專利名稱：3-噌啉甲酰胺衍生物及其治療癌癥的用途的制作方法
專利說(shuō)明3-噌啉甲酰胺衍生物及其治療癌癥的用途 本發(fā)明涉及化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有集落刺激因子1受體(CSF-1R)激酶抑制活性，因此有用于其抗癌活性，因而有用于人體或動(dòng)物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，包含它們的組合物，以及它們?cè)谥苽溆糜谠跍匮獎(jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
受體酪氨酸激酶(RTK’s)是在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的蛋白激酶的亞家族，并牽涉各種癌癥相關(guān)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。相信包括CSF-1R在內(nèi)至少有96種不同的RTK’s。
CSF-1R或c-fms最初鑒定為源自貓肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R連同c-Kit、fms-相關(guān)酪氨酸激酶3(Flt3)及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α和β(PDGFRα和PDGFRβ)是III型RTK’s的成員。所有這些激酶都牽涉腫瘤發(fā)生過(guò)程。CSF-1R通常表達(dá)為不成熟的130kDa跨膜蛋白，最終形成成熟的145-160kDa細(xì)胞表面N-連接的糖基化蛋白。CSF-1R的配體，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)與受體結(jié)合，導(dǎo)致受體的二聚合和自磷酸化，以及隨后的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的激活(C.J.Sherr，Biochim Biophys Acta，1988，948225-243)。
CSF-1R通常在單核巨噬細(xì)胞系的髓細(xì)胞及其骨髓祖細(xì)胞及泌乳的乳腺組織(但非正常靜止期(normal resting))中的導(dǎo)管和腺泡的上皮細(xì)胞中表達(dá)。CSF-1R的活化刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞的增殖、存活、遷移和分化。成熟的巨噬細(xì)胞在正常組織發(fā)育和免疫防御中起重要作用(F.L.Pixley和E.R.Stanley，Trends in Cell Biology，2004，14(11)628-638)。例如，成骨細(xì)胞分泌CSF-1并激活破骨祖細(xì)胞上的受體，使其分化成成熟破骨細(xì)胞(S.L.Teitelbaum，Science，2000，2891504-1508)。CSF-1R軸在胎盤(pán)發(fā)育、胚胎移植、乳腺導(dǎo)管和小葉肺泡發(fā)育及泌乳中起重要作用(E.Sapi，Exp Biol Med，2004，2291-11)。
使用或不使用CSF-1轉(zhuǎn)染CSF-1R誘發(fā)NIH3T3、Rat2和卵巢粒層細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和體內(nèi)腫瘤發(fā)生。自分泌和/旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制牽涉CSF-1R在腫瘤上皮細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的激活。已在人髓細(xì)胞源性白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和各種其它癌癥中發(fā)現(xiàn)CSF-1R和/或其配體的異常表達(dá)和激活。眾多研究表明，CSF-1R的過(guò)度表達(dá)與這些癌癥中的數(shù)種的不良預(yù)后有關(guān)。此外，CSF-1/CSF-1R軸在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞被假定在腫瘤血管生成、侵襲和進(jìn)程中具有重要作用(E.Sapi，Exp Biol Med，2004，2291-11)。
在WO 2006/124996中，Supergen Inc公開(kāi)了Polo樣激酶1(Polo-LikeKinase-1)的某些抑制劑；Aston等和Glaxo Group Limited在WO/2007045861中公開(kāi)了IV型磷酸二脂酶的某些抑制劑，阿斯利康公司(AstraZeneca)在WO2006/067445中公開(kāi)了CSF-1R的某些抑制劑。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)一類新的噌啉是CSF-1R的抑制劑，這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
因此，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)所取代； R3是氫或鹵素； m是0或1； R4選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?； 或者其中如果兩個(gè)R4基團(tuán)在相鄰的碳上，則它們可任選地形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7所取代；其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R8的基團(tuán)所取代； n為0-5；其中R4的含義(value)相同或不同； R5選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R9-或雜環(huán)基-R10-；其中R5可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R11所取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R12的基團(tuán)所取代； R6和R12獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R6和R12彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R13可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16所取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R17的基團(tuán)所取代； R9、R10、R14和R15獨(dú)立地選自直接的鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，s是0-2； R8和R17獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R7、R11和R16獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)取代； R3是氫或鹵素； m是0或1； R4選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒈交?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或者N-甲基-N-乙基氨磺?；? 或者其中如果兩個(gè)R4基團(tuán)在相鄰的碳上，則它們可任選地形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7取代；且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R8的基團(tuán)取代； n是0-5；其中R4的含義相同或不同； R5選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R9-或雜環(huán)基-R10-；其中R5可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R11取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R12的基團(tuán)取代； R6和R12獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；黄渲蠷6和R12彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R13可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R10、R14和R15獨(dú)立地選自直接的鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，s是0-2； R8和R17獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R7、R11和R16獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(IA)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IA) 其中 ---選自單鍵或雙鍵； 如果---是單鍵，則X選自CR24和N； 如果---是雙鍵，則X是C； Y選自O(shè)和S； A選自O(shè)、S、NR25和CR28R29； p是0-2； m是0或1； R4獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基； 或者其中如果兩個(gè)R4基團(tuán)在相鄰的碳上，則它們可任選地形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7取代；且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R8的基團(tuán)取代； n是0-5；其中R4的含義相同或不相同； R7可獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?； R8可選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R23選自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選地被C1-6烷氧基取代； R24、R26、R27、R28各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基； R25可選自氫、C1-6烷基和C1-6烷?；?，其中C1-6烷基和C1-6烷酰基可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R30取代； 或者R25和R27與它們所連接的原子一起任選地形成雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R35取代；并且如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R36的基團(tuán)取代； R29可選自氫和氨基，其中氨基可任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代； R30可選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒈交?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；蚇-甲基-N-乙基氨磺酰基； R35可獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒈交?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?；以及 R36可選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?br> 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(IB)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IB) 其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)所取代； R5獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R9-或雜環(huán)基-R10-；其中R5可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R11取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R12的基團(tuán)取代； R6和R12獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；黄渲蠷6和R12彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R13可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R10、R14和R15獨(dú)立地選自直接的鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，s是0-2； R17獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R11和R16獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；灰约? R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-4烷基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(IC)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IC) 其中 ---選自單鍵或雙鍵； 如果---是單鍵，則X選自CR24和N； 如果---是雙鍵，則X是C； Y選自O(shè)和S； A選自O(shè)、S、NR25和CR28R29； p是0-2； R23是C1-6烷基； R24、R26、R27、R28各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基； R25可選自氫、C1-6烷基和C1-6烷?；?，其中C1-6烷基和C1-6烷?；扇芜x地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R30取代； R29可選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代的氨基； R30可選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒈交?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺酰基、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；蚇-甲基-N-乙基氨磺酰基； R31選自氫和C1-4烷基； R32選自氫、鹵素和C1-4烷基； R33選自氫和鹵素；以及 R34選自鹵素。