專利名稱：：亞型選擇性氮雜二環(huán)烷烴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及結(jié)合并調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體活性的化合物，制備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療多種病癥和障礙(包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙相關(guān)的病癥和障礙)的方法。
背景技術(shù)：
：靶神經(jīng)元煙堿受體(NNRs),也稱為煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物的治療潛力已經(jīng)成為近來一些綜述的主題。參見Breining等，細(xì).ie/.#ed40:3(2005)，Hogg和Bertrand，Cwrr./，ra7^e":CU腸ro/,飽orcT.3:123(2004)，Suto和Zacharias，i^7ei^0p//2.T"力er.fsrge"8:61(2004)，Dani等，^/oorg.Ze〃.14:1837(2004),Bencherif和Schmitt，C"rwgTa/^e".'CAWWewro人"/soi^.1:349(2002)，關(guān)于這種教導(dǎo)的上述文獻(xiàn)各自通過引用并入本文。NNR配體被建議作為治療的適應(yīng)癥的種類是認(rèn)知障礙和功能障礙，其包括阿爾茨海默氏病、注意缺陷障礙和精神分裂癥。參見，Newhouse等，尸力謹(jǐn)aco人4:36(2004)，Levin和Rezvani，Cwrr./rwgrarge"..CMS1jVewro人Z/sorf/.1:423(2002)，Graham等，Ci/rr.Zr"《7a/^e".'"/mtt/.1:387(2002)，Ripoll等，Cwrr.ies.20(7):1057(2004)，以及McEvoy和Alien,7"arge"..^W^Afeuro/.P/s0rf/.1:433(2002))'，pain和inflammation(Decker等，C7b;7.歸.C力e邁.4(3):369(2004)，Vincler，@/刀，/"re",",ww14(10):1191(2005)，Jain，Cwr.O;//./"kZr"^y5:76(2004)，Miao等，y^ewrc^c/e/7ce123:777(2004));depression和anxiety(Shytle等，謝.？，//"/y7:525(2002)，Damaj等,尸力a環(huán)co厶66:675(2004)，Shytle等，"e/re^.16:89(2002));neurodegeneration(0，Neill等，C"rr.rsrge"..面腸ro入1:399(2002)，Takata等，/.r力er.306:772(2003)，Marrero等，/./^ar鵬co/.A,/.7er.309:16(2004));Parkinson'sdisease(Jonnala和Buccafusco，/.A^i/rosc/.Wes.66:565(2001));addiction(Dwoskin和Crooks,5/oc力e饑尸力證aco厶63:89(2002)，Coe等，"/oo"射.C/e瓜Ze〃.15(22):4889(2005));obesity(Li等，7Va歸.C力e瓜3:899(2003));和Tourette，ssyndrome(Sacco等，/.A/c力o/力"鵬co/.18(4):457(2004)，Yoimg等，7力e,.23(4):532(2001);關(guān)于這種教導(dǎo)的上述文獻(xiàn)各自通過引用并入本文。某些煙堿化合物的缺陷是它們例如通過刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體與各種不希望的副作用相關(guān)。擁有用于預(yù)防和/或治療多種病癥或障礙(例如，CNS障礙)包括緩解這些障礙的癥狀的化合物、組合物和方法是希望的，其中化合物顯示有益的煙堿藥理學(xué)作用(例如，對CNS的功能)，但是沒有顯著的相關(guān)副作用。提供影響CNS功能而不顯著影響那些受體亞型的化合物、組合物和方法將是非常希望的，該受體亞型具有誘導(dǎo)不希望的副作用(例如，在心血管和骨骼肌位點(diǎn)顯著的活性)的潛力。本發(fā)明提供這樣的化合物、組合物和方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述本發(fā)明包括式1化合物:或其藥學(xué)可接受的鹽;其中描述的虛線鍵表示單鍵或雙鍵；n是0或1;當(dāng)n是Q時X是-0R1、-NRnRm、-NR"0R111、或-R"，和當(dāng)n是1時X是-NR"R111、-NRU()R111、或-R";其中R'和R"各自分別是烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、取代的烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、取代的芳基烷基或取代的雜芳基烷基；r"和r111各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、取代的烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、取代的芳基烷基或取代的雜芳基烷基；或IT和Rm—起與它們相連的原子聯(lián)合形成3-至8-元環(huán)；其中術(shù)語取代的是指一個或多個烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、囟素、-OR'、-NRaRb、卣代烷基、-CN、-N02、-C三CIT、-SRa、-N3、-C(=0)NRaRb、-NRaC(=0)Rb、-C(-0)Ra、-C(-0)ORa、-OC(-0)Ra、-OC(=0)NRaRb、-NRaC(=0)0Rb、—S02Ra、-S02NRaRb或-Nirso2Rb,其中r和Rb各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基。本發(fā)明的一個實施方案包括分離形式的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括其中n是0。另一個實施方案包括其中X是-OR1，R是烷基、囟素取代的烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基。另一個實施方案包括其中X是-NRHR111,R"是氫或烷基，R'n是氫、烷基、卣素取代的烷基、NH2取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、卣素取代的芳基、雜芳基或芳基烷基。另一個實施方案包括其中X是-NR"OR"1，R"是氫或烷基，和Rm是烷基。另一個實施方案包括其中X是-R"，IT是烷基、g素取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、鹵素取代的芳基、雜芳基、或者鹵素、氰基或烷基取代的雜芳基。本發(fā)明的一個實施方案包括其中n是1。另一個實施方案包括其中X是-0R',W是烷基、卣素取代的烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基。另一個實施方案包括其中X是-NR"R111，R"是氫或烷基，和Rm是氫、烷基、卣素取代的烷基、烷氧基取代的烷基、冊2取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、面素取代的芳基、雜芳基或芳基烷基。另一個實施方案包括其中X是-R'v,R'v是烷基、卣素取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、卣素取代的芳基、雜芳基、或者囟素、氰基或烷基取代的雜芳基。本發(fā)明的一個實施方案包括本發(fā)明的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的一個實施方案包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，其包括施用本發(fā)明的化合物。另一個實施方案包括其中所述障礙選自年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、Lewy小體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙和分裂情感性障礙。本發(fā)明的一個實施方案包括包含本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑或惰性載體的藥物組合物。另一個實施方案包括用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物組合物。本發(fā)明的一個實施方案包括選自下列的化合物1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-1-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-l-乙酮,1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)~2-異丙氧基-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.、0]辛-7-基-)-l-丙酮，13l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-丁酮，反式-l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-丁烯-l-酮，-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7--基)-2-曱基-1-丙酮，-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7--基)-2,2-二曱基-l-丙酮，-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7--基)-l-戊酮，-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7--基)-2-甲基-1-丁酮，-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7--基)-3-甲基-1-丁酮，-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛一7--基)-3，3-二甲基-l-丁酮，環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，環(huán)丁基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮，環(huán)戊基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，環(huán)己基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮，四氫吡喃-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，4-氟苯基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮，呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮，3-溴呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛-7-基)曱酮，3-氰基呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮，5-曱基-2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，吡啶-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮,(2-(羥甲基)-l-吡咯烷基)(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮,1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-l-乙酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬-7-基)-2-氟-1-乙酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-溴-1-乙酮,l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1].壬-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-異丙氧基-l-乙酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-丙酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-l-丁酮，反式-1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-丁烯-l-酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-曱基-1-丙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1〗壬-7-基)-2，2-二曱基-1-丙酮,l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-l-戊酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-曱基-l-丁酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1〗壬-7-基)-3-甲基-1-丁酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-3，3-二甲基-l-丁酮，環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，環(huán)丁基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，環(huán)戊基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，環(huán)己基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，四氫吡喃-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，4-氟苯基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，3-溴呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬-7-基)甲酮，3-氰基呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，5-甲基-2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬-7-基)甲酮，p比啶-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，曱基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，甲基3-氮雜二環(huán)f3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯，乙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，異丙基3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酸酯，2，2-二甲基丙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，2-氟乙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，l-氟丙-2-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，環(huán)丙基甲基3-氮雜二環(huán)[3..3.0]辛烷-7-甲酸酯,環(huán)丁基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，環(huán)戊基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，環(huán)己基3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酸酯，戊-4-烯-2-基3-氮雜二環(huán)[3.3.(3}辛棍-7-甲酸酯，戊-4-炔-2-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，環(huán)戊-3-烯-l-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，(四氫呋喃-3-基)曱基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，四氫呋喃-3-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，四氫吡喃_4_基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，(呋喃-3-基)甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，爺基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯,3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-烯丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺,N-(2-呋喃甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺,N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酰胺，N-Q-甲氧基乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-曱酰胺，N，N-二曱基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酰胺，N，N-二曱基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺,N-異丙基-S-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酰胺，N-環(huán)丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-環(huán)丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-環(huán)戊基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-曱基-N-曱氧基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛坑-7-甲酰胺，N-曱基-N-甲氧基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺，N-甲基-N-炔丙基一-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-苯基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酰胺，N-(卜氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酰胺，卜(吡啶-3-基)-3-氮雜二環(huán)[3.3,0]辛烷-7-甲酰胺，N-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)(2，3，6-三氫-吡啶-l-基)甲酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)(2，6-曱基-嗎啉-l-基)甲酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛_6-烯-7-基)(2/6-二甲基嗎啉—1—基)甲酮200880010319.5(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)(l-喁溱烷(oxazinan)-2-基)甲酉同，3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N，N-二甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-異丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-環(huán)丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-環(huán)丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-環(huán)戊基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-曱基-N-甲氧基-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-甲酰胺，N-甲基-N-炔丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-苯基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(4-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(吡咬-3-基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2-氨基乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-叔-丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-烯丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-仲-丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2-氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(3-氟丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(3-環(huán)戊烯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)(2，3，6-三氫-吡啶-1-基)曱酮，(3一氨雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)(2,6-甲基-嗎啉K-基)曱酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)(l-喁嗪烷-2-基)甲酮，4-嗎啉基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的一個實施方案包括分離形式的所述選擇的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，其包括施用所選擇的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，其包括施用所選擇化合物的鹽。