Laboratory Standard Institute,CLSI;前身為NCCLS)已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定相關(guān)真菌菌抹對(duì)肽的敏感性。使用"絲狀真菌培養(yǎng)基稀釋抗真菌劑的敏感性試驗(yàn)參考方法；已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)M38-P (Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Filamentous Fungi; Approved Standard M3 8-P)，，測(cè)i式真菌的壽文感寸生，^f吏用"酵母培養(yǎng)基稀釋抗真菌劑的敏感性試驗(yàn)參考方法；已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)-第二版M27-A (Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Yeasts; Approved Standard畫Second Edition M27-A)"測(cè)試酵母的壽丈感性。
結(jié)果
陽離子肽序列
分析的肽序列示于表1中。Ac表示在寡肽C-端的乙?；揎?，NH2表示寡肽N-端的酰胺化。
表1念珠菌屬類菌林MIC數(shù)據(jù)表OiM)肽 氨基酸序列NP101 聚-L-賴氨酸(MW 15-30 kDa)
NP108 聚-L-賴氨酸(MW 10-20 kDa)
NP112 聚-L-賴氨酸(MW 0.5-2 kDa)
15NP121聚-L-精氨酸(MW5-15kD
NP213環(huán)-KKKKKKK
NP301RVRVR
NP302RRVVR
NP303RRVRR
NP304RRVRVR
NP305RRVVRR
NP306RRRVRRR
NP307RRVRVRR
NP308RRRVVRRR
肥09RRVRRVRR
NP310RRRRVVRRRR
NP311RRVVRRVVRR
NP316RRRRRRRRR
NP317RRRRRRRRRRR
肥18RRRRRRRRRRRRR
肥19RRRRRRRRRRRRRRR
肥20RWRWR
NP321RRWWR
NP322RRWRR
肥23RRWRWR
肥24RRWWRR
NP325RRRWRRR
NP326RRWRWRR
肥27RRRWWRRR
肥28RRWRRWRR
NP329RRRRWWRRRR
肥30RRWWRRWWRR
肥31GKKEKPEKKVKK
肥32KLTKPKPQAESKKKKK
肥33KKKKKEGKKQEKMLD
肥34KKKDKVKKNP335 KVRQGTLKKAR
NP336 PKTKAKAKAKKGKGKD
NP337 RRRRRRRRRRRRR
NP338 Ac-RRRRRRRRRRRRR-NH2
肥39 CiRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR
NP3 40 Ac隱dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-NH:
肥41 ciRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-CONH
NP342 KKK
NP343 KKKKK
NP344 KKKKKKK
NP345 KKKKKKKKK
NP346 KKKKKKKKKKK
NP347 KKKKKKKKKKKKK
NP348 KKKKKKKKKKKKKKK
肥49 RRRRRRRRR
NP350 RRRRRRRRRRR
NP351 RRRRRRRRRRRRR
NP352 RRRRRRRRRRRRRRR
NP353 dRdFdWdWdFdRdRdR-CONH2
NP354 ILRWPWWPWRRK-CONH2
NP3 5 5 dAdKdRdHdHdGdYdKdRdKdFdH-CONH2
肥56 RRR
NP357 RRRRR
NP358 RRRRRRR
NP359 dHdHdH
NP360 dHdHdHdHdH
肥61 dHdHdHdHdHdHdH
NP3 62 dH涯HdHdHdHdHdHdH
NP363 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
NP364 ClHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