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(ID)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(ID) 其中 ---選自單鍵或雙鍵； 如果---是單鍵，則X選自CH和N； 如果---是雙鍵，則X是C； A選自O(shè)、NR25和CHR29； p是0-2； R23選自甲基和乙基； R25選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、1-甲氧基-2-乙基、1-羥基-2-乙基、1，1，1-三氟-2-乙基、2-羥基-1-丙酰基和甲磺?；? R26和R27各自獨(dú)立地選自氫和甲基； R29可以是二甲基氨基； R31選自氫和甲基； R32選自氫、氟和甲基； R33選自氫和氯；以及 R34選自氟和氯。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(IE)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IE) 其中 ---選自單鍵和雙鍵； A選自N和CH； D選自N、NH、CH和CH2； E選自N、NH、CH和CH2； p是0-1； R23選自C1-6烷基； R31選自氫和C1-4烷基； R32選自氫、鹵素和C1-4烷基； R33選自氫和鹵素； R34是鹵素；以及 R37選自H和OH。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈或支鏈烷基兩者。對(duì)諸如“丙基”的單獨(dú)烷基的提及具體用于僅僅指稱(version)直鏈烷基，對(duì)諸如“異丙基”的單獨(dú)烷基的提及具體用于僅僅指稱支鏈烷基。例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、異丙基和叔丁基。相似的規(guī)則應(yīng)用于其它基團(tuán)，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任選的取代基選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)，應(yīng)該理解，這種定義包括選自指定基團(tuán)之一的所有取代基，或選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。
“雜環(huán)基”是飽和的、部分飽和的或不飽和的含有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中的至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有指明，其可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(O)-置換，且環(huán)硫原子可任選地被氧化，以形成S-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的合適含義(value)的例子是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物以及喹啉-N-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的特別例子是吡唑基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“雜環(huán)基”是飽和的、部分飽和的或不飽和的含有5或6個(gè)原子的單環(huán)，其中的至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有指明，其可以是碳或氮連接的，-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(O)-置換，且環(huán)硫原子可任選地被氧化，以形成S-氧化物。
“碳環(huán)基”是飽和的、部分飽和的或不飽和的含有3-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中，-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(O)-置換。特別地，“碳環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或者含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。“碳環(huán)基”的合適含義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫化萘基、二氫化茚基或者1-氧代二氫化茚基。“碳環(huán)基”的特別例子是苯基。
“如果兩個(gè)R4基團(tuán)在相鄰的碳上，則它們可任選地形成碳環(huán)或雜環(huán)”。因此，所述“碳環(huán)”或“雜環(huán)”稠合于式(I)的苯環(huán)。
“碳環(huán)”是部分飽和或全部不飽和的含有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)，其中的兩個(gè)碳原子與式(I)中的苯環(huán)共享；其中-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(O)-置換。稠合于式(I)中的苯環(huán)的“碳環(huán)”的合適例子包括二氫化茚基(碳環(huán)是部分飽和的5元環(huán))和萘基(碳環(huán)是完全不飽和的6元環(huán))。
“雜環(huán)”是部分飽和的或完全不飽和的含有4-8個(gè)原子的單環(huán)，其中的至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，且兩個(gè)原子是與式(I)中的苯環(huán)共享的碳原子；其中-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(O)-置換，且環(huán)硫原子可任選地被氧化，以形成S-氧化物。稠合于式(I)中的苯環(huán)的“雜環(huán)”的合適例子包括二氫吲哚基(雜環(huán)是部分飽和的含有一個(gè)氮原子的5元環(huán))和喹喔啉基(雜環(huán)是完全不飽和的含有兩個(gè)氮原子的6元環(huán))。
“C1-6烷酰氧基”的例子是乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷酰基氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！捌渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a”的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；鸵一酋；??！癈1-6烷酰基”的例子包括丙?；鸵阴；?。“N-(C1-6烷基)氨基”的例子包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6烯基”的例子為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6炔基”的例子為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺?；钡睦邮荖-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-6烷基)2氨磺?；钡睦邮荖，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基?！癗-(C1-6烷基)氨基甲?；钡睦邮荖-(C1-4烷基)氨基甲?；⒓谆被驶鸵一被驶??！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡睦邮荖，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癈1-6烷基磺?；钡睦邮羌谆酋；⒁一酋；彤惐酋；??！癈1-6烷基磺?；被钡睦邮羌谆酋；被?、乙磺?；被彤惐酋；被??！癈1-6烷氧基羰基氨基”的例子是甲氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基?！癈1-6烷氧基羰基氨基”的例子包括甲氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是例如，充分堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸。另外，充分酸性的本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽或與有機(jī)堿的鹽，所述有機(jī)堿提供生理上可接受的陽(yáng)離子，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或反式-(2-羥基乙基)胺的鹽。
式(I)的一些化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)該理解，本發(fā)明包括了所有這樣的具有CSF-1R激酶抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物的具有CSF-1R激酶抑制活性的任何和全部互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)理解，式(I)的某些化合物可以溶劑化形式和非溶劑化形式存在，例如水合形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括了所有這樣的具有CSF-1R激酶抑制活性的溶劑化形式。
可變基團(tuán)的具體含義如下所述。此類含義可在上文或下文中定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨傅倪m當(dāng)處使用。
R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)取代；其中 R5是C1-6烷氧基；以及 R6是C1-6烷基。
R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)所取代；其中R6選自C1-6烷基。
R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或哌嗪基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5取代；如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)所取代；其中 R5是C1-6烷氧基；以及 R6是C1-6烷基。
R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或哌嗪基；其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R6的基團(tuán)所取代；其中R6選自C1-6烷基。
R1和R2獨(dú)立地選自甲氧基、乙氧基或哌嗪-1-基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被選自一個(gè)或多個(gè)R5所取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)所取代；其中 R5是甲氧基；以及 R6是甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
R1和R2獨(dú)立地選自甲氧基、乙氧基或哌嗪基；其中所述哌嗪基可任選在氮上被選自R6的基團(tuán)取代；其中R6選自甲基、乙基或異丙基。
R1和R2獨(dú)立地選自2-甲氧基乙氧基、乙氧基、甲氧基、4-乙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-叔丁基哌嗪-1-基。
R1和R2獨(dú)立自選自甲氧基、乙氧基、1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基或1-異丙基哌嗪-4-基。
R1和R2都是甲氧基，或者R1是乙氧基且R2選自1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基或者1-異丙基哌嗪-4-基。
R1和R2都是甲氧基。
R1是乙氧基，且R2選自1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基或1-異丙基哌嗪-4-基。
R1是2-甲氧基乙氧基、乙氧基或甲氧基。
R2是4-乙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔丁基哌嗪-1-基或甲氧基。
R1是2-甲氧基乙氧基、乙氧基或甲氧基，且R2是4-乙基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔丁基哌嗪-1-基或甲氧基。
R3是氫。
m是0。
m是1。
R4選自鹵素或甲基。
R4選自氟、氯或甲基。
n是2；其中R4的含義相同或不同。
R4、n與它們所連接的苯基形成2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基或3-氯-2-氟-苯基。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)取代； R3是氫； m是0； R4選自鹵素或甲基； n是2；其中R4的含義相同或不同； R5是C1-6烷氧基；以及 R6是C1-6烷基。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)取代；其中R6選自C1-6烷基； R3是氫； m是0； R4選自鹵素或甲基；以及 n是2；其中R4的含義相同或不同。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2獨(dú)立地選自2-甲氧基乙氧基、乙氧基、甲氧基、4-乙基哌嗪-1-基4-異丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-叔丁基哌嗪-1-基； R3是氫； m是0； R4選自氟、氯或甲基；以及 n是2；其中R4的含義相同或不同。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2獨(dú)立地選自甲氧基、乙氧基、1-甲基哌嗪-1-基、1-乙基哌嗪-1-基或1-異丙基哌嗪-1-基； R3是氫； m是0； R4選自氟、氯或甲基；以及 n是2；其中R4的含義相同或不同。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是實(shí)施例中的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法(其中除非另有指明，可變基團(tuán)如式(I)中所定義)包括 方法a)使式(II)化合物
其中L是可置換的原子或基團(tuán)；與式(III)化合物反應(yīng)；
或者，方法b)使式(IV)化合物或其活化衍生物與氨反應(yīng)；
方法c)使式(V)化合物與甲酰胺和堿反應(yīng)，
其中R是C1-6烷基，尤其是甲基和乙基； 或者，方法d)水解式(VI)化合物；
或者，方法e)對(duì)于式(I)化合物，當(dāng)R1和R2之一是碳連接基團(tuán)時(shí)，使式(VIIa)或(VIIb)的化合物