在這種實施方案中，另一個實施方案包括其中所述障礙選自年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、Lewy小體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥認(rèn)知缺陷、精神分裂癥認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥樣精神障礙和分裂情感性障礙。在另一個實施方案中，所述障礙選自輕度至中度阿爾茨海默氏型癡呆、注意缺陷障礙、輕度認(rèn)知損傷和年齡相關(guān)的記憶損傷。本發(fā)明的一個實施方案包括化合物，甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-曱酸酯，其作為藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的一個實施方案包括化合物，N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明包括方面和實施方案的所有組合。本發(fā)明涉及酰胺化合物，其可以通過某些雜芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán)烷烴形成。這些酰胺化合物(雜芳基甲酰胺)以高親和力結(jié)合oc4P2亞型的神經(jīng)元煙堿受體，并對ot4p2亞型表現(xiàn)出超過oc7NNR亞型的選擇性，oc4p2亞型的神經(jīng)元煙堿受體發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，oc7NNR亞型也發(fā)現(xiàn)于CNS。本發(fā)明還涉及由這些酰胺化合物制備的藥學(xué)可接受的鹽及其藥物組合物，其可以用于治療和/或預(yù)防多種病癥或障礙，特別是以煙堿性膽堿能神經(jīng)傳遞功能障礙或煙堿性膽堿能神經(jīng)元的退化為特征的障礙。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防障礙納如CNS障一方法，和用于治療某些病癥(即，緩解疼痛和炎癥)的方法。該方法包括給予受試者治療有效量的化合物，其包括鹽或包括這種化合物的藥物組合物。還提供治療選自下列的障礙的方法年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、Lewy小體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥樣精神障礙和分裂情感性障礙。還提供治療選自下列的障礙的方法輕度至中度阿爾茨海默氏型癡呆、注意缺陷障礙、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷和精神分裂癥認(rèn)知功能障礙。藥物組合物包含本發(fā)明的化合物，當(dāng)該化合物以有效量使用時，與受試者的有關(guān)煙堿性受體位點(diǎn)相互作用，并因此作為治療和預(yù)防多種病癥和障礙的治療劑而起作用。該藥物組合物向患有這種障礙和表現(xiàn)這種障礙的臨床表現(xiàn)的個體提供治療益處，因為當(dāng)所述組合物中的化合物以有效量使用時，可以(i)表現(xiàn)煙堿藥理學(xué)，影響有關(guān)煙堿受體位點(diǎn)(例如，作為活化煙堿受體的藥理學(xué)激動劑而起作用)，和/或(ii)引起神經(jīng)遞質(zhì)分泌，并因此預(yù)防和抑制與這些疾病相關(guān)的癥狀。另外，該化合物具有的潛力是(i)改變患者腦部煙堿性膽堿能受體的數(shù)量，(ii)表現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用，和/或(iii)當(dāng)以有效量使用時，不會導(dǎo)致顯著的不良副作用(例如，血壓和心律的顯著增加、對胃腸道的顯著負(fù)面作用和對骨骼肌的顯著作用)。在下列詳細(xì)說明和實施例中詳細(xì)解釋本發(fā)明的上迷和其他方面。附圖簡述圖1是顯示在口服化合物A(甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯)處理的大鼠中新物體認(rèn)知研究結(jié)果的圖。該結(jié)果顯示為認(rèn)知指數(shù)(％)對劑量(mg/kg)的函數(shù)。圖2是顯示在口服化合物B(N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.U壬烷-7-19曱酰胺)處理的大鼠中新物體認(rèn)知研究結(jié)果的圖。該結(jié)果顯示為認(rèn)知指數(shù)(％)對劑量(mg/kg)的函數(shù)。詳細(xì)說明下文詳細(xì)描述了亞型選擇性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、制備該化合物的方法以及使用該化合物治療和/或預(yù)防的方法。下列定義用于澄清而非限制所定義的術(shù)語。如果本文所用的特定術(shù)語沒有被明確地定義，該術(shù)語不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是模糊的。相反，術(shù)語在其可接受的含義內(nèi)使用。本文所用的術(shù)語"烷基"是指具有1至12個，優(yōu)選1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴，其可以如本文進(jìn)一步所述的任選被取代，并允許多種程度取代。本文所用的"烷基"的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基和正戊基。如本說明書全文所用的，優(yōu)選的原子數(shù)(例如碳原子數(shù))通過例如短語"C廣Cy烷基"表示，"C廣Cy烷基"是指包含特定碳原子數(shù)的本文定義的烷基。類似的術(shù)語也適用于其他優(yōu)選的術(shù)語和范圍。本發(fā)明的一個實施方案包括所謂的1至6個碳原子的'低級，烷基鏈。因此，d-C6烷基表示上文所述的低級烷基鏈。本文所用的術(shù)語"烯基"是指具有2至12個，優(yōu)選2至6個碳原子并包括一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴，其可以如本文進(jìn)一步所述的任選被取代，并允許多種程度取代。本文所用的"烯基"的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。本文所用的術(shù)語"炔基"是指具有2至12個，優(yōu)選2至6個碳原子并包括一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴，其可以如本文進(jìn)一步所述的任選被取代，并允許多種程度取代。本文所用的"炔基"的實例包括但不限于乙炔基、炔丙基和丙炔基。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指部分或全部飽和、任選被取代的、非芳香、3至12元、單環(huán)、二環(huán)或橋接烴環(huán)，并允許多種程度取代。本文所用的示僻性"環(huán)烷基"基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、,;環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，以及含有一個或多個不飽和度但沒有芳香性的環(huán)，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指任選含有一個或多個不飽和度并還含有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其可以如本文進(jìn)一步所述的任選被取代，并允許多種程度取代。示例性的雜原子包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優(yōu)選地，環(huán)是3至12元的，并且是完全飽和或具有一個或多個不飽和度。這類環(huán)可以任選與一個或多個其他雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。本文所用的"雜環(huán)"基團(tuán)的實例包括但不限于四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二喁烷基、1，3-二噁烷基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、嚙溱烷基、哌"秦基、四氫石克代吡喃基和四氫石克代苯基。本文所用的術(shù)語"芳基"是指單價苯環(huán)或稠合的苯環(huán)系統(tǒng)，其可以如本文進(jìn)一步所述的任選被取代，并允許多種程度取代。所用的"芳基"基團(tuán)的實例但不限于苯基、2-萘基、l-萘基、蒽和菲。優(yōu)選地，芳基是苯基或萘基。包含在術(shù)語"芳基"內(nèi)的本文所用的稠合的苯環(huán)系統(tǒng)包括稠合的多環(huán)烴，即具有小于最大數(shù)目的非累積雙鍵的環(huán)烴，例如，飽和烴環(huán)(環(huán)烷基，例如環(huán)戊基環(huán))與芳香環(huán)(芳基，例如苯環(huán))稠合形成，例如，例如茚滿基和苊基(acenaphthalenyl)的基團(tuán)，并且作為非限制性實例還包括例如二氫化萘和六氫環(huán)戊-環(huán)辛烯的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"芳基烷基"是指通過二價亞烴基連接的本文定義的"芳基"基團(tuán)。作為一個實例，該術(shù)語包括爺基。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)5至7元芳香環(huán)，或含有兩個這類芳香環(huán)的稠合二環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，其可以如本文進(jìn)一步所述的任選被取代，并允許多種程度取代。這些雜芳基環(huán)含有一個或多個氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物可允許雜原子取代。本文所用的"雜芳基"基團(tuán)的實例包括但應(yīng)不限于呋喃基、苯硫基或噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四嗤基、嚷峻基、21噁唑基、異嚙唑基、嗜,二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡溱基、嘧啶基、喹啉、異喹啉、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑、苯并咪唑基、中氮茚基、咪唑并吡咬基、嘌呤基、吡唑并吡咬基和吡唑并嘧咬基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"鹵代"和"鹵素，，可以是氟、碘、氯和溴?？梢岳斫?，在說明書全文中，可以選擇本發(fā)明化合物的環(huán)上的取代基的數(shù)目和性質(zhì)以便避免不希望的空間組合。本發(fā)明某些化合物名稱借助計算機(jī)軟件(ACDLabs8.0/Name(IUPAC))生成。合適的藥學(xué)可接受的鹽的實例包括無機(jī)酸加成鹽，例如氯化物、溴化物、疏酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸加成鹽，例如醋酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；酸性氨基酸鹽，例如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機(jī)堿鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N'-二節(jié)基乙二胺鹽；和堿性氨基酸鹽，例如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽在某些情況中可以是水合物或乙醇溶劑化物。代表性的鹽如Dull等的美國專利第5，597，919號、Dull等的美國專利第5,616,716號和Ruecroft等的美國專利第5，663，356號中所述提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明化合物可以以例如水合物的溶劑化形式以及非溶劑化形式存在。另外，化合物可以作為共結(jié)晶存在。本發(fā)明包括所有這些形式。為了避免產(chǎn)生疑問，本發(fā)明涉及上述形式的任意鹽，并且明確任何一個本文提及的具體化合物呈任何一種本文上述鹽的形式。另外，如上所述，本發(fā)明包括本文所述化合物的溶劑化物，其包括組合，例如鹽的溶劑化物。如上所述，本發(fā)明的化合物可以以例如水合物的溶劑化形式以及非溶劑化形式存在,。并且本發(fā)明包括所有這些形式。如本文所述，本發(fā)明包括分離形式的本發(fā)明化合物。本文所用的短語"分離形式"使化合物基本上不含其他化合物，所述其他化合物包括副產(chǎn)物、雜質(zhì)和合成試劑。本文所用的短語"基本上不含"應(yīng)解釋為大約95%不含所述的其他組分。本文所用的"激動劑"是刺激其結(jié)合配偶體(通常為受體)的物質(zhì)。刺激作用在特定測定法的敘述中被定義，或者可以從本文討論的文獻(xiàn)中看出，在與本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的基本上相似的情況下與被公認(rèn)為特定結(jié)合配偶體的"激動劑"或"拮抗劑"的因子或物質(zhì)進(jìn)行比較。剌激作用可以被定義為由激動劑或部分激動劑與結(jié)合配偶體相互作用所誘導(dǎo)的特定作用或功能的增加，可以包括別構(gòu)效應(yīng)。本文所用的"拮抗劑"是抑制其結(jié)合配偶體(通常為受體)的物質(zhì)。抑制作用在特定測定法的敘述中被定義，或者可以從本文討論的文獻(xiàn)看出，在與本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的基本上相似的情況下與被公認(rèn)為特定結(jié)合配偶體的"激動劑"或"拮抗劑"的因子或物質(zhì)進(jìn)行比較。抑制作用可以被定義為由拮抗劑與結(jié)合配偶體相互作用所誘導(dǎo)的特定作用或功能的減少，可以包括別構(gòu)效應(yīng)。本文所用的"部分激動劑"是這樣一種物質(zhì)，它為其結(jié)合配偶體提供介于由任何公認(rèn)的激動劑活性標(biāo)準(zhǔn)所定義的完整或完全拮抗劑與激動劑之間的刺激水平?？梢哉J(rèn)識到，刺激作用和抑制作用是針對任何有待定義為激動劑、拮抗劑或部分激動劑的物質(zhì)或一類物質(zhì)而加以本質(zhì)定義的。本文所用的"固有活性"或"功效"涉及結(jié)合配偶體復(fù)合物的生物有效性的某種量度。關(guān)于受體藥理學(xué)，其中應(yīng)當(dāng)定義固有活性或功效的敘述將依賴于結(jié)合配偶體(例如受體/配體)復(fù)合物的敘述和與特定生物學(xué)結(jié)果有關(guān)的活性的考慮。例如，在有些情況下，固有活性可能因所涉及的特定第二信使系統(tǒng)而改變。參見Hoyer，D.和Boddeke，H.，/ye/"戶力ai7zaco/.Sc/.14(7):270-5(1993)。如果這類4又述的具體評價是相關(guān)的，它們在本發(fā)明的敘述中可能如何相關(guān)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見的/J23本文所用的受體的調(diào)節(jié)包括受體的激動作用、部分激動作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向激動作用。本文所用的其釋放受本文所述化合物介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)包括但不限于乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸鹽，本文所述化合物作為a4p2亞型的CNSNNRs的調(diào)節(jié)劑而起作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明化合物是手性的。本發(fā)明包括這些化合物所有的立體異構(gòu)形式(例如對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式)和其混合物。因此，本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物以及純的對映體或?qū)τ丑w/非對映體富集的混合物。本發(fā)明通式表示的化合物的各個異構(gòu)體及其任何完全或部分平衡的混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括上文所述通式表示的化合物的各個異構(gòu)體與其其中一個或多個手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的代表性化合物包括具體舉例和鑒定的那些化合物。為了避免產(chǎn)生疑問，本發(fā)明涉及任何一個本文所述的具體化合物?；衔镏苽浔景l(fā)明化合物可以使用多種合求方法學(xué)制備。方便地，它們可以通過受保護(hù)的氮雜二環(huán)羧酸(即，其中的胺官能團(tuán)通過合適的衍生化保持不反應(yīng))的衍生化制備。存在很多制備氮雜二環(huán)羧酸的方法，該氮雜二環(huán)羧酸用于制備本發(fā)明化合物。用于合成合適的3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷中間體的方法各不相同。例如，F(xiàn)lynn等，7Wra力e^Y/53(1):1-20(1996)，提供兩種合適地官能化3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的方法。這些參考中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。第一種方法涉及2-三甲基硅基甲基-2-丙烯-l-基乙酸酯與馬來酸二甲酯的鈀-催化[3+2]環(huán)化加成反應(yīng)。得到的二酯進(jìn)行急化，使用醋酸酐處理，并熱解生成稠合環(huán)酐，四氫-5-亞甲基-lH-環(huán)戊并[c]呋喃-l，3(3aH)-二酮。使用氨水處理，隨后使用乙酰氯環(huán)化，生成酰亞胺，四氫-5-亞甲基-lH-環(huán)戊并[c]吡咯-l，3(2H，2aH)-二酮。使用氫化鋁鋰還原和使用二碳酸二叔丁酯保護(hù)游離胺生成7-亞曱基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷。使用該亞甲基化合物，隨后的轉(zhuǎn)換是可能的。例如，7-亞曱基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷的臭氧分解會生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-酮?？蛇x擇地，使用硼烷隨后使用堿性過氧化氫水溶液處理7-亞曱基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷會產(chǎn)生7-(羥甲基)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷。通過有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任意數(shù)目的方法的該醇的氧化會生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸，其為合成本發(fā)明化合物的關(guān)鍵中間體。在第二種方法中，F(xiàn)lynn等(7Wra力ecTro/253(l):1-20(1996)),使用Pauson-Khand實驗方案生成合適地功能化的3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷。這個參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。在該方法中，N-boc-烯丙基炔丙基胺六羰基二鈷絡(luò)合物的環(huán)化(Becker和Flynn，7Wra嵐環(huán)49:5047-5054(1993))—步生成上述3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-酮。這個參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。該酮隨后轉(zhuǎn)化為其烯醇三氟甲磺酸酯(使用，例如，六甲基二硅基胺基鋰和N-(5-氯吡啶-2-基)-雙-三氟曱磺酰胺)，隨后鈀催化的甲氧甲?；磻?yīng)(例如，Peterson等，/.C力e頂.37:275-286(1994))會生成甲基3-Gk丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯。這個參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。該物質(zhì)可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為合成本發(fā)明化合物的關(guān)鍵中間體。例如，氫化會生成相應(yīng)的烷，甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯。然后除去叔丁氧羰基保護(hù)基(酸性條件)生成曱基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛垸-7-曱酸酯?？蛇x擇地，可以在溫和的堿溶液中水解甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯生成相應(yīng)的羧酸，3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-曱酸，其為合成本發(fā)明化合物的另一個關(guān)鍵中間體。生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-酮的另一方法報道于Dart等的PCTW004/016604中?！挂輦€參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成25教導(dǎo)通過引用并入本文。在該方法中，使用氫化鋁鋰將順式-四氫鄰苯二甲酰亞胺還原為相應(yīng)的胺，該胺隨后通過與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)被保護(hù)。然后該烯烴氧化斷裂(高碘酸鈉和催化的氧化釕(IV)水合物)生成順式-l-(叔丁氧羰基)-3，4-二(羧甲基)吡咯烷。與醋酸酐和醋酸鈉加熱生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-酮。生成3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷的方法可以各不相同。生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸的另一途徑描述于Flynn和Zabrowski，/.Org.55:3673-3674(1990)和Flynn等，r"ra/ec^o"e".，33(48):7281-82(1992)中。這些參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。在該途徑中，烯丙基丙二酸二乙酯首先碘化生成二乙基2-碘-2-烯丙基丙二酸酯。該丙二酸酯與N-(叔丁氧羰基)丙烯胺和雙(三丁錫)隨后進(jìn)行反應(yīng)，并隨后在三乙胺中加熱生成二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7,7-二甲酸酯。酸水解，伴隨自發(fā)性脫羧作用，以及隨后使用二碳酸二叔丁酯再保護(hù)胺生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸，其為本發(fā)明化合物的關(guān)鍵中間體。生成3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷的另一烯烴環(huán)化途徑描述于Minakata等，〃"er呵c/es，60:289-98(2003)中，其中使用氯胺-T和硝酸銀完成二乙基2，2-二烯丙基丙二酸酯的串聯(lián)環(huán)化。這個參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。得到的二乙基3-甲苯磺酰基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7,7-二甲酸酯可以在酸溶液中水解生成3-甲苯磺?；?3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酸，其可以用于制備本發(fā)明化合物。適合制備本發(fā)明化合物的3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物的合成方法可以各不相同。Speckamp等，re"a力eifro/227:3143-56(1971)以及Stetter和Reinartz，C力e瓜"e幾105(9):2773—2779(1972)描述了不同的N-保護(hù)的-4-哌啶酮吡咯烷烯胺與乙基oc-溴異丁烯酸酯或相應(yīng)的P，P'-二溴異丁酯縮合生成乙基N-保護(hù)的-3-氮雜-9-氧代-二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯。這些參考中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。通過相應(yīng)的腙或取代的腙(有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法)的中間狀態(tài)，9-位羰基隨后脫氧生成乙基N-保護(hù)的-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯。酯水解生成N-保護(hù)的-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸，其為合成本發(fā)明化合物的關(guān)鍵中間體。引入和除去叔丁氧羰基和其它胺保護(hù)基的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)，這個參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文?？梢酝ㄟ^多種手段實現(xiàn)氮雜二環(huán)羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物，所有手段都是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟習(xí)的。因此，具有酸穩(wěn)定的N-保護(hù)基的N-保護(hù)的3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸可以通過在強(qiáng)酸存在下與醇反應(yīng)直接轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酯。可選擇地，N-保護(hù)的3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸可以在偶合劑(脫水劑)，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下與醇反應(yīng)生成相應(yīng)的酯?？梢栽谒崦舾械腘-保護(hù)基存在下利用上文所述的后面的反應(yīng)。其他酯合成，例如利用相應(yīng)的酰氯或磺酸混合酸酐作為中間體的合成是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。許多這些反應(yīng)也適用于氮雜二環(huán)烯烴羧酸轉(zhuǎn)化為酯。將氮雜二環(huán)羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺的方法也是很多的。例如，N-保護(hù)的3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸和N-保護(hù)的3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸可以使用例如為肽合成而研發(fā)的偶合劑與多種胺直接偶合。這類試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)磷銀(B0P)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷基磷錯(PyB0P)、六氟磷酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N',N'-二(四亞甲基)脲鎮(zhèn)(HBPyU)、六氟磷酸0-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，r-四甲基脲銀(HBTU)、四氰磷酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，『-四甲基脲銀(TBTU)與(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺)(EDCI)和l-羥基苯并三唑(H0Bt)。其他偶合劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(例如，參見Kiso和Yajima，Peptides,pp39-91，AcademfxPress,SanDiego，CA(1995))。這個參考文紘中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用并入本文。在某些情況下，這些試劑作為聚合物支持變性劑是商業(yè)上可獲得的，其極大地促進(jìn)了偶合產(chǎn)物的分離。這類試劑的實例是聚苯乙烯結(jié)合的N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(PS-DCC)。將氮雜二環(huán)羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺的方法可以各不相同。因此，合適保護(hù)的氮雜二環(huán)烷羧酸可以轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的酰氯(例如使用草酰氯)。在合適的堿(通常為叔胺)存在下，酰氯與伯胺或仲胺反應(yīng)會生成酰胺。該反應(yīng)和許多上述反應(yīng)也適用于將氮雜二環(huán)烷羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺。將氮雜二環(huán)羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮的方法很多。因此，N-保護(hù)的3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸和N-保護(hù)的3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-甲酸可以通過酰氯(已經(jīng)描述)的中間狀態(tài)轉(zhuǎn)化為酮衍生物，其中酰氯與二烷基銅酸鋰或二烷基鎘試劑反應(yīng)?？蛇x擇地，該羧酸可以轉(zhuǎn)化為其N-曱基-N-曱氧基酰胺(如上文所述)，其容易與有機(jī)鋰試劑和格氏試劑生成酮。許多上述反應(yīng)也適用于將氮雜二環(huán)烯羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺。某些酮也可以通過酰氯與三甲基硅烷基重氮甲烷的反應(yīng)生成。這生成相應(yīng)的oc-重氮酮，其可以轉(zhuǎn)化為多種衍生物(例如ot-溴代酮)。法，所述化合物用適用于多種診斷用途的放射性同位素標(biāo)記。例如，使用上述方法，"C-胺與N-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酰氯或N-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰氯縮合，隨后除去叔丁氧羰基基團(tuán)，會生成適合用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)的化合物。治療方法本文所用的術(shù)語"預(yù)防，，或"防止"包括任何程度的降低疾病、障礙或病癥的進(jìn)展或延遲其發(fā)生。該術(shù)語包括提供針對特定疾病、障礙或病癥的保護(hù)作用以及改善疾病、障礙或病癥的復(fù)發(fā)。因此，另一方面，本發(fā)明提供治療患有或易于發(fā)展或經(jīng)歷NNR的復(fù)發(fā)或nAChR介導(dǎo)的障礙的受試者的方法。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以例如在患有CNS功能障礙的受試者中用于獲得有益的治療或預(yù)防作用。^如上所述，本發(fā)明化合物是CNS特有的a4^2NNR亞型調(diào)節(jié)劑，可以用于在患有或易患這種病癥或障礙的受試者中通過調(diào)節(jié)a4P2NNRs預(yù)防或治療多種病癥或障礙(包括CNS病癥或障礙)。該化合物具有選擇性結(jié)合cc4P2NNRs和表達(dá)煙堿藥理學(xué)的能力，例如作為所述的激動劑、部分激動劑、拮抗劑而起作用。例如，當(dāng)以有效量施用于需要其的患者時，本發(fā)明化合物提供某種程度地預(yù)防CNS障礙的進(jìn)展，即，提供保護(hù)作用、CNS障礙癥狀的改善或CNS障礙復(fù)發(fā)的改善或其組合。本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防這些類型的病癥和障礙，對于這些病癥和障礙其他類型的煙堿化合物已經(jīng)被提議或證實用作治療劑。參見，例如，上文之前所列的參考文獻(xiàn)，以及Williams等，Zn/g#譜戶e，ec.7(4):205(1994)，Arneric等，面/r"g齡.1(1):1-26(1995)，Arneric等，6^"./雄".腸w5(1):79-100(1996)，Bencherif等，/,戶力ai7i7"o7,279:1413(1996)，Lippiello等，/.戶力sr鵬co人^r/.7力e幾279:1422(1996)，Damaj等，/.戶力"則co人^r/.291:390(1999);Chiari等，y4/2e"Aes/o/og791:1447(1999)，Lavand'homme和Eisenbach，力/7e"力eW春91:1455(1999)，Holladay等，/.歸.C力e瓜40(28):4169-94(1997)，Bannon等，Sc/e,279:77(1998)，PCTW094/08992、PCTW096/31475、PCTW096/40682，和Bencherif等的美國專利第5，583，140號、Dull等的美國專利第5，597，919號、Smith等的美國專利第5，604，231號和Cosford等的美國專利第5，852,041號，其中關(guān)于這些治療的教導(dǎo)的公開內(nèi)容通過引用并入本文。-化合物和它們的藥物組合物用于治療或預(yù)防多種CNS障礙，其包括神經(jīng)變性障礙、神經(jīng)精神障礙、神經(jīng)障礙和成癮?；衔锖退鼈兊乃幬锝M合物可以用于治療或預(yù)防認(rèn)知缺陷和功能障礙、年齡相關(guān)等等；注意力障礙和癡呆，包括傳染原或代謝紊亂引起的那些；提供神經(jīng)保護(hù)；治療抽措和多發(fā)性腦梗塞；治療心境障礙、強(qiáng)迫癥和成-癮行為:；用于止痛；控制炎癥，例如細(xì)胞因子和核因子kB介導(dǎo)的；治療炎癥障礙；提供疼痛緩解和治療感染，作為抗感染藥物用于治療細(xì)菌、真菌和病毒感染。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以用于治療或預(yù)防的障礙、疾病和病癥為年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)、輕度認(rèn)知損傷(MCI)、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)、早老性癡呆、早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、阿爾茨海默氏病、非癡呆認(rèn)知損傷(CIND)、Lewy小體癡呆、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合征、血管性癡呆、Down綜合征、頭部創(chuàng)傷、外傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、瘋牛病和朊病毒病、中風(fēng)、局部缺血、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、精神分裂癥認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥認(rèn)知缺陷、帕金森氏綜合征，包括帕金森氏病、腦炎后帕金森氏綜合征、Gaum帕金森氏癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克病、亨廷頓病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動功能亢進(jìn)、進(jìn)行性核上性麻瘠、進(jìn)行性核上性輕癱、腿多動綜合征、瘋牛病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、運(yùn)動神經(jīng)元病(MND)、多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)、皮質(zhì)基底核變性癥、急性感染性多神經(jīng)炎(GBS)、和慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)、癲癇、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇、躁狂癥、焦慮、抑郁、月經(jīng)前焦慮、驚恐性障礙、貪食癥、厭食癥、發(fā)作性睡病、日間睡眠過多、雙相性障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫性障礙、爆怒爆發(fā)、對立違抗性障礙、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、藥物和酒精成癮、煙草成癮、肥胖癥、惡病質(zhì)、銀屑病、狼瘡、急性膽管炎、口瘡性口炎、潰瘍、哞喘、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、局限性回腸炎、痙攣性張力障礙、腹瀉、便秘、嚢炎、病毒性肺炎、關(guān)節(jié)炎，包括，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥、膿毒癥、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病、尿失禁、糖尿病和瘤形成。認(rèn)知損傷或功能障礙可能與精神病障礙或病癥相關(guān)，例如，神經(jīng)分裂癥和其它精神障礙(包括但不限于精神障礙、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙；妄想艱障礙、短時精神障礙、共有型精神障礙和";30般疾病導(dǎo)致的精神障礙)，癡呆和其它認(rèn)知障礙(包括但不限于輕度認(rèn)知損傷、早老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、年齡相關(guān)的記憶損傷、Lewy小體癡呆、血管性癡呆、AIDS癡呆綜合征、誦讀困難、帕金森氏綜合征，包括帕金森氏病、認(rèn)知損傷和帕金森氏病癡呆、多發(fā)性硬化癥認(rèn)知損傷、外傷性腦損傷引起的認(rèn)知損傷、一般疾病導(dǎo)致的癡呆)、焦慮癥(包括但不限于不伴有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、伴有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐性障礙史的廣場恐怖癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥和一般疾病導(dǎo)致的廣泛性焦慮癥)、心境障礙(包括但不限于嚴(yán)重抑郁性障礙、心境惡劣障礙、雙相抑郁、雙相躁狂癥、雙相I型障礙、與躁狂、抑郁或混合發(fā)作相關(guān)的抑郁癥、雙相II型障礙、循環(huán)性情感氣質(zhì)障礙和一般疾病導(dǎo)致的心境障礙)、睡眠障礙(包括但不限于睡眠障礙、原發(fā)性失眠、原發(fā)性嗜睡癥、發(fā)作性睡病、深眠障礙、夢魘癥、夜驚癥和夜游癥)、智力遲鈍、學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動技能障礙、交流障礙、全身性發(fā)育遲緩、注意力缺陷和破壞行為障礙、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙、嬰兒、兒童或成人喂養(yǎng)或進(jìn)食障礙、抽動障礙、排泄障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙(包括但不限于物質(zhì)依賴、物質(zhì)濫用、物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、酒精有關(guān)的病癥、苯丙胺或苯丙胺類似物相關(guān)障礙、咖啡因相關(guān)障礙、大麻相關(guān)障礙、可卡因相關(guān)障礙、致幻藥相關(guān)障礙、吸入劑相關(guān)障礙、煙堿相關(guān)障礙、阿片相關(guān)障礙、苯環(huán)利定或苯環(huán)利定類似物相關(guān)障礙、和鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮劑相關(guān)障礙)、人格障礙(包括但不限于強(qiáng)迫型人格障礙和沖動控制障礙)。上述病癥和障礙定義于例如美國精神病學(xué)協(xié)會DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第四版，TextRevision,華盛頓，DC,美國精神病學(xué)協(xié)會，2000中。還可以查閱該手冊中與物質(zhì)使用、濫用和依賴相關(guān)的癥狀和診斷特征的更多細(xì)節(jié)，并且該手冊中關(guān)于這些的部分通過引用并入本文。優(yōu)選地，疾病、…幛礙和病癥的治療或預(yù)防發(fā)生而沒有顯著的不良i副作用，所述副作用包括，例如，血壓和心律的顯著增加、對胃腸道的顯著負(fù)面作用和對骨骼肌的顯著作用。當(dāng)以有效量使用時，本發(fā)明化合物可以調(diào)節(jié)a4P2NNRs活性而沒有顯著的與表征人神經(jīng)節(jié)的煙堿亞型的相互作用，表現(xiàn)在它們?nèi)狈υ谀I上腺嗜鉻組織或骨骼肌中引起煙堿功能的能力，表現(xiàn)在它們?nèi)狈υ诒磉_(dá)肌肉類型煙堿受體的細(xì)胞標(biāo)本中引起煙堿功能的能力。