NP3 65 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH顯示肽對(duì)各種真菌菌抹包括酵母菌抹的活性的數(shù)據(jù)示于表2中。
表2 酵母MIC數(shù)據(jù)
屬&種菌林肽MIC (nM)
白色念珠菌ATCC24433NP3231024
白色念珠菌ATCC24433NP3241024
白色念珠菌ATCC24433NP3261024
白色念珠菌ATCC24433NP3271024
白色念珠菌ATCC24433NP3282048
白色念珠菌ATCC24433NP3291024
白色念珠菌ATCC24433NP3374
白色念珠菌ATCC24433NP3382
白色念珠菌ATCC24433NP3408
白色念珠菌NCTC3179NP342>2048
白色念珠菌NCTC3179NP344>2048
白色念珠菌NCTC3179NP343>2048
白色念珠菌NCTC3179NP344>2048
白色念珠菌NCTC3179NP345>2048
白色念珠菌NCTC3179NP346>2048
白色念珠菌NCTC3179NP347>2048
白色念珠菌NCTC3179肥48>2048
白色念珠菌NCTC3179NP3492048
白色念珠菌NCTC3179NP35064
白色念珠菌NCTC3179NP3514
白色念珠菌NCTC3179NP3524
白色念珠菌NCTC3179NP356>2048
白色念珠菌NCTC3179肥57〉2048
白色念珠菌NCTC3179NP358〉2048
白色念珠菌ATCC90028肥232048
白色念珠菌ATCC90028NP3241024
白色念珠菌ATCC90028NP3261024
白色念珠菌ATCC90028肥27256
18白色念珠菌ATCC90028肥281024
白色念珠菌ATCC90028NP3374
白色念珠菌ATCC卯028NP3384
白色念珠菌ATCC90028NP3402
白色念珠菌73/034NP337512
白色念珠菌73/034肥38256
白色念珠菌73/034NP3402
白色念珠菌AM2003-020肥374
白色念珠菌AM2003-020NP3384
白色念珠菌AM2003-020肥402
白色念珠菌AM2003-0069肥3716
白色念珠菌AM2003-0069肥3816
白色念珠菌AM2003-0069肥402
白色念珠菌AM2003-0100NP33716
白色念珠菌AM2003-0100NP33816
白色念珠菌AM2003畫0腦肥402
白色念珠菌AM2003-0182肥37256
白色念珠菌AM2003-0182肥3832
白色念珠菌AM2003-0182肥404
白色念珠菌AM2003-0191NP3372
白色念珠菌AM2003-0191肥381
白色念珠菌AM2003-0191NP3404
白色念珠菌AM2004-0025肥372
白色念珠菌AM2004-0025肥381
白色念珠菌AM2004-0025肥404
白色念珠菌AM2005-0377肥3764
白色念珠菌AM2005-0377肥38128
白色念珠菌AM2005-0377肥402
白色念珠菌HUN68肥374
白色念珠菌HUN68肥381
白色念珠菌HUN68肥404
白色念珠菌IHEM3742NP337128
19白色念珠菌IHEM3742NP3384
白色念珠菌IHEM3742NP3402
白色念珠菌IHEM16614肥3764
白色念珠菌IHEM16614NP33816
白色念珠菌IHEM16614NP3402
白色念珠菌IHEM 16945NP337128
白色念珠菌IHEM 16945NP33816
白色念珠菌IHEM 16945肥404
白色念珠菌IHEM 16972NP33732
白色念珠菌IHEM 16972NP3388
白色念珠菌IHEM 16972NP3402
白色念珠菌L1086NP3372
白色念珠菌L1086NP3382
白色念珠菌L1086NP3402
白色念珠菌RV4688NP337512
白色念珠菌RV4688NP33816
白色念珠菌RV4688NP340512
白色念珠菌S20122.073NP3372
白色念珠菌S20122.073肥382
白色念珠菌S20122.073肥402
白色念珠菌S20152.013NP337256
白色念珠菌S20152.013NP33832
白色念珠菌S20152.013肥404
白色念珠菌S20152.082NP337128
白色念珠菌S20152.082NP33816
白色念珠菌S20152.082NP3404
白色念珠菌S20175.016NP337512
白色念珠菌S20175.016肥38128
白色念珠菌S20175.016NP3400.5