其中L是可置換的基團(tuán)；與式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物反應(yīng)， R1-B(Ra)2R2-B(Ra)2 (VIIIa) (VIIIb) 其中-B(Ra)2是硼酸衍生物或三烷基硼烷；或者 方法f)對(duì)于式(I)化合物，當(dāng)R1和R2之一為氮連接基團(tuán)時(shí)；使式(IXa)和(IXb)的化合物
其中L是可置換的基團(tuán)；與式(Xa)或(Xb)的化合物反應(yīng)； R1-H R2-H (Xa) (Xb) 以及此后如果有必要 i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物； ii)脫除任何保護(hù)基； iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
L是可置換的基團(tuán)，L的合適含義包括氯、溴、甲苯磺?；腿谆酋Ｑ趸?br> -B(Ra)2是硼酸衍生物，硼酸衍生物的合適例子包括二羥基硼烷基、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷基(dioxaborolanyl)；三烷基硼烷的合適例子是9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬基(9-borabicyclo[3.3.1]nonyl)。
上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下 方法a)通常在加熱條件(通常70℃-100℃)下，可使式(II)化合物與式(III)化合物在溶劑(例如乙醇或二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，在某些情況下，通過(guò)加入乙酸進(jìn)行催化。
或者，利用偶合化學(xué)，使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖团湮惑w(分別例如Pd2(dba)3和BINAP)以及合適的堿(如叔丁醇鈉或碳酸銫)，可使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)。該反應(yīng)通常需要加熱條件，通常在80℃-100℃下進(jìn)行。
可通過(guò)修改的方案1或方案2(見(jiàn)下)制備式(II)化合物。
式(III)化合物是市售化合物或它們是文獻(xiàn)化合物或者它們可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
方法b)在合適的偶合試劑的存在下，可使式(IV)的酸與氨偶合在一起。可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑作為偶合試劑，例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，任選在催化劑(例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶)的存在下，任選在堿(例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反應(yīng)可便利地在-40-40℃的溫度下進(jìn)行。
合適的活化酸衍生物包括酰基鹵(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。這些類型的化合物與胺的反應(yīng)在本領(lǐng)域是眾所周知的，例如，它們可以在堿(例如以上描述的那些)的存在下，在合適的溶劑(例如以上描述的那些)中反應(yīng)。該反應(yīng)可便利地在-40-40℃的溫度下進(jìn)行。
可通過(guò)修改的方案1或方案2(見(jiàn)下)制備式(IV)化合物。
方法c)式(V)的酯可與甲酰胺和堿一起反應(yīng)。優(yōu)選該反應(yīng)依次發(fā)生，首先加入甲酰胺，然后加入堿。合適的堿是醇鹽堿，例如甲醇鹽堿和乙醇鹽堿，如甲醇鈉。反應(yīng)一般在100℃溫度下，在合適的溶劑(如DMF中)進(jìn)行。
可按照方案1制備式(V)化合物。

方案1 式(Va)和(Vb)的化合物是市售化合物或它們是文獻(xiàn)化合物或它們通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備。
方法d)可在標(biāo)準(zhǔn)酸性或堿性條件下將式(VI)化合物水解。
可通過(guò)修改的方案1或方案2制備式(VI)化合物。
方法e)可在使用鈀催化劑和堿條件下，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物與式(VIIIa)和(VIIIb)的硼酸衍生物反應(yīng)。合適的催化劑是Pd(PPh3)4，合適的堿是碳酸鉀。一般在100℃溫度下，或在微波條件下，在合適的溶劑系統(tǒng)(如二噁烷/水)中進(jìn)行反應(yīng)。
式(VIIa)和(VIIb)的化合物可與式(VIIIa)和(VIIIb)的三烷基硼烷在標(biāo)準(zhǔn)鈴木(Suzuki)條件下反應(yīng)，例如使用鈀催化劑，在堿的存在下，在合適的溶劑(DMF)中通常于50℃進(jìn)行反應(yīng)。
可通過(guò)修改的方案1或方案2制備式(VIIa)和(VIIb)的化合物。
式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物是市售化合物或者它們是文獻(xiàn)化合物或它們通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備。
方法f)使用鈀催化劑、配位體和堿的條件下，式(IXa)和(IXb)的化合物可與式(Xa)和(Xb)的胺反應(yīng)。合適的催化劑是Pd2(dba)3，合適的配位體是BINAP，合適的堿是碳酸銫。通常在100℃溫度或在微波條件下，在合適的溶劑系統(tǒng)(如甲苯或二甲基乙酰胺)中進(jìn)行反應(yīng)。
可通過(guò)修改的方案1或方案2制備式(IXa)和(IXb)的化合物。
式(Xa)和(Xb)的化合物是市售化合物或者它們是文獻(xiàn)化合物或它們通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備。
用于制備式(I)的某些化合物的另選方案示于方案2中，可修改所述方案，以制備上文所述的某些中間體。

方案2 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備本文所公開(kāi)的式(I)化合物的方法，其包括使式(V)化合物與甲酰胺和堿反應(yīng)
其中R是C1-6烷基，以致形成式(I)化合物；以及其后任選 i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； ii)脫除任何保護(hù)基；或者 iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，R選自甲基和乙基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備本文所公開(kāi)的式(I)化合物的方法，其包括水解式(VI)化合物
以致形成式(I)化合物；以及其后任選 i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； ii)脫除任何保護(hù)基；或者 iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它實(shí)施方案中，通過(guò)將式(VI)化合物與金屬氫氧化物和支鏈烷基醇混合來(lái)進(jìn)行水解。
在其它實(shí)施方案中，所述金屬氫氧化物是氫氧化鉀。
在其它實(shí)施方案中，所述支鏈烷基醇是叔醇，如叔丁醇。
應(yīng)理解，在以上提及的方法之前或緊隨其后，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或者通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生本發(fā)明化合物中各種環(huán)取代基中的某些，這些包括在本發(fā)明的方法方面之中。此類反應(yīng)和修飾包括例如通過(guò)芳族取代反應(yīng)引入取代基，還原取代基，烷基化取代基以及氧化取代基。用于此類程序的試劑和和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基；在Friedel Crafts條件下使用諸如?；u和路易斯酸(如三氯化鋁)引入酰基；在Friedel Crafts條件下使用諸如烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括通過(guò)例如用鎳催化劑的催化氫化或在鹽酸的存在下用鐵加熱處理將硝基還原成氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺酰基或烷基磺?；?。
還應(yīng)理解，在本文提到的一些反應(yīng)中，可能必需/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。其中必需或希望保護(hù)的情況以及保護(hù)合適的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐采用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(具體參閱T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)物包含諸如氨基、羧基或羥基之類的基團(tuán)，可希望在本文提到的一些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)是例如酰基，例如烷?；?如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(如芐氧基羰基)或者芳?；?如苯甲酰基)。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必須隨著所選擇的保護(hù)基團(tuán)而變化。因此，例如可通過(guò)使用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)脫除酰基(如烷酰基)或烷氧基羰基或芳?；??；蛘撸衫缤ㄟ^(guò)使用合適的酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理脫除?；?如叔丁氧羰基)；例如可通過(guò)經(jīng)催化劑(鈀/碳)氫化或者通過(guò)用路易斯酸(如(三氟乙酰氧基)硼)處理，來(lái)脫除芳基甲氧羰基，如芐氧羰基。伯氨基的合適的另選保護(hù)基團(tuán)是例如鄰苯二甲酰基，其可通過(guò)諸如二甲基氨基丙胺的烷基胺處理或者用肼處理來(lái)脫除。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)是例如?；?例如烷酰基，如乙酰基)、芳酰基(如苯甲?；?或芳基甲基(如芐基)。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必須隨著所選擇的保護(hù)基團(tuán)而改變。因此，例如可通過(guò)使用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)脫除?；?如烷酰基)或芳?；??；蛘?，例如可通過(guò)經(jīng)催化劑(如鈀/碳)氫化來(lái)脫除芳基甲基(如芐基)。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)是例如酯化基團(tuán)，如甲基或乙基，其例如可通過(guò)用堿(如氫氧化鈉)水解來(lái)脫除；或者例如叔丁基，其可通過(guò)用酸(例如有機(jī)酸，如三氟乙酸)處理來(lái)脫除；或者例如芐基，其可通過(guò)經(jīng)催化劑(如鈀/碳)氫化來(lái)脫除。
可用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)在任何方便的合成階段脫除保護(hù)基團(tuán)。
本文所描述的某些中間體是新的，提供這些作為本發(fā)明的另外特征。
如前文所述，本發(fā)明定義的化合物具有抗癌活性，據(jù)信其源于化合物的CSF-1R激酶抑制活性。例如可使用下列程序評(píng)價(jià)這些性質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，其包括提供處于診斷患有或表現(xiàn)癌癥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象，并給予所述對(duì)象包含本文所公開(kāi)的的式(I)化合物的藥物組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制CSF-1R激酶的方法，其包括提供CSF-1R激酶和本文所公開(kāi)的式(I)化合物，并在以致抑制CSF-1R激酶和條件下混合。
生物學(xué)活性 試驗(yàn)1CSF-1R體外α篩選(AlphaScreen)試驗(yàn) 如下所述，使用Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer)體外測(cè)定純化CSF-1R的活性，其測(cè)量CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-谷氨酰胺-酪氨酸肽(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)。CSF-1R的His-標(biāo)記的激酶域(即，氨基酸568-912，GeneBank IDNM_005211；(序列表見(jiàn)WO 2006/067445第25頁(yè)第13-19行))從桿狀病毒感染的SF+表達(dá)的昆蟲(chóng)細(xì)胞(1.4x106個(gè)細(xì)胞/ml)純化，用弗氏壓碎器壓碎(French pressed)細(xì)胞，按序通過(guò)Qiagen Ni-NTA柱、Superflow Mono Q HR10/10柱和Superdex 200SEC柱層析。一般產(chǎn)率為245μg/l細(xì)胞沉淀物，純度＞95％。
在感興趣化合物存在及不存在下，測(cè)定CSF-1R底物的磷酸化。簡(jiǎn)而言之，在25℃下，將0.57nM純化CSF-1R、5nM pEY底物和化合物在1x緩沖液中預(yù)孵育30分鐘。通過(guò)加入在1x緩沖液中的90μM三磷酸腺苷(ATP)來(lái)引發(fā)反應(yīng)并在25℃下孵育60分鐘，通過(guò)加入5μl檢測(cè)混合物(由136mMNaCl、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、40μg/ml鏈霉親和素供體珠(Perkin Elmer 6760002)、40μg/ml pTyr 100受體珠(Perkin Elmer 6760620)組成)使反應(yīng)終止。在黑暗中將板于25℃下孵育18小時(shí)。通過(guò)EnVision讀板器(Perkin Elmer)在680nm激發(fā)波長(zhǎng)、520-620nm發(fā)射波長(zhǎng)下檢測(cè)磷酸化底物。使用Excel Fit(Microsoft)將數(shù)據(jù)作圖并計(jì)算IC50。