因此，這些化合物能夠治療或預(yù)防疾病、障礙和病癥而不在神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉位點(diǎn)引起顯著的副作用相關(guān)活性。因此，相信施用所述化合物能夠提供治療窗，其中提供某些疾病、障礙和病癥的治療，并且避免某些副作用。就是說，有效劑量的所述化合物足以提供對所述疾病、障礙或病癥所需的作用，但不足以，即沒有足夠高的水平提供不需要的副作用。因此，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療，例如上述任何一項治療的用途。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療CNS障礙，例如上述障礙、疾病或病癥的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療輕度至中度阿爾海默茨型癡呆、注意力缺陷障礙、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷和精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。診斷應(yīng)用化合物可以用于診斷組合物中，例如探針，特別是當(dāng)它們經(jīng)過修飾以包括合適的標(biāo)記時。例如，探針可以用于測定特異性受體的相對數(shù)目和/或功能，特別是a4P2受體亞型。為此本發(fā)明化合物最優(yōu)選地是用放射性同位素部分，例如"C、18F、76Br、1231或1251標(biāo)記的。已給藥的化合物可以使用已知的適合所用標(biāo)記的檢測方法進(jìn)行檢測。檢測方法的實例包括正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)。上述放射性標(biāo)記用于PET(例如，"C、"F或"Br)和SPECT(例如"31)威像，"C的半衰期為約20.4分鐘，"F的半衰期為約109分鐘，1231的半衰期為約13小時，"Br的半衰期為約16小時。高特異性活性是使所選擇的受體亞型在非飽和濃度下可視化所需的。給藥劑量通常低于毒性范圍并且提供高對比度圖像。預(yù)期所述化合物能夠以非毒性水平給藥。劑量的確定是按照放射性標(biāo)記成像領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行的。參見，例如，London等的美國專利第5，969，144號。所述化合物可以使用已知的技術(shù)給藥。參見，例如，London等的美國專利第5，969，144號，該文獻(xiàn)關(guān)于這些技術(shù)的部分通過引用并入本文。所述化合物可以摻入其他成分，例如可用于配制診斷組合物的那些類型的成分的制劑組合物的形式給藥。用于實施本發(fā)明的化合物最優(yōu)選采用高純度形式。參見，Elmalch等的美國專利第5，853，696號。在化合物施用于受試者(例如人類受試者)后，該化合物在受試者體內(nèi)的存在可以成像并通過合適的技術(shù)定量以指示所選擇的煙堿性膽堿能受體亞型的存在、數(shù)量和功能性。除了人類以外，化合物還可以施用于動物，例如小鼠、大鼠、狗和猴。SPECT和PET成像可以利用任意合適的技術(shù)和儀器進(jìn)行。參見Villemagne等，In:Arneric等(Eds.)iVewro/7a/治'co〃/z/cAece/7tor5v戶力am2co/0^7a/7^/r力era;ez^2.cO;7;70rtw/2ifj.es,2JJ—^5^(7i^(^和Elmalch等的美國專利第5,853,696號中關(guān)于代表性成像技術(shù)的公開內(nèi)容；關(guān)于這些教導(dǎo)的文獻(xiàn)各自通過引用并入本文。放射性標(biāo)記的化合物以高親和性與選擇性nAChR亞型(例如ot4P2)結(jié)合，優(yōu)選地表現(xiàn)可忽略不計的與其他煙堿性膽堿能受體亞型(例如，與肌肉和神經(jīng)節(jié)有關(guān)的受體亞型)的非特異性結(jié)合。因此，所述化合物可以用作受試者體內(nèi)，特別是在腦內(nèi)，煙堿性膽堿能受體亞型的非侵入性成像劑，用于與多種CNS疾病和障礙有關(guān)的診斷。一方面，診斷組合物可以用在診斷例如人類患者的受試者疾病的方法中。該方法涉及給予患者可檢測標(biāo)記的本文所述化合物，檢測該化合物與所選擇的煙堿受體亞型<例:^'6t4P2受體亞型)的結(jié)合。使用診斷工具，例如PET和SPECT本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以使用本文所述放射性標(biāo)記化合物診斷多種疾病和障礙，其包括與中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的病癥和障礙。這類障礙包括多種CNS疾病和障礙，其包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂癥。這些和其他可以評價的代表性疾病和障礙包括本文以及Bencherif等的美國專利第5，952，339號中所述的那些，其整體通過引用并入本文中。另一方面，診斷組合物可以用于監(jiān)測受試者，例如人類患者的選擇性煙堿受體亞型的方法中。該方法涉及給予該患者可檢測標(biāo)記的本文所述化合物，檢測該化合物與所選擇的煙堿受體亞型(例如，oc4P2受體亞型)的結(jié)合。藥物組合物本發(fā)明藥物組合物摻合本發(fā)明化合物，當(dāng)本發(fā)明化合物以有效量使用時，與受試者的有關(guān)煙堿受體位點(diǎn)相互作用，作為治療和預(yù)防多種病癥和障礙的治療劑而起作用。這些藥物組合物向患有受影響障礙或表現(xiàn)受影響障礙的臨床表現(xiàn)的個體提供治療益處，因為當(dāng)組合物中的所述化合物以有效量使用時，可以(i)表現(xiàn)煙堿藥理學(xué)并影響有關(guān)煙堿受體位點(diǎn)，例如，作為活化煙堿受體的藥理學(xué)激動劑而起作用，或(ii)引起神經(jīng)遞質(zhì)分泌，并因此預(yù)防和抑制與這些疾病相關(guān)的癥狀。本發(fā)明化合物具有以下潛力(i)增加有需要的患者腦部煙堿性膽堿能受體的數(shù)量，(ii)表現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用，和(iii)當(dāng)以有效量使用時，不會導(dǎo)致顯著的不良副作用，例如，血壓和心律的顯著增加、對胃腸道的顯著負(fù)面作用或?qū)趋兰〉娘@著作用。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括有效量的本發(fā)明通式化合物及其鹽和溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明通式化合物，包括其鹽和溶劑化物，如本文所迷。載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，即與制劑的其他成分相容并且對藥物組合物的接受者是無害的意義。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供.制備藥物組合物的方法，其包括將本發(fā)明通式化合物，包括其鹽、溶劑化物或前藥與一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合?；衔锝o藥的方式可以各不相同。組合物優(yōu)選口服給藥(例如以在溶劑內(nèi)的液體形式，例如水性或非水性液體，或者在固體栽體中)。優(yōu)選的口服給藥組合物包括丸劑、片劑、膠嚢、膠囊形片劑、糖漿劑和溶液，包括硬明膠膠嚢和擇時釋放膠嚢。組合物可以配制成單位劑型，或者多劑量或亞單位劑量。優(yōu)選的組合物是液體或半固體形式?？梢允褂冒ㄒ后w藥物惰性載體(例如水或其他藥學(xué)可相容的液體或半固體)的組合物。這類液體和半固體的使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。組合物也可以經(jīng)由注射給藥，即通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)。靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的注射方法。用于注射的合適的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括5%葡萄糖溶液、鹽水和磷酸鹽緩沖液?；衔镆部梢酝ㄟ^輸注或注射給藥(例如在藥學(xué)可接受的液體或液體混合物中的混懸液或乳劑)。制劑也可以利用其他手段給藥，例如，直腸給藥。可用于直腸給藥的制劑，例如栓劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。化合物也可以通過下列方式給藥吸入(例如，以鼻用氣霧劑形式或采用Brooks等的美國專利第4，922，901號所述類型的遞送裝置，其公開的內(nèi)容整體引入本文)；局部(例如，以洗劑形式)、；或透皮(例如，使用透皮貼劑，使用商業(yè)上從Novartis和AlzaCorporation獲得的技術(shù)，或通過粉針劑)；或通過頰或鼻內(nèi)吸收。雖然以原始活性化學(xué)藥品形式給予化合物是可能的，但是優(yōu)選使每種化合物以藥物組合物或制劑形式存在以用于有效率和有效給藥。的。這些制劑的有用性可以取決于所使用的特定組合物和接受治療的特定受試者。例如，組合物可以片劑、硬明膠膠嚢形式或作為定時釋放膠嚢給藥。這些制劑可以含有液體載體，其可以為油性的、水性的、乳化的或者含有某些適于給藥方式的溶劑。本文所述的藥物組合物可以間歇、或以漸增的、連續(xù)的、恒定的或受控的速率向溫血動物(例如，哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、牛或猴)給藥，但是有利地是優(yōu)選給予人類。另外，藥物組合物給藥的天數(shù)和每天的次數(shù)可以各不相同。化合物的合適劑量是有效預(yù)防障礙的癥狀發(fā)生或者治療患者患有的障礙的某些癥狀的量。"有效量，，、"治療量"或"有效劑量"是指該量足以引起所需的藥理或治療作用，從而有效預(yù)防或治療該障礙。因此，當(dāng)治療CNS障礙時，化合物的有效量是足以穿過受試者的血腦屏障、與受試者腦中有關(guān)受體位點(diǎn)結(jié)合并且調(diào)節(jié)有關(guān)煙堿受體亞型活性(例如，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而有效預(yù)防或治療該障礙)的量。障礙的預(yù)防表現(xiàn)為延遲障礙癥狀的發(fā)生。障礙的治療表現(xiàn)為與該障礙有關(guān)的癥狀的減少或者障礙癥狀復(fù)發(fā)的改善。有效劑量可以各不相同，取決于例如患者的狀況、障礙癥狀的嚴(yán)重度和藥物組合物給藥的方式的因素。對于人類患者，典型化合物的有效劑量通常要求以足以調(diào)節(jié)疾病有關(guān)受體的量施用化合物以影響神經(jīng)遞質(zhì)(例如多巴胺)釋放，但該量應(yīng)當(dāng)不足以誘導(dǎo)任何顯著程度的對骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的作用?；衔锏挠行┝慨?dāng)然會因患者而異，但是一般包括的量從出現(xiàn)CNS作用或者其他所需治療作用的量開始，但是低于觀察到肌肉和神經(jīng)節(jié)作用的量。ij常，以有效量給藥的化合物需要以小于5mg/kg患者體重的量給藥。通常，化合物可以小于約lmg/kg患者體重至小于約100/ig/kg患者體重，和偶爾約10ug/kg至小于約100ug/kg患者體重的量給藥。上述有效劑量通常代表作為單劑量給藥或者作為在24小時內(nèi)一次或多次劑量給藥的量。對于人類患者，化合物的有效量要求以至少約1,但不超過約1000，和經(jīng)常不超過500mg/24小時/患者的量給藥?？梢允褂糜米髟\斷劑的組合物，如Elmalch等的美國專利第5，853，696號和London等的美國專利第5，969，144號中所述，其內(nèi)容通過引用并入本文中?；衔镆部梢灾苿┙M合物的形式給藥，制劑組合物摻入其他成分，例如用于配制診斷組合物的那些類型的成分。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防受試者中NNR或nAChR介導(dǎo)的障礙的聯(lián)合治療。該聯(lián)合治療包括給予患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物以及一種或多種其他治療，包括化學(xué)治療、放射治療、基因治療或免疫治療。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與其他治療性化合物聯(lián)合給藥。特別地，本發(fā)明化合物可以有利地與下列藥物聯(lián)合使用其他NNR配體(例如伐尼克蘭)、抗氧化劑(例如自由基清除劑)、抗菌劑(例如青霉素抗生素)、抗病毒劑(例如核苷類似物、例如齊多夫定和阿昔洛韋)、抗凝藥(例如華法林)、抗炎藥(例如NSAIDs)、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑(例如用于手術(shù)的)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊和加蘭他敏)、抗精神病藥(例如氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平和喹硫平)、免疫抑制劑(例如環(huán)孢素和甲氨蝶呤)、神經(jīng)保護(hù)劑、類固醇(例如類固醇激素)、皮質(zhì)激素(例如地塞米松、潑尼松和氬化可的松)、維生素、礦物質(zhì)、營養(yǎng)制品、抗抑郁藥(例如丙米喚、氟西汀、帕羅西汀、依他普侖、舍曲林、文拉法辛和度洛西汀)、抗焦慮劑(例如阿普唑侖和丁螺環(huán)酮)、抗驚厥藥(例如苯妥英和加巴噴丁)、血管舒張藥(例如哌唑嗪和西地那非)、情緒穩(wěn)定劑(例如丙戊酸鹽和阿立哌唑)、抗癌藥(例如抗增殖藥)、抗高血壓藥(例如阿替洛爾、可樂定、氨氯地平、維拉帕米和奧美沙坦)、緩瀉藥、多庫酯鈉膠嚢劑、利尿藥(例如呋塞米)、解痙藥(例如雙環(huán)胺)、抗運(yùn)動障礙藥和抗?jié)兯幬?例如艾美拉唑)。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或與其他治療劑，包括本發(fā)明其他化合物聯(lián)合使用。這類藥物活性劑的組合可以一起或分開給藥，當(dāng)分開給藥時，可以同時或以任意順序連續(xù)給藥?？梢赃x擇化合物或藥物的量和相對的給藥時間以便實現(xiàn)所需的治療作用。本發(fā)明通式化合物，包括其鹽或溶劑化物與其他治療劑的聯(lián)合給藥可以通過伴隨給予(1)包含兩種化合物的單一藥物組合物；或(2)各自包含一種化合物的分開的藥物組合物來進(jìn)行組合?？蛇x擇地，可以順序方式分開給予組合物，其中首先給子一種治療劑，再給予其他治療劑，或者反之亦^。逸種順序給藥可以在時間上可以相近或相隔較遠(yuǎn)。本發(fā)明化合物可以用于治療多種障礙和病癥，并且因此，本發(fā)明化合物可以與用于治療和/或預(yù)防這些障礙或病癥的多種其他合適的治療劑聯(lián)合使用。提供下列實施例以闡述本發(fā)明，并且不應(yīng)被視為對本發(fā)明的限制。在這些實施例中，除非另外指明，所有份數(shù)和百分比以重量計?？s寫列表本文所用縮寫的下列定義用于澄清而非限制所定義的術(shù)語。如果本文所用的特定術(shù)語沒有被明確地定義，該縮寫術(shù)語不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是模糊的。相反，縮寫在本領(lǐng)域可接受的含義內(nèi)使用。THF(四氫呋喃)DIPEA(二異丙基乙胺)DMF(二甲基甲酰胺)HBTU(六氟磷酸0-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲錯)DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡咬)CMA90(氯仿甲醇氨水(90:9:l))DCC(N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺)PS-DCC(聚苯乙烯結(jié)合N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺)HOBt(l-羥基苯并三唑)TFA(三氟乙酸)HPLC(高效液相色鐠法)MLA(甲基牛扁亭堿)NOR(新物體認(rèn)知)ND(未測定)氚，使用放射性氫標(biāo)記DA氖放射標(biāo)記的多巴胺MLA氮放射標(biāo)記的甲基牛扁亭堿QNB氚放射標(biāo)記的二苯羥乙酸-3-喹嚀環(huán)酯oC86Rb+AIDSCaCl2CiCNSC02DAEC5oEDTApggGF/BhHEPESHIVHTSIC5。KC1KH2P04KiMmg/JgMgCl2MinM1攝氏度放射性銣獲得性免疫缺陷綜合征氯化鉤居里中樞神經(jīng)系統(tǒng)二氧化碳多巴胺引起半數(shù)最大應(yīng)答的藥物濃度乙二胺四乙酸最大效應(yīng)克當(dāng)經(jīng)歷加速度時身體受到的力的單位玻璃纖維濾膜，孔徑B小時4-(2-羥乙基)-l-哌嚷乙烷磺酸人免疫缺陷病毒高通量篩選抑制50%活性的濃度氯化鉀磷酸二氫鉀竟?fàn)幬镆种品派渑潴w結(jié)合的平衡解離常數(shù)摩爾毫克微克氯化鎂分鐘毫升微升.MLA甲基牛扁亭堿mM毫摩爾luM微摩爾mmol亳摩爾Na2,4磷酸氫二鈉nAChR煙堿乙酰膽堿受體nAChRs煙堿乙酰膽堿受體NaCl氯化鈉納摩爾腿神經(jīng)元煙堿受體腿s神經(jīng)元煙堿受體NOR新物體認(rèn)知NSAIDs非甾體抗炎藥物PBS磷酸鹽緩沖鹽水PET正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)PH有效氫離子濃度的負(fù)對數(shù)PMSF苯曱磺酰氟QNB二苯乙醇酸-3-會寧環(huán)酯SPECT單光子發(fā)射計算機(jī)斷層攝影術(shù)生物學(xué)測定實施例1:結(jié)合在CNSnAChRs上的方文射性配體oc402nAChR亞型將稱重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和攝取由PMINutritionInternational,Inc.提供的食物。用70%002麻醉動物，然后斷頭處死。取出大腦并且放在冰冷的平臺上。取出大腦皮層并且放入20體積(重量體積)的冰冷的制備緩沖液(137mMNaCl，10.7mMKCl，5.8mMKH2P04，8mMNa2HPO020mMHEPES(游離酸)，5mM多典乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4);加入溶于甲醇至100最終濃度的PMSF并且通過Polytron勻化混懸液。在4X:下以l8，000xg將勻化物離心20分鐘并且將所得沉淀重新混懸于20體積的冰冷水中。在冰上培育60分鐘后，通過在4'C下以18，000xg離心20分鐘收集新的沉淀。將最終沉淀重新混懸于10體積的緩沖液中并且儲存在刁0'C下。在測定當(dāng)天，融化組織，以18，000xg離心20分鐘，然后重新混懸于冰冷的PBS(Dulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水，138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HPO"0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco,pH7.4)中至最終濃度為約4mg蛋白質(zhì)/mL。通過Lowry等，/."/o厶C/e瓜193:265(1951)的方法，使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測定蛋白質(zhì)。使用Romano等，5W,e210:647(1980)和Marks等，淑.戶/ai7Zaco/.30:427(1986)的方法的改進(jìn)方法測定[3H]煙堿結(jié)合。[3H]煙堿(比放射性-81.5Ci/mmol)由羅ResearchProducts獲得。在4X:下使用3小時培育測定[3H]煙堿結(jié)合。在48孔微量滴定板中進(jìn)行培育并且在300jaL最終培育體積中包含約400jag蛋白質(zhì)/孔。培育緩沖液為PBS并且PH]煙堿的最終濃度為5nM。通過在4'C下使用BrandelTissueHarvester在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。用冰冷緩沖液(3x1mL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括10|iM非-放射性L-煙堿(AcrosOrganics)測定非-特異性結(jié)合。通過在選擇的孔中包括7種不同濃度的受試化合物測定對nn煙堿結(jié)合的抑制。對每種濃度均按照一式三份重復(fù)。估計ICs。值作為抑制5Q。/。特異性rH]煙堿結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等萬/oc力e邁.戶力ar邁aco/.22:3099(1973)的方法，由I"值計算以nM報導(dǎo)的抑制常數(shù)(Ki值)。oc7nAChR亞型將稱重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和攝取由PMINutritionInternational,Inc.提供的食物。用70%0)2麻醉動物，然后斷頭處死。取出大腦并且放在冰冷的平臺上。取出海馬體并且放入10體積(重量體積)的水冷的制備緩沖液(137mMNaCl，10.7mMKCl，5.8rnMKH2P04，8mMNa2HP04，20mMHEPES(游離酸)，5mM橫乙酰胺，1.6mMEDTA,pH7.4);加入溶于甲醇至100juM最終濃度的PMSF并且通過Polytron勻化組織混懸液。在4C下以18，000xg將勻化物離心20分鐘并且將所得沉淀重新混懸于IO體積的冰冷水中。在冰上培育60分鐘后，通過在4t:下以18，000xg離心20分鐘收集新的沉淀。將最終沉淀重新混懸于io體積的緩沖液中并且儲存在-20t:下。在測定當(dāng)天，融化組織，以18，000xg離心20分鐘，然后重新混懸于冰冷的PBS(Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水，138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCh，Invitrogen/Gibco,pH7.4)中至最終濃度為約2mg蛋白質(zhì)/mL。通過Lowry等，/."