白色念珠菌S20176.079NP337128
白色念珠菌S20176.079NP33832
白色念珠菌S20176.079NP3402克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念^朱菌
克魯斯念^朱菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念J朱菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 熱帶念珠菌
NCPF3953NP31632
NCPF3953NP31732
NCPF3953NP3188
NCPF3953NP319<16
NCPF3953NP323256
NCPF3953NP324256
NCPF3953NP326128
NCPF3953NP328128
NCPF3953肥2932
NCPF3953NP33716
NCPF3953NP3388
NCPF3953NP3498
NCPF3953NP3508
NCPF3953NP35132
NCPF3953NP35232
NCPF3953肥54>2048
ATCC6258肥16<16
ATCC6258NP317<16
ATCC6258NP318<16
ATCC6258肥372
ATCC6258NP3382
ATCC6258NP3404
ATCC22019NP317256
ATCC22019肥18256
ATCC22019NP33732
ATCC22019NP3388
ATCC22019NP3402
ATCC90018NP317256
ATCC90018NP337128
ATCC90018NP338128
ATCC90018NP3402
ATCC750NP3372熱帶念珠菌 ATCC750 NP338 2
熱帶念珠菌 ATCC750 NP340 2
NP339酵母MIC數(shù)據(jù)
屬&種 菌抹MIC (nM)
白色念珠菌 ATCC24433 2
白色念珠菌 ATCC90028 2
白色念珠菌 NCTC3179 2
白色念珠菌 73/034 1
白色念珠菌 AM2003-020 2
白色念珠菌AM2003-0191 1
白色念珠菌 AM2003-0069 2
白色念珠菌 AM2003-0100 2
白色念J朱菌 AM2003-0182 2
白色念珠菌 AM2004-0025 1
白色念珠菌 AM2005-0377 2
白色念珠菌 HUN68 2
白色念珠菌 IHEM3742 2
白色念珠菌 IHEM16614 1
白色念珠菌 IHEM 16945 4
白色念珠菌 IHEM16972 1
白色念珠菌 L1086 2
白色念珠菌 RV4688 2
白色念珠菌 s20122.073 2
白色念珠菌 s20152.013 2
白色念J朱菌 s20152.082 4
白色念珠菌 s20175.016 2
白色念珠菌 s20176.079 8
白色念珠菌 SC5314 2
光滑念珠菌 AM2002/0085 2
光滑念珠菌AM2002/0088 1
光滑念珠菌 AM2007/0113 2光滑念珠菌AM2007/0114 1
光滑念珠菌 AM2007/0115 2
光滑念玉朱菌 AM2007/0116 1
光滑念珠菌 AM2007/0117 1
光滑念珠菌 AM2007/0118 2
光滑念J朱菌 AM2007/0119 1
光滑念珠菌AM2007/0120 2
光滑念珠菌 AM2007/0121 1
光滑念珠菌 AM2007/0122 1
光滑念珠菌 AM2007/0123 1
光滑念珠菌 AM2007/0124 1
光滑念S朱菌 AM2007/0125 2
光滑念珠菌 AM2007/0126 1
光滑念珠菌 AM2007/0127 1
光滑念珠菌 AM2007/0128 1
光滑念珠菌 AM2007/0129 1
光滑念珠菌 AM2007/0130 1
NP339酵母 屬&種
克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌
MIC數(shù)據(jù)
MIC (nM)
2 2 2 1 1 1 1
1
2
1
2 1
菌抹 ATCC6258 AM2007/0102 AM2007/0103 AM2007細(xì)4 AM2007/0105 AM2007/0106 AM2007/0107 AM2007/0109 AM30274.04 AM30308.03.05 AM30332.04.05 AM30455.04.05
23克魯斯念珠菌AM2005/04921
克魯斯念珠菌AM2005/04941
克魯斯念珠菌AM2005/04962