試驗(yàn)2CSF1R體外Alpha篩選試驗(yàn) 如下所述，使用Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer，MA)體外測(cè)定純化CSF-1R的活性，其測(cè)量CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-谷氨酰胺-酪氨酸肽(pEY-HTRF CisBio61GT0BLD)。CSF-1R的His-標(biāo)記的激酶域(即，氨基酸568-912，GeneBank IDNM_005211)從桿狀病毒感染的SF+表達(dá)的昆蟲(chóng)細(xì)胞(1.4x106個(gè)細(xì)胞/ml)純化，用弗氏壓碎器壓碎細(xì)胞，按序通過(guò)Qiagen Ni-NTA柱、Superflow MonoQ HR 10/10柱和Superdex 200SEC柱進(jìn)行層析。一般產(chǎn)率為322μg/l細(xì)胞沉淀物，純度＞95％。
在感興趣化合物存在及不存在下，測(cè)定CSF-1R底物的磷酸化。簡(jiǎn)而言之，在25℃下，將由0.46nM純化CSF-1R、12nM pEY底物和在1x緩沖液中的12mM ATP組成的5μl酶/底物/三磷酸腺苷(ATP)混合物與2μl化合物預(yù)孵育20分鐘。用5μl金屬混合物(由1.2x緩沖液中的24mM MgCl2組成)來(lái)引發(fā)反應(yīng)并在25℃下孵育90分鐘，通過(guò)加入5μl檢測(cè)混合物(由102mM HEPES、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、136mM NaCl、40μg/ml鏈霉親和素供體珠(Perkin Elmer，MA，目錄號(hào)6760002)和40μg/ml涂覆磷酸酪氨酸特異性抗體受體珠(Perkin Elmer，MA，目錄號(hào)6760620)組成)使反應(yīng)終止。在黑暗中將板于25℃下孵育18小時(shí)。通過(guò)EnVision讀板器(Perkin Elmer)在680nm激發(fā)波長(zhǎng)、520-620nm發(fā)射波長(zhǎng)下檢測(cè)磷酸化底物。使用Excel Fit(Microsoft)將數(shù)據(jù)作圖并計(jì)算IC50。
當(dāng)在上述的一個(gè)或另一個(gè)體外試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，本發(fā)明化合物一般表現(xiàn)出低于30μM的活性。例如，以下是在與上文描述的一個(gè)或另一個(gè)試驗(yàn)實(shí)質(zhì)相似的試驗(yàn)中得到的結(jié)果 根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
該組合物可為適合于口服給藥的形式，例如為片劑或膠囊；適合于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式如無(wú)菌溶液、混懸劑或乳劑；適合于局部給藥的形式如軟膏或乳膏或適合于直腸給藥的形式如栓劑。
總體上說(shuō)，上述組合物可以常規(guī)方式使用常規(guī)賦形劑制備。
式(I)化合物通常以1-1000mg/kg范圍的單位劑量給予溫血?jiǎng)游?，這通常提供治療有效劑量。優(yōu)選采用10-100mg/kg范圍的日劑量。但是，日劑量有必要根據(jù)所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重性而改變。因此，最佳劑量可由治療任何具體患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)生來(lái)決定。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療人體或動(dòng)物體的方法中。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的抗癌藥，據(jù)信該性質(zhì)源自它們的CSF-1R激酶抑制性質(zhì)。因此，本發(fā)明化合物預(yù)期有用于治療單獨(dú)或部分由CSF-1R激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況(medicalconditions)，即所述化合物可用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生CSF-1R激酶抑制效果。
因此，本發(fā)明化合物提供治療癌癥的方法，該方法表征為抑制CSF-1R激酶，即，該化合物可用于產(chǎn)生單獨(dú)或部分由抑制CSF-1R激酶介導(dǎo)的抗癌效果。
預(yù)期本發(fā)明的此類化合物具有寬范圍的抗癌性質(zhì)，因?yàn)樵诙喾N人癌癥和衍生細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)CSF1R和/或CSF1的異常表達(dá)，包括但不限于乳腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、前列腺、肺、腎和胰腺的腫瘤；以及惡性血液病(haematologicalmalignancies)包括但不限于骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞源性白血病、慢性髓細(xì)胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。還有報(bào)導(dǎo)在造血和淋巴組織和肺癌中存在激活突變。此外，在多種腫瘤類型中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞伴隨不良預(yù)后，所述腫瘤類型包括但不限于乳腺、子宮內(nèi)膜、腎、肺、膀胱和子宮頸癌；膠質(zhì)瘤；食管鱗狀細(xì)胞癌；葡萄膜惡性黑色素瘤和濾泡性淋巴瘤。預(yù)期本發(fā)明化合物通過(guò)直接作用在腫瘤和/或間接作用于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞而將具有抗這些癌癥的抗癌活性。
在本發(fā)明的其它方面中，式(I)化合物還可在治療某些其他適應(yīng)癥中具有價(jià)值。這些適應(yīng)癥包括但不限于與腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)疏松癥；矯形移植失??；自體免疫性疾病，包括全身性紅斑狼瘡；關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動(dòng)脈粥樣硬化；肥胖癥；阿爾茨海默氏病和朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。因此本發(fā)明其它方面包括治療這些疾病中的一種或多種，特別是關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。這些適應(yīng)癥還包括但不限于慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮膚病(包括銀屑病)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生CSF-1R激酶抑制效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、子宮頸、子宮內(nèi)膜、前列腺、肺、腎和胰腺的腫瘤；惡性血液病，其包括但不限于骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞源性白血病、慢性髓細(xì)胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。灰约澳z質(zhì)瘤；食管鱗狀細(xì)胞癌；葡萄膜惡性黑色素瘤和濾泡性淋巴瘤。
根據(jù)本發(fā)明其它特征，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病中的藥物中的用途與腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)疏松癥(包括卵巢切除引發(fā)的骨喪失)、矯形移植失敗、自體免疫性疾病(包括全身性紅斑狼瘡)、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)、腎炎和腎小球性腎炎；炎性腸?。灰浦才懦?包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物)；動(dòng)脈粥樣硬化；肥胖癥；阿爾茨海默氏病；慢性阻塞性肺?。惶悄虿『吐云つw病(包括銀屑病)以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。
根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的其它特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生CSF-1R激酶抑制效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的其它特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗癌效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的其它特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中治療以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、子宮頸、子宮內(nèi)膜、前列腺、肺、腎和胰腺的腫瘤；惡性血液病，其包括骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞源性白血病、慢性髓細(xì)胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血??；以及膠質(zhì)瘤；食管鱗狀細(xì)胞癌；葡萄膜惡性黑色素瘤和濾泡性淋巴瘤，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的其它特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中治療以下疾病的方法與腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)疏松癥(包括卵巢切除引發(fā)的骨喪失)、矯形移植失敗、自體免疫性疾病(包括全身性紅斑狼瘡)、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)、腎炎和腎小球性腎炎；炎性腸??；移植排斥(包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物)；動(dòng)脈粥樣硬化；肥胖癥；阿爾茨海默氏?。宦宰枞苑尾?；糖尿病和慢性皮膚病(包括銀屑病)以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的其它方面中，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受稀釋劑或載體，其用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生CSF-1R激酶抑制效果。
在本發(fā)明的其它方面中，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受稀釋劑或載體，其用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗癌效果。
在本發(fā)明的其它方面中，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受稀釋劑或載體，其用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療以下疾病乳腺、卵巢、膀胱、子宮頸、子宮內(nèi)膜、前列腺、肺、腎和胰腺的腫瘤；惡性血液病，其包括骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞源性白血病、慢性髓細(xì)胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血??；以及膠質(zhì)瘤；食管鱗狀細(xì)胞癌；葡萄膜惡性黑色素瘤和濾泡性淋巴瘤。
在本發(fā)明的其它方面中，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受稀釋劑或載體，其用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療以下疾病與腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)疏松癥(包括卵巢切除引發(fā)的骨喪失)、矯形移植失敗、自體免疫性疾病(包括全身性紅斑狼瘡)、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)、腎炎和腎小球性腎炎；炎性腸病；移植排斥(包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物)；動(dòng)脈粥樣硬化；肥胖癥；阿爾茨海默氏??；慢性阻塞性肺病；糖尿病和慢性皮膚病(包括銀屑病)以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生CSF-1R激酶抑制效果的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗癌效果的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途乳腺、卵巢、膀胱、子宮頸、子宮內(nèi)膜、前列腺、肺、腎和胰腺的腫瘤；惡性血液病，其包括骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞源性白血病、慢性髓細(xì)胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病；以及膠質(zhì)瘤；食管鱗狀細(xì)胞癌；葡萄膜惡性黑色素瘤和濾泡性淋巴瘤。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，提供上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途與腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)溶解、骨質(zhì)疏松癥(包括卵巢切除引發(fā)的骨喪失)、矯形移植失敗、自體免疫性疾病(包括全身性紅斑狼瘡)、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)、腎炎和腎小球性腎炎；炎性腸??；移植排斥(包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物)；動(dòng)脈粥樣硬化；肥胖癥；阿爾茨海默氏?。宦宰枞苑尾?；糖尿病和慢性皮膚病(包括銀屑病)以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。