/o人C力e瓜193:265(1951)的方法，使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測定蛋白質(zhì)。使用Davies等，^e〃/"o/7力ar邁aco人38:679(1999)的方法的改進(jìn)方法測定。H]MLA的結(jié)合。卩H]MLA(比放射性=25-35Ci/mmo1)由Tocris獲得。在21'C下使用2小時培育測定[3H]MLA的結(jié)合。在48孔微量滴定板中進(jìn)行培育并且在300^L最終培育體積中包含約200pg蛋白質(zhì)/孔。培育緩沖液為PBS并且[3H]MLA的最終濃度為5nM。通過在室溫下4吏用BrandelTissueHarvester在玻璃纖維濾膜(GF/B,Brandel)上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。在室溫下用pbs(3x1mL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括50ijM非-放射性MLA測定非-特異性結(jié)合。結(jié)合的抑制:對每種濃度均按照:k三份重復(fù):估計ICs。值作為抑制50%特異性[3H]MLA結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等A/oc/e瓜尸力a簡co7.22:3099-3108(1973)的方法，由I"值計算以nM報導(dǎo)的抑制常數(shù)(Ki值)。實施例2:多巴胺釋放的測定使用由大鼠大腦獲得的紋狀體突觸體，按照Rapier等，/.iVe:/roc力e瓜54:937(1990)所述的操作步驟測定多巴胺釋放。將稱重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和攝取由PMINutritionInternational,Inc.提供的食物。用70°/。c02麻醉動物，然后斷頭處死?？焖偃〕龃竽X并且剖離紋狀體。匯集來自2只大鼠各自的紋狀體組織并且使用玻璃/玻璃勻化器在包含5mMHEPES，pH7.4的冰冷的0.32M蔗糖(5mL)中勻化。然后以1，000xg將組織離心10分鐘。棄去沉淀并且以12,000xg將上清夜離心20分鐘。將所得沉淀重新懸浮于包含單胺氧化酶抑制劑的灌注緩沖液(128mMNaCl，1.2mMKH2P04，2.4mMKC1，3.2mMCaCl2，1.2mMMgSO"25mMHEPES，1mM抗壞血酸，0.02mM鹽酸帕吉林和10mM葡萄糖，pH7.4)中且以25,000xg離心15分鐘。將最終的沉淀重新懸浮于灌注緩沖液(1.4mL)中以便立即使用。在37'C下將突觸體懸浮液培育10分鐘以便恢復(fù)代謝活性。加入最終濃度0.1uM的PH]多巴胺(PH]DA，比放射性=28.0Ci/mmol，NENResearchProducts)并且將該混懸液在37。C下再培育10分鐘。將組織(50mL)和灌注緩沖液(100jliL)的等分部分裝入BrandelSuprafusionSystem(series2500，Gaithersburg,MD)的超灌注室。在8分鐘的洗滌時間將灌注緩沖液(室溫)以3mL/分鐘的速率泵入所述的室。然后將測試化合物(10jaM)或煙堿(10jaM)施用于灌注流中40秒。在整個實驗中從每個室中連續(xù)采集級分(每次12秒)以便捕荻基礎(chǔ)釋放和激動劑-誘導(dǎo)的峰值釋放并且在激動劑施用后重新建立基線。將灌注液直接采集入閃爍瓶，向其中加入閃爍液。通過閃爍計數(shù)對釋放的[3H]M進(jìn)行定量。對每個室而言，將峰的積分面積對其基線歸一化。將釋放表示為使用等濃度的L-煙堿獲得的釋放百分比。在每次測定中，使用2-3個室重復(fù)每種測試化合物；求重復(fù)的平均值。如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。測定各化合物的最大活化(Emax)，將其作為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還定義了產(chǎn)生,異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。實施例3:選擇性與外周nAChRs人肌肉nAChR亞型上的相互作用對來源于環(huán)胎性橫紋肌肉瘤的人克隆系TE671/RD建立肌肉-型nAChRs活化(Stratton等，Carcinogen10:899(1989))。這些細(xì)胞表達(dá)具有與肌肉型nAChR類似的藥理學(xué)特性(Lukas，/.戶/ar鵬co/.7%er.251:175(1989))，電生理學(xué)特性(Oswald等，腸入Ze".96:207(1989))，和分子生物學(xué)特性(Luther等，/.9:1082(1989))的受體。按照常規(guī)方案將TE671/RD細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等，脂.CW/.腸，c/.2:52(1991)和Bencherif等，/.戶力證aco厶^T.r力er.257:946(1991))。在具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50，000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle，s培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞801;匚合時，將它們涂布于12孔聚苯乙烯平板(Costar)。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到100%匯合率時進(jìn)行實驗。使用86Rb+流量，按照Lukas等，j/a/.A/oc力e邁.175:212(1988)所述的方法檢測煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在實驗的當(dāng)天，從孔中輕輕取出生長培養(yǎng)基并且將包含氯化86銣的生長培養(yǎng)基(10、Ci/mL)加入到各孔中。將細(xì)胞在37。C下培育最少3小時。在加栽期后，除去過量的"Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKC1，1.47mMKH2P0"&1德Na^P04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗滌細(xì)胞兩次，注意不要破壞細(xì)胞。接下來，使細(xì)胞接觸100jaM的測試化合物、100jiM的L-煙堿(AcrosOrganics)或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出包含釋放的"Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計數(shù)器測定釋放的放射性。在每次測定中，每個點(diǎn)重復(fù)兩次，取平均值。將"Rb+的釋放量與陽性對照(100jLiML-煙堿)和陰性對照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測定與L-煙堿釋放相比的釋放百分比。如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。測定各化合物的最大活化(Emax)，將其作為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還測定了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。對大鼠神經(jīng)節(jié)nAChR亞型的相互作用對嗜鉻細(xì)胞瘤克隆系PC12建立大鼠神經(jīng)節(jié)nAChRs的活化，所述的嗜鉻細(xì)胞瘤克隆系PC12為來源于大鼠腎上腺髓質(zhì)的神經(jīng)嵴來源的連續(xù)克隆細(xì)胞系。這些細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)樣nAChRs(參見Whiting等，y"盯e327:515(1987);Lukas,/尸力ar則co/.7Tzer.251:175(1989);Whiting等,艇Ara//2to.10:61(1990))。按照常規(guī)方案將大鼠PC12細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等，#。/.Ce/7.Wei/ro"/.2:52(1991)和Bencherif等，/.P力ar則co厶257:946(1991))。在具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50，000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle，s培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞80°/。匯合時，將它們涂布于12孔Nunc平板(Nunclon)中并且用0.03。/。聚-L-賴氨酸(Sigma,溶解于100mM硼酸中)包被。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到80%匯合率時進(jìn)行實驗。使用86Rb+流量，按照Lukas等，Woc力e邁.175:212(1988)所迷的方法檢測煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)珠能。:在實驗的當(dāng)天，從孔中輕輕取出生長培養(yǎng)基并且將包含氯化86銣的生長培養(yǎng)基(106pCi/fflL)加入到各孔中。將細(xì)胞在37C下培育最少3小時。在加載期后，除去過量的"Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47raMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCh，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗滌細(xì)胞兩次，注意不要破壞細(xì)胞。接下來，使細(xì)胞接觸100jLiM的測試化合物、100juM的L-煙堿或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出包含釋放的"Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計數(shù)器測定釋放的放射性。在每次測定中，每個點(diǎn)重復(fù)兩次，取平均值。將"Rb+的釋放量與陽性對照(100niM煙堿)和陰性對照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測定與L-煙堿釋放相比的釋放百分比。如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。測定各化合物的最大活化(Emax)作為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還測定了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。對人神經(jīng)節(jié)nAChR亞型的相互作用細(xì)胞系SH-SY5Y為通過依次亞克隆親代細(xì)胞系SK-N-SH衍生的連續(xù)系，所述的親代細(xì)胞系最初由人外周成神經(jīng)細(xì)胞瘤獲得。SH-SY5Y細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)樣nAChR(Lukas等，Ce7厶Ve"rosc/.4:1(1993))。'按照常規(guī)方案將人SH-SY5Y細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等，#。/.Ce".腸，cA2:52(1991)和Bencherif等，/.五單r力e二257:946(1991))。在具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50，000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle，s培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞80%匯合時，將它們涂布于12孔聚苯乙烯平板(Costar)中。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到100°/。匯合率時進(jìn)行實驗。使詢"Rb+流量,按照Lukas等，5/oc嵐:L75:磁(1988)所述的方法檢測煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在實驗的當(dāng)天，從孔中輕輕取出生長培養(yǎng)基并且將包含氯化86銣的生長培養(yǎng)基(106jaCi/mL)加入到各孔中。將細(xì)胞在37。C下培育最少3小時。在加載期后，除去過量的"Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(138mMNaCl,2.67mMKCl，1.47mMKH2P04,8.1mMNa2HP04,0.9mMCaCl2，0.5mMMgCh，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗滌細(xì)胞兩次，注意不要破壞細(xì)胞。接下來，使細(xì)胞接觸100jaM的測試化合物、100)iM的煙堿或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出包含釋放的"Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計數(shù)器測定釋放的放射性。在每次測定中，每個點(diǎn)重復(fù)兩次，取平均值。將"Rb+的釋放量與陽性對照(100MM煙堿)和陰性對照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測定與L-煙堿釋放相比的釋放百分比。如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。測定各化合物的最大活化(Emax)，將其作為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還測定了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。實施例4:與非-煙堿性受體結(jié)合的測定毒苯堿性M3亞型來源于環(huán)胎性橫紋肌肉瘤的人克隆系TE671/RD(Stratton等，Carc//oge/10:899(1989))用于確定與毒覃堿性M3受體亞型的結(jié)合。正如通過藥理學(xué)研究(Bencherif等，/.戶力ar邁aco人77e八257:946(1991)和Lukas，/.戶力謹(jǐn)aco厶加7Ter.251:175(1989))、電生理學(xué)研究(Oswald等，腸，c/.Ze〃.96:207(1989))和分子生物學(xué)特性(Luther等，/.腸，c/.9:1082(1989))所證實的，這些細(xì)胞表達(dá)肌肉樣煙堿性受體。按照常規(guī)方案將TE671/RD細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等，W.Ce/人^e"ro"/.2:52(1991)和Bencherif等，/.戶力ar則co厶fA77.7力er.257:946(1991))。使它們在20-150mm組織培養(yǎng)物處理的平板上生長至匯合。然后取出培養(yǎng)基并使用80mli承BS(Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水，138mMNaGl，2.67aMKC1,1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)刮取細(xì)胞，然后以1000rpm離心10分鐘。然后抽吸出上清液并且將沉淀儲存在-WC下至使用為止。在測定當(dāng)天，融化沉淀，使用PBS重新混懸并且以l8，000xg離心20分鐘，然后重新混懸于PBS至最終濃度為約4mg蛋白質(zhì)/mL并且通過Polytron勻化。通過Lowry等，/.193:265(1951)的方法，使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測定蛋白質(zhì)。使用Bencherif等，/.戶力ar邁aco/.A,;,r力er.257:946(1991)的方法的改進(jìn)方法測定[3H]QNB的結(jié)合。[3H]QNB(比放射性=30-60Ci/mmol)由NENResearchProducts獲得。在4'C下使用3小時培育測定PH]QNB的結(jié)合。在48孔微量滴定板中進(jìn)行培育并且在300juL最終培育體積中包含約400yg蛋白質(zhì)/孔。培育緩沖液為PBS并且[3H]QNB的最終濃度為lnM。通過在4。C下^f吏用BrandelTissueHarvester在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入包含Q.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。用冰冷緩沖液(3x1mL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括10MM非-放射性阿托品測定非-特異性結(jié)合。結(jié)合的抑制。對每種濃度均按照一式三份重復(fù)。評價ICs。值將其作為抑制50%特異性[3H]QNB結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等"/oc力e邁.尸力ar邁aco/.22:3099(1973)的方法，由ICs。值計算以nM報導(dǎo)的抑制常數(shù)(Ki值)。合成實施例提供下列合成實施例以闡述本發(fā)明，并且不應(yīng)被視為對本發(fā)明的限制。在這些實施例中，除非另外指明，所有份數(shù)和百分比以重量計。除非另外指明，使用的所有試劑和溶劑是由商業(yè)來源獲得的并且所有反應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行。實施例5:3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸的合成使用下列操作步驟合成中間體3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸。二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯按照Flynn和Zabrowski，/.^rg.C力e邁.55:3673—3674(1990)烯丙基丙二酸二乙酯(18.0g，90.0mmol)溶解于四氫呋喃(THF)(50mL)。向反應(yīng)中加入氫化鈉(11.5g，288mmol，60%分散于油)。在室溫下攪拌下30分鐘后，加入N-碘代琥珀酰亞胺(21.9g，917.2mmo1)的THF(100mL)溶液，反應(yīng)在室溫下在黑暗處攪拌15分鐘。將反應(yīng)傾倒在100g硅膠上。使用400mL醚稀釋內(nèi)含物并使用玻璃棒攪拌。然后通過燒結(jié)漏斗中的硅膠(IOOg)床過濾內(nèi)含物。使用醚(4x400mL)洗滌硅膠。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物的濾液生成二乙基2-烯丙基-2-碘代丙二酸酯，為淺黃色橙色液體，其立即用于接下來的反應(yīng)。二乙基2-烯丙基-2-碘代丙二酸酯和N-W又丁氧羰基)丙烯胺(20.8g，132mmol)溶解于苯(300mL)中。向反應(yīng)中加入二(三丁基錫)(3.6mL，7.1mmol)，反應(yīng)暴露于太陽燈(GE，275W)下35分鐘。移除光源，向反應(yīng)中加入二異丙基乙胺(100inL)，在回流下混合物加熱過夜。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水(2QQinL)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))并通過硅膠柱色譜純化，得到13.0g(40.6%來自于烯丙基丙二酸二乙酯)為油的二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯。3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸向二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7，7-二曱酸酯(10.5g，29.5mmol)中加入水(25mL)和濃(12N)鹽酸(75mL)?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物溶解于水(10mL)中，使用10%碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至pH8。加入在叔丁醇(60mL)中的二碳酸二叔丁酯(8.5g，39mmol)，并且反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。向反應(yīng)中加入乙酸乙酯(100mL)并且使用2M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至pH3。使用乙酸乙酯(200mL)萃取水層。使用水(2x200mL)和鹽水(lQ()mL)洗滌有機(jī)層，干燥(無水硫酸鈉)，濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))，并使用硅膠柱色鐠純化，生成5.1g的3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸，為白色固體CHNMR(CDC13，300MHz):53.59-3.40(m，2H)，3.36-3.05(m，2H)，3.02-2.76(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.24-2.04(m，2H)，1.85-1.66(m，2H)，1.46(s，9H);MS(m/z):256(M+l)，200(M+1-56))。