克魯斯念珠菌AM2005/04981
克魯斯念珠菌AM2005/05252
克魯斯念珠菌AM2005/05312
克魯斯念珠菌AM2006/01271
克魯斯念珠菌AM31194/04/052
克魯斯念珠菌AM31300/04/052
近平滑念珠菌ATCC900182
近平滑念珠菌ATCC220191-2
近平滑念珠菌AM2004/01331-2
近平滑念珠菌AM2005-01122
近平滑念珠菌AM2005/02338
近平滑念珠菌AM2005/02371
近平滑念珠菌AM2005/023816
近平滑念珠菌AM2005/02391
近平滑念珠菌AM2005/02424
近平滑念珠菌AM2005/03372-16
近平滑念珠菌AM2007/01314-32
近平滑念珠菌AM2007/013216-32
近平滑念珠菌AM2007/01344-32
近平滑念珠菌AM2007/01351-2
近平滑念珠菌AM2007/01362
近平滑念珠菌AM2007/01378-32
近平滑念珠菌AM2007/013816-32
近平滑念珠菌AM2007/01398
NP339酵母MIC數(shù)據(jù) 屬&種 菌林MIC (fiM)
熱帶念珠菌 ATCC750 2 熱帶念珠菌AM2004/0087 1熱帶念珠菌AM2004細(xì)81
熱帶念珠菌AM2004/00891
熱帶念珠菌AM2004/00901
熱帶念珠菌AM2004/00911
新生隱球菌DSM 119591
NP341酵母MIC數(shù)據(jù)
屬&種菌林MIC (jiM)白色念珠菌ATCC244332
白色念珠菌ATCC900281
白色念珠菌NCTC31792
白色念珠菌s20176.07932
白色念珠菌AM2007/00692
白色念珠菌IHEM37438
白色念珠菌IHEM1694532
白色念珠菌SC53142
光滑念珠菌NCPF39434
光滑念珠菌NCPF38311
光滑念珠菌AM2002/00852
光滑念^朱菌AM2002/00881
光滑念珠菌AM2007/01131
光滑念珠菌AM2007/01141
光滑念珠菌AM2007/01151
光滑念珠菌AM2007/01162
光滑念珠菌AM2007/01172
光滑念i朱菌AM2007/01182
光滑念珠菌AM2007/01191
光滑念珠菌AM2007/01201
光滑念珠菌AM2007/01211
光滑念珠菌AM2007/01221
光滑念珠菌AM2007/01251
25光滑念珠菌 光滑念珠菌 光滑念珠菌 光滑念珠菌 光滑念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念3朱菌
克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌
克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念珠菌 克魯斯念3朱菌 克魯斯念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 熱帶念珠菌 熱帶念珠菌 熱帶念珠菌 熱帶念珠菌 熱帶念珠菌
AM2007/01261
AM2007/01271
AM2007/01281
AM2007/01291
AM2007/01302
ATCC62581
NCPF39531
AM30308/03/052
AM2007/01062
AM2007/01052
AM30308/03/0582
AM2005/04921
AM2005/04941
AM2005/04961
AM2005/04982
AM2005/05252
AM2005/05311
AM2006/01272
AM31194/04/051
AM313 00/04/052
ATCC900182
ATCC220191
AM2005/03584
AM2005/02254-32
AM2007/01352
AM2007/01378
AM2005-01122
ATCC7501
AM2005/00871
AM2004層881
AM2005細(xì)91
AM2005腿101熱帶念珠菌 AM2005/00111 2 新生隱球菌 DSM 11959 1
NP339曲霉菌屬M(fèi)IC數(shù)據(jù)
屬&種菌林MIC (nM)
構(gòu)巢曲霉NCPF26913.9
構(gòu)巢曲霉AFG97-714000
構(gòu)巢曲霉AFG97-45362.5
構(gòu)巢曲霉AFG 98-28162.5
構(gòu)巢曲霉AFG9811-35125
構(gòu)巢曲霉AFG99-247256
構(gòu)巢曲霉AFG99-137362.5