上文所定義的CSF-1R激酶抑制治療可用作單獨(dú)療法或除了本發(fā)明化合物之外，可包括常規(guī)的手術(shù)或放射療法或者化療。此類化療可包括一種或多種以下種類的抗腫瘤藥 (i)用于腫瘤內(nèi)科中的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(如抗葉酸劑，例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類，如阿霉素、博來(lái)霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、絲裂霉素-C(mitomycin-C)、更生霉素(dactinomycin)和光輝霉素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿(vinca alkaloids)，如長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春地辛(vindesine)和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)以及紫衫烷類如紫杉醇和多西紫杉醇)；以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜樹(shù)堿(camptothecin))； (ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素藥(如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)劑(如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素藥(如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)和醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來(lái)曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西關(guān)坦(exemestane))以及5α-還原酶抑制劑如非那雄胺(finasteride)； (iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)； (iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如此類抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子家族抑制劑以及例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子效果的那些抗血管生成劑(如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]，例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公開(kāi)的化合物)以及通過(guò)其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺(linomide)、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)； (vi)血管損害劑，如考布他汀(Combretastatin)A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開(kāi)的化合物； (vii)反義療法，如針對(duì)以上列舉的標(biāo)靶如ISIS 2503(抗-ras反義)的那些療法； (viii)基因療法，包括例如替代畸變基因(畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因?qū)蛐悦盖八幆煼?，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法；以及提高患者對(duì)化療或放射療法的耐受性的方法如多藥物耐藥基因療法； (ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的先體外后體內(nèi)療法和體內(nèi)療法，如用細(xì)胞因子(如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染，降低T-細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞(如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突狀細(xì)胞)的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法； (x)細(xì)胞周期抑制劑，包括例如CDK抑制劑(如黃酮吡多(flavopiridol))和其它細(xì)胞周期限制點(diǎn)抑制劑(如限制點(diǎn)激酶)；aurora激酶及牽涉有絲分裂和胞質(zhì)分裂調(diào)節(jié)的其它激酶的抑制劑(如有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白)；和組蛋白脫乙?；敢种苿?；以及 (xi)內(nèi)皮素拮抗劑，包括內(nèi)皮素A拮抗劑、內(nèi)皮素B拮抗劑和內(nèi)皮素A和B拮抗劑；例如ZD4054和ZD1611(WO 9640681)、阿曲生坦(atrasentan)和YM598。
可通過(guò)同時(shí)、按序或單獨(dú)劑量給予各種治療成分來(lái)實(shí)現(xiàn)此類聯(lián)合治療。此類組合產(chǎn)品應(yīng)用前述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物及經(jīng)批準(zhǔn)劑量范圍的其它藥學(xué)活性劑。
除了其在治療藥物中的用途之外，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還用作藥理學(xué)工具，用于開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化體內(nèi)體外測(cè)試系統(tǒng)中，所述系統(tǒng)用于在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中評(píng)價(jià)CSF-1R激酶抑制劑的效果，作為研究新治療劑的一部分。
在上述其它藥用組合物、工藝、方法、用途和藥物制備特征中，本文描述的本發(fā)明化合物的另選和優(yōu)選實(shí)施方案也適用。
實(shí)施例 現(xiàn)在將通過(guò)以下非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明，其中除非另有說(shuō)明，否則 (i)給出的溫度是攝氏度(℃)；除非另有說(shuō)明，在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行操作，即，在18-25℃的溫度下進(jìn)行； (ii)用無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂干燥有機(jī)溶液；在至多60℃的浴溫下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發(fā)溶劑； (iii)通常，反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，給出的反應(yīng)時(shí)間只用于舉例說(shuō)明； (iv)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)； (v)給出的產(chǎn)率只用于舉例說(shuō)明，不一定是勤奮的工藝開(kāi)發(fā)可得到的產(chǎn)率；如果需要更多物料則重復(fù)制備； (vii)除非另外標(biāo)明，給出的NMR數(shù)據(jù)采用主要特征性質(zhì)子的δ值形式，作為相對(duì)于內(nèi)標(biāo)物四甲基甲硅烷(TMS)的百萬(wàn)分?jǐn)?shù)(ppm)，用全氘代二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑在400MHz測(cè)定； (vii)化學(xué)符號(hào)具有其常用含義；使用SI單位和符號(hào)； (viii)給出的溶劑比是體積體積(v/v)比；和 (ix)使用直接暴露探針在化學(xué)電離(CI)模式中用70電子伏特的電子能運(yùn)行質(zhì)譜；其中用電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)完成所指明的電離；給出m/z值；通常，只報(bào)道表示母體質(zhì)量的離子；除非另有說(shuō)明，引用的質(zhì)量離子是(MH)+； (x)當(dāng)類似于前一實(shí)施例所述描述合成時(shí)，所用的量是等同于前一實(shí)施例使用的毫摩爾比； (xi)“H-Cube”指由Thales Nanotechnology制造的H-Cube連續(xù)氫化設(shè)備。以及 (xii)使用以下縮寫(xiě) DMA N，N-二甲基乙酰胺； DMF N，N-二甲基甲酰胺； EtOAc乙酸乙酯； MeOH 甲醇； THF 四氫呋喃； TFA 三氟乙酸； DMSO 二甲基亞砜；以及 DCM 二氯甲烷。
實(shí)施例1 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基噌啉-3-甲酰胺 在帶有磁性攪拌棒的25mL圓底燒瓶中加入4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯(0.195g，0.50mmol)(方法27)、無(wú)水DMF(3mL)、甲酰胺(0.135g，3mmol)和3mL 0.5M的甲醇鈉的甲醇溶液。將反應(yīng)物溫?zé)岬?00℃，并持續(xù)2小時(shí)，然后使之冷卻到室溫。將反應(yīng)物倒入水(約50mL)中，粗產(chǎn)物從溶液中沉淀出。使用布氏漏斗通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，使用EtOAc/MeOH(4∶1)作為洗脫液在40g二氧化硅上純化，得到0.174g(96％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR11.35(s，1H)，8.86(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.18(m，1H)，6.69(s，1H)，4.06(s，3H)，3.50(s，3H)；m/z 361。
實(shí)施例2-12 按照實(shí)施例1中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵碌膶?shí)施例，并通過(guò)硅膠色譜或半制備型反相HPLC純化。
在某些情況下，還按照類似于對(duì)于實(shí)施例13和方法47、27和24所描述的那些程序的程序，從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備實(shí)施例6-12。
實(shí)施例13 4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺 在100mL圓底燒瓶中裝有4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-腈(方法60)(360mg，0.89mmol)和氫氧化鉀(4.9g，88.6mmol)。加入無(wú)水叔丁醇(30ml)，劇烈回流下將反應(yīng)物加熱1小時(shí)，然后使之冷卻到室溫。然后將反應(yīng)混合物倒入盛水(約100mL)的分液漏斗中，并用EtOAc(2X200mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，使用EtOAc/MeOH(1∶1)作為洗脫液通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。然后將固體從5mlMeOH中重結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物(184mg，48.9％)，為淺黃色固體。1HNMR11.60(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.16(s，1H)，7.37(m，2H)，7.10(m，1H)，6.21(s，1H)，4.05(s，3H)，2.46(s，br，4H)，2.70-2.60(m，7H)，2.35(s，3H)；m/z 425。
實(shí)施例14-46 按照實(shí)施例13的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵碌膶?shí)施例，并通過(guò)硅膠色譜或半制備型反相HPLC進(jìn)行純化。必要時(shí)，隨后將所得物料重結(jié)晶。
實(shí)施例47 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺鹽酸鹽 在10巴下，使含數(shù)滴濃鹽酸的4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(實(shí)施例29，0.250g，0.56mmol)的MeOH(20ml)溶液以1mL/min通過(guò)(run through)使用20wt％Pd(OH)2/碳筒(carbon catridge)的H-Cube裝置。當(dāng)通過(guò)LCMS判斷還原完成時(shí)，減壓濃縮溶液，得到0.234g(86％)產(chǎn)物。1H NMR12.51(s，1H)，10.51(s，1H)，8.76(s，1H)，8.21(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(m，3H)，7.18(m，1H)，4.03(s，3H)，3.38(m，1H)，3.26(m，2H)，3.05(m，3H)，2.41(s，3H)，1.72(m，2H)，1.61(m，2H)，1.26(d，6H)；m/z 452。
實(shí)施例48 按照實(shí)施例47的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵碌膶?shí)施例，另外通過(guò)反相HPLC進(jìn)行純化。
實(shí)施例49 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-{4-[(2R)-2-羥基丙?；鵠哌嗪-1-基}-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺 在4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺(實(shí)施例46，0.395g，0.96mmol)在CH2Cl2(20mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽(0.551g，1.06mmol)、(R)-2-羥基丙酸(0.079mL，1.06mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.181mL，1.06mmol)。1小時(shí)后，加入另外一部分的苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基-鏻六氟磷酸鹽(1.10g，2.12mmol)。2小時(shí)后，加入水(100mL)，混合物用CH2Cl2萃取。減壓濃縮有機(jī)萃取物，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜純化(Hex/EtOAc，然后用CH2Cl2/MeOH)。粗產(chǎn)物用CH3CN研制并過(guò)濾，得到173mg(37％)黃色固體。1H NMR11.33(s，1H)，8.77(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(s，1H)，7.17(m，2H)，7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，4.98(d，1H)，4.39(m，1H)，4.01(s，3H)，3.54(m，4H)，2.72(m，4H)，2.32(s，3H)，1.16(d，3H)；m/z 484。