實施例6:N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛烷-7-曱酰胺的合成向3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸(0.930g,3.65mmol)、N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.71g，7.3mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(3.24mL，18.3mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(DMF)(50mL)中的混合物加入0-(苯并三唑-l-基)-N，N，『，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(2.07g，5.48mmol)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)并使用乙酸乙酯(IOOmL)萃取。使用水(200mL)洗滌有機(jī)層，無水硫酸鈉千燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并通過硅膠快速柱色語純化，得到(T.94g(產(chǎn)率86%)的N-曱氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，為油CHNMR(CDCU300MHz):53.69(s，3H)，3.6-3.42(m，2H)，3.36-3.05(m，3H)，3.18(s,3H)，2.82-2.57(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)，1.46(d，9H);MS(m/z:299(M+l),243(M+l-56))。實施例7:3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸的酮衍生物方法A:3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷某些?；?酮)類似物可以由3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷^7-曱酸通過N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺衍生物與芳基鋰和烷基鋰試劑的反應(yīng)而制備。下述操作步驟是示例性的。2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮三氟醋酸鹽在-78。C下使用正丁基鋰(n-BuLi)溶液(2.5M己烷溶液，0.85mL，2.1mmol)處理2-溴呋喃(0.295g，2.00mmol)的THF(15mL)溶液，混合物攪拌1小時。加入N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺(0.60g，2.0mmol)的THF(3mL)溶液，混合物加熱至環(huán)境溫度8小時。反應(yīng)物用水(O.5mL)淬滅，使用乙酸乙酯稀釋(20mL)，無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物在硅膠柱上純化，使用含乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到反式異構(gòu)體的樣品(?；谶量┩榄h(huán)的反式)(O.12g,第一洗脫物)、順式異構(gòu)體(在吡咯烷環(huán)的順式)(O.17g,第二洗脫物)的樣品和異構(gòu)體的混合物(O.1g)，占62%的總產(chǎn)率。分離的樣品脫保護(hù)并通過在二氯甲烷(5mL)中與三氟乙酸(TFA)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為它們的三氟醋酸鹽，隨后使用乙腈和0.05VTFA水溶液作為流動相通過HPLC純化，生成反式-2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸鹽(0.065g)，順式-2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮三氟醋酸鹽(O.106g)與順式和反式異構(gòu)體的混合物(O.075g)(反式異構(gòu)體的^NMR(CD30D，300MHz):S7.81(dd，J-1.71，0.73Hz，1H)，7.43(dd，J-3.42，0.73Hz，1H)，6.66(dd，J=3.66，1.71Hz，1H)，3.89-3.78(nf，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.28-2.95(m，4H)，2.19-2.10(m,2H)，1.94-1.85(m，2H);MS(m/z):206(M+l);順式異構(gòu)體的NMR(CD30D,300MHz):57.81(dd，J-1.71，0.73Hz，1H)，7.43(dd，J=3.66，0.73Hz，1H)，6.66(dd，J=3.66,1.71Hz,1H)，3.83-3.72(m,1H)，3.39-3.32(m，2H)，3.25-3.19(m，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.39-2.28(m,2H)，1.81-1.70(m，2H);MS(m/z):206(M+1))。使用與上述相似的操作步驟制備多種?；?酮)衍生物，包括表1中的化合物。在某些情況下，順式/反式異構(gòu)體是色譜分離的，在其他情況下它們不是分離的。s<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>方法B:某些其他?；苌?酮)可以通過N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺與卣化烷基鎂試劑(格氏試劑)反應(yīng)制備。下述操作步驟是示例性的。環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮三氟醋酸鹽在0。C下向N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺(0.20g，0.67mmol)的THF(4.0mL)溶液中加入環(huán)丙基溴化鎂(O.50M乙醚溶液，5.4mL，2.7mmol)的溶液，并且并且反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)物使用2%乙酸水溶液(10mL)淬滅，使用乙酸乙酯萃取(20mL)水相。干燥有機(jī)萃取物(無水硫酸鈉)，濃縮并使用硅膠柱色譜純化，使用含乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到兩種純的順式(后洗脫物)和反式(先洗脫物)異構(gòu)體(分別為0.06g和0.07g)(總產(chǎn)率69%)。分離的異構(gòu)體脫保護(hù)并通過與在二氯曱烷(5mL)中的三氟乙酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為它們的三氟醋酸鹽，然后使用乙腈和0.05%TFA水溶液作為流動相通過HPLC純化，生成反式-環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸鹽(O.026g)，順式-環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸鹽(O.023g)，為油(反式異構(gòu)體的^NMR(CD30D，300MHz):S3.59-3.40(m，2H)，3.37-3.29(m，1H)，3.02-2.90(m,4H)，2.16-2.03(m，3H)，1.87-1.80(m，2H)，0.96-0.91(m，4H);MS(m/z):180(M+l);順式異構(gòu)體的^NMR(CD3OD，300MHz):S3.38-3.21(m，3H)，3.18-3.14(m，2H)，3.04-2.94(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.15-2.07(m，1H)，1.72-1.61(m,2H)，0.97-0.91(m，4H);MS(m/z):180(M+1))。使用與上述相似的操作步驟制備多種?；?酮)衍生物，包括表2中的化合物。通常順式/反式異構(gòu)體沒有被分離。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>方法C:某些?；苌?酮)可以通過3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰氯與三甲基硅烷基重氮甲烷反應(yīng)，隨后變換制備。下述操作步驟示例性的。1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-l-乙酮向3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.580g，2.27mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液加入草酰氯(1.45g，11.4畫l)和1滴的DMF。反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，并將酰氯溶解于乙醚-乙腈(20mL，9:1)中。加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，3.5mL，7.0mraol)的溶液，并且反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，并將得到的黃色油溶解于乙醚中(20mL)。在劇烈攪拌下快速加入氫溴酸水溶液(47%，1.0mL)。l分鐘后，反應(yīng)物用固體碳酸氫鈉(l.0g)淬滅，混合物攪拌15分鐘。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液并使用硅膠柱色鐠純化，使用20-30%含乙酸乙酯的己烷洗脫，生成0.54g(產(chǎn)率74%)的1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛-7-基)-2-溴-l-乙酮，為油(順式/反式混合物)CH腿(CDCU300MHz):S3.94和3.92(s，2H)，3.58-3.10(m,5H)，2.82-2.63(m，2H)，2.23-2.00(m，2H)，1.84-1.62(m，2H)，1.45和1.44(s,9H)。MS(m/z):332(M+H)，334(M+H+2))。l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-l-乙酮三氟醋酸鹽l-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-l-乙酮(0.126g,0.380mmol)，氟化鉀(0.067g，1.15mmol)和18-冠-6(0.050g，0.19mmol)在苯(10mL)中的混合物在回流下加熱過夜。過濾混合物，濃縮濾液并使用硅膠柱色鐠純化，使用20-30%含乙酸乙酯的己烷洗脫，得到順式異構(gòu)體(O.022g)，反式異構(gòu)體(0.030g)，和順式/反式1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-1-乙酮(0.040g)的混合物，為油。分離的異構(gòu)體脫保護(hù)并通過與在二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為它們的三氟醋酸鹽(環(huán)境溫度，l小時)。蒸發(fā)溶劑，并通過真空干燥產(chǎn)物得到順式和反式異構(gòu)體的1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-l-乙酮三氟醋酸鹽(分別為0.025g和0.032g)(反式異構(gòu)體的^NMR(CD30D，300MHz):55.08(s，1H)，4.93(s，1H)，3.37-3.29(m，2H)，3.24-3.16(m，3H)，3.00-2.959m，2H)，2.34-2.22(m，2H)，1.69-1.58(m，2H);MS(m/z):172(M+l);順式異構(gòu)體的^-麗R(CD30D,300MHz):S5.13(s，1H)，4.98(s，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.12-2.96(m，3H)，2.—38-2.15(m，2H)，1.91-1.64(m，2H);MS(m/z):172(M+1))。順式異構(gòu)體顯示對大鼠和人cc4P2分別為6.8nM和6.3nM的Ki值并且對cx7不超過HTS。反式異構(gòu)體顯示對大鼠和人ct4P2分別為154nM和176nM的Ki值并對oc7顯示>10.000nM的Ki值。1-(3-氮雜二環(huán)[3.^0]辛-7-基)-2-曱氧基-1-乙酮三氟醋酸鹽:1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-溴+乙酮(0.126g，0,360mmol)，三氟甲烷磺酸銀(O.10g,0.39mmol)和碳酸銀(O.10g，0.36mmol)在曱醇(4.0mL)中的混合物在環(huán)境溫度下在黑暗處攪拌2天。使用30-40%含乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.062g(產(chǎn)率61%)的1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-l-乙酮，為油。將其溶解于二氯甲烷(2.OmL)中，使用TFA(O.5mL)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物真空干燥得到0.045g的1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-曱氧基-l-乙酮三氟醋酸鹽，為灰白色固體(乂#4'和^4'#^伴的混合物)CHNMR(CD30D，300MHz):54.17(s，2H)，3.39(s，3H)，3.36-3.30(m,2H)，3.19-3.12(m，3H)，3.00-2.91(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.64-1.75(m，2H);MS(m/z):184(M+1))。該物質(zhì)顯示對大鼠和人a4卩2分別為32nM和31nM的Ki值，并且對a7不超過HTS。l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)-2-異丙氧基-l-乙酮三氟醋酸逸根據(jù)上述制備l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)-2-甲氧基-l-乙酮三氟醋酸鹽的操作步驟，由1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-l-乙酮(O.087g，0.27mmol)和異丙醇制備l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-異丙氧基-l-乙酮三氟醋酸鹽，生成順式和反式異構(gòu)體的混合物CHNMR(CD30D,300匪z):54.21和4.20(s，2H)，3.64(七重峰，j=6.1Hz)1H)，3.54-3.42(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.98-2.90(m,4H)，2.37-2.22和2.06-1.99(m，2H)，1.82-1.75和1.65-1.54(m，2H)，1.18(d，J-6.1Hz，6H);MS(m/z):212(M+1))。該物質(zhì)顯示對大鼠和人ct4p2分別為427nM和261nM的Ki值，并且對a7不超過HTS。實施例8:3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸的酯衍生物方法A:3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸的某些酯衍生物可以直接由N-保護(hù)的酸，使廚例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的偶合劑制備。下述操作步驟是示例性的。2，2，2-三氟乙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的三氟醋酸鹽3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.150g，0.588mmol)，2，2，2-三氟乙醇(0.118g，1.18mmol),4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.143g,1.18mmol)和聚合物支持的二環(huán)己基碳二亞胺(PS-DCC)(0.8g，加載3.2mmol/g)在二氯曱烷(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，并濃縮濾液。殘余物通過HPLC純化，使用乙腈和0.05%TFA水溶液作為流動相，得到0.053g(產(chǎn)率27%)的2，2，2-三氟乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，為油NMR(CDCh,300MHz):S4.48(q，J=8.30Hz，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.26-2.92(m，4H),2.82-2.63(m，1H)，2.28-2.07(m，2H，1.84-1.65(m，2H)，1.45(s,9H);MS(m/z):338(M+l)，282(M+l-56))。2，2，2-三氟乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯溶解于二氯甲烷(5.0raL)中，使用TFA(2.0mL)處理，反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并在HPLC上純化粗產(chǎn)物，使用乙腈和在水中0.05%的TFA作為流動相得到0.023g的2，2，2-三氟乙基3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酸酯的三氟醋酸鹽(為順式/反式混合物)，為油CHNMR(CD30D，300MHz):54.62(q，J=8.79Hz，2H)，3.64-3.42(m，1H)，3.3.38-3.32(m，1H)，3.22-3.05(m，2H)，3.02-2.95(m，3H)，2.42-2.07(m，2H)，1.96-1.63(m，2H);MS(m/z):238(M+1))。使用與上文相似的操作步驟制備多種酯衍生物，包括表3中的化合物。通常，順式/反式異構(gòu)體沒有被分離。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>方法B:3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸甲酯通過如下不同操作步驟制備。甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的鹽酸鹽在OX:下向3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-曱酸(0.15g，0.59mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷(~4.OmL，2M己烷溶液)的溶液，直至黃色持續(xù)。5分鐘后，加入1滴乙酸并濃縮反應(yīng)混合物，生成油(0.152g)。該酯溶解于乙酸乙酯(4.0mL)中，加入在1，(1.0mL)中的4M鹽酸。并且反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。通過過濾收集得到的固體，使用乙酸乙酯(10mL)洗滌并在真空中干燥，得到0.11g(產(chǎn)率91%)的甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的鹽酸鹽(為順式/反式混合物)，為白色蓬松固體CHNMR(CD30D，300MHz):53,74(s，3H)，3.57-3.32(m，2H)，3.222-3.16(m,2H)，3.05-2.88(m，3H)，2.38-2.03(m，2H)，1.83-1.61(m，2H);MS(m/z):170(M+1))。該物質(zhì)顯示對大鼠和人a4P2分別為20nM和8nM的Ki值，并且對a7的Ki值>10，000nM。實施例9:3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛垸-7-甲酸的酰胺衍生物3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸的某些酰胺衍生物可以通過酰氯的中間態(tài)生產(chǎn)。下述操作步驟是示例性的。N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺三氟醋酸鹽向3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酸(0.100g，0.392mmol)在二氯曱烷(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.250g，1.96mmol)和1滴DMF，混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑并且真空干燥殘余物(酰氯)。向乙腈(5mL)中的酰氯加入DIPEA(0.200mL，1.15mmol)和2，2，2-三氟乙胺(0.080g，0.081mmol)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，并使用硅膠柱色i普純化粗酰胺，使用含乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到0.075g的N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺(廢4'々友4'^#伴的混合物)，為油。該樣品的大部分(O.065g，0.19mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，與TFA(2mL)混合，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過HPLC純化，使用乙腈和0.05%的TFA水溶液作為流動相，得到0.050g的N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺三氟醋酸鹽(順式和反式異構(gòu)體的混合物)，為油CHNMR(CD3OD，300MHz):S3.93(q，J=9.28Hz，2H)，3.38-3.21(m4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.32—2.22(m,2H)，1.74-1.62(m，2H);MS(m/z):238(M+1))。