構(gòu)巢曲霉AFG99-238762.5
構(gòu)巢曲霉AFGOO-6761000
構(gòu)巢曲霉AFGOl-8351000
構(gòu)巢曲霉AFG01-171662.5
構(gòu)巢曲霉AFGR295262.5
黑曲霉NCPF20227.8
黑曲霉AFG 01-2620>4000
黑曲霉AFG 01-284062.5
黑曲霉AFG 01-78362.5
黑曲霉AFG 01-2371000
黑曲霉AFG 01-3851000
黑曲霉AFG 01-149462.5
黑曲霉AFG 01-210362.5
黑曲霉AFG 01-6062.5
黑曲霉AFG 01-128662.5
黑曲霉AFG 01-42362.5
黑曲霉AFG 01-123762.5
黑曲霉AFG 01-226762.5
黑曲霉AFG 01-38162.5
黑曲霉AFG 01-211262.5
27AFG 01-809 62.5
AFG 01-1424 62.5
AFG J970467 62.5
AFGJ940179 62.5
NP341曲霉菌屬M(fèi)IC數(shù)據(jù)
屬&種菌林MIC (nM)
構(gòu)巢曲霉AFG97-714000
構(gòu)巢曲霉AFG99-24262.5
構(gòu)巢曲霉AFGOl-171662.5
構(gòu)巢曲霉AFG00676512
構(gòu)巢曲霉AGFR295262.5
構(gòu)巢曲霉AFG01-835512
構(gòu)巢曲霉AFG97-45362.5
構(gòu)巢曲霉AFG99-1373>4000
構(gòu)巢曲霉AFG99-2387256
構(gòu)巢曲霉AFG9811-352048
構(gòu)巢曲霉AFG 01-8351024
構(gòu)巢曲霉AFGOl-171662.5
構(gòu)巢曲霉AFG 99-238762.5
構(gòu)巢曲霉AFG 98-28162.5
黑曲霉AFG 01-2620>4000
黑曲霉AFG 01-284062.5
黑曲霉AFG 01-78362.5
黑曲霉AFG 01-23762.5
黑曲霉AFG 01-38562.5
黑曲霉AFG 01-149462.5
黑曲霉AFG 01-210362.5
黑曲霉AFG 01-6062.5
黑曲霉AFG 01-128662.5
黑曲霉AFG 01-42362.5
黑曲霉AFG 01-123762.5
霉霉霉霉
由 由 由 由
c c c
S3; S3;- 望；- t3，黑曲霉AFG 01-226762.5
黑曲霉AFG 01-38162.5
黑曲霉AFG 01-211262.5
黑曲霉AFG 01-80962.5
黑曲霉AFG 01-142462.5
黑曲霉AFG J97046762.5
黑曲霉AFG J94017962.5
其他真菌和酵母MIC數(shù)據(jù)
屬&種菌林肽MIC (nM)
鏈格孢屬DM2006 1218aNP10862.5 (嗎/ml)
鏈格孢屬DM 2006 1218aNP12113.2 (嗎/ml)
鏈格孢屬DM 2006 1218aNP3397.8
茄鐮孢菌NCPF2877NP108256 (pg/ml)
茄鐮孢菌NCPF2877NP1217.8 (嗎/ml)
茄鐮孢菌NCPF2877NP3393.9
鐮刀菌屬DM2006 1133NP108125 (嗎/ml)
鐮刀菌屬DM2006 1133NP121156 (嗎/ml)
鐮刀菌屬DM2006 1133NP339125
糠秕馬拉色菌DSM6170NP316125
糠秕馬拉色菌DSM6170NP317<15.6
糠秕馬拉色菌DSM6170NP31862.5
糠秕馬拉色菌DSM6170NP319256
糠秕馬拉色菌DSM6170NP33731.25
糠秕馬拉色菌DSM6170NP338<15.6
糠秕馬拉色菌DSM6170NP112512 (嗎/ml)
青霉菌屬DM2006 1285bNP10831.2 (嗎/ml)
青霉菌屬DM2006 1285bNP12115.6 (jig/ml)
青霉菌屬DM 2006 1285bNP33915.6
短柄帚霉DM 2006 1025NP1083.9 (嗎/ml)
短柄帚霉DM 2006 1025NP1213.9 (嗎/ml)
短柄帚霉DM 2006 1025NP3391紅色毛癬菌NCPF118NP301>2
紅色毛癬菌NCPF118NP302>2
紅色毛癬菌NCPF118NP303>2
紅色毛癬菌NCPF118NP304〉2
紅色毛癬菌NCPF118NP305>2
紅色毛癬菌NCPF118肥06>2
紅色毛褲菌NCPF118NP307>2
紅色毛癬菌NCPF118NP308>2
紅色毛癬菌NCPF118NP309>2