實(shí)施例50 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]噌啉-3-甲酰胺 在4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(實(shí)施例51，0.1g，0.24mmol)在CH2Cl2(2.5ml)和DMF(2.5ml)中的溶液中加入N-乙基二異丙基胺(0.127ml，0.73mmol)和甲磺酰氯(0.021ml，0.27mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，用CH2Cl2稀釋并用水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層，殘余物經(jīng)反相色譜(使用0.1％的甲酸水溶液和甲醇(50-70％))純化，得到28mg(24％)灰白色固體。1H NMR11.56(s，1H)，8.78(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61(s，1H)，7.29(m，1H)，7.21(m，1H)，7.11(m，2H)，4.01(s，3H)，3.51(m，2H)，2.91(m，1H)，2.84(s，3H)，2.74(m，2H)，2.35(s，3H)，1.63(m，2H)，0.97(m，2H)；m/z 488。
實(shí)施例51 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-4-基噌啉-3-甲酰胺 在10巴下，使含數(shù)滴濃鹽酸的4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(實(shí)施例52，0.9g，2.21mmol)的甲醇(44.2ml)溶液通過(guò)使用20wt％Pd(OH)2/碳筒的H Cube裝置。減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜CH2Cl2/10％MeOH(1％NH4OH)純化，得到692mg(77％)淺黃色固體。1H NMRMeOD 7.61(s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，4.09(s，3H)，3.38(m，2H)，3.22(m，1H)，3.12(m，2H)，2.43(s，3H)，1.90(m，2H)，1.36(m，2H)；m/z 410。
實(shí)施例52 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺 將4-(3-氨基甲?；?4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-6-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(實(shí)施53，1.5g，2.96mmol)在CH2Cl2(11.84mL)和三氟乙酸(11.84mL，153.68mmol)中的溶液攪拌16小時(shí)，減壓濃縮，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜CH2Cl2/5％MeOH(1％NH4OH)純化，得到960mg(80％)產(chǎn)物。m/z 408。
實(shí)施例53 4-{3-(氨基羰基)-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌啉-6-基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯 在100℃下，將6-溴-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例54，1.40g，3.169mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.47g，4.75mmol)、磷酸三鉀(2.018g，9.51mmol)、二環(huán)己基(2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(0.260g，0.63mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.29g，0.32mmol)在正丁醇(4.53ml)和水(1.81ml)中的混合物于N2(g)下攪拌過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物，減壓濃縮，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜(CH2Cl2/MeOH)純化，得到1.54g(96％)淺褐色固體。1H NMR11.54(s，1H)，8.79(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.25(m，2H)，7.08(m，2H)，5.56(s，1H)，3.97(s，3H)，3.82(m，2H)，3.37(m，2H)，2.35(s，3H)，2.14(m，2H)，1.41(s，6H)，1.06(s，9H)；m/z 508。
實(shí)施例54 6-溴-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺鹽酸鹽 在6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(方法21，8.89g，28.09mmol)的乙醇(70ml)懸浮液中加入2-氟-4-甲基苯胺(3.49ml，30.89mmol)和乙酸(0.016ml，0.28mmol)。在80℃下，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。固體物質(zhì)用乙醇洗滌并干燥，得到9.16g(74％)褐色固體，假定是鹽酸鹽。1H NMR12.15(s，1H)，8.79(s，1H)，8.13(s，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.33(m，2H)，7.12(m，1H)，4.07(s，3H)，2.38(s，3H)；m/z 406。
原料的制備 方法1 1-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}乙酮 在裝有1-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯基)乙酮(1.23g，6.29mmol)的100mL帶磁性攪拌棒的圓底燒瓶中加入水(4mL)。用冰浴將混合物冷卻到0℃，在反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸水溶液(1.95mL)。在充分?jǐn)嚢柘?，?jīng)由巴斯德移液管(Pasteur pipette)將亞硝酸鈉(0.434g，6.9mmol)的水(3mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。在此溫度下攪拌反應(yīng)物5分鐘，接著緩慢加入吡咯烷(0.447g，6.30mmol)在50mL 0.4N氫氧化鉀水溶液中的溶液。在此溫度下攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，之后倒入分液漏斗中并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，其在80g二氧化硅上使用正己烷/EtOAc(1∶1)做為洗脫液進(jìn)行純化，得到1.49g(85％)的標(biāo)題化合物，為褐色固體。1H NMR7.12(s，1H)，7.01(s，1H)，3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.58(m，2H)，2.60(s，3H)，2.00(M，4H)；m/z278。
方法2 按照方法1中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法3 3-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽 在250ml裝有磁性攪拌棒和無(wú)水THF(55ml)的三頸燒瓶中加入氫化鈉(1.73g，43.3mmol)和新蒸餾的碳酸二乙酯(1.28g，10.83mmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到回流，并經(jīng)由加樣漏斗逐滴加入1-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}乙酮(3.0g，10.83mmol)(方法1)的無(wú)水THF(25mL)溶液。使混合物回流另外8小時(shí)，然后使之冷卻到室溫。通過(guò)真空過(guò)濾使用布氏漏斗分離淺黃色的沉淀物，用二乙醚(約2×100mL)洗滌，收集并真空干燥，得到4.03g(99％)的標(biāo)題化合物，為其鈉鹽，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H NMR7.10(s，1H)，6.71(s，1H)，4.75(s，1H)，3.85(m，2H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，1.96(M，4H)，1.05(m，3H)；m/z350。
方法4 按照方法3中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法5 6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫噌啉-3-羧酸乙酯 在帶磁性攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入TFA(30mL)。在冰浴中，將燒瓶冷卻到0℃，經(jīng)10分鐘，分批將3-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}-3-氧代丙酸乙酯鈉鹽(4.03g，10.83mmol)(方法3)加入到反應(yīng)混合物中。在此溫度下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后倒在0℃冰水上(約300mL)。所需產(chǎn)物從混合物中沉淀，使用布氏漏斗通過(guò)真空過(guò)濾收集。固體用水(1×100mL)和二乙醚(1×100mL)沖洗，得到1.55g(51％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H NMR13.70(s，NH，1H)，7.39(s，1H)，7.00(s，1H)，4.30(q，2H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)，1.30(t，3H)；m/z 279。
方法6 按照方法5中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。

方法7 4-氯-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯 在裝有6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫噌啉-3-羧酸乙酯(1.00g，3.6mmol)(方法5)的帶磁性攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入三氯氧化磷(15mL)。反應(yīng)燒瓶配有回流冷凝器，并加熱到回流，保持2小時(shí)，然后允許冷卻到室溫。真空濃縮粗反應(yīng)混合物，殘余物用NaHCO3水溶液(約25mL)處理。粗產(chǎn)物從溶液中沉淀，并使用布氏漏斗通過(guò)真空過(guò)濾收集，用水(1×100mL)和二乙醚(1×100mL)洗滌固體，得到0.941g(88％)標(biāo)題化合物，為淺褐色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H NMR7.98(s，1H)，7.50(s，1H)，4.55(q，2H)，4.13(s，6H)，1.45(t，3H)；m/z 298。
方法8 按照方法7中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法9 2-溴-5-硝基苯酚 在裝有2-溴-5-硝基苯甲醚(11.0g，47mmol)的500mL圓底燒瓶中加入100mL無(wú)水DCM。然后在反應(yīng)混合物中加入氯化鋁(25g，150mmol)。在50℃下，于氮?dú)庀录訜崴脩腋∫哼^(guò)夜。使反應(yīng)物冷卻到室溫，倒在冰上，加入10％鹽酸水溶液酸化到pH 4。使所得混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土床，將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗。水相用二氯甲烷(約2x200mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，其經(jīng)硅膠色譜(330g)(使用EtOAc/己烷(1∶1)為洗脫液)純化，得到標(biāo)題化合物(8.0g，78％)m/z217。
方法10 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯 在2-溴-5-硝基苯酚(7.24g，33.2mmol)(方法9)的無(wú)水DMF溶液中加入2-甲氧基-1-溴乙烷(6.92g，49.8mmol)和催化量的碘化鉀(約100mg)。在70℃加熱反應(yīng)物4小時(shí)，然后允許冷卻到室溫。然后將反應(yīng)物倒入分液漏斗中，在EtOAc(約250mL)和水(約250mL)之間分配。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，其溶解于最小體積的溫?zé)酔tOAc中。使所得溶液在冰浴中冷卻，并緩慢加入己烷以促使結(jié)晶。經(jīng)由真空過(guò)濾通過(guò)燒結(jié)漏斗(fritted funnel)來(lái)分離所得沉淀物，風(fēng)干得到純的標(biāo)題化合物(8.3g，91％)。1H NMR(300MHz)7.87-7.92(m，2H)，7.76(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.73(t，2H)，3.35(s，3H)。
方法11 4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺 在敞開(kāi)的250mL圓底燒瓶中裝入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(方法10)(5g，18.11mmol)、SiO2(17.6g，5.43mmol)載5wt％FeCl3、活性碳(10g)和100mL甲醇。攪拌下將所得混合物加熱到80℃。然后在反應(yīng)混合物中小心地加入一水合肼(10.6mL，217mmol)。添加一水合肼完畢后，在80℃下攪拌反應(yīng)混合物另外40分鐘。然后允許將反應(yīng)物冷卻到室溫，并過(guò)濾通過(guò)硅藻土床。濾餅用MeOH(約150mL)和EtOAc(約150mL)洗滌。真空濃縮所得濾液，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用(3.16g，71％)m/z247。