該物質(zhì)顯示對人oc4p2為261nM的Ki值并且對a7不超過HTS。使用與上述相似的操作步驟制備多種酰胺衍生物，包括表4中的化合物。在某些情況下，順式和反式異構(gòu)體是色譜分離的，在多數(shù)情況下它們沒有分離。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實施例10:3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸的衍生物3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸的某些不飽和類似物，即3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸的酯、酰胺和酮衍生物可以使用下列操作步驟中示例的技術(shù)制備。曱基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-曱酸酯在-78。C下向3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-酮(4.08g，18.1mmol)(如Dart等PCTW004/016604中所述可得)的THF(50mL)溶液加入六曱基二硅基胺基鋰(l.00MTHF溶液，21.8mL，21.8mmol)的溶液，反應(yīng)物在-78。C下攪拌45分鐘。加入N-(5-氯吡咬-2-基)-雙-三氟甲烷磺酰亞胺(8.53g，21.8mmol)的THF(10mL)溶液，反應(yīng)物加熱到環(huán)境溫度持續(xù)1.5小時。蒸發(fā)溶劑，并在快速硅膠柱上純化產(chǎn)物，使用20-30%含乙酸乙酯的己烷洗脫，得到6.3g的3-(叔丁氧羰基)-7-(三氟曱磺酰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯，為油。該物質(zhì)與醋酸鈀(O.20g，0.88mmol)、三苯基膦(0.46g，1.8mmol)和三乙胺(4.94mL，35.3mmol)在DMF-曱醇(120mL，3:2)中混合并將一氧化碳?xì)怏w通入溶液鼓泡15分鐘。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下在一氧化碳?xì)夥罩袛嚢?0小時。向反應(yīng)物中加入乙醚(300mL)，并使用水(500mL)洗滌混合物，隨后用10%氯化鈉水溶液(200mL)洗涂混合物。干燥(無水硫酸鈉)有機(jī)層、濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))、并使用硅膠柱色語純化，使用10-20%含乙酸乙酯的己烷洗脫，得到3.5g(產(chǎn)率72%)的甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸，為油('HNMR(CDC13，300MHz):S6.60(bs，1H)，3，74(s，1H)，3.74-3.61(m，1H)，3.58-3.41(m，3H)，3.08-2.85(m，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，1.43(s，9H);MS(m/z):268(M+l)，212(M+l-56))。曱基3-氮雜二環(huán)[3.3,O]-辛-6-烯-7-曱酸酯的鹽酸鹽向曱基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-曱酸酯(0.095g，0.36mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入1，4-二哺烷(2.0niL)中的4M鹽酸，反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入乙醚(2()1^)，通過過濾收集得到的固體并真空干燥，生成0.055(產(chǎn)率77%)的甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-曱酸酯鹽酸鹽，為白色固體CHNMR(CD3OD，300MHz):S6.59(bs，1H),3.80-3.74(m,1H)，3'74(s，3H)，3.52-3.40(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.24-3.18(m，1H),3.12-3.04(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.61-2.50(m，1H);MS(m/z):168(M+1))。該物質(zhì)顯示對大鼠和人a4P2分別為5nM和2nM的Ki值，并且對oc7不超過HTS。3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-曱酸向甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸酯(0.350g，1.31mmol)的THF-甲醇(6.0mL，l:l)溶液加入氬氧化鋰(0.100g在1mL的水中，3.94mmol)的溶液，在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，使用1M鹽酸水溶液酸化殘余物至pH4,并使用乙酸乙酯(50mL)萃取。使用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，干燥(無水硫酸鈉)，濃縮得到0.31g(產(chǎn)率92%)的3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸，為白色固體CHNMR(CDCl3,300MHz):S6.76(bs，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.58-3.42(m，2H)，3.11-2.94(m，2H)，2.84-2.67(m，1H)，2.46-2.23(m，1H),1.42(s，9H).MS(m/z):254(M+l)，198(M+1-56))。N-曱氧基-N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-曱酰胺三氟醋酸鹽向3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸(0.080g，0.32mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入草酰氯(0.20g，1.6mmol)，然后加入1滴DMF。攪拌1小時后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余酰氯溶解于乙腈(3.0mL)中。加入DIPEA(0.17mL，0.96mmol)和N，O-二曱基羥胺鹽酸鹽(O.042g，0.43mmo1)，反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，蒸發(fā)溶劑，殘余物使用硅膠柱色語純化，使用80-90%含乙酸乙酯的己烷洗脫，得到0.078g(產(chǎn)率82%)的N-曱氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3r0]辛-6-棒-7-曱酰胺，為油。該物質(zhì)溶解于二氯曱烷(3.0mL)中，使用TFA(2.0mL)處理并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，真空干燥殘余物，得到0.07g的N-甲氧基-N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-6-烯-7-甲酰胺三氟醋酸鹽，為油CHNMR(CD30D，300MHz):56.29(bs，1H)，3.80-3.89(m，1H)，3.88(s，3H)，3.54-3.41(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.26(s，3H)，3.22-3.03(m，3H)，2.66-2.59(m，1H);MS(m/z):197(M+1))。使用上述操作步驟制備3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸的某些其它酰胺衍生物。表5列舉了某些衍生物。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-基)曱酮三氟醋酸鹽在-78。C下向2-溴呋喃(0.11g，0.74mmol)的THF(3mL)溶液中加入正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，0.30mL，0.75mmol)，混合物攪拌1小時。加入N-曱氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-6-烯-7-曱酰胺(0.20g，0.65mmol)的THF(2mL)溶液,混合物加熱至環(huán)境溫度持續(xù)8小時。反應(yīng)物使用水(O.2mL)淬滅，使用乙酸乙酯(20mL)稀釋，無水硫酸鈉干燥并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱色譜上純化得到0.10g的2-呋喃基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[33.0]辛-6-烯-7-基)甲酮和0.06g回收的原料。2-呋喃基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-餘-7-基)甲酮(0.050g，0.16mmol)的樣品溶解于二氯甲烷(3mL)中，使用TFA(2.0mL)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，真空干燥產(chǎn)物，得到0.047g的2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮三氟醋酸鹽CHNMR(CD30D，300MHz):57.81-7.80(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.91-6.88(m，1H)，6.65(dd，J-3.66，1.71Hz)，3.95-3.86(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.27-3.16(m，1H)，3.14-3.02(m，2H)，2.77-2.68(m，1H);MS(m/z):204(M+1))。該物質(zhì)顯示對大鼠和人ot4P2分別為8nM和2nM的Ki值，并且對oc7不超過HTS。實施例11:3-Gk丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸的合成使用下列操作步驟合成關(guān)鍵中間體，3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸，所述操作步驟調(diào)整自Speckamp等，re"a力e&o/227:3143-56(1971)。這個參考文獻(xiàn)中關(guān)于這類合成教導(dǎo)通過引用結(jié)合到本文中。甲基3-(叔丁氧羰基)-9-氧代-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酸向叔丁基4-氧代哌啶-l-甲酸酯(15.2g，76.3mmol)的苯(200mL)溶液中加入吡咯烷(13.9g，195mmol)。得到的溶液使用Dean-Starktrap回^16小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物在高度真空下干燥并重新溶解于無水乙腈(200mL)中。該溶液與三乙胺(17.3g，170mmol)混合并保持回流，同時逐滴加入甲基3-溴-2-(溴甲基)丙酸酯(20g，77mmo1)。反應(yīng)物進(jìn)一步回流4小時，冷卻至環(huán)境溫度，使用水(200mL)稀釋并在環(huán)境溫度下攪拌16小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑，殘余物在氯仿和水(各200mL)間分配。水層使用氯仿(2x100mL)萃取。混合有機(jī)萃取物，通過無水硫酸鈉干燥并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物通過快速色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷梯度，生成15.8g(產(chǎn)率69.8%)的曱基3-(叔丁氧羰基)-9-氧代-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酸酯，為無色漿體CHNMR(CDCU:54.43"4.2(m，'2H)，3.7(s，3H),3.12-3.O(m，2H)，2.55-2.43(m，2H)，2.41-2.35(m，4H)，1.52(s，9H);LC-MS(MH+):298)。甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酸酯向曱基3-(叔丁氧羰基)-9-氧代-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(14.76g，49.63mmol)的無水THF(250mL)溶液中加入甲苯磺酰肼(ll.lg，59.6mmo1)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應(yīng)混合物加熱至65。C，加入氰基硼氫化鈉(12.5g，198mmol)，在65。C下將混合物攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物通過快速硅膠色i瞽法純化，使用乙酸乙酯/己烷梯度，生成8.71g(產(chǎn)率61.9W的曱基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-曱酸酯，為無色固體0HNMR(CDCU:53.97-3.8(ffl，2H)，3.65(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.57-2.47(m，1H),2.38-2.20(m，2H)，2.0-1.7(m，4H),1.68-1.60(m，1H),1.52-1.41(m，1H)，1.41(s，9H);LC-MS細(xì)+):284)。3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酸甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(1.62g，5.72mmol)溶解于2:1:2的THF/水/甲醇(25mL)的混合物中，加入氫氧化鋰一水合物(0.721g，17.2mmol)。反應(yīng)混合物在30。C下攪拌16小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑，殘余物使用2N鹽酸酸化，使用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。使用鹽水洗滌混合的有機(jī)萃取物，無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，生成1.53g(粗產(chǎn)率100%)的3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸，為無色固體(111醒R(CDC13):53.95-3.8(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.60-2.47(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，2.0-1.85(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.41(s，9H);(LC-MS(MH+):270)。實施例12:3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酸的酰胺衍生物3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸的某些酰胺衍生物可以通過酰氯的中間態(tài)生產(chǎn)。下述操作步驟是示例性的。N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬坑-7-甲酰胺三氟醋酸鹽3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-*7-甲酸(0.10g，0.37mmol)溶解于無水二氯甲烷(3mL)中，使用草酰氯(O.23g，1.9mmol)處理。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在高度真空下干燥。殘余物溶解于無水THF(5mL)，使用0.92mL的甲胺(2M的THF溶液)處理該溶液并攪拌3小時。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過HPLC純化，生成24mg的無色漿體。該物質(zhì)溶解于1:1的無水二氯甲烷和TFA(lfflL)的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，濃縮反應(yīng)混合物，在高度真空下干燥殘余物，生成23mg(總產(chǎn)率20%)的N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷_7-甲酰胺三氟醋酸鹽，為無色漿體CHNMR(CD30D):53.26-3.08(m，4H),2.84-2.78(m1H),2.95(s，3H)，2.34-2.18(m，4H)，1.85-1.60(m，4H);LC-MS(MH+):182.9)。該物質(zhì)顯示對大鼠和人oc4P2分別為6nM和2nM的Ki值，對cc7>10，000nM的Ki值。使用與上述相似的操作步驟制備多種酰胺衍生物，包括表6中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例13:3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-甲酸的酮^t生物3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酸的某些?；?酮)衍生物可以通過N-甲氧基-N-曱基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺與芳基鋰和烷基鋰試劑反應(yīng)制備。下述操作步驟是示例性的。2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮三氟醋酸鹽在-10。C下向N，O-二曱基羥胺鹽酸鹽(O.068g0.70mmol)的無水THF(3mL)混懸液中加入三甲基鋁(2.0M甲苯溶液，0.35mL，0.70mmol)。在-10。C下攪拌IO分鐘后，加入甲基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(0.100g，0.353mmol)的THF(lmL)溶液。反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度并攪拌1小時。然后反應(yīng)物冷卻至-70。C并使用新鮮制備的2-呋喃鋰的THF(5mL)溶液(注通過在-78。C下使用正丁基鋰(2.5M的THF溶液，1.4mL，3.5mmol)處理^^喃(0.24g，3.5隨ol制備2-吹喃鋰)。反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度持續(xù)1小時，使用飽和的氯化銨水溶液(5mL)淬滅。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物使用乙酸乙酯(2x10mL)研磨?；旌嫌袡C(jī)萃取物，使用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮并通過HPLC純化，生成2-呋喃基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮(0.018g，產(chǎn)率16%).—部分該物質(zhì)(4.5mg，14iimol)溶解于1:1的無水二氯曱烷和TFA的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到的殘余物在高度真空下干燥，生成3.2mg(產(chǎn)率68%)的2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮三氟醋酸鹽，為淺黃色油CHNMR(CD3OD):57.68(s，1H)，6.75(d，J=2.68Hz，1H)，6.58(m1H)，4.16-4.ll(m，1H)，3.52-3.14(m3H)，2.64-2.57(m1H)，2.25-1.87(m，8H)(LC/MS(MH+):220)。使用與上述相似的操作步驟制備多種?；?酮)衍生物，包括表7中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>0.1mg/kg劑量下在NOR任務(wù)(口服，大鼠)中是有效的。結(jié)果顯示為認(rèn)知指數(shù)(％)對劑量(mg/kg)的函數(shù)。圖2顯示化合物B，N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，在lmg/kg劑量下在NOR任務(wù)(口服，大鼠)中是有效的。結(jié)果顯示為認(rèn)知指數(shù)(％)對劑量(mg/kg)的函數(shù)。測試化合物以其游離或鹽形式使用。所觀察到的特定藥理學(xué)應(yīng)答可根據(jù)并因所選擇的特定的活性化合物或是否存在藥用載體、以及所使用的制劑類型和給藥方式而不同，并且根據(jù)本發(fā)明的實踐，可以預(yù)計這種結(jié)果中可預(yù)期的變化或差異。盡管本文中列舉并詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體實施方案，但本發(fā)明不限于此。