紅色毛癬菌NCPF118NP310>2
紅色毛褲菌NCPF118NP3160.5
紅色毛癬菌NCPF118NP3170.25
紅色毛癬菌NCPF118NP318>2
紅色毛癬菌NCPF118肥19〉2
念珠菌屬類菌林MIC數(shù)據(jù)表0iM)肽白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌克魯斯念珠菌
NCTC3179ATCC24433 ATCC卯028NCPF3953
肥Ol>2000NDNDND
NP302>2000NDNDND
肥03>2000NDNDND
NP304>2000NDNDND
NP305>2000NDNDND
肥06>2000NDNDND
NP307〉2000NDNDND
肥08>2000NDNDND
NP309>2000NDNDND
NP310>2000NDNDND
肥ll>2000NDNDND
NP316>2000NDND8
NP317512NDND32
NP3184NDND8
30NP3194NDND8
NP320>2000NDNDND
NP321>2000NDNDND
NP322〉2000NDNDND
NP323102410242000256
NP324102410241024256
NP325>2000NDNDND
NP326200010241024128
肥27512102451264
肥28102410241024128
NP329256512ND32
NP331>2000NDNDND
NP332>2000NDNDND
NP333>2000NDNDND
NP334>2000NDNDND
NP335>2000NDNDND
NP336>2000NDNDND
NP33722416
NP3382248
NP339NDND2ND
NP340NDND2ND
發(fā)現(xiàn)某些曲霉菌屬菌抹，包括土曲霉、煙曲霉和黃曲霉對(duì)這些測(cè)試肽 不敏感(數(shù)據(jù)未顯示)。
權(quán)利要求
1.作為抗真菌劑使用的肽，其中所述肽包含5至15個(gè)堿性氨基酸序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
2. 如權(quán)利要求1所述的肽，其中所述堿性氨基酸選自賴氨酸、精氨酸 和組氨酸。
3. 如權(quán)利要求2所述的肽，其中所述堿性氨基為精氨酸或賴氨酸。
4. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的肽，其中所述肽包含根據(jù)式(I)的氨基 酸序列，(X)n (I)其中X為精氨酸或賴氨酸之任一個(gè)，且n為5至15之間的整數(shù)。
5. 如權(quán)利要求4所述的肽，其中n在9至15之間。
6. 如權(quán)利要求5所述的肽，其中n在11至14之間。
7. 如權(quán)利要求6所述的肽，其中n在12至14之間。
8. 如權(quán)利要求7所述的肽，其中n選自13和14。
9. 如權(quán)利要求5所述的肽，其中n在9至13之間。
10. 如權(quán)利要求9所述的肽，其中n在9至ll之間。
11. 如權(quán)利要求5所述的肽，其中n為13。
12. 如權(quán)利要求5至11中任一項(xiàng)所述的肽，其中X為精氨酸。
13. —種藥物組合物，其包含如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的肽或其藥 學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
14. 肽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或緩解由真菌參與或引 起的感染的藥物中的用途，其中所述肽包含5至15個(gè)堿性氨基酸序列， 且其中在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中要治療的感染為皮膚真菌感染。2
16. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中要治療的感染為非皮膚真菌感染。