方法12 2-[(4-溴-3-甲氧基苯基)二氮烯基]-2-氰基乙酰胺 將溶于水(100ml)中的亞硝酸鈉(8.54g，123.7mmol)加入到4-溴-3-甲氧基苯胺(25g，123.7mmol)在濃鹽酸(46ml，1514mmol)和水(100ml)中的冰冷懸浮液中。攪拌10分鐘之后，加入在水(1.8L)中的2-氰基乙酰胺(10.40g，123.7mmol)和三水合乙酸鈉，使反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集所得固體，用水洗滌，干燥，得到橙色固體，其在1.4L乙醇中回流30分鐘。將混合物冷卻到室溫，過(guò)濾收集固體，用乙醇(100mlx3)洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(34.4g，94％)。1H NMR11.70(s，1H)，7.90(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)，3.90(s，3H)；m/z296。
方法13-14 按照方法12中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法15 4-氨基-6-溴-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺 在N2下，向2-((4-溴-3-甲氧基苯基)二氮烯基)-2-氰基乙酰胺(方法12)(34.4g，115.8mmol)在甲苯(250ml)中的混合物中加入TiCl4(51.1ml，463mmol)?；亓鲾嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)后，允許冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物小心地倒在3N HCl(約600ml)冰冷溶液上，然后使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，隨后在90℃下攪拌10分鐘。通過(guò)真空過(guò)濾收集形成的沉淀物，用水(約200mL)、乙醇(約200mL)、乙醚(約200mL)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用(30.0g，87％)。1H NMR10.30(s，br，1H)，9.95(s，br，1H)，9.15(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68(s，1H)，4.15(s，3H)；m/z 298。
方法16-17 按照方法15中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法18 6-溴-4-羥基-7-甲氧基噌啉-3-羧酸 在1L燒瓶中裝入4-氨基-6-溴-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(方法15)(30g，101mmol)和乙醇(650ml)。在反應(yīng)物中加入氫氧化鉀(100g，1782mmol)的水(350ml)懸浮液，回流下攪拌混合物9天。然后冷卻反應(yīng)物并過(guò)濾通過(guò)經(jīng)水(約250mL)洗滌的硅藻土墊。真空濃縮所得濾液，以除去乙醇，用濃鹽酸將所得水溶液酸化到pH約3。真空過(guò)濾收集形成的沉淀物。將所得固體懸浮于1.4L乙醇中，加熱至75℃，保持15分鐘，并冷卻到室溫，得到粗沉淀物，其通過(guò)真空過(guò)濾收集。濾餅用乙醇(約200mL)和二乙醚(約200mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用(26.0g，86％)。1H NMR14.60(m，br，2H)，8.35(s，1H)，7.23(s，1H)，4.08(s，3H)；m/z310。
方法19-20 按照方法18中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法21 6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺 將SOCl2(342ml)和DMF(1ml)加入到裝有6-溴-4-羥基-7-甲氧基噌啉-3-羧酸(方法18)(14g，46.8mmol)的1L圓底燒瓶中。將所得混合物加熱到回流，保持4小時(shí)，然后冷卻到室溫。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到殘余物，將其懸浮于丙酮(約400ml)中。懸浮液在冰浴中冷卻到0℃，經(jīng)由加樣漏斗逐滴加入濃氨水(50ml，1284mmol)，使所得混合物在0℃下攪拌另外15分鐘。形成沉淀物，其通過(guò)真空過(guò)濾收集。濾餅用水(3x100mL)、丙酮(3x50mL)洗滌，收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(14.00g，94％)，為灰白色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H NMR8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(m，2H)，4.10(s，3H)；m/z317。
方法22-23 按照方法21中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法24 6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-腈 將POCl3(200ml)加入到6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(方法21)(12g，37.9mmol)的DCM(400ml)懸浮液中。然后在混合物中小心地加入三乙胺(15ml)，回流攪拌7小時(shí)。隨后使反應(yīng)物冷卻到室溫，并真空濃縮。然后在0℃下，用飽和NaHCO3水溶液小心地處理粗制殘余物。形成沉淀物，其通過(guò)真空過(guò)濾收集。濾餅用水(約100mL)洗滌，收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(9.80g，87％)，為灰色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。1H NMR8.71(s，1H)，8.29(s，1H)，4.30(s，3H)；m/z299。
方法25-26 按照方法24中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法27 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯 將無(wú)水乙醇(10mL)、2，4-二氟苯胺(0.087g，0.675mmol)和冰醋酸(約100μL)加入到裝有4-氯-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯(0.200g，0.675mmol)(方法7)的帶磁性攪拌棒的50mL圓底燒瓶中。然后加熱反應(yīng)混合物到75℃，持續(xù)1小時(shí)，冷卻到室溫，用濃氨水(約5mL)稀釋。粗產(chǎn)物從該反應(yīng)混合物中沉淀，并用布氏漏斗經(jīng)由真空過(guò)濾進(jìn)行收集。固體用水(1×100mL)和二乙醚(1×100mL)洗滌，得到粗產(chǎn)物，其在40g二氧化硅上使用EtOAc作為洗脫液進(jìn)行純化，得到0.231g(88％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。1H NMR9.25(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，4.02(s，3H)，3.95(q，2H)，3.85(s，3H)，1.20(t，3H)；m/z 390。
方法28-45 按照方法27中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法37-45中所述的中間體也可從方法21-23的中間體，以兩個(gè)步驟制備，即，使用對(duì)于實(shí)施例54所述的苯胺加成程序，然后將酰胺轉(zhuǎn)化成方法24中所述的腈。
方法46 1-(2-氨基-5-溴-4-乙氧基苯基)乙酮 在配備有回流冷凝器和加樣漏斗的1L三頸燒瓶上裝有磁性攪拌棒，裝入4-溴-3-乙氧基苯胺鹽酸鹽(25g，100mmol)和無(wú)水甲苯(300mL)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，經(jīng)由加樣漏斗在反應(yīng)物中逐滴加入在100mL 1M三氯化硼的DCM溶液。三氯化硼加完之后，加入乙腈(6.56mL，125mmol)，接著逐滴加入110mL 1M TiCl4的DCM溶液。將所得的多相反應(yīng)混合物加熱至回流，保持16小時(shí)，然后允許冷卻到室溫。將粗反應(yīng)混合物小心地倒在2M鹽酸水溶液(約250mL)上，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，保持一小時(shí)。冷卻到室溫之后，通過(guò)小心地加入2N NaOH水溶液，將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到6。過(guò)濾固體，濾液用EtOAc(2×1000mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到深色油狀的粗產(chǎn)物。在粗品油中加入甲醇(約100mL)，沉淀出所需產(chǎn)物，使用布氏漏斗通過(guò)真空過(guò)濾進(jìn)行收集，得到10.9g(42％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。m/z 259。
方法47 7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-羧酸乙酯 在裝有6-溴-7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]噌啉-3-羧酸乙酯(0.100g，0.223mmol)(方法28)的帶有磁性攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入2.5mL無(wú)水二甲基乙酰胺。在反應(yīng)物中加入Pd2(dba)3(50mg，0.55mmol)、外消旋BINAP(70mg，0.11mmol)、碳酸銫(150mg，0.45mmol)以及1-甲基哌嗪(0.334mmol)。將混合物加熱至90℃保持4小時(shí)，然后冷卻到室溫，并過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊。真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，其在12g二氧化硅上(使用EtOAc/MeOH(4∶1)作為洗脫液)純化，得到0.033g(32％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。m/z 468。
方法48-83 按照方法47中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。使用叔丁醇鈉代替碳酸銫，或者用2-二環(huán)已基膦-2′，4′，6′-三-異-丙基-1，1′-聯(lián)苯(XPHOS代替BINAP來(lái)制備一些中間體。
方法84 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-吡啶-4-基噌啉-3-腈 向6-溴-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-3-腈(方法38，0.25g，0.65mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.159g，1.29mmol)和K2CO3(0.357g，2.58mmol)在DMA(3.0ml)和水(0.30ml)中的混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.224g，0.19mmol)。在氬氣下，于90℃攪拌反應(yīng)物12小時(shí)，冷卻，用水(50mL)稀釋，用EtOAc(2x50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜(EtOAc)純化，得到0.175g(64％)產(chǎn)物。m/z 386。
方法85 按照方法84中的程序，使用適當(dāng)原料制備以下中間體。
方法86 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-異丙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-腈 4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噌啉-3-腈(方法88，200mg，0.51mmol)在二氯乙烷(5mL)、丙酮(0.566mL，7.70mmol)和乙酸(0.147mL，2.57mmol)中的的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(544mg，2.57mmol)，在55℃下攪拌反應(yīng)物6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用二氧化硅色譜(MeOH/EtOAc(1∶1))純化，得到120mg(50％)產(chǎn)物。m/z 432。
方法87 按照方法86中的程序，使用適當(dāng)?shù)脑现苽湟韵轮虚g體。
方法88 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噌啉-3-腈 將4-(3-氰基-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-6-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(方法85，600mg，1.23mmol)在CH2Cl2(4.9mL)和三氟乙酸(4.9mL，63.6mmol)中的溶液攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，與氯仿共沸，以除去三氟乙酸，殘余物經(jīng)反相HPLC(MeCN/水)純化，得到302mg(63％)產(chǎn)物。m/z 390。
方法89 1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌嗪 在氫氣下，將4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(方法90，2.1g，5.55mmol)和Pd/C(0.059g，0.55mmol)在甲醇(30mL)中的混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，減壓濃縮，得到1.20g(88％)黃色油。1H NMRCD3Cl 3.74(t，2H)，2.90(m，4H)，2.51(m，6H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。
方法90 4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯。