上述詳細(xì)描述是作為本發(fā)明的示例而提供的，不應(yīng)視為構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且所有不偏離本發(fā)明的精神的修飾都預(yù)期包含在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式1化合物式1或其藥學(xué)可接受的鹽；其中描述的虛線鍵表示單鍵或雙鍵；n是0或1；當(dāng)n是0時X是-ORI、-NRIIRIII、-NRIIORIII、或-RIV，和當(dāng)n是1時X是-NRIIRIII、-NRIIORIII、或-RIV；其中RI和RIV各自分別是烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、取代的烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、取代的芳基烷基或取代的雜芳基烷基；RII和RIII各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、取代的烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、取代的芳基烷基或取代的雜芳基烷基；或RII和RIII一起與它們相連的原子聯(lián)合形成3至8元環(huán)；其中術(shù)語取代的是指一個或多個烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、-OR′，-NRaRb、鹵代烷基、-CN、-NO2、-C≡CRa、-SRa、-N3、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，其中Ra和Rb各自分別是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其為分離形式。3.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0。4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中X是-0R1,R'是烷基、卣素取代的烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基。5.權(quán)利要求1-3的化合物，其中X是-NR1111111，R"是氫或烷基，Rm是氫、烷基、卣素取代的烷基、NH2取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、卣素取代的芳基、雜芳基或芳基烷基。6.權(quán)利要求1-3的化合物，其中X是-NRnORm，Ru是氫或烷基，R^是烷基。7.權(quán)利要求l-3的化合物，其中X是-RRIV是烷基、卣素取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、卣素取代的芳基、雜芳基、卣素取代的雜芳基、氰基或烷基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中n是l。9.權(quán)利要求1、2或8的化合物，其中X是-OR1，R'是烷基、鹵素取代的烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基。10.權(quán)利要求I、2或8的化合物，其中X是-NR"R111,R"是氫或烷基，W"是氫、烷基、離素取代的烷基、烷氧基取代的烷基、冊2取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、卣素取代的芳基、雜芳基或芳11.權(quán)利要求1、2或8的化合物，其中X是-R"，R"是烷基、囟素取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、卣素取代的芳基、雜芳基、卣素取代的雜芳基、氰基或烷基。12.權(quán)利要求1-11任一項的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的用途。13.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括施用權(quán)利要求1-11任一項的化合物。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述障礙選自年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、Lewy小體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙和分裂情感性障礙。15.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-11任一項的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑或惰性載體。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。17.選自下列的化合物1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)-2-氟-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-7-基)-2-溴-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-異丙氧基-l-乙酮,1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-丙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-丁酮，反式-l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-丁烯-1-酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛-7-基)-2-曱基-1-丙酮,l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2，2-二曱基-l-丙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-戊酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-2-甲基-l-丁酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-3-曱基-l-丁酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-3，3-二甲基-l-丁酮，環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，環(huán)丁基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，環(huán)戊基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，環(huán)己基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛-7-基)甲酮，四氫吡喃-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，4-氟苯基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮，3-溴呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，3-氰基呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)甲酮，5-甲基-2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮，p比啶-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.,3.0]辛-7-基)甲酮，(2-(羥曱基)-l-吡咯烷基)(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)曱酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬-7-基)-l-乙酮，l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-氟-1-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-溴-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-異丙氧基-l-乙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-l-丙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-1-丁酮，反式-l-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-丁烯-1-酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-甲基-1-丙酮,1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2，2-二曱基-1-丙酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-l-戊酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-甲基-l-丁酮,1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-3-曱基-l-丁酮，1-(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-3，3-二甲基-l-丁酮，環(huán)丙基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，環(huán)丁基(3-氛雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)曱酮，環(huán)戊基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，環(huán)己基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，四氫吡喃-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，4-氟苯基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬-7-基)甲酮,3-溴呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，3-氰基呋喃-2-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，5-甲基-2-呋喃基(3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬-7-基)甲酮，吡啶-4-基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯，乙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，異丙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，(2,2-二甲基丙基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，2-氟乙基3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酸酯，l-氟丙-2-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，環(huán)丙基甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，環(huán)丁基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，環(huán)戊基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，環(huán)己基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，戊-4-烯-2-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，戊-4會2-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯,環(huán)戊-3-烯-l-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，(四氫呋喃-3-基)甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸閣四氫呋喃-3-基3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-曱酸酯，四氫吡喃-4-基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-曱酸酯，(呋喃-3-基)甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，芐基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺,N-烯丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-(2-呋喃曱基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-U-曱氧基乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N，N-二甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲二酰胺，N，N-二甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-曱酰胺，N-異丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-環(huán)丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-環(huán)丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-環(huán)戊基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-甲基-N-甲氧基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-甲基-N-甲氧基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺，N-甲基-N-炔丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-苯基-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酰胺，N-(4-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷-7-甲酰胺，N-(吡啶-3-基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，N-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)(2，3，6-三氫-吡啶-l-基)甲酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)(2,6-甲基-嗎啉-l-基)甲酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.O]辛-6-烯-7-基)(2,6-二甲基嗎啉-l-基)甲酮(3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)(1-喁*烷-2-基)甲酮,3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-乙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-甲酰胺，N-(2-甲氧基乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N，N-二甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-異丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-環(huán)丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-環(huán)丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-環(huán)戊基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-甲基-N-甲氧基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-甲基-N-炔丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，N-苯基-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-甲酰胺，N-(4-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，-(吡咬-3-基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2-氨基乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-叔-丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-烯丙基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-仲-丁基-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-甲酰胺，N-(環(huán)丙基曱基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-7-曱酰胺，N-(2-氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(3-氟丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，N-(3-環(huán)戊烯基)-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-曱酰胺，(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)(2，3，6-三氫-吡啶-l-基)甲酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)(2，6-甲基-嗎啉-l-基)曱酮，(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)(l-喁嗪烷-2-基)甲酮，4-嗎啉基(3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)甲酮，或其藥學(xué)可接受的鹽。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其為分離形式。19.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括施用權(quán)利要求17的化合物。20.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括施用權(quán)利要求17化合物的鹽。21.權(quán)利要求19或20的方法，其中所述障礙選自年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、Lewy小體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥認(rèn)知缺陷、精神分裂癥認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥樣障礙和分裂情感性障礙i"22.權(quán)利要求21的方法，其中所述障礙選自輕度至中度阿爾茨海默氏型癡呆、注意力缺陷障礙、輕度認(rèn)知損傷和年齡相關(guān)的記憶損傷。23.化合物，甲基3-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-"7-甲酸酯，作為藥學(xué)可接受的鹽。24.化合物，N-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。全文摘要本文公開了化合物、包含該化合物的藥物組合物及其制備方法和用途。該化合物是由某些氮雜二環(huán)烷烴羧酸制備的酰胺、酮和酯類化合物。所得的化合物表現(xiàn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中α4β2亞型神經(jīng)元煙堿受體的選擇性并以高親和力與之結(jié)合。該化合物和組合物可以用于治療和/或預(yù)防多種病癥或障礙，例如以煙堿性膽堿能神經(jīng)傳遞功能障礙為特征的障礙，其包括涉及例如多巴胺釋放的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的神經(jīng)調(diào)節(jié)的障礙。以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變?yōu)樘卣鞯腃NS障礙是可以治療和/或預(yù)防的障礙的另一實例。該化合物可以(i)改變患者腦部煙堿性膽堿能受體的數(shù)量，(ii)顯示神經(jīng)保護(hù)作用，和(iii)當(dāng)以有效量使用時，不會導(dǎo)致顯著的不良副作用(例如，例如血壓和心律的顯著增加、對胃腸道的顯著負(fù)面作用和對骨骼肌的顯著作用的副作用)。文檔編號C07D209/52GK101646650SQ200880010319公開日2010年2月10日申請日期2008年3月27日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者A·A·馬祖羅夫,P·S·哈蒙德,S·R·阿奇雷迪,S·V·默西,肖云德申請人:塔加西普特公司