17. 如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述非皮膚真菌感染由選自以下 的真菌參與或引起翠頭霉菌屬(^6w'(i/" spp.)、曲霉菌屬(v4印wgz7/ws spp.)、 隱^求菌屬(Oj/ tococcz^ spp.)、 馬# 色菌屬「Afa/os^ez/a spp.)、 念i朱菌屬 (Ca"(izV/a spp.)、才艮毛霉屬(7 /n'2w;wcor spp.)、 酵母屬(iSWcc/7"rawyc^ spp.)、 漢遜酵母屬(H(mye肌/a spp.)、 鐮刀菌屬(尸"犯"'請(qǐng)spp.)、 毛霉菌屬(Mwcor spp.)、 毛孑包子菌屬(7h'c/zoy; oraw spp.)、 紅酵母屬(朋6^io/ww/a spp.)、 畢赤 酵母屬CP/c/z/(3 spp.)、才艮霉菌屬(i /7feo/ms1 spp.)、 青霉菌屬(尸em'cz'〃/wm spp.) 和芽生裂殖菌屬(萬/ostosc/z/z蘭少ce51 spp.)。
18. 如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述真菌選自曲霉菌屬、鐮刀菌 屬、念^朱菌屬、《連才各孢屬(j/fer"fln'a spp.)、青霉菌屬、帚霉屬OSco/ M/"n'o/ w;y spp.)、馬拉色菌屬和隱球菌屬。
19. 如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述真菌為念珠菌屬。
20. 如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述真菌為曲霉菌屬。
21. 如權(quán)利要求14至20中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述真菌為機(jī)會(huì) 致病菌。
22. 肽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或緩解由真菌感染參與 或引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
23. 如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述真菌感染為酵母感染。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的用途，其中要治療的疾病或病癥為全 身性真菌病。
25. 如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述全身性真菌病選自組織胞漿 菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、曲霉病、念珠菌病、鐮刀 菌病、隱球菌病、暗色絲孢霉病、透明絲孢霉病、曲霉病、真菌血癥、毛 霉病、鏈格孢霉病、毛孢子菌病和著色真菌病。
26.如權(quán)利要求25所述的 用途，其中所述全身性真菌病選自曲霉病、鐮刀菌病、念^K菌病、鏈格孢 霉病、真菌血癥和隱球菌病。
27.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述全身性真菌病為機(jī)會(huì)性真菌病。
28. 如權(quán)利要求27所述的用途，其中所述機(jī)會(huì)性真菌病選自曲霉病、 鏈格孢霉病、念珠菌病、鐮刀菌病和隱球菌病。
29. 如權(quán)利要求27所述的用途，其中所述疾病或病癥選自肺炎、口咽 和食管念珠菌病、肺曲霉病、腦感染、鼻竇炎、肺隱球菌病、腦膜炎、鼻 腦毛霉病和肺毛霉病。
30. 如權(quán)利要求27至29中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述疾病或病癥 為醫(yī)院病癥。
31. 用于真菌病的治療、預(yù)防或延緩進(jìn)展的方法，其包括向患者給予 治療有效量的本發(fā)明的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中配制所述肽或其藥學(xué)上可接受的 鹽用于吸入。
33. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中配制所述肽或其藥學(xué)上可接受的 鹽用于腸胃外給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為抗真菌劑使用的肽。其中所述肽包含5至15個(gè)堿性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
文檔編號(hào)C07K7/06GK101679487SQ200880009167
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日
發(fā)明者D·奧尼爾 申請(qǐng)人:諾瓦生命科學(xué)有限公司