將1-哌嗪羧酸芐酯(1.751mL，9.08mmol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(1.209mL，9.99mmol)在MeOH(5mL)和二氯乙烷中的(5mL)中的混合物與

分子篩攪拌20分鐘。將混合物加入到三乙酰氧基硼氫化鈉(4.81g，22.70mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加入到碳酸氫鈉(100mL)中，用CH2Cl2(3x50mL)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取物，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜(EtOAc/MeOH)純化，得到2.10g(61％澄清油。1H NMR7.34(m，5H)，5.05(s，2H)，3.67(t，2H)，3.36(m，4H)2.40(m，6H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)取代；
R3是氫或鹵素；
m是0或1；
R4選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；蛘逳-甲基-N-乙基氨磺酰基；
或者其中如果兩個(gè)R4基團(tuán)在相鄰的碳上，則它們可任選地形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7取代；且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R8的基團(tuán)取代；
n是0-5；其中R4的含義相同或不同；
R5選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R9-或雜環(huán)基-R10-；其中R5可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R11取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R12的基團(tuán)取代；
R6和R12獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R6和R12彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；
R13選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R13可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代；
R9、R10、R14和R15獨(dú)立地選自直接的鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，s是0-2；
R8和R17獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；
R7、R11和R16獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒈交?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
2.式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IA)
其中
---選自單鍵或雙鍵；
如果---是單鍵，則X選自CR24和N；
如果---是雙鍵，則X是C；
Y選自O(shè)和S；
A選自O(shè)、S、NR25和CR28R29；
p是0-2；
m是0或1；
R4獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?；
或者其中如果兩個(gè)R4基團(tuán)在相鄰的碳上，則它們可任選地形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7取代；且其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R8的基團(tuán)取代；
n是0-5；其中R4的含義相同或不相同；
R7可獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?br> R8可選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?；
R23選自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選地被C1-6烷氧基取代；
R24、R26、R27、R28各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；
R25可選自氫、C1-6烷基和C1-6烷酰基，其中C1-6烷基和C1-6烷酰基可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R30取代；
或者R25和R27與它們所連接的原子一起任選地形成雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R35取代；并且如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R36的基團(tuán)取代；
R29可選自氫和氨基，其中氨基可任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代；
R30可選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒈交?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；蚇-甲基-N-乙基氨磺?；?；
R35可獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；灰约?br> R36可選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
3.式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IB)
其中
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R6的基團(tuán)所取代；
R5獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基-R9-或雜環(huán)基-R10-；其中R5可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R11取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R12的基團(tuán)取代；
R6和R12獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；黄渲蠷6和R12彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；
R13獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R13可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選地被選自R17的基團(tuán)取代；
R9、R10、R14和R15獨(dú)立地選自直接的鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，s是0-2；
R17獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；
R11和R16獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；以及
R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-4烷基。
4.式(IC)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IC)
其中
---選自單鍵或雙鍵；
如果---是單鍵，則X選自CR24和N；
如果---是雙鍵，則X是C；
Y選自O(shè)和S；
A選自O(shè)、S、NR25和CR28R29；
p是0-2；
R23是C1-6烷基；
R24、R26、R27、R28各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；
R25可選自氫、C1-6烷基和C1-6烷?；渲蠧1-6烷基和C1-6烷?；扇芜x地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R30取代；
R29可選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代的氨基；
R30可選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；蚇-甲基-N-乙基氨磺?；?br> R31選自氫和C1-4烷基；
R32選自氫、鹵素和C1-4烷基；
R33選自氫和鹵素；以及
R34選自鹵素。
5.式(ID)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(ID)
其中
---選自單鍵或雙鍵；
如果---是單鍵，則X選自CH和N；
如果---是雙鍵，則X是C；
A選自O(shè)、NR25和CHR29；
p是0-2；
R23選自甲基和乙基；
R25選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、1-甲氧基-2-乙基、1-羥基-2-乙基、1，1，1-三氟-2-乙基、2-羥基-1-丙?；图谆酋；?；
R26和R27各自獨(dú)立地選自氫和甲基；
R29可以是二甲基氨基；
R31選自氫和甲基；
R32選自氫、氟和甲基；
R32選自氫和氯；以及
R34選自氟和氯。
6.式(IE)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式(IE)
其中
---選自單鍵和雙鍵；
A選自N和CH；
D選自N、NH、CH和CH2；
E選自N、NH、CH和CH2；
p是0-1；
R23選自C1-6烷基；
R31選自氫和C1-4烷基；
R32選自氫、鹵素和C1-4烷基；
R33選自氫和鹵素；
R34是鹵素；以及
R37選自H和OH。
7.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自
7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基-苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；
6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；
7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]噌啉-3-甲酰胺；
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺鹽酸鹽；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；和
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-{4-[(2R)-2-羥基丙?；鵠哌嗪-1-基}-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺。
8.權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
9.權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生CSF-1R激酶抑制效果的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病中的藥物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、子宮頸、子宮內(nèi)膜、前列腺、肺、腎和胰腺的腫瘤；惡性血液病，其包括骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞源性白血病、慢性髓細(xì)胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病；以及膠質(zhì)瘤；食管鱗狀細(xì)胞癌；葡萄膜惡性黑色素瘤和濾泡性淋巴瘤。
12.治療癌癥的方法，其包括提供處于診斷患有或表現(xiàn)癌癥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象，并給予所述對(duì)象包含權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物的藥物組合物。
13.抑制CSF-1R激酶的方法，其包括提供CSF-1R激酶和權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物，并在以致抑制CSF-1R激酶的條件下混合。
14.權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其包括使式(V)化合物與甲酰胺和堿反應(yīng)，以形成式(I)化合物，
其中R是C1-6烷基；其后任選
i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii)脫除任何保護(hù)基；或者
iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中R選自甲基和乙基。
16.權(quán)利要求1-7中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其包括
水解式(VI)化合物，
以形成式(I)化合物；其后任選地
i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii)脫除任何保護(hù)基；或者
iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中通過(guò)使式(VI)化合物與金屬氫氧化物和叔醇反應(yīng)來(lái)進(jìn)行所述水解。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述金屬氫氧化物是氫氧化鉀。
19.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述叔醇是叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其具有CSF-1R激酶抑制活性，因此有用于其抗癌活性，因而有用于人體或動(dòng)物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，包含它們的組合物，以及它們?cè)谥苽溆糜谠跍匮獎(jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D237/28GK101641336SQ200880009821
公開(kāi)日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月25日
發(fā)明者L·戴金, C·A·奧戈, D·斯科特, X·鄭 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司